JPH06298640A - 静脈注射剤 - Google Patents
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 使用に便利で安全な、塩酸リトドリン含有静
脈注射剤を提供する。 【構成】 等張ないし高張濃度のブドウ糖もしくはマル
トース、塩酸リトドリン０．０５−２ｍｇ／ｍｌおよび
亜硫酸塩類０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌを溶解解した水
溶液のｐＨを３．０−４．０に調整し、かつ加熱滅菌し
てなる安定な静脈注射剤。 【効果】 本発明の静脈注射剤は予め糖液で希釈されて
いるので、用時希釈剤と混合する必要がなく、加熱滅菌
に耐えて安定であり、そのまま点滴法で静脈に投与する
ことができる。
脈注射剤を提供する。 【構成】 等張ないし高張濃度のブドウ糖もしくはマル
トース、塩酸リトドリン０．０５−２ｍｇ／ｍｌおよび
亜硫酸塩類０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌを溶解解した水
溶液のｐＨを３．０−４．０に調整し、かつ加熱滅菌し
てなる安定な静脈注射剤。 【効果】 本発明の静脈注射剤は予め糖液で希釈されて
いるので、用時希釈剤と混合する必要がなく、加熱滅菌
に耐えて安定であり、そのまま点滴法で静脈に投与する
ことができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はブドウ糖もしくはマルト
ースおよび塩酸リトドリンを含有する安定で静脈内投与
に適する注射剤に関する。
ースおよび塩酸リトドリンを含有する安定で静脈内投与
に適する注射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】塩酸リトドリンは、交換神経β2 −受容
体刺激剤で、しかも子宮筋に選択的に作用し、強力な子
宮筋収縮抑制を示すことから、切迫早産の治療剤として
重要な薬物として用いられている。
体刺激剤で、しかも子宮筋に選択的に作用し、強力な子
宮筋収縮抑制を示すことから、切迫早産の治療剤として
重要な薬物として用いられている。
【０００３】従来、塩酸リトドリンの注射剤は、小容量
（５ｍｌ〜１０ｍｌ）のアンプルもしくは、バイアル製
剤として販売（米国Ａｓｔｒａ社製ＹｕｔｏｐａｒR ，
ＥＣＤｕｐｈａｒ社製Ｐｒｅ−ｐａｒR ，日本キッセイ
社製ウテメリン注Ｒ）されている。そして、この薬物は
作用が強くしかも投与後血中濃度は速やかに低下するの
で、大量の通常ブドウ糖又はマルトース液で希釈したも
のを点滴静注により緩徐かつ継続的に患者に投与してい
る。
（５ｍｌ〜１０ｍｌ）のアンプルもしくは、バイアル製
剤として販売（米国Ａｓｔｒａ社製ＹｕｔｏｐａｒR ，
ＥＣＤｕｐｈａｒ社製Ｐｒｅ−ｐａｒR ，日本キッセイ
社製ウテメリン注Ｒ）されている。そして、この薬物は
作用が強くしかも投与後血中濃度は速やかに低下するの
で、大量の通常ブドウ糖又はマルトース液で希釈したも
のを点滴静注により緩徐かつ継続的に患者に投与してい
る。
【０００４】ちなみに、上記の小容量の塩酸リトドリン
製剤（単味）のｐＨは４．７〜５．５であり、ブドウ糖
またはマルトース液と配合したときのｐＨは４．５〜
６．０である。
製剤（単味）のｐＨは４．７〜５．５であり、ブドウ糖
またはマルトース液と配合したときのｐＨは４．５〜
６．０である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来の製剤において
は、患者への投与の都度、塩酸リトドリンをブドウ糖又
はマルトース液に混合希釈する操作が不可欠である。こ
の混合希釈の操作中に、ガラス片等の異物混入や微生物
汚染等の可能性があるので厳重な管理が要求されるこ
と、並びに緊急の場合においては、混合希釈操作が煩雑
であることなどの使用上の不便さは避け難い欠点となっ
ている。
は、患者への投与の都度、塩酸リトドリンをブドウ糖又
はマルトース液に混合希釈する操作が不可欠である。こ
の混合希釈の操作中に、ガラス片等の異物混入や微生物
汚染等の可能性があるので厳重な管理が要求されるこ
と、並びに緊急の場合においては、混合希釈操作が煩雑
であることなどの使用上の不便さは避け難い欠点となっ
ている。
【０００６】そこで、予め塩酸リトドリンとブドウ糖ま
たはマルトース液とを配合した製剤が提供できれば、こ
のような問題点及び不便さを解決できるのであるが、塩
酸リトドリンとブドウ糖又はマルトース液を予め配合し
加熱滅菌すると、加熱により塩酸リトドリンの酸化分解
物である４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび安定化
剤である亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンとの付加物
が生成し、医薬品として要求される安定性を保てないた
めに、このような製剤は未だ開発されていない。
たはマルトース液とを配合した製剤が提供できれば、こ
のような問題点及び不便さを解決できるのであるが、塩
酸リトドリンとブドウ糖又はマルトース液を予め配合し
加熱滅菌すると、加熱により塩酸リトドリンの酸化分解
物である４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび安定化
剤である亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンとの付加物
が生成し、医薬品として要求される安定性を保てないた
めに、このような製剤は未だ開発されていない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、塩
酸リトドリンとブドウ糖またはマルトースを予め配合し
た製剤につき、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として
の亜硫酸塩の配合量及びｐＨを特定の範囲に設定するこ
とにより上記問題を解決できることを究明し、本発明に
到達した。
酸リトドリンとブドウ糖またはマルトースを予め配合し
た製剤につき、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として
の亜硫酸塩の配合量及びｐＨを特定の範囲に設定するこ
とにより上記問題を解決できることを究明し、本発明に
到達した。
【０００８】本発明は等張ないし高張濃度のブドウ糖も
しくはマルトース、塩酸リトドリン０．０５−２ｍｇ／
ｍｌおよび亜硫酸塩類０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌを溶
解した水溶液のｐＨを３．０−４．０に調整し、かつ加
熱減菌してなる安定な静脈注射剤である。
しくはマルトース、塩酸リトドリン０．０５−２ｍｇ／
ｍｌおよび亜硫酸塩類０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌを溶
解した水溶液のｐＨを３．０−４．０に調整し、かつ加
熱減菌してなる安定な静脈注射剤である。
【０００９】ブドウ糖もしくはマルトースは等張ないし
高張濃度、好ましくは５−１０％の濃度で配合される。
塩酸リトドリンは０．０５−２ｍｇ／ｍｌの濃度とする
のがよく、亜硫酸塩類は０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌの
濃度で用いるのがよい（試験例１参照）。
高張濃度、好ましくは５−１０％の濃度で配合される。
塩酸リトドリンは０．０５−２ｍｇ／ｍｌの濃度とする
のがよく、亜硫酸塩類は０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌの
濃度で用いるのがよい（試験例１参照）。
【００１０】亜硫酸塩類としては、たとえば、亜硫酸水
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナト
リウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩類を用いるのが好ま
しい。
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナト
リウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩類を用いるのが好ま
しい。
【００１１】ｐＨは３．０−４．０に調整されるが、ｐ
Ｈ調整剤としては、輸液一般で使用されている鉱酸また
は有機酸を用いることができるが、好ましいのは塩酸、
クエン酸または酢酸である。
Ｈ調整剤としては、輸液一般で使用されている鉱酸また
は有機酸を用いることができるが、好ましいのは塩酸、
クエン酸または酢酸である。
【００１２】本発明の注射剤は加熱滅菌においても、４
−ヒドロキシベンズアルデヒドや亜硫酸水素イオンと塩
酸リトドリンの付加物であるＳ1 ，Ｓ2 の生成が抑制さ
れ、医薬品としての安定性を保つことができる（試験例
２参照）。
−ヒドロキシベンズアルデヒドや亜硫酸水素イオンと塩
酸リトドリンの付加物であるＳ1 ，Ｓ2 の生成が抑制さ
れ、医薬品としての安定性を保つことができる（試験例
２参照）。
【００１３】また、溶液を容器に分注した後、容器内の
空気を窒素ガスで置換することによりこの安定性は著し
く向上する。
空気を窒素ガスで置換することによりこの安定性は著し
く向上する。
【００１４】また、本発明の注射剤は点滴法により静脈
内に投与することができ、その場合の単位容量として
は、臨床使用上の便宜のため１００〜１，０００ｍｌと
するのが好ましく、さらに好ましいのは２００〜５００
ｍｌである。
内に投与することができ、その場合の単位容量として
は、臨床使用上の便宜のため１００〜１，０００ｍｌと
するのが好ましく、さらに好ましいのは２００〜５００
ｍｌである。
【００１５】
【実施例】以下試験例および実施例により本発明をさら
に説明する。
に説明する。
【００１６】試験例１ 注射用水８００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添加溶解し、更
に塩酸リトドリン２００ｍｇを添加溶解した後、注射用
水を加えて全量を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌず
つとり、亜硫酸水素ナトリウムを０，１，２，５，１
０，２０，３０，４０及び５０ｍｇを加え、更にクエン
酸で各溶液のｐＨを３．７に調整した後、それぞれに注
射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。各亜硫酸水素
ナトリウム濃度溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、
１１５℃、１０分間加熱滅菌した。
に塩酸リトドリン２００ｍｇを添加溶解した後、注射用
水を加えて全量を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌず
つとり、亜硫酸水素ナトリウムを０，１，２，５，１
０，２０，３０，４０及び５０ｍｇを加え、更にクエン
酸で各溶液のｐＨを３．７に調整した後、それぞれに注
射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。各亜硫酸水素
ナトリウム濃度溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、
１１５℃、１０分間加熱滅菌した。
【００１７】
【表１】
【００１８】＊Ｓ1 ：スレオ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミノ〕−１−プロパンスルフォン酸 Ｓ2 ：エリスロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−
１−プロパンスルフォン酸
ェニル）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミノ〕−１−プロパンスルフォン酸 Ｓ2 ：エリスロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−
１−プロパンスルフォン酸
【００１９】表１の結果から、亜硫酸塩の添加量は０．
０２ｍｇ／ｍｌ以上で４−ヒドロキシベンズアルデヒド
の分解物を有意に抑えるが、０．３ｍｇ／ｍｌ以上にな
ると付加物Ｓ1 ，Ｓ2 の生成量が急激に増加し、従っ
て、０．０２〜０．３ｍｇ／ｍｌの範囲がよいことが判
る。
０２ｍｇ／ｍｌ以上で４−ヒドロキシベンズアルデヒド
の分解物を有意に抑えるが、０．３ｍｇ／ｍｌ以上にな
ると付加物Ｓ1 ，Ｓ2 の生成量が急激に増加し、従っ
て、０．０２〜０．３ｍｇ／ｍｌの範囲がよいことが判
る。
【００２０】試験例２ 注射用水８００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添加溶解し、更
に亜硫酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩酸リトドリン
３００ｍｇを加えて溶解した後、注射用水を加えて全量
を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌずつとり、塩酸で
各溶液のｐＨを５．０，４．５，４．０，３．８，３．
６，３．４，３．２，及び３．０に調整した後、それぞ
れの溶液に注射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。
各ｐＨの溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、１１５
℃、１０分間加熱滅菌した。
に亜硫酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩酸リトドリン
３００ｍｇを加えて溶解した後、注射用水を加えて全量
を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌずつとり、塩酸で
各溶液のｐＨを５．０，４．５，４．０，３．８，３．
６，３．４，３．２，及び３．０に調整した後、それぞ
れの溶液に注射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。
各ｐＨの溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、１１５
℃、１０分間加熱滅菌した。
【００２１】
【表２】
【００２２】表２から明かなように、ｐＨ３．０〜４．
０、好ましくは３．２〜３．８の範囲において、加熱滅
菌による付加物の生成が著るしく抑制されるが、ｐＨが
４を超えると付加物が急増する。
０、好ましくは３．２〜３．８の範囲において、加熱滅
菌による付加物の生成が著るしく抑制されるが、ｐＨが
４を超えると付加物が急増する。
【００２３】
【実施例１】注射用水９００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム１
００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン６００ｍ
ｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に調
整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、２００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１０℃で１５分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する点
滴静注用剤とする。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム１
００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン６００ｍ
ｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に調
整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、２００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１０℃で１５分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する点
滴静注用剤とする。
【００２４】
【実施例２】注射用水９００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム４
０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン２００ｍｇ
を添加溶解した後、塩酸溶液でｐＨを３．５に調整し、
次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとする。この
液を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、
２５０ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を
窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して
塩酸リトドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用
剤とする。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム４
０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン２００ｍｇ
を添加溶解した後、塩酸溶液でｐＨを３．５に調整し、
次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとする。この
液を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、
２５０ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を
窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して
塩酸リトドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用
剤とする。
【００２５】
【実施例３】注射用水９００ｍｌにマルトース１００ｇ
を添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウ
ム２００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン５０
ｍｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に
調整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、５００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．０５ｍｇ／ｍｌを含有する
点滴静注用剤とする。
を添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウ
ム２００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン５０
ｍｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に
調整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、５００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．０５ｍｇ／ｍｌを含有する
点滴静注用剤とする。
【００２６】
【実施例４】注射用水４５０ｍｌにブドウ糖２５ｇを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム２
５ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン１００ｍｇ
を添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．３に調整し、次に
注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液を常
法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２００
ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒素ガ
ス置換した後、１１０℃で１５分間加熱滅菌して塩酸リ
トドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤とす
る。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム２
５ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン１００ｍｇ
を添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．３に調整し、次に
注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液を常
法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２００
ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒素ガ
ス置換した後、１１０℃で１５分間加熱滅菌して塩酸リ
トドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤とす
る。
【００２７】
【実施例５】注射用水４５０ｍｌにマルトース５０ｇを
添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム
１５０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン７５０
ｍｇを添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．７に調整し、
次に注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液
を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２
００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒
素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して塩
酸リトドリン１．５ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤
とする。
添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム
１５０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン７５０
ｍｇを添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．７に調整し、
次に注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液
を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２
００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒
素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して塩
酸リトドリン１．５ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤
とする。
【００２８】試験例３ 実施例２にしたがって調製した塩酸リトドリン０．２ｍ
ｇ／ｍｌを含有する製剤及び実施例３にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する製剤
と、市販の塩酸リトドリン製剤（５ｍｌアンプル中、主
薬５０ｍｇ含有）をその用法用量に従い５００ｍｌの５
％ブドウ糖溶液に加えて稀釈した塩酸リトドリン０．１
ｍｇ／ｍｌを含有する製剤を１１５℃１０分間加熱滅菌
（以下、これを対照品と呼ぶ）し、４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド及び亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンの
付加物（Ｓ1 ，Ｓ2 ）を比較した。この結果表３に示す
ようにＳ1 ，Ｓ2 の生成量は、実施例にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．２及び０．６ｍｇ／ｍｌの製剤
ではともに０．０１％となった。市販製剤を用時溶解後
加熱滅菌したものでは０．０９％となった。また、４−
ヒドロキシベンズアルデヒドの生成量は実施例２及び３
ではともに０．０１％であったが、対照品では０．０２
％であった。
ｇ／ｍｌを含有する製剤及び実施例３にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する製剤
と、市販の塩酸リトドリン製剤（５ｍｌアンプル中、主
薬５０ｍｇ含有）をその用法用量に従い５００ｍｌの５
％ブドウ糖溶液に加えて稀釈した塩酸リトドリン０．１
ｍｇ／ｍｌを含有する製剤を１１５℃１０分間加熱滅菌
（以下、これを対照品と呼ぶ）し、４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド及び亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンの
付加物（Ｓ1 ，Ｓ2 ）を比較した。この結果表３に示す
ようにＳ1 ，Ｓ2 の生成量は、実施例にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．２及び０．６ｍｇ／ｍｌの製剤
ではともに０．０１％となった。市販製剤を用時溶解後
加熱滅菌したものでは０．０９％となった。また、４−
ヒドロキシベンズアルデヒドの生成量は実施例２及び３
ではともに０．０１％であったが、対照品では０．０２
％であった。
【表３】
【００２９】
【発明の効果】本発明の静脈注射剤は安定であり、用時
ブドウ糖液等と混合することなくそのまま通常の点滴装
置を用い投与できるので投与にあたっても煩雑な混合希
釈の操作等を全く必要とせず、混合操作による汚染等の
問題もなく、緊急の場合でも直ちに使用でき、医療上有
用なものである。
ブドウ糖液等と混合することなくそのまま通常の点滴装
置を用い投与できるので投与にあたっても煩雑な混合希
釈の操作等を全く必要とせず、混合操作による汚染等の
問題もなく、緊急の場合でも直ちに使用でき、医療上有
用なものである。
【手続補正書】
【提出日】平成６年１月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はブドウ糖もしくはマルト
ースおよび塩酸リトドリンを含有する安定で静脈内投与
に適する注射剤に関する。
ースおよび塩酸リトドリンを含有する安定で静脈内投与
に適する注射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】塩酸リトドリンは、交感神経β２−受容
体刺激剤で、しかも子宮筋に選択的に作用し、強力な子
宮筋収縮抑制を示すことから、切迫早産の治療剤として
重要な薬物として用いられている。
体刺激剤で、しかも子宮筋に選択的に作用し、強力な子
宮筋収縮抑制を示すことから、切迫早産の治療剤として
重要な薬物として用いられている。
【０００３】従来、塩酸リトドリンの注射剤は、小容量
（５ｍｌ〜１０ｍｌ）のアンプルもしくは、バイアル製
剤として販売（米国Ａｓｔｒａ社製ＹｕｔｏｐａｒＲ，
ＥＣＤｕｐｈａｒ社製Ｐｒｅ−ｐａｒＲ，日本キッセイ
社製ウテメリン注Ｒ）されている。そして、この薬物は
作用が強くしかも投与後血中濃度は速やかに低下するの
で、大量の通常ブドウ糖又はマルトース液で希釈したも
のを点滴静注により緩徐かつ継続的に患者に投与してい
る。
（５ｍｌ〜１０ｍｌ）のアンプルもしくは、バイアル製
剤として販売（米国Ａｓｔｒａ社製ＹｕｔｏｐａｒＲ，
ＥＣＤｕｐｈａｒ社製Ｐｒｅ−ｐａｒＲ，日本キッセイ
社製ウテメリン注Ｒ）されている。そして、この薬物は
作用が強くしかも投与後血中濃度は速やかに低下するの
で、大量の通常ブドウ糖又はマルトース液で希釈したも
のを点滴静注により緩徐かつ継続的に患者に投与してい
る。
【０００４】ちなみに、上記の小容量の塩酸リトドリン
製剤（単味）のｐＨは４．７〜５．５であり、ブドウ糖
またはマルトース液と配合したときのｐＨは４．５〜
６．０である。
製剤（単味）のｐＨは４．７〜５．５であり、ブドウ糖
またはマルトース液と配合したときのｐＨは４．５〜
６．０である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来の製剤において
は、患者への投与の都度、塩酸リトドリンをブドウ糖又
はマルトース液に混合希釈する操作が不可欠である。こ
の混合希釈の操作中に、ガラス片等の異物混入や微生物
汚染等の可能性があるので厳重な管理が要求されるこ
と、並びに緊急の場合においては、混合希釈操作が煩雑
であることなどの使用上の不便さは避け難い欠点となっ
ている。
は、患者への投与の都度、塩酸リトドリンをブドウ糖又
はマルトース液に混合希釈する操作が不可欠である。こ
の混合希釈の操作中に、ガラス片等の異物混入や微生物
汚染等の可能性があるので厳重な管理が要求されるこ
と、並びに緊急の場合においては、混合希釈操作が煩雑
であることなどの使用上の不便さは避け難い欠点となっ
ている。
【０００６】そこで、予め塩酸リトドリンとブドウ糖ま
たはマルトース液とを配合した製剤が提供できれば、こ
のような問題点及び不便さを解決できるのであるが、塩
酸リトドリンとブドウ糖又はマルトース液を予め配合し
加熱滅菌すると、加熱により塩酸リトドリンの酸化分解
物である４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび安定化
剤である亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンとの付加物
が生成し、医薬品として要求される安定性を保てないた
めに、このような製剤は未だ開発されていない。
たはマルトース液とを配合した製剤が提供できれば、こ
のような問題点及び不便さを解決できるのであるが、塩
酸リトドリンとブドウ糖又はマルトース液を予め配合し
加熱滅菌すると、加熱により塩酸リトドリンの酸化分解
物である４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび安定化
剤である亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンとの付加物
が生成し、医薬品として要求される安定性を保てないた
めに、このような製剤は未だ開発されていない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、塩
酸リトドリンとブドウ糖またはマルトースを予め配合し
た製剤につき、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として
の亜硫酸塩の配合量及びｐＨを特定の範囲に設定するこ
とにより上記問題を解決できることを究明し、本発明に
到達した。
酸リトドリンとブドウ糖またはマルトースを予め配合し
た製剤につき、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として
の亜硫酸塩の配合量及びｐＨを特定の範囲に設定するこ
とにより上記問題を解決できることを究明し、本発明に
到達した。
【０００８】本発明は等張ないし高張濃度のブドウ糖も
しくはマルトース、塩酸リトドリン０．０５−２ｍｇ／
ｍｌおよび亜硫酸塩類０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌを溶
解した水溶液のｐＨを３．０−４．０に調整し、かつ加
熱減菌してなる安定な静脈注射剤である。
しくはマルトース、塩酸リトドリン０．０５−２ｍｇ／
ｍｌおよび亜硫酸塩類０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌを溶
解した水溶液のｐＨを３．０−４．０に調整し、かつ加
熱減菌してなる安定な静脈注射剤である。
【０００９】ブドウ糖もしくはマルトースは等張ないし
高張濃度、好ましくは５−１０％の濃度で配合される。
塩酸リトドリンは０．０５−２ｍｇ／ｍｌの濃度とする
のがよく、亜硫酸塩類は０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌの
濃度で用いるのがよい（試験例１参照）。
高張濃度、好ましくは５−１０％の濃度で配合される。
塩酸リトドリンは０．０５−２ｍｇ／ｍｌの濃度とする
のがよく、亜硫酸塩類は０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌの
濃度で用いるのがよい（試験例１参照）。
【００１０】亜硫酸塩類としては、たとえば、亜硫酸水
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナト
リウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩類を用いるのが好ま
しい。
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナト
リウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩類を用いるのが好ま
しい。
【００１１】ｐＨは３．０−４．０に調整されるが、ｐ
Ｈ調整剤としては、輸液一般で使用されている鉱酸また
は有機酸を用いることができるが、好ましいのは塩酸、
クエン酸または酢酸である。
Ｈ調整剤としては、輸液一般で使用されている鉱酸また
は有機酸を用いることができるが、好ましいのは塩酸、
クエン酸または酢酸である。
【００１２】本発明の注射剤は加熱滅菌においても、４
−ヒドロキシベンズアルデヒドや亜硫酸水素イオンと塩
酸リトドリンの付加物であるＳ１，Ｓ２の生成が抑制さ
れ、医薬品としての安定性を保つことができる（試験例
２参照）。
−ヒドロキシベンズアルデヒドや亜硫酸水素イオンと塩
酸リトドリンの付加物であるＳ１，Ｓ２の生成が抑制さ
れ、医薬品としての安定性を保つことができる（試験例
２参照）。
【００１３】また、溶液を容器に分注した後、容器内の
空気を窒素ガスで置換することによりこの安定性は著し
く向上する。
空気を窒素ガスで置換することによりこの安定性は著し
く向上する。
【００１４】また、本発明の注射剤は点滴法により静脈
内に投与することができ、その場合の単位容量として
は、臨床使用上の便宜のため１００〜１，０００ｍｌと
するのが好ましく、さらに好ましいのは２００〜５００
ｍｌである。
内に投与することができ、その場合の単位容量として
は、臨床使用上の便宜のため１００〜１，０００ｍｌと
するのが好ましく、さらに好ましいのは２００〜５００
ｍｌである。
【００１５】
【実施例】以下試験例および実施例により本発明をさら
に説明する。
に説明する。
【００１６】試験例１ 注射用水８００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添加溶解し、更
に塩酸リトドリン２００ｍｇを添加溶解した後、注射用
水を加えて全量を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌず
つとり、亜硫酸水素ナトリウムを０，１，２，５，１
０，２０，３０，４０及び５０ｍｇを加え、更にクエン
酸で各溶液のｐＨを３．７に調整した後、それぞれに注
射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。各亜硫酸水素
ナトリウム濃度溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、
１１５℃、１０分間加熱滅菌した。
に塩酸リトドリン２００ｍｇを添加溶解した後、注射用
水を加えて全量を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌず
つとり、亜硫酸水素ナトリウムを０，１，２，５，１
０，２０，３０，４０及び５０ｍｇを加え、更にクエン
酸で各溶液のｐＨを３．７に調整した後、それぞれに注
射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。各亜硫酸水素
ナトリウム濃度溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、
１１５℃、１０分間加熱滅菌した。
【００１７】
【表１】
【００１８】＊Ｓ１：スレオ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミノ〕−１−プロパンスルフォン酸 Ｓ２：エリスロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−
１−プロパンスルフォン酸
ェニル）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミノ〕−１−プロパンスルフォン酸 Ｓ２：エリスロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−
１−プロパンスルフォン酸
【００１９】表１の結果から、亜硫酸塩の添加量は０．
０２ｍｇ／ｍｌ以上で４−ヒドロキシベンズアルデヒド
の分解物を有意に抑えるが、０．３ｍｇ／ｍｌ以上にな
ると付加物Ｓ１，Ｓ２の生成量が急激に増加し、従っ
て、０．０２〜０．３ｍｇ／ｍｌの範囲がよいことが判
る。
０２ｍｇ／ｍｌ以上で４−ヒドロキシベンズアルデヒド
の分解物を有意に抑えるが、０．３ｍｇ／ｍｌ以上にな
ると付加物Ｓ１，Ｓ２の生成量が急激に増加し、従っ
て、０．０２〜０．３ｍｇ／ｍｌの範囲がよいことが判
る。
【００２０】試験例２ 注射用水８００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添加溶解し、更
に亜硫酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩酸リトドリン
３００ｍｇを加えて溶解した後、注射用水を加えて全量
を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌずつとり、塩酸で
各溶液のｐＨを５．０，４．５，４．０，３．８，３．
６，３．４，３．２，及び３．０に調整した後、それぞ
れの溶液に注射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。
各ｐＨの溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、１１５
℃、１０分間加熱滅菌した。
に亜硫酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩酸リトドリン
３００ｍｇを加えて溶解した後、注射用水を加えて全量
を９００ｍｌにした。この液９０ｍｌずつとり、塩酸で
各溶液のｐＨを５．０，４．５，４．０，３．８，３．
６，３．４，３．２，及び３．０に調整した後、それぞ
れの溶液に注射用水を加えて全量を１００ｍｌとした。
各ｐＨの溶液２０ｍｌずつをアンプルに分注し、１１５
℃、１０分間加熱滅菌した。
【００２１】
【表２】
【００２２】表２から明かなように、ｐＨ３．０〜４．
０、好ましくは３．２〜３．８の範囲において、加熱滅
菌による付加物の生成が著るしく抑制されるが、ｐＨが
４を超えると付加物が急増する。
０、好ましくは３．２〜３．８の範囲において、加熱滅
菌による付加物の生成が著るしく抑制されるが、ｐＨが
４を超えると付加物が急増する。
【００２３】
【実施例１】注射用水９００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム１
００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン６００ｍ
ｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に調
整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、２００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１０℃で１５分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する点
滴静注用剤とする。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム１
００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン６００ｍ
ｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に調
整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、２００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１０℃で１５分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する点
滴静注用剤とする。
【００２４】
【実施例２】注射用水９００ｍｌにブドウ糖５０ｇを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム４
０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン２００ｍｇ
を添加溶解した後、塩酸溶液でｐＨを３．５に調整し、
次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとする。この
液を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、
２５０ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を
窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して
塩酸リトドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用
剤とする。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム４
０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン２００ｍｇ
を添加溶解した後、塩酸溶液でｐＨを３．５に調整し、
次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとする。この
液を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、
２５０ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を
窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して
塩酸リトドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用
剤とする。
【００２５】
【実施例３】注射用水９００ｍｌにマルトース１００ｇ
を添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウ
ム２００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン５０
ｍｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に
調整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、５００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．０５ｍｇ／ｍｌを含有する
点滴静注用剤とする。
を添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウ
ム２００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン５０
ｍｇを添加溶解した後、クエン酸溶液でｐＨを３．７に
調整し、次に注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、５００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン０．０５ｍｇ／ｍｌを含有する
点滴静注用剤とする。
【００２６】
【実施例４】注射用水４５０ｍｌにブドウ糖２５ｇを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム２
５ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン１００ｍｇ
を添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．３に調整し、次に
注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液を常
法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２００
ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒素ガ
ス置換した後、１１０℃で１５分間加熱滅菌して塩酸リ
トドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤とす
る。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム２
５ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン１００ｍｇ
を添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．３に調整し、次に
注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液を常
法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２００
ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒素ガ
ス置換した後、１１０℃で１５分間加熱滅菌して塩酸リ
トドリン０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤とす
る。
【００２７】
【実施例５】注射用水４５０ｍｌにマルトース５０ｇを
添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム
１５０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン７５０
ｍｇを添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．７に調整し、
次に注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液
を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２
００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒
素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して塩
酸リトドリン１．５ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤
とする。
添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム
１５０ｍｇを添加溶解する。次に塩酸リトドリン７５０
ｍｇを添加溶解した後、酢酸でｐＨを３．７に調整し、
次に注射用水を加えて全量を５００ｍｌとする。この液
を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、２
００ｍｌの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒
素ガス置換した後、１１５℃で１０分間加熱滅菌して塩
酸リトドリン１．５ｍｇ／ｍｌを含有する点滴静注用剤
とする。
【００２８】試験例３ 実施例２にしたがって調製した塩酸リトドリン０．２ｍ
ｇ／ｍｌを含有する製剤及び実施例３にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する製剤
と、市販の塩酸リトドリン製剤（５ｍｌアンプル中、主
薬５０ｍｇ含有）をその用法用量に従い５００ｍｌの５
％ブドウ糖溶液に加えて稀釈した塩酸リトドリン０．１
ｍｇ／ｍｌを含有する製剤を１１５℃１０分間加熱滅菌
（以下、これを対照品と呼ぶ）し、４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド及び亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンの
付加物（Ｓ１，Ｓ２）を比較した。この結果表３に示す
ようにＳ１，Ｓ２の生成量は、実施例にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．２及び０．６ｍｇ／ｍｌの製剤
ではともに０．０１％となった。市販製剤を用時溶解後
加熱滅菌したものでは０．０９％となった。また、４−
ヒドロキシベンズアルデヒドの生成量は実施例２及び３
ではともに０．０１％であったが、対照品では０．０２
％であった。
ｇ／ｍｌを含有する製剤及び実施例３にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．６ｍｇ／ｍｌを含有する製剤
と、市販の塩酸リトドリン製剤（５ｍｌアンプル中、主
薬５０ｍｇ含有）をその用法用量に従い５００ｍｌの５
％ブドウ糖溶液に加えて稀釈した塩酸リトドリン０．１
ｍｇ／ｍｌを含有する製剤を１１５℃１０分間加熱滅菌
（以下、これを対照品と呼ぶ）し、４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド及び亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンの
付加物（Ｓ１，Ｓ２）を比較した。この結果表３に示す
ようにＳ１，Ｓ２の生成量は、実施例にしたがって調製
した塩酸リトドリン０．２及び０．６ｍｇ／ｍｌの製剤
ではともに０．０１％となった。市販製剤を用時溶解後
加熱滅菌したものでは０．０９％となった。また、４−
ヒドロキシベンズアルデヒドの生成量は実施例２及び３
ではともに０．０１％であったが、対照品では０．０２
％であった。
【表３】
【００２９】試験例４ 実施例２にしたがって調整した塩酸リトドリン０．２ｍ
ｇ／ｍｌを含有する製剤と、対照として市販のリトドリ
ン製剤（単味、５ｍｌアンプル中５０ｍｇ含有）のアン
プル２本分を５００ｍｌの５％ブドウ糖溶液に加えて調
整した塩酸リトドリン約０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点
滴静注用剤を、１１５℃で１０分間加熱し、４−ヒドロ
キシベンズアルデヒドおよび亜硫酸水素イオンと塩酸リ
トドリンの付加物（Ｓ１，Ｓ２）の生成状況を比較し
た。表４に示すように、４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド及びＳ１，Ｓ２の量は、実施例２の点滴用静注剤では
ともに０．０１％であったが対照品では０．１２％およ
び０．０３％であった。
ｇ／ｍｌを含有する製剤と、対照として市販のリトドリ
ン製剤（単味、５ｍｌアンプル中５０ｍｇ含有）のアン
プル２本分を５００ｍｌの５％ブドウ糖溶液に加えて調
整した塩酸リトドリン約０．２ｍｇ／ｍｌを含有する点
滴静注用剤を、１１５℃で１０分間加熱し、４−ヒドロ
キシベンズアルデヒドおよび亜硫酸水素イオンと塩酸リ
トドリンの付加物（Ｓ１，Ｓ２）の生成状況を比較し
た。表４に示すように、４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド及びＳ１，Ｓ２の量は、実施例２の点滴用静注剤では
ともに０．０１％であったが対照品では０．１２％およ
び０．０３％であった。
【表４】
【００３０】
【発明の効果】本発明の静脈注射剤は安定であり、用時
ブドウ糖液等と混合することなくそのまま通常の点滴装
置を用い投与できるので投与にあたっても煩雑な混合希
釈の操作等を全く必要とせず、混合操作による汚染等の
問題もなく、緊急の場合でも直ちに使用でき、医療上有
用なものである。
ブドウ糖液等と混合することなくそのまま通常の点滴装
置を用い投与できるので投与にあたっても煩雑な混合希
釈の操作等を全く必要とせず、混合操作による汚染等の
問題もなく、緊急の場合でも直ちに使用でき、医療上有
用なものである。
Claims (3)
- 【請求項１】 等張ないし高張濃度のブドウ糖もしくは
マルトース、塩酸リトドリン０．０５−２ｍｇ／ｍｌお
よび亜硫酸塩類０．０２−０．３ｍｇ／ｍｌを溶解した
水溶液のｐＨを３．０−４．０に調整し、かつ加熱減菌
してなる安定な静脈注射剤。 - 【請求項２】 点滴投与用である請求項１記載の静脈注
射剤。 - 【請求項３】 ブドウ糖もしくはマルトースの濃度が５
−１０％である請求項１または２記載の静脈注射剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11366493A JP3535537B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 静脈注射剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11366493A JP3535537B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 静脈注射剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298640A true JPH06298640A (ja) | 1994-10-25 |
| JP3535537B2 JP3535537B2 (ja) | 2004-06-07 |
Family
ID=14618035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11366493A Expired - Fee Related JP3535537B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 静脈注射剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3535537B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006136490A (ja) * | 2004-11-11 | 2006-06-01 | Terumo Corp | 塩酸リトドリン注射液製剤 |
| WO2010139752A3 (en) * | 2009-06-04 | 2011-04-07 | Alk Ag | Stabilised composition comprising at least one adrenergic compound |
| JP2012001493A (ja) * | 2010-06-17 | 2012-01-05 | Terumo Corp | 塩酸リトドリン注射製剤 |
| US8628805B2 (en) | 2009-06-04 | 2014-01-14 | Alk Ag | Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound |
-
1993
- 1993-04-15 JP JP11366493A patent/JP3535537B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006136490A (ja) * | 2004-11-11 | 2006-06-01 | Terumo Corp | 塩酸リトドリン注射液製剤 |
| WO2010139752A3 (en) * | 2009-06-04 | 2011-04-07 | Alk Ag | Stabilised composition comprising at least one adrenergic compound |
| WO2010139751A3 (en) * | 2009-06-04 | 2011-04-07 | Alk Ag | Stabilised composition comprising at least one adrenergic compound |
| CN102497882A (zh) * | 2009-06-04 | 2012-06-13 | Alk股份公司 | 包含至少一种肾上腺素能化合物的稳定化组合物 |
| CN102802668A (zh) * | 2009-06-04 | 2012-11-28 | Alk股份公司 | 包含至少一种肾上腺素能化合物的稳定化组合物 |
| US8628805B2 (en) | 2009-06-04 | 2014-01-14 | Alk Ag | Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound |
| US9155694B2 (en) | 2009-06-04 | 2015-10-13 | Alk Ag | Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound |
| JP2012001493A (ja) * | 2010-06-17 | 2012-01-05 | Terumo Corp | 塩酸リトドリン注射製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3535537B2 (ja) | 2004-06-07 |
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