JPH06293794A - スルファモイル基およびアミジノ基を有する化合物、製造方法および医薬組成物 - Google Patents

スルファモイル基およびアミジノ基を有する化合物、製造方法および医薬組成物

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JPH06293794A JP6018511A JP1851194A JPH06293794A JP H06293794 A JPH06293794 A JP H06293794A JP 6018511 A JP6018511 A JP 6018511A JP 1851194 A JP1851194 A JP 1851194A JP H06293794 A JPH06293794 A JP H06293794A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢および末梢神経系に存在する神経ペプチ
ドＹ（ＮＰＹ）の生物学的受容体に特に一定の親和性を
もつ、置換スルファモイルおよびアミジノ基を含む新規
化合物、それらを製造する方法およびそれらを含む医薬
組成物を提供する。 【構成】 一般式Ｉ の、純粋なエナンチオマーの形の化合物、または任意の
比率のその混合物または酸付加塩、それらの製造方法お
よびそれらを含む医薬組成物。一般式Ｉの化合物の具体
例には次のものがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、同時に、具体的には、
置換スルファモイルおよびアミジノ基を含む新規化合
物、それらを製造する方法およびそれらを含む医薬組成
物に関する。
【０００２】これらの化合物は、中枢および末梢神経系
に存在する神経ペプチドＹ、ＮＰＹの生物学的受容体に
特に一定の親和性をもつ。
【０００３】
【従来の技術】神経ペプチドＹはほんの約１０年前に同
定され、ポリペプチドではないその受容体に対する作動
剤(agonist)および拮抗剤(antagonist)は現在のところ
殆ど知られておらず、特にその胃腸管における分解のた
め、治療における使用は容易ではない；ドラッグズ・オ
ブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)１７巻
(１)３９−４５(１９９２)中の最近の概説はベネクスト
ラミン、イノシトールリン酸およびグアニジノアルキル
イミダゾール由来の抗ヒスタミン剤を挙げている。
【０００４】
【発明の構成】本発明の化合物に類似の構造式をもつ化
合物は、欧州特許公開第０２３６１６３−Ａ号および欧
州特許公開第０２３６１６４−Ａ号に記載されている；
それらは式Ａ
【化４】 〔式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4は特にアルキル類
またはフェニル類〕で示される化合物に対応する。これ
らの化合物は抗凝集剤および抗血栓剤であるため、この
文献は本発明の化合物の活性を示唆し得ない。
【０００５】本発明の化合物は式Ｉ
【化５】 〔式中、Ａｒ1は、所望によりＣｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシルまたは
（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい
ナフチル、フェニル、キノリルおよびイソキノリル；Ａ
ｒ2は、所望によりＣｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ
1−Ｃ4)アルコキシまたはヒドロキシルで置換されてい
てもよいフェニルまたはチエニル；Ｒ1、Ｒ2およびＲ'2
は、各々独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキル；Ｒ
1は、何も意味せず、Ｎが、Ａｒ2に結合し、所望により
Ｒ2およびＲ'2は２重結合を形成するか；またはＲ1また
はＲ2がＡｒ2に結合して(Ｃ1−Ｃ3)アルキレンを意味
し；Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってＨ、(Ｃ1−Ｃ
4)アルキル、または結合している窒素原子と共に、ピロ
リジン、ピペリジンおよびヘキサヒドロアゼピンから選
択される(Ｃ5−Ｃ7)飽和ヘテロ環を形成し；Ｚ1は、所
望により(Ｃ5−Ｃ7)シクロアルキルまたはフェニルで中
断または伸長されていてもよい(Ｃ1−Ｃ12)アルキレ
ン；Ｑ1は、メチル、アミノ、アルコキシカルボニルア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(Ｃ5−Ｃ7)
飽和ヘテロ環アミノ基、アミジノ、アルキルアミジノ、
グアニジノ、アルキルグアニジノ、ピリジル、イミダゾ
リル、ピリミジニル、インドリル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルコキシカルボニル、アミノ(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル−Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノまたはカ
ルバモイル、フェニルまたはＣｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシまたはヒドロキシで置換さ
れているフェニル；Ｑ2は、Ｈまたはアルキル；Ｑ3は、
Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキル；またはＱ1およびＱ3が結
合してヘテロ環を形成し、一緒になって(Ｃ2)または(Ｃ
3)アルキレンを意味し、Ｚ1は何も意味しない〕で示さ
れる化合物およびその酸付加塩に対応する。
【０００６】直鎖または分枝鎖アルキルおよびアルコキ
シ基は特にことわらない限り(Ｃ1−Ｃ4)に対応する。飽
和ヘテロ環アミノ基はピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、ピペラジニルまたは４−アルキルピペラジニル
であり得る。フェニル類は特にことわらない限り、Ｃ
ｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシま
たはヒドロキシで置換され得る。
【０００７】塩は一般に薬理学的に許容可能な酸によっ
て産生するが、式Ｉの生成物の精製または単離に利用可
能な他の酸との塩もまた本発明の範囲を形成する。式Ｉ
の化合物は一般に２個の不整炭素を含み、４つの純粋な
エナンチオマーおよび任意の比率でのそれらの混合物は
本発明の範囲内である。
【０００８】本発明の化合物は式II
【化６】 で示される化合物から製造することができ、その方法の
原理は公知であり、当業者にはその方法を使用する生成
物の反応性および溶解性に適応できるであろう。
【０００９】アミジンを製造する多くの方法が、「ザ・
ケミストリー・オブ・アミジンズ・アンド・イミデーツ
(The chemistry of amidines and imidates)」Ｄ．Ｇ．
ネルソン・エド・ソウル・パタイ；ウィリー・アンド・
サンズ(Wiley ＆ Sons)、３８９−３９４頁(１９７５)
に記載されている。一般に、ニトリルは、いわゆるピナ
ー(Pinner)反応により強酸性媒体中でアルコールとの反
応によりイミデート塩に変換し、このイミドエステル
は、所望により遊離形で、式III
【化７】 で示されるアミンと非反応性極性溶媒、好ましくはアル
コール中で、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で反応
させる。
【００１０】これらのアミン類(III)の殆どが既知であ
り、新規生産物は当業者に既知の原理および方法を適用
して製造できる。例えば、Ｑ1がイミダゾリルである誘
導体については、米国第３,８８１,０１６号およびシン
セティック・コミュニケーションズ(Synth. Communi
c.)、１７巻、２２３−２２７頁(１９８７)またはＱ1が
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の場合は、シンセティ
ック・コミュニケーションズ、２０巻(１６)、２５５９
−２５６４頁(１９９０)が参照することができる。
【００１１】Ｑ1がＮＨ2またはアルキルアミノである式
Ｉの化合物はＱ1がｔ−ブトキシカルボニルアミノ基で
ある式Ｉの化合物の加水分解により製造できる。
【００１２】Ｑ1が置換または非置換グアニジノ基であ
る式Ｉの化合物は、Ｑ1＝ＮＨ2である化合物と、式
【化８】 〔式中、ＲはＨまたはアルキルおよびＺはＳＯ3Ｈのよ
うなヌクレオフュージ(nucleofuge)基を示す〕で示され
る化合物を、例えばアミノイミノメタンスルフォン酸に
関するテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letter
s)３１８３−３１８６頁(１９８８)に記載されている条
件で、反応させることにより製造される；Ｎ−メチルア
ミノイミノメタンスルホン酸はジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)５１巻、１８８
２頁(１９８６)に記載されているようにして得られる。
【００１３】アミジン基がヘテロ環中に含まれる式Ｉの
化合物はそれ自体既知の方法で、ジアミンＨ2Ｎ−(ＣＨ
2)n−ＮＨ2(式中、ｎは２または３)と、イミドエステル
との反応により、所望によりジアミン(式中、１個の基
が環化前に除去される脱離可能な基で保護されている)
との反応により製造される。
【００１４】式II(式中、Ａｒ1がナフチル、Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｒ'2＝Ｈ)で示されるニトリルの一定数の製造方法が、
欧州特許公開第０２３６１６３−Ａ号に記載され、特
に、カルボン酸が、所望により式ＩのようにＲ3および
Ｒ4で置換されているアミドの形で保護されている、４
−シアノフェニルアラニンのそれぞれの純粋な立体異性
体からの純粋なエナンチオマーの製造法についてこれを
参照することができる。この化合物は、式IV
【化９】 〔式中、アミノ基は式Ｉのようにスルファモイル
【化１０】 またはｔ−ブトキシカルボニルのようなカップリング
後、既知の方法で強無水酸の反応で除去されるような脱
離可能な基のいずれかで予め保護されている〕で示され
るアルファ−アミノ酸と反応させる。
【００１５】カルボキシル基およびアミノ基の反応によ
る、２個の不整炭素をもち、これらの炭素うちの１個の
回りでラセミ化しないアミドの製造もまた、ペプチドの
化学に関連した多くの文献、特にザ・ペプチデス(The P
eptides)、Ｅ．クロスおよびＪ．メインホファー編、１
巻、６５−１０４頁(１９７９年)−アカデミック・プレ
スに見られる。
【００１６】一般に、これらの反応は０〜４０℃の間の
温度で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトロヒド
ロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中で、少なくとも１当量のトリエチルアミンのような
３級アミンの存在下、または好ましくはＮ−エチルモル
ホリンの存在下で行う。
【００１７】スルファモイル基
【化１１】 は既知の方法、スルホクロリドＡｒ1−ＳＯ2−Ｃｌを、
塩基の存在下、所望により２層媒体中で、層間移動触媒
の存在下、アミノ酸IVまたは対応するアルキルエステル
のいずれか、または式Ｖ
【化１２】 で示されるニトリルと反応させることにより得られ得
る。
【００１８】Ｒ1がＨと異なる場合、ニトリル類IIは、
Ｒ1ＸとスルホンアミドII(式中、Ｒ1はＨ、塩基の存在
下、Ｘはハロゲン原子またはスルホナート基を示す)を
反応させて得られる。
【００１９】式IVのアルファ−アミノ酸、または対応す
る脂肪族エステルは既知であるかまたは既知の誘導体の
ために使用される方法と類似の方法で製造できる。具体
的には、グリーンシュタインおよびＭ．ウィニッツ「ケ
ミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッズ(Chemistry o
f the amino acids)」、Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ
編、(１９６１)６９７−７１４頁および２６９３−２７
７０頁、およびＧ．Ｃ．バレット、「ケミストリー・ア
ンド・バイオケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッ
ズ(Chemistry and Biochemistry of the amino acid
s)、チャプマン・アンド・ホール・リミテッド(Chapman
and Hall Ltd.)編、１９８５、２４６−３５３頁を特
に参照。例えば、Ｒ'2＝Ｈの場合、シンセシズ(Synthes
is)３１３−３１５頁(１９８４)に記載のシッフの塩基
(Schiff base)の手段により、反応機構：
【化１３】 〔式中、Ｒ"1およびＲ"2はフェニル環を表し、Ｒ"3はア
ルキルを表し、Ａｒ2は、式Ｉにおけると同じ意味であ
る〕に従う。
【００２０】式IV(式中、Ｒ2はＨと異なる)のアミノ酸
は同様の方法を経由して得られ得る。この場合、シッフ
の塩基は、テトラヒドロフラン中、アルカリ金属アルコ
キシドの存在下、−７０℃−＋２５℃でＡｒ2ＣＨ2Ｘお
よびＲ2Ｘにより連続してアルキル化される。
【００２１】純粋なエナンチオマーの１つの形で式IVの
アミノ酸または対応するエステルを得るために、光学活
性酸または塩基と共にラセミ体の塩の分画再結晶を、原
理が周知の技術を用いて行うことができる；式IVのアミ
ノ酸のラセミ体エステルのエナンチオマーの１つは対応
するアミノ酸の形で、ラセミ体混合物をアルファ−キモ
トリプシンのような立体選択性酵素による酵素的加水分
解によりまた分離できる。その方法の１つは具体的には
ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(Journal of Bi
ochemistry)１９巻、８７７−８８１頁(１９７１)に記
載されている。
【００２２】式Ｉで示される化合物の塩は、選択した酸
と式Ｉのアミジンの溶媒中での反応により製造される。
得られた塩は、溶媒の蒸留後、または溶媒を添加せず沈
澱させた後単離する。
【００２３】式Ｉで示される化合物およびその薬理学的
に許容可能な塩は、３６アミノ酸ペプチドであり、その
生理学的活性は多く、特に中枢神経系または心血管系に
ある神経ペプチドＹ(ＮＰＹ)の生物学的受容体に結合す
る。ＮＰＹは精神運動活性、不安および鎮静を制御し、
食物摂取の刺激剤である；抑鬱、記憶過程、ある種の性
的行動、てんかんにおいて役割を担う；インシュリン、
グルカゴンおよび黄体形成ホルモンの分泌を抑制する；
腎臓および特にレニン−アンジオテンシン系に作用す
る；最後に有効な血管収縮剤である。ＮＰＹの拮抗剤と
しての有効な治療的活性もまた挙げてある、ドラッグス
・オブ・ザ・フューチャー、１７巻(１)、３９−４５頁
(１９９２)に開示されている概説を参照することができ
る。
【００２４】本発明の化合物のＮＰＹ受容体に対する親
和性は、イン・ビトロでラット大脳皮質膜でウンデン
ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミスト
リー(Eur.J.Biochem.)１４５巻、５２５−５３０頁(１
９８４)に記載されている方法を用いて示すことができ
る；これらの条件下、下記に例示する本発明の化合物
は、１０nMから１０μMの間のＩＣ50値(ＮＰＹが受容体
に結合するのを５０％抑制する濃度)であるのに対し、
一方ＮＰＹのは０.５nMである。類似化合物は、ペプチ
ドＮＰＹのその受容体に対する作用の作動剤または拮抗
剤であり得る。
【００２５】ＮＰＹの拮抗活性は、プロシーディングス
・オブ・ソサイエティー・フォー・エクスペリメタンル
・バイオロジー・アンド・メディシン(Proc.Soc.Exp.Bi
ol.Med.)６４巻、４５３−４５５頁(１９４７)に記載の
方法を適用して、ピシェド（pithed）ラットで示すこと
ができる；これらの条件下、ＮＰＹの投与は高血圧効果
をもち、それは動物を本発明の拮抗剤で処理した場合、
減少または抑制さえされる。受容体に高い親和性をもつ
化合物は、数μg／kgのＩＤ50値が１０μg／kgのＮＰＹ
を静脈内浣流中測定される。
【００２６】現在は、高い親和性および競合性のある特
異的な拮抗剤が知られておらず、本発明の化合物は特に
有用である；抗高血圧剤として、または特にその血管拡
張活性のために狭心症の処置、または心血管系および大
脳血管痙攣の処置および粥状硬化症およびうっ血性心臓
疾患の処置に有利に使用できる。これらの化合物は食欲
抑制剤、抗鬱剤またはトランキライザーとして、不安減
少またはある性的行動疾患抑制にもまた使用できる。そ
れらは炎症、アレルギー、クローン病(Chron disease)
のようなある胃腸病の処置、または食物摂取の抑制、ま
たは脂肪分解活性による過剰の脂肪摂取においてもまた
有効である；それらはまた免疫調節剤である。それらは
ＮＰＹに依存する全ての疾病または疾患に使用し得る。
【００２７】すなわち、本発明はまた式Ｉで示される化
合物のエナンチオマー、それらの混合物または薬理学的
に許容可能な酸付加塩を活性成分として、経口投与、注
射または経皮投与に好適な賦形剤と共に含む医薬組成物
にもまた関する。１日の投与量は処置すべき疾病および
患者に依存するであろう。
【００２８】本発明は、治療学的に有効な量の本発明の
化合物またはその薬理学的に許容可能な塩および好適な
賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２９】該賦形剤は薬理学的形態および望ましい投
与経路によって選択する。
【００３０】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局
所、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用に設計した本
発明の医薬組成物中、上記式(Ｉ)の活性成分またはその
任意の塩は動物およびヒトに通常の薬理学的担体と混合
した単一の投与で、上記疾病または疾患の治療または予
防に投与する。
【００３１】投与に好適な単一投与形は、錠剤、ゼラチ
ンカプセル、粉末、顆粒、経口用溶液または経口用懸濁
液のような経口用形態および舌下、バッカル、気管内、
鼻内投与用形態、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態
および直腸投与用形態を含む。
【００３２】局所投与のために、本発明の化合物は、ク
リーム、軟膏またはローションに製剤し得る。所望の予
防または治療学的効果を確実にするために、活性成分の
投与量は体重kg当たりおよび１日当たり０.０１〜５０m
gで変化し得る。それぞれの１回量は０.５〜１０００m
g、好ましくは１〜５００mgの活性成分および薬理学的
担体を含む。該単位量は１日当たり０.５〜５０００m
g、好ましくは１〜２５００mgになるように１日当たり
１〜５回で投与し得る。
【００３３】錠剤のような固体組成物を製造する場合、
主要な活性成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム等の薬理学
的担体と混合する；錠剤はシュークロース、セルロース
誘導体または他の好適な物質で被覆し得、あるいは持続
または遅延活性をもち、活性成分の予め決定した量を連
続して放出するように処理し得る。
【００３４】ゼラチンカプセルの製剤は活性成分を希釈
物と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプ
セル中に充填して得られる。
【００３５】シロップまたはエリキシルおよびドロップ
の投与用の製剤は、活性成分と甘味剤、好ましくは殆ど
カロリーがないものと、メチルパラベンおよびプロピル
パラベンを防腐剤としておよび香味剤および好適な色素
を含み得る。
【００３６】水−分散粉末または顆粒は、活性成分を、
分散剤、湿潤剤、ポリビニルピロリドンのような懸濁剤
および甘味剤または香味改良剤と混合して含み得る。
【００３７】直腸投与のために、ざ薬が使用され、それ
はココアバターまたはポリエチレングリコールのような
直腸温度で溶けるような結合剤と共に調製される。
【００３８】非経口投与のために、水性懸濁液、等張食
塩溶液または滅菌注射用溶液が薬理学的に許容可能な分
散剤および／またはプロピレングリコールまたはブチレ
ングリコールのような湿潤剤を含んで使用される。活性
成分はまた好適な１個またはそれ以上の担体または添加
剤と共にマイクロカプセルの形に製剤化し得る。
【００３９】本発明の組成物は、上記式(Ｉ)の化合物ま
たはその薬理学的に許容可能な塩と共に上記疾患または
疾病の処置に有用な他の活性成分を含み得る。
【００４０】Ｚ1が(Ｃ4−Ｃ9)アルキレンおよびＱ1がＺ
1に窒素原子を介して結合し、置換または非置換のアミ
ノ、グアニジノまたはアミジノ基である化合物が特に好
ましい；一方、ＮＲ3Ｒ4がピロリジニンである化合物が
好ましい。
【００４１】Ｚ1がメチレンシクロヘキシルメチレン、
Ｑ1がアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ
を意味し、Ｒ3およびＲ4が結合している窒素原子と共に
ピロリジニルを形成し、Ａｒ2がフェニルまたはメトキ
シフェニル、Ａｒ1がナフチルおよびＱ2、Ｑ3、Ｒ1、Ｒ
2およびＲ'2が(I)で定義したものであるのがより特に好
ましい。
【００４２】以下に、本発明の化合物の実施例および製
造法を記載する。最初に、合成のための多くの中間体化
合物を具体的に説明する。
【００４３】式Ｉの化合物は一般に２個の不整炭素を含
み、相対的比率が操作条件により変化する２個のジアス
テレオマーラセミ体の形で単離でき、異なる物理的性質
を有する。不整炭素を含む出発物質がラセミ体混合物で
はないが、一方または他方のエナンチオマーに富む場
合、最終生成物はもし作業条件がラセミ化をもたらすも
のでない以外、一般に２個のラセミ体の混合物ではな
い。
【００４４】下記の式Ｉの生産物中、２個のラセミ体の
相対的比率は高速液体クロマトグラフィーまたは核磁気
共鳴スペクトルのような既知の方法で測定する。特記し
ない限り、式IIで示される単離ニトリルはジアステレオ
異性体の等モル混合物である。
【００４５】Ａ−スルホンアミドの製造 Ｎ−(２−ナフチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 １Ｎ ＮaＯＨ水溶液４６.８mlを、ジオキサン１５０ml
中の１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩５gのけんだく液に、続いて、１０前後
のpＨを維持するために、ゆっくりと塩化２−ナフタレ
ンスルホニル５.３gおよび１Ｎ ＮaＯＨ溶液を導入す
る。添加の最後に、約２０℃で３時間撹拌し、混合物を
ＣＨ2Ｃl2１５０mlを添加する。水相をpＨ２まで酸性化
した後、有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2１５０mlで
再抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残留物を塩化メチ
レンおよびメタノール(８０／２０−Ｖ／Ｖ)で溶出し
て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。スルホ
ンアミド７gが半水和物の形で得られる。融点＝１１０
℃。 ・Ｎ−(３,４−ジクロロフェニルスルホニル)−Ｏ−メ
チルチロシン。
【００４６】塩化３,４−ジクロロフェニルスルホニル
５gを、ＣＨ2Ｃl2３５ml中のＯ−メチルチロシナートエ
チル３.８gおよび飽和炭酸カリウム水溶液５０mlの混合
物に、撹拌しながら導入する。一晩後、固形物を除去
し、有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2で再抽出する。
乾燥した有機相を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃl2およびＣ
Ｈ3ＯＨ(９５／５−Ｖ／Ｖ)の混合物で溶出して、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにかける。ラセミ体の
エチル−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニルスルホニル)−
Ｏ−メチルチロシナート６.８gを得、その生成物は９９
℃で溶解する。本エステルを５Ｎ ＫＯＨ水溶液９.５m
lを含むＣ2Ｈ5ＯＨ１００mlで加水分解して、酸性化
後、１８３℃で溶解する対応する酸５.５gを得る。
【００４７】次のものは同様の方法で製造する。 ・Ｎ−(２−ナフチルスルホニル)フェニルアラニン 融点＝１４６℃(メチルエチテル：融点＝１４４℃) ・Ｎ−(２−ナフチルスルホニル)−Ｏ−メチルチロシン 融点＝１７４℃(エチルエステル：融点＝１３８℃) ・Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ナフチルスルホニル)フェニル
アラニン 融点＝１２２℃(メチルエチテル：融点＝１０６℃) ・Ｎ−(２−ナフチルスルホニル)−２−アミノ−２−イ
ンダンカルボン酸 融点＝２６４℃ ・Ｎ−(５−イソキノリルスルホニル)−アルファ−メチ
ルフェニルアラニン （メチルエステル、融点＝６０℃） ・Ｎ−(８−キノリニルスルホニル)−Ｏ−メチルチロシ
ン 融点＝２２８℃ ・Ｎ−(２−ナフチルスルホニル)−Ｏ−ベンジルチロシ
ン 融点＝１８２℃ ・Ｎ−(１−ナフチルスルホニル)−２,４−ジメチルフ
ェニルアラニン 融点＝２２０℃(エチルエステル：融点＝１３４℃) ・Ｎ−(４−トリルスルホニル)−４−クロロフェニルア
ラニン 融点＝１６４℃(エチルエステル 融点＝１１４℃)
【００４８】出発物の２−アミノ−２−インダンカルボ
ン酸エチルをエチル−Ｎ−ジフェニルメチレングリシナ
ートから製造する。：−７０℃でエチル−Ｎ−ジフェニ
ルメチレングリシナート２５gを、第３級ブトキシドカ
リウム１０.５gを含むテトラヒドロフラン１５００ml、
続いて、ゆっくりとα,α−(ジブロモ)−オルト−キシ
レン１２.６ml、その後１２時間後、第３級ブトキシド
カリウム１０.５gを導入する。混合物を室温まで戻し、
１２時間後、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を媒体に導入する。溶
媒を減圧下蒸留により除去し、残留物を(Ｃ2Ｈ5)2Ｏで
抽出する。分離した有機相を、１Ｎ ＨＣl水溶液１５
０ml中１６時間室温で撹拌する。水層を(Ｃ2Ｈ5)2Ｏで
３回洗浄した後、ＮaＨＣＯ3を添加してpＨ８に調整
し、所望のエステル１３.４gをＣＨ2Ｃl2で抽出する。
融点＝５６℃。
【００４９】 Ｂ.(４−シアノ)フェニルアラニルアミドの製造 １.(４−シアノ)フェニルアラニンのエチルエステル テトラブチルアンモニウムブロミド７.２３g、Ｎa2ＣＯ
3９３gおよびその後エチル−Ｎ−(ジフェニルメチレン)
グリシナート６０gを、無水ＣＨ3ＣＮ４６０ml中４−
(ブロモメチル)ベンゾニトリル４０.４gの溶液に導入す
る。媒体を還流温度で４時間保ち、その後固形物を分離
し、溶媒を減圧下蒸留により除去する。残留物を(Ｃ2Ｈ
5)2Ｏ１リットルに取り、ついで濾過後、５００mlまで
濃縮し、１Ｎ ＨＣl水溶液３００ｍｌをそれに加え
る。１６時間撹拌後、混合物をデカントし、分離した水
相のpＨを約８に調整する。最終生成物をＣＨ2Ｃl2で抽
出する。エステル３４.８gを油状で得、その塩酸塩は１
７０℃で溶解する。
【００５０】２.酵素加水分解による上記エステルの左
旋性および右旋性異性体の分離。 ラセミエステル１０g、アルファキモトリプシン２０mg
およびウシ血清アルブミン０.９gを、０.１Ｎ ＮaＯＨ
水溶液の添加によりpＨを６.５−６.８に調整した０.１
Ｍ ＣＨ3ＣＯＯＮa水溶液１リットル中で、約２５℃で
１６時間撹拌する。タルク、その後活性炭での媒体を濾
過後、溶媒の半分を約３５℃で減圧下蒸留により除去
し、残留水溶液をＮaＯＨの添加によりpＨ８に調整し、
その後ＣＨ2Ｃl2で抽出する。有機相の通常の処理後、
油状の左旋性のエチル−２−アミノ−３−(４−シアノ
フェニル)プロパナート４.５gを得る。 [α]20 D＝−２７℃(c＝１；ＣＨ3ＯＨ)
【００５１】塩基性水溶液は他方の鏡像異性体に対応す
る酸のナトリウム塩を含む。pＨ４まで酸性化後凍結乾
燥後、白色粉末が分離し、それは左旋性アミノ酸を含
む。
【００５２】３.Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−４−シ
アノフェニルアラニン １Ｎ ＮaＯＨ水溶液２０mlおよびジ−(第３級ブチル)
カルボナート４.３４gを、ジオキサン７０ml中の４−シ
アノフェニルアラニンのエチルエステル４.３４gの溶液
に５℃で導入する。室温に戻し、３時間撹拌後、反応媒
体を濃縮乾固し、その後水１００mlを残留物に注ぎ、Ｃ
Ｈ3ＣＯＯＣ2Ｈ5で洗浄後、水溶液をＫＨＳＯ4溶液の添
加によりpＨ２に調整し、その後最終生成物をＣＨ2Ｃl2
から抽出する。
【００５３】４.１−[２−アミノ−３−(４−シアノフ
ェニル)]プロピオニルピロリジン ピロリジン１.９８gおよびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル３gを、０℃でＮ−(t−ブトキシカルボニル)−４−シ
アノフェニルアラニン５.４gを含むＣＨ2Ｃl2７０mlに
添加後、約５℃でＣＨ2Ｃl2３０ml中のジクロロヘキシ
ルカルボジイミド４gの溶液を導入する。２０℃で１６
時間撹拌後、有機相を濾過し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、
その後pＨ２のＫＨＳＯ4溶液、最後に水で洗浄する。通
常の処理後、所望の誘導体４.７３gを得、その第１級ア
ミン基をt−ブトキシカルボニル基で保護する；この基
は酸の作用により除去される：化合物を酢酸エチル５０
mlに溶解し、１５℃でＨＣlで飽和した酢酸エチル溶液
５０mlを約０℃で加える；約２０℃で２時間撹拌後、溶
媒を除去し、所望の生成物の塩酸塩を得る。
【００５４】ラセミ塩酸塩は２２４℃で溶解する。左旋
性エステルから製造した鏡像異性体は左旋性である： [α]20 D＝−６８℃(c＝１；ＣＨ3ＯＨ) しかしながら左旋性残留アミノ酸から製造したものは、
同一の測定条件下で右旋性である。
【００５５】５.１−[２−アミノ−３−(４−シアノフ
ェニル)]プロピオニルピペリジン ラセミ塩酸塩は２１８℃で溶解する；中間化合物Ｎ−(t
−ブトキシカルボニル)は１３２℃で溶解する。
【００５６】６.[Ｎ−メチル−Ｎ−エチル]−２−アミ
ノ−３−(４−シアノフェニル)プロピオンアミド ラセミ塩酸塩は２２８℃で溶解する。
【００５７】Ｃ.式IIの化合物の製造 １.スルホンアミドおよび(４−シアノ)−フェニルアラ
ニルアミドの反応による。 ・１−(２−[２−３,４−ジクロロフェニルスルファモ
イル)−３−(４−メトキシフェニル)プロピオンアミド]
−３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン
(化合物１)
【化１４】 Ｎ−(３,４−ジクロロフェニルスルホニル)−Ｏ−メチ
ルチロシン２.５g、１−[２−アミノ−３−(４−シア
ノ)フェニルプロピオニル]ピロリジン塩酸塩１.８２gお
よびベンゾチアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
(ＢＯＰ)２.８７gを、０℃でアセトニトリル１００mlに
添加し、５℃未満の温度でトリエチルアミン１.７５ml
に導入する。室温約２０℃１６時間撹拌後、溶媒を減圧
下除去し、残留物をＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5８０mlに溶解す
る。有機相を、pＨ２の水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液お
よび水で洗浄後、溶媒を蒸留により除去し、残留物をＣ
Ｈ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ混合物(９８／２−Ｖ／Ｖ)で溶出し
てシリカゲルカラムでクロマトグラフにかける。ニトリ
ルのジアステレオ異性体の混合物２.９gを得、その混合
物は１０１℃で溶解する。
【００５８】次のものは同様の方法で得る。 ・Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−[２−(３,４−ジクロ
ロフェニルスルファモイル)−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオンアミド]−３−(４−シアノフェニル)プロ
ピオンアミド(化合物２) 融点＝１９２℃、１.５Ｈ2Ｏで結晶化。 ・１−(２−[２−(２−ナフチルスルファモイル)−３−
(４−メトキシフェニル)−プロパンアミド]−３−(４−
シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン(化合物３) ラセミスルホンアミドおよび左旋性１−[２−アミノ−
３−(４−シアノフェニル)プロピオニル]−ピロリジン
塩酸塩から製造。 融点＝１３５℃、１.５Ｈ2Ｏで結晶化。
【００５９】・１−(２−[２−(２−ナフチルスルファ
モイル)−３−フェニルプロピオンアミド]−３−(４−
シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン(化合物４) 融点＝２０６℃、Ｈ2Ｏで結晶化。 ・１−(２−[２−(２−ナフチルスルファモイル)−３−
フェニルプロピオンアミド]−３−(４−シアノフェニ
ル)プロピオニル]ピペリジン(化合物５) 融点＝２１０℃、Ｈ2Ｏで結晶化。 ・Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−[２−(１−ナフチルス
ルファモイル)−３−(３,４−ジクロロフェニル)プロピ
オンアミド]−３−(４−シアノフェニル)プロピオンア
ミド(化合物６) 融点＝１８２℃、０.５Ｈ2Ｏで結晶化。 ・Ｎ−(２−ナフチルスルホニル)−３−[１−(ピロリジ
ニルカルボニル)−２−(４−シアノフェニル)エチルア
ミノカルボニル]テトラヒドロイソキノリン(化合物７) 融点＝２３２℃、０.７５Ｈ2Ｏで結晶化。 ・１−(２−[(２−(２−ナフチルスルファモイル)−２
−インダニル)カルボキサミド]−３−(４−シアノフェ
ニル)プロピオニル)ピペリジン(化合物８) 融点＝２２４℃、Ｈ2Ｏで結晶化。
【化１５】 ・１−(２−[２−(８−キノリルスルファモイル)−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオンアミド]−３−(４−
シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン(化合物９) ラセミスルホンアミドおよび左旋性１−[２−アミノ−
３−(４−シアノフェニル)]プロピオニルピロリジン塩
酸塩から製造。 融点＝１７５℃、１.５Ｈ2Ｏで結晶化。 ・１−(２−[２−(２−ナフチルスルファモイル)−３−
(４−ベンジルオキシフェニル)−プロピオンアミド]−
３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン(化
合物１０) 融点＝１１０℃、１Ｈ2Ｏとともに結晶化。
【００６０】２.アルファ−アミノ酸と(４−シアノフェ
ニル)アラニルアミドのカップリング反応後、スルホク
ロリドとの反応による ２.１. １−(２−[２−(２−ナフチルスルファモイル)
−３−フェニルプロピオンアミド]−３−(４−シアノフ
ェニル)プロピオニル)ピロリジン(化合物４および化合
物４Ａ) a)Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)フェニルアラニン１.７
５g、Ｎ−エチルモルホリン０.９５ml、ＢＯＰ３.３４g
および１−(２−アミノ−３−(４−シアノフェニル)プ
ロピオニル)ピロリジン塩酸塩１.７５gを、０℃でＣＨ3
ＣＮ２０ml、続いてＮ−エチルモルホリン１.６mlに導
入する。室温で１６時間撹拌後、溶媒を減圧下蒸留によ
り除去し、残留物を飽和ＮaＨＣＯ3溶液の存在下でＣＨ
3ＣＯＯＣ2Ｈ5に溶解する。通常の方法で洗浄および乾
燥した有機相を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ
(９８／２−Ｖ／Ｖ)で溶出して、精製する。得られた生
成物をＣＨ2Ｃl2５０mlに溶解し、０℃でＣＦ3ＣＯＯＨ
５０mlを加える。媒体を室温まで戻す場合、さらに３０
分間撹拌し、その後揮発性生成物を減圧下蒸留により除
去し；水４０ml添加後、混合物を凍結乾燥して、トリフ
ルオロ酢酸塩２.９gを得る。
【００６１】b)Ｎ−エチルモルホリン１.７５mlをゆっ
くりと０℃で、ＣＨ2Ｃl2中の上記トリフルオロ酢酸塩
２.３gの溶液３５mlに添加し、ＣＨ2Ｃl2１０mlの溶液
中の塩化２−ナフタレンスルホニル１.１gに導入する。
室温で４時間撹拌後、有機相を０.１Ｎ ＨＣl水溶液、
その後水で洗浄する。溶媒の蒸留後に得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ2Ｃl2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ混合物(９５／５−Ｖ／Ｖ)で溶出して、予期し
た化合物４を１.９５g得る。２種の出発物質が純粋な鏡
像異性体である場合、化合物４の４種の立体異性体の１
種がこれらの条件下で得られる。
【００６２】上記の０.２５Ｈ2Ｏとともに結晶化した２
種の左旋性鏡像異性体から製造した生成物(化合物４Ａ)
は、１１８℃で溶解する。 [α]20 D＝−１９.５℃(c＝１；ＤＭＳＯ）
【００６３】次のものは同じ一連の反応により得られ
る： ・Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニンおよび左旋性１−[２−アミノ−３−(４−シアノフ
ェニル)プロピオニル]ピロリジンの塩酸塩から出発し
て、化合物４Ｂ [α]20 D＝＋１５.５℃(c＝１ ＤＭＳＯ) ・Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−Ｏ−メチル−Ｄ−チ
ロシンおよび左旋性１−[２−アミノ−３−(４−シアノ
フェニル)プロピオニル]ピロリジンの塩酸塩から出発し
て、１−(２−[２−(２−ナフチルスルファモイル)−３
−(４−メトキシフェニル)プロピオンアミド]−３−(４
−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン(化合物３
Ａ) 融点＝１４３℃ [α]20 D＝＋４.１℃(c＝１；ＣＨ3ＯＨ) ・Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ンから出発して、右旋性１−[２−アミノ−３−(４−シ
アノフェニル)プロピオニル]ピロリジンの塩酸塩から出
発して、１−(２−[２−(５−ジメチルアミノ−１−ナ
フチルスルファモイル)−３−フェニルプロピオンアミ
ド]−３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジ
ン(化合物１１) 融点＝１１６℃ [α]20 D＝−４.５℃(ｃ＝１；ＤＭＳＯ) ・ラセミ混合物から出発して、１−(２−[２−(１−ナ
フチルスルファモイル)−３−(２−チエニル)プロピオ
ンアミド]−３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピ
ロリジン(化合物１２) Ｆ＝１２１℃ ２.２. １−(２−[(Ｎ−(２−ナフチルスルファモイ
ル)−５−メトキシ−２−インドリル)カルボキサミド]
−３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン
(化合物１３) ａ)５−メトキシ−２−インドールカルボン酸１.３g、
ＢＯＰ３.１６gおよび１−(２−アミノ−３−(４−シア
ノフェニル)プロピオニル)ピロリジン塩酸塩２gを、０
℃でＣＨ3ＣＮ１００mlに、続いてトリエチルアミン２.
５mlに導入する。室温で１６時間撹拌後、１−(２−
[(５−メトキシ−２−インドリル)カルボキサミド]−３
−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジンを濾
過し、エーテルで洗浄し、乾燥する。 融点＝２０４℃
【００６４】ｂ)油中水素化ナトリウム６０％けんだく
液０.２３gを、０℃でＴＨＦ１００ml中上記生成物２.
２gのけんだく液に加える。５℃で１時間撹拌後、ＴＨ
Ｆ２０mlの溶液中の塩化２−ナフタレンスルホニル１.
３gを約０℃で加え、混合物を室温で１６時間、その後
約５０℃で３時間撹拌する。沈殿物を濾過し、濾過物を
減圧下蒸発する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
にかけ、ＣＨ2Ｃl2／シクロヘキサン(７０／３０−Ｖ／
Ｖ)で溶出して、１８６℃で溶解する所定のヘミヒドラ
ート生成物を得る。
【００６５】同じ方法で、２−インドールカルボン酸か
ら出発して、１−(２−[(Ｎ−(２−ナフチルスルファモ
イル)−２−インドリル)カルボキサミド]−３−(４−シ
アノフェニル)プロピオニル)ピロリジンを分離する(化
合物１４)融点＝１８０℃
【００６６】３.式IIのスルホンアミドの置換によるＲ1
がＨとは異なる化合物を得る。 ・１−(２−[２−(Ｎ−メチル−２−ナフチルスルファ
モイル)−３−フェニルプロピオンアミド]−３−(４−
シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン(化合物１５) ２gの化合物４を０℃でジメチルホルムアミド２０mlに
溶解し、Ｋ2ＣＯ3０.４７５gおよびＩＣＨ3０.２１４ml
を加える。５℃にて２４時間後、Ｈ2Ｏ２０mlおよびＣ
Ｈ2Ｃl2４０mlを加える。デカントした有機相を洗浄、
乾燥し、蒸発乾固する。残留物を(ＣＨ3)2ＣＨＯＨから
再結晶して、１８６℃で溶解する最終生成物１.７６gを
得る。Ｃ−２に記載した化合物４Ａから製造した鏡像異
性体は、右旋性である。 [α]20 D＝４０℃(c＝１；ＣＨ3ＯＨ)
【００６７】４.スルホンアミドおよび４−シアノフェ
ニルアラニンのエステルの反応、続いてけん化およびア
シル化。 ・１−(２−[２−(４−メチルフェニルスルファモイル)
−３−(４−クロロフェニル)プロピオンアミド]−３−
(４−シアノフェニル)プロピオニル)ヘキサヒドロアゼ
ピン(化合物１６)。 a)Ｎ−(４−トリルスルホニル)−４−クロロフェニル)
アラニン４gおよび４−シアノフェニルアラニンエチル
エステル塩酸塩４.１gを§(Ｃ.１)に記載した条件下で
反応させ、８２℃で溶解する２−(２−(４−トリルスル
ファモイル)−３−(４−クロロフェニル)プロピオンア
ミド)−３−(４−シアノフェニル)プロピオン酸エチル
３.７gを通常の処理により得る。上記エステルを水１０
mlおよびエタノール２０mlの混合物中ＫＯＨ１g溶液で
加水分解して、酸性化後、１０４℃で溶解する対応する
酸２.５gを得る。
【００６８】ｂ)Ｂ.Ｏ.Ｐ.２gおよびＮ−エチルモルホ
リン１.６mlを０℃で、ＣＨ3ＣＮ８０ml中上記酸２.５g
の溶液に、続いてヘキサメチレンイミン０.５gに加え
る。約２０℃で１６時間撹拌後、溶媒を蒸発させる。残
留物をＣＨ2Ｃl2に溶解する。有機相を通常の方法で洗
浄し、乾燥し、その後減圧下濃縮する。 シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ2Ｃl2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ混合物(Ｖ／Ｖ：９５／５)で溶出し、所定の生
成物１.３ｇを得る。 融点＝１９４℃ (２−[２−(１−ナフチルスルファモイル)−３−(２,４
−ジメチルフェニル)プロピオンアミド]−３−(４−シ
アノフェニル)プロピオニル)ジメチルアミン(化合物１
７)を同様の方法で製造する。 融点＝１４０℃
【００６９】Ｄ.ニトリルからアミジンの製造における
中間体であるイミドエステルの製造 １.化合物５およびＣ2Ｈ5ＯＨから出発して ２gの化合物５を、０℃にてＨＣlで飽和した無水Ｃ2Ｈ5
ＯＨ２０mlにすばやく導入しする。０℃から５℃の温度
で一晩撹拌後、溶媒を２５℃未満の温度で蒸留により除
去して、所望生成物の塩酸塩を得る。
【００７０】２.化合物４およびＣＨ3ＯＨから出発して ５gの化合物４を、０℃ＨＣlで飽和した無水ＣＨ3ＯＨ
１００mlにすばやく導入する。約０℃で一晩撹拌後、溶
媒を、２２℃未満の温度で蒸留により除去して、イミド
エステルの塩酸塩を単離する。
【００７１】対応する塩基を得るために、塩酸塩をＣＨ
2Ｃl2１００mlに溶解し、その後トリエチルアミンを約
５℃で、pＨ７.５(水性媒体中で測定)になるまで加え
る。有機相を約２０℃で水３０mlで５回洗浄し、乾燥お
よび濃縮して、イミドエステル５.２gを得る。
【００７２】以下の実施例に記載するように製造された
生成物の構造式および物理化学的特性を、第Ｉ表に示
す；Ａ／Ｂは２種のラセミ化合物の相対割合を表す。
【００７３】実施例１ Ｄ−１に従って製造される化合物５のイミドエステルの
塩酸塩２gを２０mlの無水イソプロパノールに溶解し、
１.６mlのn−プロピルアミンを溶液に加える。２時間撹
拌後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ混合
物(９／１−v／v)で溶出するシリカゲルによるクロマト
グラフィに付す。かくして予想される生成物の塩酸塩
１.７gを得る。
【００７４】実施例２ Ｄ−１に従って製造される化合物５のイミドエステルの
塩酸塩１gを１０mlの無水Ｃ2Ｈ5ＯＨに溶解する。０.１
４mlの１,２−エタンジアミンを加えて、媒体を約７０
℃で１時間３０分維持する。溶媒を減圧下に除去し、残
渣をＣＨ2Ｃl2/CH3ＯＨ混合物(９２／８−v／v)で溶出
するシリカゲルによるクロマトグラフィに付し精製す
る。
【００７５】実施例３ ２.１mlのトリエチルアミンと０.３３mlの１−アミノペ
ンタノールを、５℃でＤ−１により製造される化合物４
のイミドエステルの塩酸塩２gの溶液に加える。室温で
１６時間撹拌後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をＣＨ
2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ混合物(９／１−v／v)で溶出するシリ
カゲルによるクロマトグラフィに付し、１.５gの塩酸塩
を得る。
【００７６】実施例４ ３.５mlのトリエチルアミン及び２.２gのＮ−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−１,３−プロパンジアミンを、５
℃で化合物４のイミドエステルの塩酸塩４.５gの溶液に
加える。室温で２０時間後、溶媒を減圧下に蒸発するこ
とにより除去し、残渣を５０mlのＣＨ2Ｃl2に溶解す
る。有機溶液を０.１Ｎ水性ＮaＯＨ溶液で、次いで水で
洗浄し、乾燥する。濃縮後得られる残渣を[(ＣＨ3)2Ｃ
Ｈ]2及びＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5の混合物から結晶化し、２.
５gの所望する生成物を得る。
【００７７】実施例５ ＨＣlで飽和した４０mlのＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5を５℃で、
４０mlのＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5中、実施例４で得られる生
成物４gの溶液に加える。約２０℃で２時間後、沈澱を
分離し、ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5で洗浄し、次いで４０mlの
ＣＨ2Ｃl2と２０mlの０.５Ｎ水性ＮaＯＨ溶液との混合
物に溶解する。１６時間室温で撹拌後、有機相を分離
し、これを通常の手段で処理し、ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5と
ＣＨ3ＯＨの混合物から再結晶ののち２.１gの予想され
る生成物を得る。
【００７８】実施例６ Ｄ−２に従って製造される化合物４Ａのイミドエステル
２gを３０mlの無水ＣＨ3ＯＨに導入し、０.８２gのトラ
ンス−４[Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)アミノメチル]
シクロヘキシルメチルアミン、次いで数滴のＣＨ3ＯＨ
を加え、pＨ８(水中で測定)が得られるまでＨＣlで飽和
する。室温で５２時間後、ＣＨ3ＯＨを蒸発させ、３０m
lのＣＨ2Ｃl2を媒体に加え、次いで減圧下に留去し、得
られる残渣を５℃で３０mlのＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5に導入
し、１５℃でＨＣlにより飽和する。室温に戻した後、
半時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2
／ＣＨ3ＯＨ混合物(８０／２０−v／v)で溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィにより精製する。１−プロパノ
ールから再結晶後、１.８gの表Ｉに示される生成物を得
る。
【００７９】実施例７ a)（Ｎ,Ｎ−ジメチル)−４−[アミノメチル]シクロヘキ
シルメチルアミン(トランス) ６３.６mlの１Ｎ水性ＮaＯＨ溶液と１.２８gのＭgＯを
０℃で、５gのトランス−４−(アミノメチル)シクロヘ
キシルカルボン酸を含む５０mlのジオキサンに導入し、
次いで２０mlのジオキサン中６.９４gのジ(t−ブチル)
カルボナートの溶液を静かに加える。室温で２０時間
後、混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣を１００mlの
Ｈ2Ｏに取り、水性相を(Ｃ2Ｈ5)2Ｏで洗浄したのち、Ｋ
ＨＳＯ4を加えることによりpＨ２まで酸性化する。次い
で、ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5で抽出して、７.３gのトランス
−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−４−(アミノメチル)
シクロヘキシルカルボン酸を得る。m.p.＝１２５℃。
【００８０】本化合物を、次いで２０mlのＣＨ2Ｃl2と
２５mlの(ＣＨ3)2ＮＣＨＯの混合物に溶解し、これに
４.８gのヒドロキシベンゾトリアゾールを導入し、続い
て、５０mlのＣＨ2Ｃl2中６.１５gのＮ,Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの溶液を加える。２時間撹拌後、
４gの無水(ＣＨ3)2ＮＨを加えて混合物を１６時間撹拌
する。次いで、沈澱を分離し、有機相を飽和ＮaＨＣＯ3
水溶液で次いで水で数回洗浄する。乾燥後、濃縮し、残
渣をＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5で溶出するシリカゲルによるク
ロマトグラフィに付し、５.８gのトランス−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−４−(アミノメ
チル)シクロヘキシルカルボキサミドを分離する。m.p.
＝９４℃。
【００８１】本化合物をＨＣlで飽和した５０mlのＣＨ3
ＣＯＯＣ2Ｈ5に溶解し、１時間後、出現する塩酸塩沈澱
を濾過し、沈澱を塩基で処理して３.５gのトランス−
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−(アミノメチル)シクロヘキシル
カルボキサミドを油の形で得る。
【００８２】この油を１０mlのテトラヒドロフランに溶
解し、これに同じ溶媒中１Ｍ ＬiＡlＨ4の溶液２５ml
を０℃で導入する。１６時間室温で撹拌後、混合物を０
℃に冷却し、０.９mlの氷冷水、次いで２.７mlの１５％
(w／v)水性ＮaＯＨ溶液、最後に０.９mlの水を加える。
沈澱を除去し、溶媒を減圧下に蒸留することにより蒸発
させて、１Ｐa下６０℃で蒸留する予想されるジアミン
を得る。
【００８３】b)実施例３に記載される方法によって、ト
ランス−(Ｎ,Ｎ−ジメチル)−４−(アミノメチル)シク
ロヘキシルメチルアミンと化合物４Ａのイミドエステル
を反応させることにより、イソプロパノールからの再結
晶ののち、表Ｉに記載される純鏡像体を得る。
【００８４】実施例１〜実施例６８で製造された化合物
を表Ｉに示す。実施例８〜１９、２１〜４４、４９〜５
７、５９、６２〜６６および６８の化合物は、実施例１
〜７、２０、４５〜４８、５８、６０〜６１および６７
に説明した方法と同様の適当な製造方法を用いて製造し
た。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００８５】 実施例３８の化合物から実施例４６の化合物の製造 ０.０８gのアミノイミノメタンスルホン酸と０.１mlの
トリエチルアミンを、不活性雰囲気下、１０mlの無水メ
タノール中０.５gの化合物３８の溶液に加える。約２０
℃で１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を０℃付近の温
度で２０mlの１Ｎ ＮaＯＨ水溶液に取り、ジクロロメ
タンで抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をジクロ
ロメタンメタノール(９／１−v／v)で、次いでメタノー
ル／濃ＮＨ4ＯＨの水溶液混合物(７／３−v／v)で溶出
するシリカラムによるクロマトグラフィに付し、エタノ
ール／酢酸エチル(８／２−v／v)から再結晶後、予想さ
れる生成物を塩基の形で分離し、その塩酸塩はエタノー
ル中ＨＣlの作用により製造される。m.p.＝１８５℃(２
ＨＣl,Ｈ2Ｏ)。
【００８６】実施例３に記載される一般的方法により、
適当なアミンから出発して、化合物２０は化合物４Ａか
ら製造し、化合物６０は化合物４Ａから製造し、化合物
５８は化合物３Ａから製造する。化合物６４は化合物１
０から製造する。実施例６に記載される方法により適当
なアミンから出発して、化合物４５、４７及び４８を化
合物４Ａから製造する。
【００８７】実施例６１ a)Ｎ−(ブチロキシカルボニル)−４−(アミノメチル)シ
クロヘキシルメチルアミン(シス) １.６gのカリウムｔ−ブトキシドを０℃で７０mlの無水
メタノール中２gのシス−１,４−[ジメチルアミノ]シク
ロヘキサン二塩酸塩（ベリヒテ(Ｂer.)７１Ｂ、７５９
(１９３８)に記載される方法により得る)の溶液に少し
づつ加え、次いで１００mlのメタノール中２.１gのジ−
ｔ−ブチルジカルボナートの溶液に加える。混合物を約
３５℃で１６時間加温し、沈澱を濾過し、溶媒を減圧下
に蒸発させる。予想される生成物を、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯ
Ｈ:９５／５、次いで８０／２０(v／v)で溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィにかけ、分離する。m.p.＝２０
１℃。
【００８８】b)先のアミンをＤ−２に従って製造される
化合物４Ａのイミドエステル２gと実施例６に記載され
る条件下に反応させることにより、予想される生成物が
得られ、これを１５mlのＨＣlに溶解し、濾過し、次い
で水性相から７mlのブタノールで３回抽出する。溶媒を
減圧下に蒸発させる。残渣を水に取り、凍結乾燥して表
Ｉに記載される純鏡像体を得る。
【００８９】実施例６７ a)４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)シクロヘキシル
メチルアミン、シス−シクロヘキシル−１,４−ジメタ
ノール、 シス テトラヒドロフラン中ＬiＡlＨ4の１Ｍ溶液３２８mlを
０℃で５００mlＴＨＦ中６６gのシクロヘキシル−１,４
−ジカルボン酸エチル、シスの溶液に徐々に加える。混
合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、約０℃で冷却す
る。１３mlの水、３９mlの１５％ＮaＯＨ(w／w)の水溶
液、続いて、１３mlの水を次々に混合物に加える。塩を
濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させて残渣を４５.１０-6
バール（４.５Ｐａ）で１２０−１２４℃で蒸留する。
３７gの予想される生成物を得る。
【００９０】−シクロヘキシル−１−４−ジパラトルエ
ンスルホン酸塩(シス) ３５mlテトラヒドロフラン中４１gのパラトルエンスル
ホニルクロリド及び２８mlトリエチルアミンの溶液を０
℃で、７０mlのテトラヒドロフラン中先のアルコールの
溶液に加える。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次に
５０℃で３時間加熱する。冷却後、５０mlの飽和ＮaＣl
溶液及び５０mlの約１Ｎ ＨＣl溶液を反応混合物に加
える。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を３００mlエーテ
ル及び２００ml２Ｎ ＮaＯＨに取り、得られる混合物
を室温で１６時間撹拌する。デカンテーションののち、
水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、
溶媒を減圧下に蒸留することにより除去する。２９gの
予想される生成物を最終的に分離する。 Ｆ＝９１℃。
【００９１】− ４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)
シクロヘキシルメチルアミン、シス１４gの先のジトシ
レートをアンモニアで飽和したメタノール溶液中、オー
トクレーブで２５℃で４８時間撹拌する。減圧下に蒸発
させたのち、残渣をＣＨ2Ｃl2及び１Ｎ ＨＣlに取る。
得られる混合物をデカンテーションし、水性相を２Ｎ
ＮaＯＨで塩基性とし、次いで、ジクロロメタンで抽出
する。減圧下に蒸発させたのち、残渣をＣＨ2Ｃl2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ混合物(７０／３０−v／v)で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィに付し、６gの４−アミノメチルシ
クロヘキシルパラトルエンスルホン酸塩、シスを分離す
る。
【００９２】次いで、先のトシレートをメタノール中ジ
メチルアミンの飽和溶液に加え、次にオートクレーブ
中、７０℃で２０時間加熱する。減圧下に蒸発後、残渣
をＣＨ2Ｃl2及び２mlの水に取る。２gの固体ＫＯＨを混
合物に加える。次いで、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮
する。塩酸塩を形成し、エタノールから再結晶後、２５
２℃で溶融する予想されるジ塩酸塩が分離される。
【００９３】b)化合物６７ ０.９gの先のジ塩酸塩を、１００mlメタノール中、化合
物４Ａのイミドエステルのジ塩酸塩２.４gと１.２mlの
Ｎ−エチルモルホリンと反応させる。混合物を４０℃で
１６時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、実施例６１
§bに記載された方法による処理後、表Ｉに記載される
純鏡像体を得る。
【００９４】実施例６９ (Ｒ2及びＲ'2が二重結合を形成する場合) １−(２−[Ｎ−(２−ナフチルスルファモイル)−２−イ
ンドリルカルボキサミド]−３−(４−Ｎ−[４−ジメチ
ルアミノメチル)−トランス−シクロヘキシルメチル]−
アミジノ)フェニル)プロピオニル)ピロリジン、ジ塩酸
塩、４Ｈ2Ｏ。 本化合物は、実施例１に記載される一般的方法によって
化合物１４から製造される。m.p.＝２３０℃。
【００９５】実施例７０ １−(２−[(Ｎ−(２−ナフチルスルファモイル)−５−
メトキシ−２−インドイル)カルボキサミド]−３−(４
−(Ｎ−[４−(ジメチルアミノメチル)−トランス−シク
ロヘキシルメチル]アミド)フェニル)プロピオニル)ピロ
リジン 本化合物は化合物１３から同様の方法で製造される。m.
p.＝２３０℃
【００９６】化合物１８ １−２−［２−［５−イソキノリルスルファモイル）−
２−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド］−３−
（４−シアノフェニル）−プロピオニル）−ピロリジン
融点＝２６４℃ この化合物は化合物１６のために製造される（§Ｃ、４
参照）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年４月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６３】次のものは同じ一連の反応により得られ
る： ・Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンおよび左旋性１−[２−アミノ−３−(４−シアノフェ
ニル)プロピオニル]ピロリジンの塩酸塩から出発して、
化合物４Ｂ [α]20 D＝＋１５.５℃(c＝１ ＤＭＳＯ) ・Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−Ｏ−メチル−Ｄ−チ
ロシンおよび左旋性１−[２−アミノ−３−(４−シアノ
フェニル)プロピオニル]ピロリジンの塩酸塩から出発し
て、１−(２−[２−(２−ナフチルスルファモイル)−３
−(４−メトキシフェニル)プロピオンアミド]−３−(４
−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン(化合物３
Ａ) 融点＝１４３℃ [α]20 D＝＋４.１℃(c＝１；ＣＨ3ＯＨ) ・Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ンから出発して、右旋性１−[２−アミノ−３−(４−シ
アノフェニル)プロピオニル]ピロリジンの塩酸塩から出
発して、１−(２−[２−(５−ジメチルアミノ−１−ナ
フチルスルファモイル)−３−フェニルプロピオンアミ
ド]−３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジ
ン(化合物１１) 融点＝１１６℃ [α]20 D＝−４.５℃(ｃ＝１；ＤＭＳＯ) ・ラセミ混合物から出発して、１−(２−[２−(１−ナ
フチルスルファモイル)−３−(２−チエニル)プロピオ
ンアミド]−３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピ
ロリジン(化合物１２) 融点＝１２１℃ ２.２. １−(２−[(Ｎ−(２−ナフチルスルファモイ
ル)−５−メトキシ−２−インドリル)カルボキサミド]
−３−(４−シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン
(化合物１３) ａ)５−メトキシ−２−インドールカルボン酸１.３g、
ＢＯＰ３.１６gおよび１−(２−アミノ−３−(４−シア
ノフェニル)プロピオニル)ピロリジン塩酸塩２gを、０
℃でＣＨ3ＣＮ１００mlに、続いてトリエチルアミン２.
５mlに導入する。 室温で１６時間撹拌後、１−(２−[(５−メトキシ−２
−インドリル)カルボキサミド]−３−(４−シアノフェ
ニル)プロピオニル)ピロリジンを濾過し、エーテルで洗
浄し、乾燥する。 融点＝２０４℃
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８４】実施例１〜実施例６８で製造された化合物
を表Ｉに示す。実施例８〜１９、２１〜４４、４９〜５
７、５９、６２〜６６および６８の化合物は、実施例１
〜７、２０、４５〜４８、５８、６０〜６１および６７
に説明した方法と同様の適当な製造方法を用いて製造し
た。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン・ペレ フランス31520ラモンヴィル、リュ・デ ュ・サラ１ビス番 (72)発明者 クロディーヌ・スラデル−ル・ガル フランス31750エスカルカン、アブニュ ー・デ・トルバドール45番 (72)発明者 ジェラール・バレット フランス33120ラクロワ・ファルガルド、 リュ・モンセギル８番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ａｒ1は、所望によりＣｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ4)ア
    ルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシルおよび
    （Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミノからなる群から選択され
    る基で置換されていてもよいナフチル、フェニル、キノ
    リルおよびイソキノリルからなる群から選択される;Ａ
    ｒ2は、所望によりＣｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ
    1−Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシル、からなる群から選
    択される基で置換されていてもよいフェニルおよびチエ
    ニルからなる群から選択される；Ｒ1、Ｒ2およびＲ'
    2は、各々独立してＨおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからな
    る群から選択されるか、またはＲ1は、何も意味せず、
    Ｎが、Ａｒ2に結合し、所望によりＲ2およびＲ'2は２重
    結合を形成しているか、またはＲ1またはＲ2は、Ａｒ2
    に結合して(Ｃ1−Ｃ3)アルキレンを表し；Ｒ3およびＲ4
    は、同一または異なってＨおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキルか
    らなる群から選択されるか、またはそれらが結合してい
    る窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジンおよびヘキ
    サヒドロアゼピンからなる群から選択される(Ｃ5−Ｃ7)
    飽和ヘテロ環を形成し；Ｚ1は、所望により(Ｃ5−Ｃ7)
    シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され
    る基で中断または伸長されていてもよい(Ｃ1−Ｃ12)ア
    ルキレン；Ｑ1は、メチル、アミノおよび(Ｃ1−Ｃ4)ア
    ルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミ
    ノ、ジ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペ
    リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−(Ｃ1−Ｃ4)ア
    ルキルピペラジニル、アミジノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルア
    ミジノ、グアニジノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルグアニジノ、
    ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、
    ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルコ
    キシカルボニル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｎ−(Ｃ1
    −Ｃ4)アルキルアミノ、カルバモイル、フェニル、およ
    びＣｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキ
    シおよびヒドロキシルからなる群から選択される基で置
    換されているフェニルからなる群から選択され；Ｑ
    2は、Ｈおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群から選択
    され；Ｑ3は、Ｈおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群
    から選択されるか、またはＱ1およびＱ3が結合してヘテ
    ロ環を形成し、一緒になって(Ｃ2−Ｃ3)アルキレンを意
    味し、Ｚ1は何も意味しない〕で示される、純粋なエナ
    ンチオマーの形の化合物、または任意の比率のその混合
    物または酸付加塩。
  2. 【請求項２】 ＮＲ3Ｒ4が、ピロリジニルである、請求
    項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚ1が、(Ｃ4−Ｃ9)アルキレンであり、
    Ｑ1が、Ｚ1に結合した窒素原子を含む、請求項１または
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｑ1が、アミノ、グアニジノ、アミジ
    ノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ
    4)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、グア
    ニジノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルグアニジノ、アミノ(Ｃ1−
    Ｃ4)アルキル−Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ基であ
    る、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 アルコールＲＯＨを、式II 【化２】 〔式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ'2、Ａｒ2、Ｒ3およびＲ3
    は請求項１で定義の意味〕で示される純粋なエナンチオ
    マーの形のニトリルまたは任意の比率の異性体の混合物
    と、酸性溶液中で反応させ、中間体イミドエステルを
    得、それを式 【化３】 〔式中、Ｚ1、Ｑ1、Ｑ2は式Ｉと同じ意味〕で示される
    アミンと反応させることを特徴とする、請求項１に記載
    の式Ｉの化合物の製造法。
  6. 【請求項６】 純粋なエナンチオマーまたはエナンチオ
    マーの混合物または薬理学的に許容可能なその塩の形で
    ある、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の
    治療学的活性量を含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 式Ｉ〔式中、Ａｒ1は、所望によりＣ
    ｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ3)アルコキ
    シで置換されていてもよいナフチルまたはフェニル；Ａ
    ｒ2は、所望によりＣｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルまた
    は(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシで置換されていてもよいフェニ
    ル；Ｒ1、Ｒ2およびＲ'2は、各々独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ
    4)アルキルを意味し、またはＲ1は何も意味せず、Ｎは
    Ａｒ2に結合し、所望によりＲ2およびＲ'2は、２重結合
    を形成し、またはＲ1またはＲ2がＡｒ2に結合して(Ｃ1
    −Ｃ2)アルキレンを意味する；Ｒ3およびＲ4は、同一ま
    たは異なってＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを意味し、ま
    たはそれらが結合している窒素原子と共に、ピロリジ
    ン、ピペリジンおよびアゼピンから選択された飽和ヘテ
    ロ環を形成する；Ｚ1は、所望により(Ｃ5−Ｃ7)シクロ
    アルキルまたはフェニルで中断または伸長されていても
    よい(Ｃ1−Ｃ12)アルキレン；Ｑ1は、メチル、アミノ、
    (Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ4)ア
    ルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、ピロリジ
    ニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−
    (Ｃ1−Ｃ4)アルキルピペラジニル、アミジノ、(Ｃ1−Ｃ
    4)アルキルアミジノ、グアニジノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
    グアニジノ、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、
    ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルコ
    キシカルボニル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｎ−(Ｃ1
    −Ｃ4)アルキルアミノ、カルバモイルまたは所望により
    Ｃｌ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ3)アルコ
    キシで置換されていてもよいフェニル；Ｑ2は、Ｈまた
    は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル；Ｑ3は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ4)ア
    ルキルを意味し、またはＱ1およびＱ3が結合してヘテロ
    環を形成し、一緒になって(Ｃ2−Ｃ3)アルキレンを意味
    し、Ｚ1は何も意味しない〕で示される、純粋なエナン
    チオマーの形の化合物または任意の割合でのその混合物
    および酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
JP6018511A 1993-02-15 1994-02-15 スルファモイル基およびアミジノ基を有する化合物および製造方法 Expired - Lifetime JP2994546B2 (ja)

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ZA (1) ZA941029B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997034873A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives
JP2000500145A (ja) * 1995-11-13 2000-01-11 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
JP2010530847A (ja) * 2007-06-05 2010-09-16 サノフィ−アベンティス 置換されたベンゾイルアミノ−インダン−２−カルボン酸及び関連化合物

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516653A (en) 1993-12-28 1996-05-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY/pancreatic polypeptide receptor (Y4) and uses thereof
US5545549A (en) * 1994-02-03 1996-08-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
US5989920A (en) 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5668151A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
AU1328197A (en) 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7692996A (en) * 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
WO1997020822A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6433185B1 (en) 1996-01-11 2002-08-13 Sanofi-Synthelabo N-(arylsulphonyl) amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2001502296A (ja) 1996-08-23 2001-02-20 アラネックス コーポレーション ニューロペプチド―ｙリガンド
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US6245817B1 (en) 1997-02-14 2001-06-12 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
EP0910565A1 (en) * 1997-02-14 1999-04-28 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
US6713265B1 (en) 1997-06-04 2004-03-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5)
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
PE20000127A1 (es) * 1997-12-22 2000-03-14 Novartis Ag Derivado de bencenosulfonamida
RO120542B1 (ro) * 1998-04-29 2006-03-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivaţi de beta-aminotetralină, ca liganzi pentru receptorul y5 al neuropeptidei y, utilizaţi în tratamentul obezităţii şi al altor tulburări
GB2344050A (en) * 1998-11-26 2000-05-31 Ferring Bv Agents useful in the treatment of reproductive disorders.
CA2389681C (en) * 1999-11-26 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Npy y5 antagonist
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US6699866B2 (en) * 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
SI1606288T1 (sl) * 2003-03-25 2009-10-31 Fournier Lab Sa Derivati benzensulfonamida, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje bolečine
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7304086B2 (en) 2004-02-05 2007-12-04 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2008220785B2 (en) 2007-03-01 2013-02-21 Vivoryon Therapeutics N.V. New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
FR2949674A1 (fr) * 2009-09-10 2011-03-11 Oreal Utilisation d'un antagoniste du neuropeptide y pour augmenter le volume et/ou la coloration naturelle des levres
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
US11813268B2 (en) 2017-10-17 2023-11-14 Albert Einstein College Of Medicine Mitofusin activators and uses thereof
WO2019142192A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd. New methionine metabolic pathway inhibitors
BR112020014561A2 (pt) * 2018-01-17 2020-12-08 Migal - Galilee Research Institute Ltd. Nibidores inovadores da via metabólica da metionina

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1131621A (en) * 1977-01-19 1982-09-14 Shosuke Okamoto N.sup.2-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
PT84171B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados das n alfa-aril-sulfonilamiminoacil-p- -amidinofenil-alaninamidas, bem como dos seus derivados de sintese e das composicoes farmaceuticas que os contem
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
DE3939797A1 (de) * 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
WO1992016549A1 (de) * 1991-03-18 1992-10-01 Pentapharm Ag Para-substituierte phenylalanin-derivate
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000500145A (ja) * 1995-11-13 2000-01-11 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸
WO1997034873A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives
JP2010530847A (ja) * 2007-06-05 2010-09-16 サノフィ−アベンティス 置換されたベンゾイルアミノ−インダン−２−カルボン酸及び関連化合物
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体

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Publication number Publication date
GR3030243T3 (en) 1999-08-31
NZ250878A (en) 1996-02-27
AU5516594A (en) 1994-08-18
TW372233B (en) 1999-10-21
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FR2701480B1 (fr) 1995-05-24
US5674890A (en) 1997-10-07
EP0614911A1 (fr) 1994-09-14
NO940503L (ja) 1994-08-16
CA2115631A1 (en) 1994-08-16
ATE179430T1 (de) 1999-05-15
RU2126382C1 (ru) 1999-02-20
HUT66960A (en) 1995-01-30
MX9401191A (es) 1994-08-31
DE69418083T2 (de) 1999-11-25
FI940680A7 (fi) 1994-08-16
FR2701480A1 (fr) 1994-08-19
US5506258A (en) 1996-04-09
NO304313B1 (no) 1998-11-30
NO940503D0 (no) 1994-02-14
AU673398B2 (en) 1996-11-07
DK0614911T3 (da) 1999-11-08
DE69418083D1 (de) 1999-06-02

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