JPH06293774A - 大環状免疫調節剤 - Google Patents
大環状免疫調節剤Info
- Publication number
- JPH06293774A JPH06293774A JP6016210A JP1621094A JPH06293774A JP H06293774 A JPH06293774 A JP H06293774A JP 6016210 A JP6016210 A JP 6016210A JP 1621094 A JP1621094 A JP 1621094A JP H06293774 A JPH06293774 A JP H06293774A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- rapamycin
- pharmaceutically acceptable
- ocr
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式I：
〔式中、Ｘは−ＮＲ１−ＣＲ２Ｒ３−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ
−Ｓ−等の二価の基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＣＦ３等、ｍは
１〜６である〕で示される化合物またはその医薬上許容
される塩、それを含有する医薬組成物、ならびにその製
造中間体。 【効果】 本発明化合物は免疫抑制活性を有するので、
それを有効成分とする医薬組成物は、移植時の拒絶反応
や宿主対移植片反応による疾患、自己免疫疾患および炎
症疾患の治療に有用である。また、本発明化合物は抗腫
瘍・抗菌活性および抗増殖活性を有するので、充実性腫
瘍、菌類感染および高増殖性血管障害の治療に有用な医
薬組成物が得られる。
−Ｓ−等の二価の基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＣＦ３等、ｍは
１〜６である〕で示される化合物またはその医薬上許容
される塩、それを含有する医薬組成物、ならびにその製
造中間体。 【効果】 本発明化合物は免疫抑制活性を有するので、
それを有効成分とする医薬組成物は、移植時の拒絶反応
や宿主対移植片反応による疾患、自己免疫疾患および炎
症疾患の治療に有用である。また、本発明化合物は抗腫
瘍・抗菌活性および抗増殖活性を有するので、充実性腫
瘍、菌類感染および高増殖性血管障害の治療に有用な医
薬組成物が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、大環状免疫調節剤であ
る新規なラパマイシン関連化合物、およびそれを用いた
医薬組成物に関する。これら化合物は、移植時の拒絶反
応や宿主対移植片反応による疾患、自己免疫疾患、炎症
疾患、充実性腫瘍、菌類感染および高増殖性血管障害の
治療に有用である。
る新規なラパマイシン関連化合物、およびそれを用いた
医薬組成物に関する。これら化合物は、移植時の拒絶反
応や宿主対移植片反応による疾患、自己免疫疾患、炎症
疾患、充実性腫瘍、菌類感染および高増殖性血管障害の
治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ラパ
マイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される大
環状トリエン系抗生物質であり、インビトロおよびイン
ビボのいずれにおいても、特にカンジダ・アルビカンス
（Candidaalbicans）に対する抗菌活性を有することが
見い出されている[シー・ヴェチーナ（C.Vezina）ら、
ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.Antibio
t.），28巻，721頁（1975年）；エス・エヌ・セーガル
（S.N.Sehgal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテ
ィクス（J.Antibiot.），28巻，727頁（1975年）；エイ
チ・エイ・ベイカー（H.A.Baker）ら、ジャーナル・オ
ブ・アンチバイオティクス（J.Antibiot.），31巻，539
頁（1978年）；米国特許第3,929,992号および米国特許
第3,993,749号]。
マイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される大
環状トリエン系抗生物質であり、インビトロおよびイン
ビボのいずれにおいても、特にカンジダ・アルビカンス
（Candidaalbicans）に対する抗菌活性を有することが
見い出されている[シー・ヴェチーナ（C.Vezina）ら、
ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.Antibio
t.），28巻，721頁（1975年）；エス・エヌ・セーガル
（S.N.Sehgal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテ
ィクス（J.Antibiot.），28巻，727頁（1975年）；エイ
チ・エイ・ベイカー（H.A.Baker）ら、ジャーナル・オ
ブ・アンチバイオティクス（J.Antibiot.），31巻，539
頁（1978年）；米国特許第3,929,992号および米国特許
第3,993,749号]。
【０００３】ラパマイシン単独（米国特許第4,885,171
号）またはピシバニールと組み合わせたラパマイシン
（米国特許第4,401,653号）が抗腫瘍活性を有すること
は、すでに示されている。アール・マーテル（R.Marte
l）らは、ラパマイシンがアレルギー性脳脊髄炎の実験
モデル、多発性硬化症のモデル、アジュバント関節炎の
モデル、慢性関節リウマチのモデルに有効であり、Ｉｇ
Ｅ様抗体の形成を効果的に阻害することを開示している
[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・
アンド・ファーマコロジー（Can.J.Physiol.Pharmaco
l.），55巻，48頁（1977年）]。
号）またはピシバニールと組み合わせたラパマイシン
（米国特許第4,401,653号）が抗腫瘍活性を有すること
は、すでに示されている。アール・マーテル（R.Marte
l）らは、ラパマイシンがアレルギー性脳脊髄炎の実験
モデル、多発性硬化症のモデル、アジュバント関節炎の
モデル、慢性関節リウマチのモデルに有効であり、Ｉｇ
Ｅ様抗体の形成を効果的に阻害することを開示している
[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・
アンド・ファーマコロジー（Can.J.Physiol.Pharmaco
l.），55巻，48頁（1977年）]。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB ３
巻、3411頁（1989年）に開示されており、移植時の拒絶
反応を予防する場合の有用性は、米国特許第5,100,899
号に示されている。また、シクロスポリンＡやＦＫ-５
０６などの大環状分子についても、免疫抑制剤として有
効であることが示されており、移植時の拒絶反応を予防
するのに有用である[FASEB ３巻，3411頁（1989年）；F
ASEB ３巻，5256頁（1989年）；およびアール・ワイ・
カルネ（R.Y.Calne）ら、ランセット（Lancet），1183
頁（1978年）]。
巻、3411頁（1989年）に開示されており、移植時の拒絶
反応を予防する場合の有用性は、米国特許第5,100,899
号に示されている。また、シクロスポリンＡやＦＫ-５
０６などの大環状分子についても、免疫抑制剤として有
効であることが示されており、移植時の拒絶反応を予防
するのに有用である[FASEB ３巻，3411頁（1989年）；F
ASEB ３巻，5256頁（1989年）；およびアール・ワイ・
カルネ（R.Y.Calne）ら、ランセット（Lancet），1183
頁（1978年）]。
【０００５】ラパマイシンは、全身性エリテマトーデス
[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米国特許第5,080,899
号]、インシュリン依存性糖尿病[第５回炎症反応学会国
際会議（Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.）121（要
約），（1990年）および欧州特許出願第507,555A1号]、
および血管損傷に伴う平滑筋細胞の増殖および内膜の肥
大化[モリス，アール・ジェイ（Morris,R.J.），ハート
・アンド・ラング・トランスプランテーション（Heart
Lung Transplant），11巻（pt.２）：197頁（1992年）]
を予防または治療するのに有用であることも示されてい
る。
[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米国特許第5,080,899
号]、インシュリン依存性糖尿病[第５回炎症反応学会国
際会議（Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.）121（要
約），（1990年）および欧州特許出願第507,555A1号]、
および血管損傷に伴う平滑筋細胞の増殖および内膜の肥
大化[モリス，アール・ジェイ（Morris,R.J.），ハート
・アンド・ラング・トランスプランテーション（Heart
Lung Transplant），11巻（pt.２）：197頁（1992年）]
を予防または治療するのに有用であることも示されてい
る。
【０００６】ラパマイシンのモノおよびジアシル化誘導
体（２８位および４３位がエステル化されている）は、
抗菌剤として有用であることが示されており（米国特許
第4,316,885号）、ラパマイシンの水溶性プロドラッグ
を製造するのに使用されている（米国特許第4,650,803
号）。最近、ラパマイシンの番号付けに関する規約が変
更になったので、ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）の命名法によると、上記エステルは、３１
位および４２位におけるものとなる。
体（２８位および４３位がエステル化されている）は、
抗菌剤として有用であることが示されており（米国特許
第4,316,885号）、ラパマイシンの水溶性プロドラッグ
を製造するのに使用されている（米国特許第4,650,803
号）。最近、ラパマイシンの番号付けに関する規約が変
更になったので、ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）の命名法によると、上記エステルは、３１
位および４２位におけるものとなる。
【０００７】ラパマイシンを四酢酸鉛またはシアノホウ
水素化ナトリウム／ベンジルアミンによって全合成用シ
ンソン（synthon；より大きい分子の化学合成に使用し
得る化学フラグメントを意味する）へ分解することが報
告されている[ヨハネス,ディー（Yohannes,D.）、テト
ラヘドロン・レターズ（Tet.Letters），33巻：7469頁
（1992年）]。
水素化ナトリウム／ベンジルアミンによって全合成用シ
ンソン（synthon；より大きい分子の化学合成に使用し
得る化学フラグメントを意味する）へ分解することが報
告されている[ヨハネス,ディー（Yohannes,D.）、テト
ラヘドロン・レターズ（Tet.Letters），33巻：7469頁
（1992年）]。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、免疫抑制剤、
抗炎症剤、抗菌剤、抗増殖剤および抗腫瘍剤として有用
な、下記の構造を有するラパマイシン誘導体およびその
医薬上許容される塩を提供する。
抗炎症剤、抗菌剤、抗増殖剤および抗腫瘍剤として有用
な、下記の構造を有するラパマイシン誘導体およびその
医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｘは、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)
mＳ-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ-、-ＯＣＲ2Ｒ3(Ｃ
Ｒ4Ｒ5)mＯ-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＯＣＲ2
Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、
-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ
4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＯＲ1-
および-ＮＲ1-からなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素
数１〜６のアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、ア
リール、炭素数７〜１０のアリールアルキルであるか、
あるいは任意の一組が一緒になって３〜６員環を形成
し；ｍは１〜６；ｐは０〜６を意味する）。
mＳ-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ-、-ＯＣＲ2Ｒ3(Ｃ
Ｒ4Ｒ5)mＯ-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＯＣＲ2
Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、
-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ
4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＯＲ1-
および-ＮＲ1-からなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素
数１〜６のアルキル、フッ素、トリフルオロメチル、ア
リール、炭素数７〜１０のアリールアルキルであるか、
あるいは任意の一組が一緒になって３〜６員環を形成
し；ｍは１〜６；ｐは０〜６を意味する）。
【００１１】Ｘ基のうち、例えば、Ｒ1およびＲ2が一緒
になって３〜６員環を形成しているものは、例えば、
式：
になって３〜６員環を形成しているものは、例えば、
式：
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは上記と
同意義）で示される基によって例示される。
同意義）で示される基によって例示される。
【００１４】これら化合物のうち、特に、Ｘが-ＮＲ1Ｃ
Ｒ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-である化合物が好ましく、Ｘが-
ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5が、各々独立して、水素または炭素数１〜
６のアルキルである化合物がさらに好ましい。アリール
アルキル置換基のアリール部分は、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリ
ル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、
ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリルまたはベンゾジオキソリル基であることが好
ましい。なお、これらの基は、所望により、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭
素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキル
アミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-Ｐ
Ｏ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基でモノ、ジまた
はトリ置換されていてもよい。より好ましくは、アリー
ル部分は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボア
ルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１
個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜
６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈ
から選択される基でモノ、ジまたはトリ置換されていて
もよいフェニル基である。
Ｒ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-である化合物が好ましく、Ｘが-
ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5が、各々独立して、水素または炭素数１〜
６のアルキルである化合物がさらに好ましい。アリール
アルキル置換基のアリール部分は、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリ
ル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、
ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリルまたはベンゾジオキソリル基であることが好
ましい。なお、これらの基は、所望により、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭
素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキル
アミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-Ｐ
Ｏ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基でモノ、ジまた
はトリ置換されていてもよい。より好ましくは、アリー
ル部分は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボア
ルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１
個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜
６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈ
から選択される基でモノ、ジまたはトリ置換されていて
もよいフェニル基である。
【００１５】医薬上許容される塩は、有機および無機の
酸や塩基から形成させればよい。これらの塩は、典型的
には、Ｘが塩基性アミノ基を含む場合や、アリールアル
キル置換基が塩基性または酸性の部分を含む場合に形成
される。好ましい有機酸および無機酸としては、例え
ば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硝酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。
好ましい有機塩および無機塩は、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、トロメタミン塩、トリアルキルアミン塩、ベンジ
ルアミン塩などである。本願の開示内容に基づけば、形
成可能な他の医薬上許容される塩は、当業者に容易に明
らかとなる。
酸や塩基から形成させればよい。これらの塩は、典型的
には、Ｘが塩基性アミノ基を含む場合や、アリールアル
キル置換基が塩基性または酸性の部分を含む場合に形成
される。好ましい有機酸および無機酸としては、例え
ば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硝酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。
好ましい有機塩および無機塩は、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、トロメタミン塩、トリアルキルアミン塩、ベンジ
ルアミン塩などである。本願の開示内容に基づけば、形
成可能な他の医薬上許容される塩は、当業者に容易に明
らかとなる。
【００１６】本発明は、上記の化合物を、免疫抑制を誘
導するのに用いたり、抗炎症剤として用いられる一種ま
たはそれ以上の他の免疫調節剤と併用して投与すること
も包含する。このような他の免疫調節剤としては、アザ
チオプリン、コルチコステロイド類（例えば、プレドニ
ゾンおよびメチルプレドニゾロン）、シクロホスファミ
ド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、
ＯＫＴ-３およびＡＴＧなどが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。本発明の化合物を、免疫抑制
を誘導したり、炎症状態を治療するこのような他の薬剤
または薬物と併用することによって、所望の効果を達成
するのに必要な上記薬剤の各々の量は、より少なくて足
りる。このような組合せ治療の基礎は、ステプコフスキ
ー（Stepkowski）によって確立されたが、その結果は、
治療量以下のラパマイシンおよびシクロスポリンＡを組
み合わせて用いることによって、心臓同種異系移植片の
生存期間が有意に延長されることを示した。
導するのに用いたり、抗炎症剤として用いられる一種ま
たはそれ以上の他の免疫調節剤と併用して投与すること
も包含する。このような他の免疫調節剤としては、アザ
チオプリン、コルチコステロイド類（例えば、プレドニ
ゾンおよびメチルプレドニゾロン）、シクロホスファミ
ド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、
ＯＫＴ-３およびＡＴＧなどが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。本発明の化合物を、免疫抑制
を誘導したり、炎症状態を治療するこのような他の薬剤
または薬物と併用することによって、所望の効果を達成
するのに必要な上記薬剤の各々の量は、より少なくて足
りる。このような組合せ治療の基礎は、ステプコフスキ
ー（Stepkowski）によって確立されたが、その結果は、
治療量以下のラパマイシンおよびシクロスポリンＡを組
み合わせて用いることによって、心臓同種異系移植片の
生存期間が有意に延長されることを示した。
【００１７】本発明化合物は、例えば、以下のようにし
て製造することができる。
て製造することができる。
【００１８】まず、下記のスキームIに示されているよ
うに、ラパマイシンを、塩基性条件下で、その２４位と
２５位の間の結合を開裂させることによって、開環させ
る。塩基性条件としては、例えば、１）水酸化ナトリウ
ム（１当量）・メタノール（室温）、２）ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）・塩化メチレン（還流下）、お
よび３）ジエチルアミン・メタノール（室温）などが挙
げられる。他の含窒素塩基（例えば、ピリジン、トリエ
チルアミン、イミダゾールおよびアンモニア水）も、以
下に示す開環反応を促進する。
うに、ラパマイシンを、塩基性条件下で、その２４位と
２５位の間の結合を開裂させることによって、開環させ
る。塩基性条件としては、例えば、１）水酸化ナトリウ
ム（１当量）・メタノール（室温）、２）ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）・塩化メチレン（還流下）、お
よび３）ジエチルアミン・メタノール（室温）などが挙
げられる。他の含窒素塩基（例えば、ピリジン、トリエ
チルアミン、イミダゾールおよびアンモニア水）も、以
下に示す開環反応を促進する。
【００１９】
【化５】
【００２０】中間体IIは、調製時に中間体IIを希酸（例
えば、希酢酸）で酸性にするか、あるいは中間体IIを直
接クロマトグラフィーに供することによって、２５,２
６-デヒドロ-２４,２５-セコラパマイシン（セコラパマ
イシン、III）に変換することができる。セコラパマイ
シンの構造を以下に示す。
えば、希酢酸）で酸性にするか、あるいは中間体IIを直
接クロマトグラフィーに供することによって、２５,２
６-デヒドロ-２４,２５-セコラパマイシン（セコラパマ
イシン、III）に変換することができる。セコラパマイ
シンの構造を以下に示す。
【００２１】
【化６】
【００２２】調製時に中間体IIを過度の酸性にすると、
２-ヒドロキシ-３,６-ジケトモルホリン異性体セコラパ
マイシン（IV）および脱水セコラパマイシンに対応する
スピロラクトン（V）が形成されるので、注意しなけれ
ばならない。式IVの化合物は、２３,２５-デエポキシ-
１５-デオキソ-２５,２６-ジデヒドロ-１５,２３-エポ
キシラパマイシンと呼ばれ、式Vの化合物は、７-{[６Ｓ
-[２２-(４Ｒ-ヒドロキシ-３Ｒ-メトキシ-１Ｓ-シクロ
ヘキシル)-１４Ｒ-ヒドロキシ-２Ｓ,１３Ｒ-ジメトキシ
-３,９Ｓ,１１Ｒ,１５,１７Ｒ,２１Ｒ-ヘキサメチル-１
２,１８-ジオキソドコサ-３Ｅ,５Ｅ,１５Ｅ,１９Ｅ-ペ
ンタエニル]-４Ｒ-メチル-スピロ[オキサパン-２,３'-
テトラヒドロピリド[２,１-ｃ][１,４]オキサジン-１',
３,４'-トリオンと呼ばれる。化合物Vは、１-(３-ジメ
チルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド（ＤＡ
ＥＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）お
よびＮ-メチルモルホリンの混合物で処理することによ
って、セコラパマイシンから直接形成することもでき
る。これら化合物の形成は、下記のスキーム２に示され
ている。
２-ヒドロキシ-３,６-ジケトモルホリン異性体セコラパ
マイシン（IV）および脱水セコラパマイシンに対応する
スピロラクトン（V）が形成されるので、注意しなけれ
ばならない。式IVの化合物は、２３,２５-デエポキシ-
１５-デオキソ-２５,２６-ジデヒドロ-１５,２３-エポ
キシラパマイシンと呼ばれ、式Vの化合物は、７-{[６Ｓ
-[２２-(４Ｒ-ヒドロキシ-３Ｒ-メトキシ-１Ｓ-シクロ
ヘキシル)-１４Ｒ-ヒドロキシ-２Ｓ,１３Ｒ-ジメトキシ
-３,９Ｓ,１１Ｒ,１５,１７Ｒ,２１Ｒ-ヘキサメチル-１
２,１８-ジオキソドコサ-３Ｅ,５Ｅ,１５Ｅ,１９Ｅ-ペ
ンタエニル]-４Ｒ-メチル-スピロ[オキサパン-２,３'-
テトラヒドロピリド[２,１-ｃ][１,４]オキサジン-１',
３,４'-トリオンと呼ばれる。化合物Vは、１-(３-ジメ
チルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド（ＤＡ
ＥＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）お
よびＮ-メチルモルホリンの混合物で処理することによ
って、セコラパマイシンから直接形成することもでき
る。これら化合物の形成は、下記のスキーム２に示され
ている。
【００２３】
【化７】
【００２４】セコラパマイシン（III）を、上記のよう
に、Ｘに対応する２つの求核中心を含む試薬で処理する
と、再環化した本発明化合物が得られる。より求核性の
高い中心が、まず、マイケル（Michael）型付加反応に
よって、セコラパマイシンの２５位に付加し、次いで２
３位のカルボニルと求核反応を起こし、その後、水を失
うことによって、本発明化合物を与える。
に、Ｘに対応する２つの求核中心を含む試薬で処理する
と、再環化した本発明化合物が得られる。より求核性の
高い中心が、まず、マイケル（Michael）型付加反応に
よって、セコラパマイシンの２５位に付加し、次いで２
３位のカルボニルと求核反応を起こし、その後、水を失
うことによって、本発明化合物を与える。
【００２５】一般に、マイケル付加反応は、文献に詳し
く記載されている標準的な反応条件下で達成することが
できる。より詳しくは、含硫黄求核試薬のマイケル付加
は、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンな
どの穏やかな塩基性条件下で達成することができる。含
酸素求核試薬のマイケル付加は、水素化ナトリウムなど
の塩基を用いて酸素アニオンを発生させることによって
達成することができる。含窒素求核試薬のマイケル付加
は、トリエチルアミンなどの塩基を用いるか、あるいは
塩化第一銅などの銅触媒を用いることによって達成する
ことができる。炭素求核試薬のマイケル付加は、銅酸塩
によって、または他の標準的な１,４-マイケル付加条件
下で達成することできる。
く記載されている標準的な反応条件下で達成することが
できる。より詳しくは、含硫黄求核試薬のマイケル付加
は、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンな
どの穏やかな塩基性条件下で達成することができる。含
酸素求核試薬のマイケル付加は、水素化ナトリウムなど
の塩基を用いて酸素アニオンを発生させることによって
達成することができる。含窒素求核試薬のマイケル付加
は、トリエチルアミンなどの塩基を用いるか、あるいは
塩化第一銅などの銅触媒を用いることによって達成する
ことができる。炭素求核試薬のマイケル付加は、銅酸塩
によって、または他の標準的な１,４-マイケル付加条件
下で達成することできる。
【００２６】マイケル付加の後、第２の求核付加および
脱水は、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカ
ルボジイミド（ＤＡＥＣ）などのカップリング試薬を用
いて促進することができる。
脱水は、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカ
ルボジイミド（ＤＡＥＣ）などのカップリング試薬を用
いて促進することができる。
【００２７】Ｘが-ＮＲ1-または-ＮＯＲ1-である化合物
は、上記の方法を用いて製造される。
は、上記の方法を用いて製造される。
【００２８】アルコールを第２の求核試薬として添加す
べき場合、このアルコールは、最初のマイケル付加の間
に、適当なアルコール保護基（例えば、シリルエーテ
ル、ＴＨＰエーテル、ベンジルエーテルなど）で保護し
た後、この保護基を除去し、上記のようにカップリング
させる必要がある。同様に、アミンを第２の求核試薬と
して添加すべき場合、このアミンをマイケル付加の前に
適当な保護基（例えば、ベンジル、トリチル、カルボベ
ンジルオキシ（ＣＢＺ）またはフルオレニルメチレンオ
キシカルボニル（ＦＭＯＣ）で保護すると、２つの反応
を立体化学的に制御することができる。しかしながら、
硫黄がマイケル付加によって添加された求核試薬である
場合、アミンの保護は必要ない。さらに、上記アミン
は、第１の求核試薬による最初のマイケル付加の後で還
元することができるマスクされたアミン（例えば、ニト
ロ基）であってもよい。硫黄が添加された第２の求核試
薬であるようなＸ基の場合、このチオール基を適当な保
護基（例えば、シリルチオエーテル、ベンジルチオエー
テル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）チオエーテルな
ど）で保護すると、適切な立体選択性が得られる。
べき場合、このアルコールは、最初のマイケル付加の間
に、適当なアルコール保護基（例えば、シリルエーテ
ル、ＴＨＰエーテル、ベンジルエーテルなど）で保護し
た後、この保護基を除去し、上記のようにカップリング
させる必要がある。同様に、アミンを第２の求核試薬と
して添加すべき場合、このアミンをマイケル付加の前に
適当な保護基（例えば、ベンジル、トリチル、カルボベ
ンジルオキシ（ＣＢＺ）またはフルオレニルメチレンオ
キシカルボニル（ＦＭＯＣ）で保護すると、２つの反応
を立体化学的に制御することができる。しかしながら、
硫黄がマイケル付加によって添加された求核試薬である
場合、アミンの保護は必要ない。さらに、上記アミン
は、第１の求核試薬による最初のマイケル付加の後で還
元することができるマスクされたアミン（例えば、ニト
ロ基）であってもよい。硫黄が添加された第２の求核試
薬であるようなＸ基の場合、このチオール基を適当な保
護基（例えば、シリルチオエーテル、ベンジルチオエー
テル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）チオエーテルな
ど）で保護すると、適切な立体選択性が得られる。
【００２９】本発明化合物を調製するのに用いられるＸ
に対応する試薬は、市販品を利用するか、あるいは文献
に開示されている方法によって調製することができる
が、その具体例としては、ＨＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)m
ＳＨ、ＨＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯＨ、ＨＯＣＲ2Ｒ3
(ＣＲ4Ｒ5)mＯＨ、ＨＮＲ1Ｃ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)pＨ、ＨＯ
ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)pＨ、ＨＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)m
ＮＲ6Ｈ、ＨＯＣＲ2Ｒ3(CR4Ｒ5)mＮＲ6Ｈ、ＨＳＣＲ2Ｒ
3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6Ｈ、ＨＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳＨ、
Ｈ2ＮＯＲ1、およびＨ2ＮＲ1が挙げられる。
に対応する試薬は、市販品を利用するか、あるいは文献
に開示されている方法によって調製することができる
が、その具体例としては、ＨＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)m
ＳＨ、ＨＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯＨ、ＨＯＣＲ2Ｒ3
(ＣＲ4Ｒ5)mＯＨ、ＨＮＲ1Ｃ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)pＨ、ＨＯ
ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)pＨ、ＨＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)m
ＮＲ6Ｈ、ＨＯＣＲ2Ｒ3(CR4Ｒ5)mＮＲ6Ｈ、ＨＳＣＲ2Ｒ
3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6Ｈ、ＨＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳＨ、
Ｈ2ＮＯＲ1、およびＨ2ＮＲ1が挙げられる。
【００３０】本発明は、３１位および/または４２位の
ヒドロキシル基が、これらの位置でラパマイシンを誘導
体化するのに従来から用いられている基によって官能化
されている式Iの化合物の誘導体をも包含する。これら
誘導体は、アシル誘導体（米国特許第4,316,885号）；
フッ素化エステル（米国特許第5,100,883号）；アミド
エステル（米国特許第5,118,677号）；カルバメート
（米国特許第5,118,678号）；アミノエステル（米国特
許第5,130,337号）；エーテルおよびアセタール（米国
特許第5,151,413号）；アミノアシルエステル（米国特
許第4,650,803号）；スルホネートおよびスルファメー
ト（米国特許第5,117,203号）；シリルエーテル（米国
特許第5,120,842号）；スルホニルカルバメート（米国
特許出願第07/837,048号）を含む。式Iの化合物の誘導
体を調製する方法は、上記の特許に記載されている。さ
らに、本発明は、３１位および/または４２位のヒドロ
キシル基の無機エステル（例えば、リン酸エステル、硝
酸エステル、スルフィン酸エステル、スルホン酸エステ
ルなど）、およびこれら無機酸の有機エステル（例え
ば、上記ヒドロキシル基の硫酸エステルを、ＲＡＰ(ラ
パマイシン骨格)-Ｏ-ＳＯ3Ｈで示される無機酸であると
見なすと、この無機酸のメチルエステルは、ＲＡＰ-Ｏ-
ＳＯ3ＣＨ3で示される有機エステルとなる）をも包含す
る。この開示内容に基づけば、３１位および/または４
２位において形成することができる他のエステルは、当
業者に明らかである。
ヒドロキシル基が、これらの位置でラパマイシンを誘導
体化するのに従来から用いられている基によって官能化
されている式Iの化合物の誘導体をも包含する。これら
誘導体は、アシル誘導体（米国特許第4,316,885号）；
フッ素化エステル（米国特許第5,100,883号）；アミド
エステル（米国特許第5,118,677号）；カルバメート
（米国特許第5,118,678号）；アミノエステル（米国特
許第5,130,337号）；エーテルおよびアセタール（米国
特許第5,151,413号）；アミノアシルエステル（米国特
許第4,650,803号）；スルホネートおよびスルファメー
ト（米国特許第5,117,203号）；シリルエーテル（米国
特許第5,120,842号）；スルホニルカルバメート（米国
特許出願第07/837,048号）を含む。式Iの化合物の誘導
体を調製する方法は、上記の特許に記載されている。さ
らに、本発明は、３１位および/または４２位のヒドロ
キシル基の無機エステル（例えば、リン酸エステル、硝
酸エステル、スルフィン酸エステル、スルホン酸エステ
ルなど）、およびこれら無機酸の有機エステル（例え
ば、上記ヒドロキシル基の硫酸エステルを、ＲＡＰ(ラ
パマイシン骨格)-Ｏ-ＳＯ3Ｈで示される無機酸であると
見なすと、この無機酸のメチルエステルは、ＲＡＰ-Ｏ-
ＳＯ3ＣＨ3で示される有機エステルとなる）をも包含す
る。この開示内容に基づけば、３１位および/または４
２位において形成することができる他のエステルは、当
業者に明らかである。
【００３１】本発明は、式Iの化合物を、上記のような
他の免疫調節剤と併用して、免疫抑制を誘導することを
も包含する。
他の免疫調節剤と併用して、免疫抑制を誘導することを
も包含する。
【００３２】本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性
は、リンパ球増殖（ＬＡＦ）を測定するインビトロでの
標準的な薬理学的試験法および皮膚ピンチグラフトの生
存期間を測定するインビボでの標準的な薬理学的試験法
によって評価された。
は、リンパ球増殖（ＬＡＦ）を測定するインビトロでの
標準的な薬理学的試験法および皮膚ピンチグラフトの生
存期間を測定するインビボでの標準的な薬理学的試験法
によって評価された。
【００３３】共分裂促進剤（comitogen）で誘導する胸
腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を、本発明の代表的な化合物の
免疫抑制効果に関するインビトロ測定法として用いた。
簡単に説明すると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来
の細胞を、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）およびイン
ターロイキン１（ＩＬ-１）と共に７２時間培養し、最
後の６時間だけ、トリチウム標識チミジンを与える（パ
ルス）。細胞を、様々な濃度のラパマイシン、シクロス
ポリンＡまたは試験化合物の存在下または非存在下で培
養する。細胞を採集し、取り込まれた放射活性を測定す
る。リンパ球増殖の阻害を非薬剤処理対照群からの１分
間あたりのカウント数の変化率（％）で評価する。評価
した各化合物に対して、ラパマイシンも比較のために評
価した。各試験化合物およびラパマイシンについてＩＣ
50を求めた。本発明の代表的な化合物について得られた
結果を、ラパマイシンと比較した比率として表した。正
の比率は、免疫抑制活性を示す。比率が１より大きい場
合は、試験化合物がラパマイシンより高い程度で胸腺細
胞の増殖を阻害したことを示す。比率の計算を以下に示
す。
腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を、本発明の代表的な化合物の
免疫抑制効果に関するインビトロ測定法として用いた。
簡単に説明すると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来
の細胞を、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）およびイン
ターロイキン１（ＩＬ-１）と共に７２時間培養し、最
後の６時間だけ、トリチウム標識チミジンを与える（パ
ルス）。細胞を、様々な濃度のラパマイシン、シクロス
ポリンＡまたは試験化合物の存在下または非存在下で培
養する。細胞を採集し、取り込まれた放射活性を測定す
る。リンパ球増殖の阻害を非薬剤処理対照群からの１分
間あたりのカウント数の変化率（％）で評価する。評価
した各化合物に対して、ラパマイシンも比較のために評
価した。各試験化合物およびラパマイシンについてＩＣ
50を求めた。本発明の代表的な化合物について得られた
結果を、ラパマイシンと比較した比率として表した。正
の比率は、免疫抑制活性を示す。比率が１より大きい場
合は、試験化合物がラパマイシンより高い程度で胸腺細
胞の増殖を阻害したことを示す。比率の計算を以下に示
す。
【００３４】
【数１】
【００３５】本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ3Ｈ（Ｈ-
２Ｋ）レシピエントに移植された雄ＢＡＬＢ/ｃドナー
の皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計さ
れたインビボ試験法で評価した。この方法は、ビリンガ
ム・アール・イー（Billingham R.E.）およびメダウォ
ー・ピー・ビー（Medawar P.B.）、ジャーナル・オブ・
エクスペリメンタル・バイオロジー（J.Exp.Biol.）28
巻，385-402頁（1951年）から採用したものである。簡
単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異
系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系
移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを
様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理し
た。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレ
シピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎
日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痂
皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた
日と見なした。薬剤処理群における平均の移植片生存期
間（日数±標準偏差（ＳＤ））を対照群と比較した。得
られた結果を以下の表１に示す。結果は平均の生存期間
（日数）として表す。非処理（対照）の皮膚ピンチグラ
フトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起こす。表１に
示す結果は、試験化合物の投与量が４mg/kgの場合に基
づいている。
２Ｋ）レシピエントに移植された雄ＢＡＬＢ/ｃドナー
の皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計さ
れたインビボ試験法で評価した。この方法は、ビリンガ
ム・アール・イー（Billingham R.E.）およびメダウォ
ー・ピー・ビー（Medawar P.B.）、ジャーナル・オブ・
エクスペリメンタル・バイオロジー（J.Exp.Biol.）28
巻，385-402頁（1951年）から採用したものである。簡
単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異
系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系
移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを
様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理し
た。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレ
シピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎
日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痂
皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた
日と見なした。薬剤処理群における平均の移植片生存期
間（日数±標準偏差（ＳＤ））を対照群と比較した。得
られた結果を以下の表１に示す。結果は平均の生存期間
（日数）として表す。非処理（対照）の皮膚ピンチグラ
フトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起こす。表１に
示す結果は、試験化合物の投与量が４mg/kgの場合に基
づいている。
【００３６】これら２つの標準的な試験法における本発
明の代表的な化合物の結果、すなわち免疫抑制活性に関
する評価を以下の表１にまとめる。
明の代表的な化合物の結果、すなわち免疫抑制活性に関
する評価を以下の表１にまとめる。
【００３７】
【表１】
【００３８】これらの標準的な薬理学的試験の結果か
ら、本発明化合物はインビトロおよびインビボで免疫抑
制活性を示すことがわかる。ＬＡＦ試験法における正の
比率はＴ細胞増殖の抑制を示しており、これは本発明化
合物が免疫抑制活性を有することを表す。さらに、移植
された皮膚ピンチグラフトは、免疫抑制剤を用いなけれ
ば、通常、６〜７日以内に拒絶反応を示すので、本発明
化合物で処理した場合に皮膚グラフトの生存期間が増大
することは、それらが免疫抑制剤として有効であること
を表す。
ら、本発明化合物はインビトロおよびインビボで免疫抑
制活性を示すことがわかる。ＬＡＦ試験法における正の
比率はＴ細胞増殖の抑制を示しており、これは本発明化
合物が免疫抑制活性を有することを表す。さらに、移植
された皮膚ピンチグラフトは、免疫抑制剤を用いなけれ
ば、通常、６〜７日以内に拒絶反応を示すので、本発明
化合物で処理した場合に皮膚グラフトの生存期間が増大
することは、それらが免疫抑制剤として有効であること
を表す。
【００３９】これらの標準的な薬理学的試験の結果に基
づいて、本発明化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨
髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸、および皮膚の同種
異系移植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時
の拒絶反応の治療または予防；狼瘡、慢性関節リウマ
チ、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症などの自
己免疫疾患の治療；および、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏
症、炎症性腸疾患および眼ブドウ膜炎などの炎症疾患に
有用である。
づいて、本発明化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨
髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸、および皮膚の同種
異系移植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時
の拒絶反応の治療または予防；狼瘡、慢性関節リウマ
チ、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症などの自
己免疫疾患の治療；および、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏
症、炎症性腸疾患および眼ブドウ膜炎などの炎症疾患に
有用である。
【００４０】本発明化合物は、ラパマイシンと構造的に
類似しており、ラパマイシンに類似の活性プロフィール
を有するので、本発明化合物は、抗腫瘍・抗菌活性およ
び抗増殖活性をも有すると認められる。それ故、本発明
化合物は、また、充実性腫瘍、菌類感染、および再狭窄
やアテローム性動脈硬化症などの高増殖性血管障害を治
療するのに有用である。
類似しており、ラパマイシンに類似の活性プロフィール
を有するので、本発明化合物は、抗腫瘍・抗菌活性およ
び抗増殖活性をも有すると認められる。それ故、本発明
化合物は、また、充実性腫瘍、菌類感染、および再狭窄
やアテローム性動脈硬化症などの高増殖性血管障害を治
療するのに有用である。
【００４１】標準的な薬理学的試験法で得られた結果に
基づいて、上記の式Iで示される誘導体は、免疫抑制を
誘導したり、移植時の拒絶反応や宿主対移植片反応によ
る疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、充実性腫瘍、菌類感
染および高増殖性血管障害の治療にも有用である。
基づいて、上記の式Iで示される誘導体は、免疫抑制を
誘導したり、移植時の拒絶反応や宿主対移植片反応によ
る疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、充実性腫瘍、菌類感
染および高増殖性血管障害の治療にも有用である。
【００４２】実施例２の化合物である２３,２５-デエポ
キシ-２３,２５-(２-アミノエタンチオ)ラパマイシン
は、実施例１の化合物である２５,２６-デヒドロ-２４,
２５-セコラパマイシンを経て調製したので、実施例１
の化合物またはその塩基付加塩は、実施例２の化合物の
製造中間体として有用である。
キシ-２３,２５-(２-アミノエタンチオ)ラパマイシン
は、実施例１の化合物である２５,２６-デヒドロ-２４,
２５-セコラパマイシンを経て調製したので、実施例１
の化合物またはその塩基付加塩は、実施例２の化合物の
製造中間体として有用である。
【００４３】そこで、本発明は、式Iで示される代表的
化合物である２３,２５-デエポキシ-２３,２５-(２-ア
ミノエタンチオ)ラパマイシンの製造中間体である２５,
２６-デヒドロ-２４,２５-セコラパマイシンまたはその
塩基付加塩である化合物を提供する。
化合物である２３,２５-デエポキシ-２３,２５-(２-ア
ミノエタンチオ)ラパマイシンの製造中間体である２５,
２６-デヒドロ-２４,２５-セコラパマイシンまたはその
塩基付加塩である化合物を提供する。
【００４４】本発明化合物は、それを必要とする哺乳類
に対して、そのままで処方するか、あるいは医薬用担体
を用いて処方することができる。
に対して、そのままで処方するか、あるいは医薬用担体
を用いて処方することができる。
【００４５】そこで、本発明は、有効量の式I：
【化８】 （式中、Ｘは、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＲ1
ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ
-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ
5)p-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＯＣＲ2Ｒ3
(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-
ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＯＲ1-および-ＮＲ1-か
らなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およ
びＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、炭素数７
〜１０のアリールアルキルであるか、あるいは任意の一
組が一緒になって３〜６員環を形成し；ｍは１〜６；ｐ
は０〜６を意味する）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩および医薬用担体からなる医薬組成物を
提供する。
ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ
-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ
5)p-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＯＣＲ2Ｒ3
(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-
ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＯＲ1-および-ＮＲ1-か
らなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およ
びＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、炭素数７
〜１０のアリールアルキルであるか、あるいは任意の一
組が一緒になって３〜６員環を形成し；ｍは１〜６；ｐ
は０〜６を意味する）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩および医薬用担体からなる医薬組成物を
提供する。
【００４６】固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる。散剤の場合、担体は、細か
く粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活
性成分と混合される。錠剤の場合、活性成分は、必要な
圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形
状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好まし
くは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体
としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる。散剤の場合、担体は、細か
く粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活
性成分と混合される。錠剤の場合、活性成分は、必要な
圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形
状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好まし
くは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体
としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
【００４７】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体中に
溶解または懸濁させることができる。医薬上許容される
液状担体としては、例えば、水、有機溶媒、両方の混合
物、および医薬上許容される油脂が挙げられる。液状担
体は、他の適当な医薬用添加物を含有することができ
る。医薬用添加物としては、例えば、可溶化剤、乳化
剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増
粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤および浸透圧調節
剤が挙げられる。経口および非経口投与用の液状担体の
適当な例としては、水（上記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、
分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与
の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。無菌
の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用で
ある。加圧組成物用の液状担体としては、ハロゲン化炭
化水素または他の医薬上許容される噴射剤を用いること
ができる。
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体中に
溶解または懸濁させることができる。医薬上許容される
液状担体としては、例えば、水、有機溶媒、両方の混合
物、および医薬上許容される油脂が挙げられる。液状担
体は、他の適当な医薬用添加物を含有することができ
る。医薬用添加物としては、例えば、可溶化剤、乳化
剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増
粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤および浸透圧調節
剤が挙げられる。経口および非経口投与用の液状担体の
適当な例としては、水（上記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、
分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与
の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。無菌
の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用で
ある。加圧組成物用の液状担体としては、ハロゲン化炭
化水素または他の医薬上許容される噴射剤を用いること
ができる。
【００４８】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。また、本発明の医薬組成
物は、液状または固形のいずれの形態でも、経口投与す
ることができる。
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。また、本発明の医薬組成
物は、液状または固形のいずれの形態でも、経口投与す
ることができる。
【００４９】本発明の医薬組成物は、従来の坐剤の形態
で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内へ吸
入または吹入による投与の場合、本発明の医薬組成物
は、水溶液または部分水溶液に処方され、次いでエアロ
ゾルの形態で利用することができる。本発明の医薬組成
物は、活性成分のラパマイシン誘導体と、該活性成分に
対して不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、皮膚
を介して全身吸収用薬物を血流中に送達する担体とを含
有する経皮貼付薬の形態で経皮的に投与してもよい。担
体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、な
らびに閉鎖用具などの数多くの形態をとる。クリーム剤
および軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかの
タイプの粘稠液または半固形乳剤でよい。活性成分を含
有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉
末からなるパスタ剤も適当である。様々な閉鎖用具、例
えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵
部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスを
用いて、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の閉
鎖用具は文献で知られている。
で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内へ吸
入または吹入による投与の場合、本発明の医薬組成物
は、水溶液または部分水溶液に処方され、次いでエアロ
ゾルの形態で利用することができる。本発明の医薬組成
物は、活性成分のラパマイシン誘導体と、該活性成分に
対して不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、皮膚
を介して全身吸収用薬物を血流中に送達する担体とを含
有する経皮貼付薬の形態で経皮的に投与してもよい。担
体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、な
らびに閉鎖用具などの数多くの形態をとる。クリーム剤
および軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかの
タイプの粘稠液または半固形乳剤でよい。活性成分を含
有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉
末からなるパスタ剤も適当である。様々な閉鎖用具、例
えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵
部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスを
用いて、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の閉
鎖用具は文献で知られている。
【００５０】本発明の医薬組成物は、医薬上許容される
賦形剤に、０.１〜５％、好ましくは２％の活性成分を
含有させるように処方することによって、液剤、クリー
ム剤またはローション剤として、菌類に冒された領域に
投与してもよい。
賦形剤に、０.１〜５％、好ましくは２％の活性成分を
含有させるように処方することによって、液剤、クリー
ム剤またはローション剤として、菌類に冒された領域に
投与してもよい。
【００５１】投与量に関する条件は、使用する特定の組
成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中
の特定の患者によって様々である。標準的な薬理学的試
験法で得られた結果に基づいて、活性化合物の１日あた
りの投与量は、一般に０.１μg/kg〜１００mg/kg、好ま
しくは０.００１〜２５mg/kg、より好ましくは０.０１
〜５mg/kgである。治療は、一般に、至適な用量の化合
物より少ない投与量から始める。その後、このような状
況下で至適な効果が得られるまで投与量を増加させる。
経口、非経口、経鼻、気管支内、経皮または直腸内投与
の正確な投与量は、治療する個々の患者についての経験
に基づき、投与を行う医師によって決定される。医薬組
成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位投
与形態であることが好ましい。このような形態では、組
成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分
される。単位投与形態は、包装された組成物、例えば、
分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリン
ジ、または液体を含有する香袋とすることができる。単
位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体
であっても、このような組成物を適当数だけ包装した形
態であってもよい。
成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中
の特定の患者によって様々である。標準的な薬理学的試
験法で得られた結果に基づいて、活性化合物の１日あた
りの投与量は、一般に０.１μg/kg〜１００mg/kg、好ま
しくは０.００１〜２５mg/kg、より好ましくは０.０１
〜５mg/kgである。治療は、一般に、至適な用量の化合
物より少ない投与量から始める。その後、このような状
況下で至適な効果が得られるまで投与量を増加させる。
経口、非経口、経鼻、気管支内、経皮または直腸内投与
の正確な投与量は、治療する個々の患者についての経験
に基づき、投与を行う医師によって決定される。医薬組
成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位投
与形態であることが好ましい。このような形態では、組
成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分
される。単位投与形態は、包装された組成物、例えば、
分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリン
ジ、または液体を含有する香袋とすることができる。単
位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体
であっても、このような組成物を適当数だけ包装した形
態であってもよい。
【００５２】
【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定される
ものではない。
説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定される
ものではない。
【００５３】実施例１ ２５,２６-デヒドロ-２４,２５-セコラパマイシンの合
成 １）方法Ａ 無水エタノール３０ml中におけるラパマイシン（１.８
ｇ，２mmol）の撹拌溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ ２mlで処理
し、室温で１時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、
残渣をエーテルと酢酸エチルとに分配した。水層を真空
中で濃縮乾固して、表題化合物のナトリウム塩を淡黄色
の固体（１.４ｇ，７７％）として得た。さらに、その
一部（０.５ｇ）を中速液体クロマトグラフィー（ＭＰ
ＬＣ；リクロプレップ（Lichroprep）ＲＰ-８，３１０
×２５mm，アセトニトリル／水（６：４），流速２０ml
/min）によって精製して、０.１２３ｇの純粋な表題化
合物を、わずかに灰色がかった白色（オフホワイト色）
の固形物として得た。
成 １）方法Ａ 無水エタノール３０ml中におけるラパマイシン（１.８
ｇ，２mmol）の撹拌溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ ２mlで処理
し、室温で１時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、
残渣をエーテルと酢酸エチルとに分配した。水層を真空
中で濃縮乾固して、表題化合物のナトリウム塩を淡黄色
の固体（１.４ｇ，７７％）として得た。さらに、その
一部（０.５ｇ）を中速液体クロマトグラフィー（ＭＰ
ＬＣ；リクロプレップ（Lichroprep）ＲＰ-８，３１０
×２５mm，アセトニトリル／水（６：４），流速２０ml
/min）によって精製して、０.１２３ｇの純粋な表題化
合物を、わずかに灰色がかった白色（オフホワイト色）
の固形物として得た。
【００５４】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ-
d6）：δ１.５５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ），１.６
９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ），２.９６９（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3Ｏ），３.１４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ），３.
２９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６.１１-６.１４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），６.６４（ｍ，１Ｈ，
Ｃ＝ＣＨ），１０.０（ブロード ｓ，１Ｈ，ＣＯＯ
Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ２１
２.８，２０５.８，１９９.７，１７０.４７，１６６.
６４，１５１.７５，１３８.５９，１３７.３，１３５.
９，１３２.６７，１２９.９，１２８.６，１２７.３，
１２６.３，９８.９５。 質量分析（負イオンＦＡＢ法，ｍ/ｚ）：９１３[Ｍ]-，
５９０。 元素分析（Ｃ51Ｈ79ＮＯ13＋２.５Ｈ2Ｏ）： 理論値：Ｃ，６３.８６；Ｈ，８.８３；Ｎ，１.４６ 実測値：Ｃ，６３.８５；Ｈ，８.３７；Ｎ，１.１９
d6）：δ１.５５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ），１.６
９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ），２.９６９（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3Ｏ），３.１４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ），３.
２９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６.１１-６.１４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），６.６４（ｍ，１Ｈ，
Ｃ＝ＣＨ），１０.０（ブロード ｓ，１Ｈ，ＣＯＯ
Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ２１
２.８，２０５.８，１９９.７，１７０.４７，１６６.
６４，１５１.７５，１３８.５９，１３７.３，１３５.
９，１３２.６７，１２９.９，１２８.６，１２７.３，
１２６.３，９８.９５。 質量分析（負イオンＦＡＢ法，ｍ/ｚ）：９１３[Ｍ]-，
５９０。 元素分析（Ｃ51Ｈ79ＮＯ13＋２.５Ｈ2Ｏ）： 理論値：Ｃ，６３.８６；Ｈ，８.８３；Ｎ，１.４６ 実測値：Ｃ，６３.８５；Ｈ，８.３７；Ｎ，１.１９
【００５５】２）方法Ｂ ラパマイシン１.００ｇ（１.０９mmol）、４-ジメチル
アミノピリジン０.１４６ｇ（１.１当量）およびジクロ
ロメタン１mlの混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応
液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、希酸で速やかに洗浄
した。次いで、この有機溶液を水および食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製の表題化合物を黄色の固形物として得た。
粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（メルク（Merck）６０シリカゲル、溶離剤：塩化メチ
レン中の１５％イソプロピルアルコール）によって精製
して、方法Ａで記載した物質と同じ表題化合物を得た。
アミノピリジン０.１４６ｇ（１.１当量）およびジクロ
ロメタン１mlの混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応
液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、希酸で速やかに洗浄
した。次いで、この有機溶液を水および食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製の表題化合物を黄色の固形物として得た。
粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（メルク（Merck）６０シリカゲル、溶離剤：塩化メチ
レン中の１５％イソプロピルアルコール）によって精製
して、方法Ａで記載した物質と同じ表題化合物を得た。
【００５６】実施例２ ２３,２５-デエポキシ-２３,２５-(２-アミノエタンチ
オ)ラパマイシンの合成 ２５,２６-デヒドロ-２４,２５-セコラパマイシン（１.
２ｇ，１.３mmol）および４-ジメチルアミノピリジン
（０.１７６ｇ，１.１当量）を、窒素雰囲気下、室温で
無水塩化メチレン５mlに溶解した。２-メルカプトエチ
ルアミン（０.２０３ｇ，２当量）をシリンジで添加
し、反応液を一晩撹拌し、酢酸エチル、希酸および食塩
水を添加することによって処理した。酢酸エチル層を分
離し、真空中で濃縮した。粗製の生成物（１.０ｇ，１.
００９mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で無水塩化メチレ
ン５０mlに溶解し、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９７６ｇ，５当
量）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.６
８２ｇ，５当量）およびＮ-メチルモルホリン（０.７７
ml，７当量）で処理した。次いで、この反応液を、徐々
に室温に戻しながら、一晩撹拌した。酢酸エチル、希酸
および食塩水で処理した後、有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の表題化
合物１ｇを得た。さらに、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物０.１２０ｇを
ジアステレオマーの混合物として得た。
オ)ラパマイシンの合成 ２５,２６-デヒドロ-２４,２５-セコラパマイシン（１.
２ｇ，１.３mmol）および４-ジメチルアミノピリジン
（０.１７６ｇ，１.１当量）を、窒素雰囲気下、室温で
無水塩化メチレン５mlに溶解した。２-メルカプトエチ
ルアミン（０.２０３ｇ，２当量）をシリンジで添加
し、反応液を一晩撹拌し、酢酸エチル、希酸および食塩
水を添加することによって処理した。酢酸エチル層を分
離し、真空中で濃縮した。粗製の生成物（１.０ｇ，１.
００９mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で無水塩化メチレ
ン５０mlに溶解し、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-
３-エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９７６ｇ，５当
量）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.６
８２ｇ，５当量）およびＮ-メチルモルホリン（０.７７
ml，７当量）で処理した。次いで、この反応液を、徐々
に室温に戻しながら、一晩撹拌した。酢酸エチル、希酸
および食塩水で処理した後、有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の表題化
合物１ｇを得た。さらに、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物０.１２０ｇを
ジアステレオマーの混合物として得た。
【００５７】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ８.０-
７.２（多数の吸収，アミドのジアステレオマー／回転
異性体 ＮＨ），６.５５-６.３３（ｍ，２Ｈ），６.３
０-６.０（ｍ，３Ｈ），５.７-５.４（ｍ，２Ｈ），５.
４-５.１７（ｍ，２Ｈ），３.３３（ｍ，３Ｈメトキ
シ），３.２５-３.１１（ｍ，３Ｈメトキシ），３.０
（ｍ，３Ｈメトキシ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）（すべての吸収は、ジア
ステレオマーの存在によって多重線となる）δ２１４-
２１１.５，２１０-２０８.５，２００-１９９，１６
９.５-１６８.３，１６７-１６６，１３９.９-１３８.
８，１３８-１３５.５，１３３.３-１３２.２，１３０.
２-１２９.４，１２８-１２４.４，９９.５。 質量分析（負イオンＦＡＢ法，ｍ/ｚ）９７２[Ｍ]-，６
４９，３２１。 元素分析（Ｃ53Ｈ84Ｎ2Ｏ12Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ）： 理論値：Ｃ，６４.８；Ｈ，８.７；Ｎ，２.８５ 実測値：Ｃ，６４.４；Ｈ，８.８；Ｎ，２.８５。
７.２（多数の吸収，アミドのジアステレオマー／回転
異性体 ＮＨ），６.５５-６.３３（ｍ，２Ｈ），６.３
０-６.０（ｍ，３Ｈ），５.７-５.４（ｍ，２Ｈ），５.
４-５.１７（ｍ，２Ｈ），３.３３（ｍ，３Ｈメトキ
シ），３.２５-３.１１（ｍ，３Ｈメトキシ），３.０
（ｍ，３Ｈメトキシ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）（すべての吸収は、ジア
ステレオマーの存在によって多重線となる）δ２１４-
２１１.５，２１０-２０８.５，２００-１９９，１６
９.５-１６８.３，１６７-１６６，１３９.９-１３８.
８，１３８-１３５.５，１３３.３-１３２.２，１３０.
２-１２９.４，１２８-１２４.４，９９.５。 質量分析（負イオンＦＡＢ法，ｍ/ｚ）９７２[Ｍ]-，６
４９，３２１。 元素分析（Ｃ53Ｈ84Ｎ2Ｏ12Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ）： 理論値：Ｃ，６４.８；Ｈ，８.７；Ｎ，２.８５ 実測値：Ｃ，６４.４；Ｈ，８.８；Ｎ，２.８５。
【００５８】
【発明の効果】本発明によれば、新規なラパマイシン関
連化合物が得られる。これら化合物は免疫抑制活性を有
するので、それを有効成分とする医薬組成物は、移植時
の拒絶反応や宿主対移植片反応による疾患、自己免疫疾
患および炎症疾患の治療に有用である。また、本発明化
合物は抗腫瘍・抗菌活性および抗増殖活性を有するの
で、充実性腫瘍、菌類感染および高増殖性血管障害の治
療に有用な医薬組成物が得られる。
連化合物が得られる。これら化合物は免疫抑制活性を有
するので、それを有効成分とする医薬組成物は、移植時
の拒絶反応や宿主対移植片反応による疾患、自己免疫疾
患および炎症疾患の治療に有用である。また、本発明化
合物は抗腫瘍・抗菌活性および抗増殖活性を有するの
で、充実性腫瘍、菌類感染および高増殖性血管障害の治
療に有用な医薬組成物が得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 498/18 221:00 7431−4Ｃ 267:00 9283−4Ｃ 309:00） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/435 31:52） 7431−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/435 31:675） 8314−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/435 31:57） 7431−4Ｃ (72)発明者 アメデオ・アルトゥロ・フェイリ アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、ランディ ング・レイン14番 (72)発明者 ロバート・ジョン・ステファン アメリカ合衆国19047ペンシルベニア州ラ ンゴーン、ウィートシーフ・レイン263番 (72)発明者 ロバート・マイケル・カーニー アメリカ合衆国92117カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、サウス・ビュー・ドライブ 3766番 アパートメント244
Claims (8)
- 【請求項１】 式I： 【化１】 （式中、Ｘは、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＲ1
ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ
-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ
5)p-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＯＣＲ2Ｒ3
(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-
ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＯＲ1-および-ＮＲ1-か
らなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およ
びＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、炭素数７
〜１０のアリールアルキルであるか、あるいは任意の一
組が一緒になって３〜６員環を形成し；ｍは１〜６；ｐ
は０〜６を意味する）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｘが-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-であ
る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
塩。 - 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、各々
独立して、水素または炭素数１〜６のアルキルである請
求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 ２３,２５-デエポキシ-２３,２５-(２-
アミノエタンチオ)ラパマイシンである請求項１記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 有効量の式I： 【化２】 （式中、Ｘは、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＲ1
ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＯ
-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)p-、-ＯＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ
5)p-、-ＮＲ1ＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＯＣＲ2Ｒ3
(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6-、-
ＳＣＲ2Ｒ3(ＣＲ4Ｒ5)mＳ-、-ＮＯＲ1-および-ＮＲ1-か
らなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およ
びＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フッ素、トリフルオロメチル、アリール、炭素数７
〜１０のアリールアルキルであるか、あるいは任意の一
組が一緒になって３〜６員環を形成し；ｍは１〜６；ｐ
は０〜６を意味する）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩および医薬用担体からなることを特徴と
する医薬組成物。 - 【請求項６】 さらに、少なくとも一種の他の免疫調節
剤を含有する請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 他の免疫調節剤が、アザチオプリン、プ
レドニゾンやメチルプレドニゾロンなどのコルチコステ
ロイド類、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロ
スポリンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３およびＡＴＧから
なる群から選択される請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 ２５,２６-デヒドロ-２４,２５-セコラ
パマイシンまたはその塩基付加塩である化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US017586 | 1993-02-16 | ||
| US08/017,586 US5252579A (en) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | Macrocyclic immunomodulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06293774A true JPH06293774A (ja) | 1994-10-21 |
Family
ID=21783418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6016210A Pending JPH06293774A (ja) | 1993-02-16 | 1994-02-10 | 大環状免疫調節剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5252579A (ja) |
| EP (1) | EP0613901A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06293774A (ja) |
| KR (1) | KR940019711A (ja) |
| CA (1) | CA2115295A1 (ja) |
| HU (1) | HUT70765A (ja) |
| MX (1) | MX9401165A (ja) |
| TW (1) | TW261617B (ja) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
| ES2295093T3 (es) | 1993-04-23 | 2008-04-16 | Wyeth | Conjugados y anticuerpos de rapamicina. |
| US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| US5621108A (en) * | 1994-12-05 | 1997-04-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Processes and intermediates for preparing macrocycles |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US8790391B2 (en) | 1997-04-18 | 2014-07-29 | Cordis Corporation | Methods and devices for delivering therapeutic agents to target vessels |
| US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| WO1999062487A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| EP1083872A1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-03-21 | GPI NIL Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US7265150B1 (en) * | 1998-08-14 | 2007-09-04 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20070276473A1 (en) * | 2000-09-29 | 2007-11-29 | Llanos Gerard H | Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon |
| US20060222756A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-10-05 | Cordis Corporation | Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon |
| CA2424029C (en) | 2000-09-29 | 2008-01-29 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| DK1633774T3 (da) | 2003-06-18 | 2010-05-25 | Tranzyme Pharma Inc | Makrocykliske motilinreceptorantagonister |
| PL1735321T3 (pl) * | 2004-04-14 | 2009-04-30 | Wyeth Corp | Proces wytwarzania 42-estrów rapamycyny i 32-estrów FK-506 z kwasem dikarboksylowym, prekursory koniugatów rapamycyny oraz przeciwciała |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| WO2014107384A1 (en) * | 2013-01-03 | 2014-07-10 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Rapamycin analogs targeting proteasome function in the treatment of cancer |
| CN113620978A (zh) | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| IL312291A (en) | 2018-05-01 | 2024-06-01 | Revolution Medicines Inc | C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors |
| MX2020011565A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor. |
| WO2020163594A1 (en) | 2019-02-07 | 2020-08-13 | The Regents Of The University Of California | Immunophilin binding agents and uses thereof |
| CN114920730B (zh) * | 2022-05-13 | 2024-10-01 | 福建省微生物研究所 | 一种雷帕霉素开环降解杂质及其制备方法和应用 |
| CA3256390A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Revolution Medicines, Inc. | CANCER TREATMENT METHODS USING AN MTOR INHIBITOR |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| DK0525960T3 (da) * | 1991-06-18 | 1996-04-15 | American Home Prod | Anvendelse af rapamycin til behandling af T-celle leukæmi/lymfon |
| US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
-
1993
- 1993-02-16 US US08/017,586 patent/US5252579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 TW TW082107265A patent/TW261617B/zh active
-
1994
- 1994-02-09 CA CA002115295A patent/CA2115295A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-10 EP EP94300965A patent/EP0613901A3/en not_active Withdrawn
- 1994-02-10 JP JP6016210A patent/JPH06293774A/ja active Pending
- 1994-02-15 KR KR1019940002594A patent/KR940019711A/ko not_active Withdrawn
- 1994-02-15 HU HU9400423A patent/HUT70765A/hu unknown
- 1994-02-15 MX MX9401165A patent/MX9401165A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0613901A3 (en) | 1995-04-12 |
| CA2115295A1 (en) | 1994-08-17 |
| MX9401165A (es) | 1994-08-31 |
| EP0613901A2 (en) | 1994-09-07 |
| HUT70765A (en) | 1995-10-30 |
| TW261617B (ja) | 1995-11-01 |
| KR940019711A (ko) | 1994-09-14 |
| HU9400423D0 (en) | 1994-05-30 |
| US5252579A (en) | 1993-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06293774A (ja) | 大環状免疫調節剤 | |
| US5488054A (en) | Carbamates of Rapamycin | |
| JP3725901B2 (ja) | ラパマイシンヒドロキシエステル、それらの製造方法、および、それらを含有する医薬組成物 | |
| US5559112A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| US5373014A (en) | Rapamycin oximes | |
| JP4080560B2 (ja) | 水溶性ラパマイシンエステル | |
| EP0730597B1 (en) | Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5525610A (en) | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5637590A (en) | Rapamycin amidino carbamates | |
| US5302600A (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| KR100330799B1 (ko) | C-22환안정화된라파마이신유도체및이를함유하는약제학적조성물 | |
| US5391730A (en) | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof | |
| JPH10509977A (ja) | ラパマイシンのヒンダードｎ−オキシドエステルおよびそれらの医薬品としての使用 | |
| MXPA97003893A (en) | Un-oxido-impaired esters of rapamycin and its uses as a medicine | |
| JPH08503210A (ja) | 免疫抑制剤としてのラパマイシンの炭酸エステル | |
| EP0593227B1 (en) | Carbamates of rapamycin | |
| EP0655065B1 (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| JP2002522543A (ja) | 光環化ラパマイシン | |
| HK1011354B (en) | Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1011355B (en) | Amino alkanoic esters of rapamycin | |
| HK1011355A1 (en) | Amino alkanoic esters of rapamycin |