JPH06298668A

JPH06298668A - 経口用医薬組成物

Info

Publication number: JPH06298668A
Application number: JP2030794A
Authority: JP
Inventors: Shunichi Ito; 俊一伊藤; Masahiko Kurihara; 正日呼栗原; Toshio Kashiwabara; 俊夫柏原
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-18
Filing date: 1994-02-17
Publication date: 1994-10-25

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、苦味を有する医薬成分の苦味を緩和
した経口用医薬組成物を提供する。【構成】苦味を有する医薬有効成分、グリチルリチン酸
またはその塩およびその他の甘味剤を含有してなる医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、苦味を有する医薬有効
成分の苦味を抑制した経口用医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】医薬
有効成分には苦味を有し、服用時に不快感を与えるもの
が多い。それら不快感を緩和する方法として、例えば特
開昭６３−２７７６１６には不快な味を呈する薬物を粉
床法で被覆する方法がある。また、特開平２−５６４１
６には、矯味剤として人工甘味剤のアスパルテームを添
加し苦味を抑える方法が記載されている。しかし、前者
は胃溶性高分子を−１０〜１０℃の低温度にする必要が
あり操作が非常に煩雑である。また、後者はアスパルテ
ームのみの添加であり、苦味を緩和する効果は十分満足
できるものではない。また、苦味成分を被覆する方法も
知られている。しかし、この方法では、例えば散剤や細
粒剤のように被覆する粒子が小さい場合には苦味をなく
すことが困難であった。本発明の目的は単純な組成で苦
味などの不快な味を緩和できる医薬組成物を提供するこ
とにある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情を考慮し、苦味などの不快感を防止する検討を鋭
意行なった結果、グリチルリチン酸またはその塩とその
他の甘味剤とを併用することにより苦味などの不快感を
緩和できることを見いだした。すなわち本発明は、苦味
を有する医薬有効成分、グリチルリチン酸またはその塩
およびその他の甘味剤を含有してなる経口用医薬組成物
に関する。本発明で用いられるグリチルリチン酸は別名
グリチルリチンとも言われる。グリチルリチン酸の塩と
しては、たとえばグリチルリチン酸二カリウム、グリチ
ルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウ
ムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン酸モノアンモ
ニウム、グリチルリチン酸二アンモニウムなどのアンモ
ニウム塩などがあげられる。また、甘草類やそれらの抽
出物であって、グリチルリチン酸やその塩を含有するも
のであってもよい。これらは２種以上併用してもよい。
グリチルリチン酸またはその塩の医薬組成物中に添加さ
れる量は、苦味を有する医薬有効成分の種類、その量、
医薬組成物の形態などにより異なるが、通常、苦味を有
する医薬有効成分に対して０．０１〜５００重量％、好
ましくは０．１〜４００重量％、より好ましくは０．
５〜３００重量％である。その他の甘味剤としては、人
工または天然のもののいずれでもよい。人口甘味剤とし
ては、サッカリン類（サッカリン，同ナトリウム塩，同
アンモニウム塩）、アスパルテーム類（アスパルテー
ム，同誘導体）等があり、天然甘味剤としては、例え
ば、糖類（例えば砂糖，果糖，ブドウ糖等）、ステビア
類（例えばステビオサイドＡ，Ｃ，Ｄ，Ｅおよびその誘
導体）、甘茶類（フィロズルチンおよびその誘導体）、
蛋白質甘味剤（ソーマチン，モネリン等）等が挙げられ
る。これらは２種以上を併用してもよい。なかでもアス
パルテーム類が好ましい。アスパルテーム類としては、
アスパラギン酸とフェニルアラニンが結合したジペプチ
ドでフェニルアラニンのメチルエステルであるアスパル
テーム（α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル）、そのエステル部分が炭素数１〜７の
アルコールとのエステルであるもの（特公昭４７−３１
０３１号および特開昭６０−２１４７４３号参照）があ
げられる。アスパルテーム類のなかでもアスパルテーム
が好ましい。その他の甘味剤の医薬組成物中に添加され
る量は、苦味を有する医薬有効成分の種類、その量、医
薬組成物の形態などにより異なるが、通常、苦味を有す
る医薬有効成分に対して０．０１〜５００重量％、好ま
しくは０．１〜４００重量％、より好ましくは０．５
〜３００重量％である。

【０００４】グリチルリチン酸またはその塩と甘味剤の
配合比率は、苦味を有する医薬有効成分の種類、その
量、医薬組成物の形態などにより異なるが、通常、グリ
チルリチン酸またはその塩１重量部に対し、甘味剤０．
０１〜１００重量部、好ましくは０．０５〜５０重量
部、より好ましくは０．１〜１０重量部である。苦味を
有する医薬有効成分としては、例えば、ビンポセチン、
フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、例えば特開
平４−３２７５２９号に記載の塩酸セフキャネルダロキ
セート、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸レナンピシ
リン、塩酸バカンピシリン、塩酸タランピシリン、塩酸
ピブメシリナム、タンニン酸オキセラジン、塩酸クロブ
チノール、塩酸ベルベリン、臭化プロパテリン、塩酸パ
パベリン、塩酸チクロピジン、塩酸クロロプロマジン、
トシル酸スルタミシリン、例えば特開平４−３２７５２
６号記載の無水カフェイン、カフェイン、ジプロフィリ
ン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロル
フェニラミン、塩酸ピリドキシン、ジメンヒドリナー
ト、塩酸メクリジン、塩酸メチルエフェドリン、グアヤ
コールスルホン酸カリウム、グアイフェネジン、塩酸ク
ロルヘキシジン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸エフェ
ドリン、スピロノラクトン、テガフール、ステアリン酸
エリスロマイシン、アラセプリル、パルプロ酸ナトリウ
ム、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコー
ル、アミノフィリン、エリスロマイシン、ホパテン酸カ
ルシウム、パントテン酸カルシウム、フェノバルビター
ル、シメチジン、塩酸エチレフリン、塩酸ピレンゼピ
ン、塩酸ブチルスコポラミン、塩酸ジルチアミン、エノ
キサシン、ピロミド酸三水和物、塩酸プロプラノロー
ル、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ジギトキシ
ン、塩酸プロメタジン、塩酸メトクロプラミド、オフロ
キサシン、スルピリン、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、イブプロフェン、塩酸ペンジダミン、塩酸アルプレ
ノロール、塩酸ビフェメラン、リドカイン、塩酸ジフェ
ンヒドラミン、トルメチンナトリウム、塩酸ノルトリプ
チリン、塩酸ロペラミド、また特開平４−２８２３１２
号に記載の塩酸アゼラスチン、塩酸ビフェメラン、硫酸
キニジン、Ｓ−（＋）−（２−クロロフェニル）−３−
シクロプロパンカルボニル−８、１１−ジメチル−２、
３、４、５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド−〔４，３：
４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン、さらに特願平
４−２５７４５７号に記載の（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−
６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−３−（３−ピ
リジル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセ
トキシメチルエステル（以下、化合物Ａと称する）など
があげられ、これらは２種以上使用してもよい。

【０００５】また、本発明の医薬組成物は、（１）苦味
を有する医薬有効成分、（２）グリチルリチン酸または
その塩および（３）その他の甘味剤の三者を含むもので
あるが、その他に、前記の苦味を有する医薬有効成分以
外の医薬有効成分や種々の添加剤を含有していてもよ
い。該添加物としては、組成物を製造する際に一般に配
合されるものがあげられ、たとえば賦形剤（例、乳糖、
デンプン類、ショ糖、タルク、結晶セルロース、マンニ
トール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム、Ｌ−システィン、シクロデキストリン類、多孔
性物質など）、結合剤〔例、アルファー化デンプン、部
分アルファー化デンプン、結晶セルロース・カルボキシ
メチルセルロースナトリウム（以下アビセルＲＣと記載
することもある）、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキ
ストリン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（以後ＨＰＣと記載することもある）、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（以後ＨＰＭＣと記載すること
もある）など〕、崩壊剤〔カルボキシメチルセルロース
カルシウム（以後ＥＣＧと記載することもある）、デン
プン類、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（以後Ｌ−ＨＰＣと記
載することもある）など〕、さらには、コーティング剤
（例、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、
ツイーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースア
セテートサクシネート、アクリル酸コーポリマー、カル
ボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタルジ
エチルアミノアセテート、セラック、ワックス類な
ど）、着色剤（酸化チタン、ベンガラ、タール色素な
ど）、マクロゴール類などがあげられ、これらの２種以
上を用いてもよい。さらには、核として粒子径が５０〜
１０００μｍ程度の、有効成分やグラニウ糖などの添加
剤、セルフィア（旭化成製：結晶セルロースの球形造粒
品）、ノンパレル１０１（フロイント社製：グラニウ糖
とデンプンの球形造粒品）、ノンパレル１０５（フロイ
ント社製：乳糖と結晶セルロースの球形造粒品）などが
あげられる。

【０００６】前記医薬組成物を含む本発明は、経口投与
に適した剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、ドライシロップ剤などのいずれであってもよ
い。本発明は、なかでも顆粒剤，散剤に好ましく適用さ
れる。本発明の経口用医薬組成物を製造する方法は、特
に定まった方法はなく通常の方法でよい。たとえば各成
分を水などに溶解または懸濁するシロップ剤などの液剤
や懸濁液剤、さらに各成分を直接混合する乾式法、各成
分を水などの溶媒に溶解または懸濁し、これを用いて造
粒して固形製剤とする方法が一般的である。造粒に用い
る機械は一般的な転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒
機、遠心転動造粒機および転動流動造粒機、さらにはロ
ーラーコンパクターのような加圧造粒機や機械的な衝撃
によるオーダードミクスチャーのようなボールミル、ハ
ンマーミルおよび転動圧密タイプの機械が用いられる。
混合に用いる機械には前述の造粒機を用いてもよく、特
にタンブル型またはダブルコーン型の転動タイプが望ま
しい。打錠に用いる機械は静圧タイプおよび動圧タイプ
のいずれでもよく動圧タイプにはストローク式およびロ
ータリー式の打錠機がある。さらに、本発明の医薬組成
物は水溶性、ｐＨ依存性およびｐＨ非依存性の被覆剤で
被覆することが可能で、一般的な糖衣機、通気型のコー
ティング機および流動造粒機などが使用される。

【０００７】

〔バルク液〕

ビンポセチン１０ｇグリチルリチン酸二カリウム１０ｇアスパルテーム１２ｇマンニトール２８ｇタルク４０ｇＬ−ＨＰＣ４０ｇＨＰＣ（タイプＬ*1）１００ｇ *1:粘度8cps （以後も同じ）水２１６０ｇ得られた主薬粒−１を日局・製剤総則１１散剤の項・粒
度の試験（以後の粒度の結果も同じ条件で評価した）を
行った結果、下記のように適合し、細粒と称することが
できる散剤であった。測定した篩重量比１８号（８５０μｍ）残留０％３０号（５００μｍ）残留１％２００号（７５μｍ）残留９９％２００号（７５μｍ）通過０％

【０００８】実施例２ノンパレル１０５（２００〜３００μｍ）６６０ｇを流
動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＦＤ−３
Ｓ）に入れ、送風温度７０゜Ｃ、品温約４０゜Ｃにコン
トロールしながらトップスプレー方式で、あらかじめ調
製したバルク液を７ｇ／分の液速で噴霧し造粒した。規
定量のバルク液が終了した時点で噴霧をやめ、そのまま
乾燥を２分間行った後、３２メッシュの丸篩で篩過し９
８５ｇのビンポセチン特有の苦味を抑制した有核散剤を
得た（主薬粒−２）。〔バルク液〕ビンポセチン１０ｇグリチルリチン酸二ナトリウム６ｇアスパルテーム６ｇマンニトール３８ｇタルク４０ｇＬ−ＨＰＣ４０ｇＨＰＣ（タイプＭ*2）２０ｇ *2:粘度300cps（以後も同じ）ＨＰＣ（タイプＬ）８０ｇ水２１６０ｇ主薬粒−２を４５０ｇとりＦＤ−３Ｓに入れ、送風温度
６５゜Ｃ、品温約３８゜Ｃにコントロールしながらボト
ムスプレー方式で、あらかじめ調製したフィルム液を１
０ｇ／分の液速で噴霧しコーティングした。規定量のフ
ィルム液が終了した時点で噴霧をやめそのまま乾燥を１
分間行った後、３２メッシュの丸篩で篩過し４９５ｇの
有核散剤を得た（フィルム粒−１）。〔フィルム液〕ＨＰＭＣ（タイプＴＣ−５ＥＷ*3）３０．０ｇ＊３：粘度３センチストークス(以後も同じ）マンニトール１１．０ｇタルク５．０ｇ酸化チタン３．５ｇ黄色三二酸化鉄０．５ｇ水９５０．０ｇ得られた有核散剤を粒度の試験を行った結果、下記のよ
うに適合し、細粒と称することができる散剤であった。測定した篩重量比１８号（８５０μｍ）残留０％３０号（５００μｍ）残留１％２００号（７５μｍ）残留９９％２００号（７５μｍ）通過０％

【０００９】実施例３高速撹拌造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュ
レータ、ＦＭ−Ｇ２５）に化合物Ａを１００ｇ、グリチ
ルリチン酸を２００ｇ、アスパルテームを５０ｇ、乳糖
を２５０ｇ、コーンスターチを１００ｇ入れ、５分間混
合し、その混合物をミニローラーコンパクター（フロイ
ント社製）でフレーク厚みが約１ｍｍになるように圧縮
しながら取り出した後、整粒機（昭和化学機械製：パワ
ーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリー
ン）にて粉砕し整粒末６５０ｇを得た。整粒末を５００
ｇ、結晶セルロースを８２ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ムを１２ｇとりタンブル型混合機（昭和化学機械製：タ
ンブラーミキサー、ＴＭ−１５）にて１分間混合した。
混合末をロータリーフィーダー付きのロータリー打錠機
（菊水製作所製：コレクト１２ＨＵＫ、杵６．５ｍｍ
φ、打錠圧２．４トン／ｃ）にて打錠し、４５００錠
の重量１００ｍｇ、厚み２．８ｍｍ、崩壊時間４分の平
面の素錠を得た。

【００１０】実施例４ビンポセチンを１０ｇ、アスパルテームを４ｇ、グリチ
ルリチン酸二カリウムを１ｇ、乳糖を５２９ｇ、結晶セ
ルロースを１００ｇ、アビセルＲＣを１００ｇ、ＥＣＧ
を２００ｇ、トウモロコシデンプンを５０ｇをバーチカ
ルグラニュレータ造粒機（パウレック社製：ＦＭ−１
０）に入れ、撹拌速度を４００ｐｍで混合後、あらかじ
め分散したシリコーンオイルＫＭ７２Ａを１１．１ｇ
（濃度：３６％）と精製水を６００ｇの懸濁液を添加し
造粒した。造粒物を０．３５ｍｍφのパンチングスクリ
ーンをセットしたディスクペレッター（不二パウダル
製：ＰＶ−５）を用い押し出し造粒をした。押し出し造
粒物をマルメライザー（不二パウダル製：ＱＪ−２３
０）で１分間処理を行った後、４０℃で真空乾燥し、３
２メッシュにより篩過を行い、さらに、軽質無水ケイ酸
を１．２ｇ混合し、６８０ｇのビンポセチン特有の苦味
が緩和された球形の細粒状散剤を得た。得られた散剤に
つき日局・製剤総則１１散剤の項・粒度の試験（以後の
粒度の結果も同じ条件で評価した）を行った結果、下記
のように適合し、細粒と称することができる散剤であっ
た。測定した篩重量比１８号（８５０μｍ）残留０％３０号（５００μｍ）残留１％２００号（７５μｍ）残留９９％２００号（７５μｍ）通過０％

【００１１】実施例５精製水３０Ｌを撹拌機で撹拌しながら、アスパルテーム
を１００ｇ、グリチルリチン酸二アンモニウムを５ｇ、
パラオキシ安息香酸エチルを２．５ｇ、安息香酸ソーダ
を３０ｇ、塩酸フルスルチアミンを５ｇ、塩酸ピリドキ
シンを１０ｇ、無水カフェインを５０ｇ、グラニユ糖を
５ｋｇ、クエン酸を５００ｇ、クエン酸ナトリウムを１
２５ｇ、ｄｌ−リンゴ酸を５０ｇ、フーバーを２００ｍ
ｌ加え、さらに精製水を追加し全量を５０ｌのドリンク
剤とした。得られたドリンク剤は塩酸フルスルチアミ
ン、塩酸ピリドキシンおよび無水カフェインの苦味がア
スパルテームおよびグリチルリチン酸二アンモニウムで
消失した。

【００１２】実施例６セルフィア乳糖系（乳糖：結晶セルロース＝７：３，２
００〜３００μｍ）４９５０ｇを流動型コーティング造
粒機（パウレックス社製：ＦＤ−Ｓ−２）に入れ、送風
温度８０℃，品温約４０℃にコントロールしながらトッ
プスプレー方式で、あらかじめ調製したバルク液を６０
ｇ／分の液速で噴霧し造粒した。規定量のバルク液が終
了した時点で噴霧をやめ、そのまま乾燥を３分行った
後、３２メッシュの丸篩で篩過し６７１２ｇのピンポセ
チン特有の苦味を抑制した有核散剤を得た（主薬粒−
３）。〔バルク液〕ピンポセチン１２５ｇグリチルリチン酸二ナトリウム７５ｇアスパルテーム７５ｇマンニトール４７５ｇタルク５００ｇＬ−ＨＰＣ５００ｇＨＰＣ（タイプＭ）２５０ｇＨＰＣ（タイプＬ）１０００ｇ水２７０００ｇ主薬粒−３を５４００ｇとりＦＤ−Ｓ−２に入れ、送風
温度８０℃、品温約５０℃にコントロールしながらボト
ムスプレー方式で、あらかじめ調製したフィルム液を約
６０ｇ／分の液速で噴霧しコーティングした。規定量の
フィルム液が終了した時点で噴霧をやめそのまま乾燥を
３分間行った後、３２メッシュの丸篩で篩過し５９３６
ｇの有核散剤を得た（フィルム粒−２）。〔フィルム液〕ＨＰＭＣ（タイプＴＣ−５ＥＷ）６００ｇマンニトール２００ｇタルク１００ｇ酸化チタン７０ｇ黄色三二酸化鉄１０ｇ水１９０００ｇ得られた有核散剤の粒度試験を行った結果、下記の様に
適合し、細粒と称することができる散剤であった。測定した篩重量比１８号（８５０μｍ）残留０％３０号（５００μｍ）残留１．５％２００号（７５μｍ）残留９８．５％２００号（７５μｍ）通過０％フィルム粒−２を５１７５ｇとサイロイド１０．３７ｇ
とり、タンブラー混合機（末廣化工機製）に入れ、１８
ｒｐｍで２分間混合し製品を得た。

【００１３】参考例１実施例１の処方においてグリチルリチン酸二カリウムお
よびアスパルテームを用いないで、その代わりにマンニ
トールを２２ｇ増量し、実施例１と同じ操作条件で行い
散剤を得た（主薬粒−参１）。得られた散剤は日局の粒
度試験に適合した（細粒と称することができる）。測定した篩重量比１８号（８５０μｍ）残留０％３０号（５００μｍ）残留３％２００号（７５μｍ）残留９２％２００号（７５μｍ）通過５％

【００１４】参考例２実施例２の処方において、グリチルリチン酸二ナトリウ
ムを用いないで、その代わりにアスパルテームを６ｇ増
量し、実施例２と同じ操作条件で行い散剤を得た（フィ
ルム粒−参１）。得られた散剤は日局の粒度試験に適合
した（細粒と称することができる）。測定した篩重量比１８号（８５０μｍ）残留０％３０号（５００μｍ）残留１％２００号（７５μｍ）残留９６％２００号（７５μｍ）通過３％参考例３実施例３の処方においてアスパルテームを用いないで、
その代わりにグリチルリチン酸５０ｇを増量し、実施例
３と同じ操作条件で行い、４７００錠の重量１００ｍ
ｇ、厚み２．８ｍｍ、崩壊時間４分の平面の素錠を得
た。

【００１５】実験例１実施例１で得た散剤および比較例１で得た散剤をとり、
ブラインドの状態で、成人男子３名のパネラーを用い有
効成分特有の苦味抑制効果比較テストを行なった。服用
後、１分後の結果を〔表１〕に示す。なお、以後の実験
も同じ条件である。

【表１】〔表１〕から分かるように甘味剤がない参考例１は有効
成分特有の苦味を強く感じ、甘味剤の効果が認められ
た。

【００１６】実験例２実施例２で得た散剤および比較例２で得た散剤をとり、
比較テストを行なった〔表２〕。

【表２】〔表２〕から分かるようにグリチルリチン酸二ナトリウ
ムがない参考例２は服用後最初は甘いが後に有効成分特
有の苦味を強く感じた。このことから遅効性であるグリ
チルリチン酸類の効果が認められた。

【００１７】実験例３実施例３で得た錠剤および比較例３で得た錠剤をとり、
比較テストを行なった〔表３〕。

【表３】〔表３〕から分かるようにアスパルテームがない参考例
３は服用直後に有効成分特有の苦味を強く感じた。この
ことから速効性であるアスパルテーム類の効果が認めら
れた。

【００１８】

【発明の効果】本発明の医薬用組成物は簡便で、製造上
の問題がなく、簡単に、口腔内に残る苦味などの不快感
を抑制した製剤を製し、製品の価値を高めることができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】苦味を有する医薬有効成分、グリチルリチ
ン酸またはその塩およびその他の甘味剤を含有してなる
経口用医薬組成物。
【請求項２】グリチルリチン酸またはその塩の含有割合
が、医薬有効成分に対して、０．０１〜５００重量％で
ある請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】その他の甘味剤の含有割合が、医薬有効成
分に対して０．０１〜５００重量％である請求項１記載
の経口用医薬組成物。
【請求項４】その他の甘味剤がアスパルテーム類である
請求項１または３記載の経口用医薬組成物。
【請求項５】その他の甘味剤の含有割合が、グリチルリ
チン酸またはその塩１重量部に対して０．０１〜１００
重量部である請求項１記載の経口用医薬組成物。