JPH06298653A - 抗糖尿病剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗糖尿病剤を提供する。 【構成】 球形炭（例えば、球形活性炭又は球形吸着
炭）を有効成分とする。 【効果】 好ましくは経口薬として服用することによ
り、糖尿病に使用することができ、従来のインシュリン
注射のような苦痛を患者に与えない。従来の糖尿病治療
薬とは異なり、低血糖症を起こさない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、球形炭を有効成分とす
る抗糖尿病剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病には、遺伝的素因が主となり、一
次的にインシュリン不足の起こる一次性糖尿病と、後天
的な原因から起こる二次性糖尿病とがある。これらに共
通するのは高血糖である。高血糖が原因となって神経症
や網膜症などの慢性合併症を発症する。これら合併症の
進展により、感染の重症化、突然死、失明、心不全、脳
梗塞、心筋梗塞等の続発症をもたらすので慢性合併症に
対しては十分な配慮が必要である。これらの糖尿病に対
して従来から使用されてきた糖尿病治療薬としては、イ
ンシュリン及び内服糖尿病薬（例えば、スルホニール尿
素剤及びビグアナイド剤）がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、インシュリン
は現在のところ、臨床的には注射剤としての使用のみが
行われており、内服薬としては効果がない。このため患
者に苦痛を与える。注射そのものによる苦痛に加え、注
射部位の発赤、腫脹、硬結、そう痒等が起こることがあ
る。また、同一部位に繰り返し皮下注射すると、皮下脂
肪の萎縮や肥厚等のリポジストロフィーが起こることが
ある。また、インシュリンによる副作用としては、低血
糖症が問題である。特に、過剰投与による低血糖症には
充分な注意が必要である。また、低血糖を起こしやすい
患者又は状態に対しては、慎重投与が必要である。

【０００４】また、前記の内服糖尿病薬を、完全にイン
シュリンの代わりに用いることはできず、インシュリン
必須の糖尿病状態（糖尿病昏睡、若年性糖尿病、ケトア
シドーシス、重症感染症を有する糖尿病等）では無効で
ある。スルホニール尿素剤に属する医薬品には、トルブ
タミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザ
ミド、グリベンクラミド等がある。これらは重篤かつ遷
延性の低血糖症を起こすことがあり、慎重投与が必要で
ある。ビグアナイド剤に属する医薬品には、ブホルミ
ン、メトホルミン等がある。これらは重篤な乳酸アシド
ーシスあるいは低血糖症を起こすことがあり、慎重投与
が必要である。

【０００５】本発明者らは、従来のインシュリンや内服
糖尿病薬（スルホニール尿素剤及びビグアナイド剤）と
は別異の有効成分について鋭意研究した結果、糖尿病ラ
ットに球形炭を経口投与することにより血糖値が低下す
ることを見出した。本発明は、こうした知見に基づくも
のである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、球形
炭を有効成分とする抗糖尿病剤に関する。

【０００７】以下、本発明を詳述する。本発明の有効成
分として用いる球形炭は、医療に用いることのできる球
形炭の活性炭であれば特に限定されない。従来、解毒剤
として医療に用いられている粉末状活性炭は、特に連続
使用したとき、副作用として便秘を引き起こし易く、病
態時の便秘は特に危険であることから、この点が大きな
欠点であった。本発明で用いる球形炭は、粒径範囲とし
て０．０５〜２ｍｍである。０．０５ｍｍ未満では、便
秘などの副作用の除去に充分な効果がなく、２ｍｍを越
えると服用し難いだけでなく、目的とする薬理効果も迅
速に発現しない。球形炭の形状は、本発明の効果を得る
ために重要な因子の一つであり、実質的に球状であるこ
とが必要である。

【０００８】本発明で用いる球形炭の製造には、原料と
して任意の活性炭原料、例えば、オガ屑、石炭、ヤシ
殻、石油系もしくは石炭系の各種ピッチ類、又は有機合
成高分子を用いることができるが、石油系炭化水素を用
いるのが好ましい。本発明においては、球形炭として球
形活性炭及び／又は球形吸着炭を用いるのが好ましい。

【０００９】本発明で用いることのできる球形活性炭
は、直径０．０５〜２ｍｍの活性炭である。球形活性炭
を製造する基本的な方法は、原料を炭化した後で活性化
するものである。活性化の方法としては、水蒸気賦活、
薬品賦活、空気賦活又は炭酸ガス賦活などの種々の方法
を用いることができる。球形活性炭は、例えば、以下の
３種の方法で調製することができる。まず第１の方法
は、粉末原料をピッチ等のバインダーで小粒球形に造粒
し、次いで不活性雰囲気中で６００〜１０００℃に加熱
焼成して炭化し、続いて、水蒸気雰囲気中で８５０〜１
０００℃で賦活する。第２の方法は、例えば特公昭５１
−７６号公報に記載されているように、ピッチ類を溶融
状態で小粒球形状にし、次いで酸素により不融化した
後、上記の第１の方法と同様の条件で炭化賦活するもの
である。第３の方法は、例えば特公昭５９−１０９３０
号公報に記載されているように、ピッチ類を溶融状態で
紐状ピッチとし、これを破砕した後で熱水中に投入して
球状化し、次いで酸素により不融化した後、上記の第１
の方法と同様の条件で炭化賦活する。

【００１０】本発明で用いることのできる球形吸着炭
は、直径が０．０５〜２ｍｍ、細孔半径８０オングスト
ローム以下の空隙量が０．２〜１．０ｍｌ／ｇ、全酸性
基（Ａ）が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇ、全塩基性基
（Ｂ）が０．２０〜０．７０ｍｅｑ／ｇ、そして全酸性
基（Ａ）／全塩基性基（Ｂ）が０．４０〜２．５の活性
炭であることが好ましい。このような球形吸着炭の一例
として、特公昭６２−１１６１１号公報（米国特許第６
８１７６４号明細書）に記載の球形炭素質吸着剤を挙げ
ることができる。

【００１１】本発明で用いることのできる球形吸着炭
は、直径０．０５〜２ｍｍ、及び細孔半径８０オングス
トローム以下の空隙量０．２〜１．０ｍｌ／ｇの球形活
性炭を、更に、高温で酸化処理及び還元処理して調製す
ることができる。高温での酸化及び還元処理により、得
られる球形吸着炭の酸性基及び塩基性基を、全酸性基
（Ａ）０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇ、全塩基性基
（Ｂ）０．２０〜０．７０ｍｅｑ／ｇ、及び全酸性基
（Ａ）／全塩基性基（Ｂ）０．４０〜２．５の範囲に調
整するのが好ましい。ここで、全酸性基（Ａ）及び全塩
基性基（Ｂ）とは、常法によって以下のように定量され
る物性である。 （イ）全酸性基（Ａ） ０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍｌ中に、２００メッ
シュ以下に粉砕した球形吸着炭１ｇを添加し、４８時間
振盪した後、球形吸着炭を濾別し、中和滴定により求め
られるＮａＯＨの消費量。 （ロ）全塩基性基（Ｂ） ０．０５規定のＨＣｌ溶液５０ｍｌ中に、２００メッシ
ュ以下に粉砕した球形吸着炭１ｇを添加し、２４時間振
盪した後、球形吸着炭を濾別し、中和滴定により求めら
れるＨＣｌの消費量。

【００１２】高温での酸化処理とは、酸化雰囲気で高温
熱処理をすることである。酸素源としては純粋な酸素、
酸化窒素又は空気等を用いることができる。また、高温
での還元処理とは、炭素に対して不活性な雰囲気で高温
熱処理をすることである。炭素に対して不活性な雰囲気
としては、窒素、アルゴンもしくはヘリウムなど、又は
それらの混合系を用いることができる。酸化熱処理は、
好ましくは酸素含有量０．５〜２５容量％、より好まし
くは酸素含有量３〜１０容量％の雰囲気中で、好ましく
は３００〜７００℃、より好ましくは４００〜６００℃
の温度で行われる。還元処理は、好ましくは７００〜１
１００℃、より好ましくは８００〜１０００℃の温度で
窒素雰囲気中で行われる。

【００１３】本発明者は、ストレプトゾトシンの投与に
よる糖尿病ラットに、前記の球形吸着炭を経口投与した
ところ、驚くべきことに、血糖値が低下することを見出
した。従って、この球形炭を有効成分として含有する製
剤は、抗糖尿病剤として、糖尿病に有用であることが分
かった。従って、高血糖に起因する網膜症、神経症等の
糖尿病における慢性合併症の治療にも当然有用である。
なお、本発明の抗糖尿病剤を正常ラットに投与した場合
には、何ら異常を引き起こさず、また、低血糖症を引き
起こすこともなかった。

【００１４】本発明の抗糖尿病剤は、好ましくは経口的
に投与されるが、その投与量は対象（動物又はヒト）、
年齢、個人差、病状などに依存する。例えば、ヒトの場
合の経口投与量は、通常１日当たり球形炭０．２〜２０
ｇであり、１回又は２〜４回に分けて服用してもよい。
症状により、投与量を適宜増減してもよい。球形炭製剤
は、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、スティック剤、
分包包装体、又は懸濁剤などの任意の投与形態で与える
ことができる。カプセル剤として服用する場合は通常の
ゼラチンカプセル、又は、必要に応じ、腸溶性のカプセ
ルを用いることもできる。顆粒、錠剤又は糖衣錠として
用いる場合は、体内でもとの微小球体に解錠されること
が必要である。

【００１５】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。製造例１：球形吸着炭の調製 偏向顕微鏡下の異方性領域が偏在しないピッチ（水素原
子／炭素原子比＝０．５５；流動点＝２２０℃）３００
ｇ及びナフタレン１００ｇを攪拌機付きオートクレーブ
に仕込み、１８０℃で溶解混合し、ゴーセノールの０．
５％水溶液１２００ｇを加え、次いで１４０℃で３０分
間激しく攪拌した後、攪拌下で室温まで冷却して球形粒
子を得た。大部分の水を濾別した後、得られた球形粒子
を抽出器に入れ、ヘキサンを通液してナフタレンを抽出
除去し、通風乾燥した。次いで、流動床を用いて、加熱
空気を流通して２５℃／ｈで３００℃まで昇温し、更に
３００℃に２時間保持して不融化した。続いて、水蒸気
中で９００℃まで昇温し、９００℃で２時間保持して炭
化賦活を行い、多孔質の球形活性炭を得た。得られた球
形活性炭の直径は０．０５〜１．０ｍｍであり、細孔半
径８０オングストローム以下の空隙量は０．７５５ｍｌ
／ｇであった（自動吸着量測定装置を用いたメタノール
吸着法による）。

【００１６】こうして得られた炭素質球状体を、流動床
を用いて、６００℃で酸素濃度３％の雰囲気下で３時間
処理した後、窒素雰囲気下で９５０℃まで昇温し、９５
０℃で３０分間保持して、球形吸着炭（以下、試料１と
称す）を得た。この球形吸着炭の直径は０．０５〜１ｍ
ｍであり、細孔半径８０オングストローム以下の空隙量
は０．７５１ｍｌ／ｇ（自動吸着量測定装置を用いたメ
タノール吸着法による）、全酸性基（Ａ）は０．５４２
ｍｅｑ／ｇ、全塩基性基（Ｂ）は０．５２５ｍｅｑ／
ｇ、そして全酸性基（Ａ）／全塩基性基（Ｂ）は１．０
３であった。なお、ラット（Ｃｐｂ：ＷＵ；ウイスター
ランダム）への経口投与による急性毒性試験では、毒性
試験法ガイドライン（薬審第１１８号）による最大投与
量（雌雄ラット５０００ｍｇ／ｋｇ）においても異常は
観察されなかった。

【００１７】実施例１：糖尿病ラットにおける抗糖尿病剤の作用 抗糖尿病剤の有効成分である球形吸着炭として前記製造
例１で得た試料１を用いた。ＪＣＬ−ＳＤラットの雄
（体重２００〜２３０ｇ）に、常法の糖尿病モデル作製
法に従って、ストレプトゾトシン〔４１ｍｇ／ｋｇ（ラ
ット体重）〕を尾静脈より投与して糖尿病モデルラット
を作製した。ストレプトゾトシン投与から１０日間経過
した時点の午前中に、頸動脈より採血して血清を分離
し、血糖値を測定し、群間で偏りのないように２群（対
照群と投与群；各６匹）に分けた。対照群にはラット飼
料（日本クレア製）を、投与群には球形吸着炭を５％含
有したラット飼料（日本クレア製）を、いずれも６週間
自由に摂取させた。４週間及び６週間経過時の午前中
に、頸動脈より採血し血清を分離して、血糖値を測定し
た。結果を表１に示す。表１から明らかなように、対照
群には血糖値の増加がみられたが、投与群ではいずれの
時点でも血糖値の低下がみられ、代謝異常の是正が示唆
された。

【００１８】

【表１】 開始時 4週経過時 6週経過時 血糖値 体重 血糖値 血糖値 (mg/dl) (g) (mg/dl) (mg/dl) 対照群 454 ±47 297 ± 7 573 ±81 558 ±68 投与群 468 ±35 297 ±12 341 ±124 344 ±142 有意差 Ｐ＜0.01 Ｐ＜0.01 値：平均値±標準偏差（ｎ＝６） 有意差検定： Non-pair t-test

【００１９】実施例２：正常ラットにおける抗糖尿病剤の作用 球形吸着炭として実施例１で用いた試料１を使用した。
ＪＣＬ−ＳＤ雄ラットの体重を測定し、群間で偏りのな
いように２群（対照群と投与群；各８匹）に分けた。対
照群にはラット飼料（日本クレア製）を、投与群には球
形吸着炭を５％含有したラット飼料（日本クレア製）
を、いずれも４週間自由に摂取させた。４週間経過時の
午前中に頸動脈から採血して、血糖値を測定した。結果
を表２に示す。表２から明らかなように、球形吸着炭は
正常ラットにおいて低血糖症を起こさないことが分かっ
た。

【００２０】

【表２】

【００２１】製剤調製例１：カプセル剤の調製 前記製造例１で得た球形吸着炭２００ｍｇをゼラチンカ
プセルに封入してカプセル剤を調製した。

【００２２】製剤調製例２：スティック剤の調製 前記製造例１で得た球形吸着炭２ｇを積層フィルム（構
成＝グラシン／ポリエチレン／アルミニウム箔／ポリエ
チレン／ポリ塩化ビニリデン；厚さ＝７４±８μｍ）製
スティックに充填した後、ヒートシールしてスティック
剤とした。

【００２３】

【発明の効果】本発明の抗糖尿病剤は、好ましくは経口
薬として服用することにより、糖尿病に使用することが
できる。従って、本発明の抗糖尿病剤は、インシュリン
注射のような苦痛を患者に与えない。更に、本発明の抗
糖尿病剤は低血糖症を起こさず、低血糖症を起こしやす
いという従来の糖尿病治療薬の問題点を解決したもので
ある。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年４月１５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】以下、本発明を詳述する。本発明の有効成
分として用いる球形炭は、医療に用いることのできる球
形状の活性炭であれば特に限定されない。従来、解毒剤
として医療に用いられている粉末状活性炭は、特に連続
使用したとき、副作用として便秘を引き起こし易く、病
態時の便秘は特に危険であることから、この点が大きな
欠点であった。本発明で用いる球形炭は、粒径範囲とし
て０．０５〜２ｍｍである。０．０５ｍｍ未満では、便
秘などの副作用の除去に充分な効果がなく、２ｍｍを越
えると服用し難いだけでなく、目的とする薬理効果も迅
速に発現しない。球形炭の形状は、本発明の効果を得る
ために重要な因子の一つであり、実質的に球状であるこ
とが必要である。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】本発明で用いることのできる球形吸着炭
は、直径が０．０５〜２ｍｍ、細孔半径８０オングスト
ローム以下の空隙量が０．２〜１．０ｍｌ／ｇ、全酸性
基（Ａ）が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇ、全塩基性基
（Ｂ）が０．２０〜０．７０ｍｅｑ／ｇ、そして全酸性
基（Ａ）／全塩基性基（Ｂ）が０．４０〜２．５の活性
炭であることが好ましい。このような球形吸着炭の一例
として、特公昭６２−１１６１１号公報（米国特許第４
６８１７６４号明細書）に記載の球形炭素質吸着剤を挙
げることができる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】実施例１：糖尿病ラットにおける抗糖尿病剤の作用 抗糖尿病剤の有効成分である球形吸着炭として前記製造
例１で得た試料１を用いた。ＪＣＬ−ＳＤラットの雄
（体重２００〜２３０ｇ）に、常法の糖尿病モデル作製
法に従って、ストレプトゾトシン〔４１ｍｇ／ｋｇ（ラ
ット体重）〕を尾静脈より投与して糖尿病モデルラット
を作製した。ストレプトゾトシン投与から１０日間経過
した時点の午前中に、頸静脈より採血して血清を分離
し、血糖値を測定し、群間で偏りのないように２群（対
照群と投与群；各６匹）に分けた。対照群にはラット飼
料（日本クレア製）を、投与群には球形吸着炭を５％含
有したラット飼料を、いずれも６週間自由に摂取させ
た。４週間及び６週間経過時の午前中に、頸静脈より採
血し血清を分離して、血糖値を測定した。結果を表１に
示す。表１から明らかなように、対照群には血糖値の増
加がみられたが、投与群ではいずれの時点でも血糖値の
低下がみられ、代謝異常の是正が示唆された。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】実施例２：正常ラットにおける抗糖尿病剤の作用 球形吸着炭として実施例１で用いた試料１を使用した。
ＪＣＬ−ＳＤ雄ラットの体重を測定し、群間で偏りのな
いように２群（対照群と投与群；各８匹）に分けた。対
照群にはラット飼料（日本クレア製）を、投与群には球
形吸着炭を５％含有したラット飼料を、いずれも４週間
自由に摂取させた。４週間経過時の午前中に頸静脈から
採血して、血糖値を測定した。結果を表２に示す。表２
から明らかなように、球形吸着炭は正常ラットにおいて
低血糖症を起こさないことが分かった。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】

【表２】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 球形炭を有効成分とする抗糖尿病剤。
2. 【請求項２】 球形炭が球形活性炭である請求項１に記
   載の抗糖尿病剤。
3. 【請求項３】 球形炭が球形吸着炭である請求項１に記
   載の抗糖尿病剤。