JPH06298759A - ベンゾピラン化合物 - Google Patents
ベンゾピラン化合物Info
- Publication number
- JPH06298759A JPH06298759A JP9336393A JP9336393A JPH06298759A JP H06298759 A JPH06298759 A JP H06298759A JP 9336393 A JP9336393 A JP 9336393A JP 9336393 A JP9336393 A JP 9336393A JP H06298759 A JPH06298759 A JP H06298759A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- benzopyran
- methyl
- amino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で表わされるベンゾピラン化合
物およびその塩、および当該化合物または塩を含んでい
る降圧剤。 ［式中、Ｘはピリジル、チエニル、フリル等のヘテロア
リール基を；ＹはＣＮ，ＮＯ２，ＣＦ３、またはＣＨ３
ＳＯ２を；Ｒ１，Ｒ２は低級アルキル基を；Ｒ３は水酸
基またはアシル化された水酸基を；Ｒ４は水素原子を；
それぞれ表し、または、Ｒ３とＲ４とは一緒になって結
合を表わしていてもよい。） 【効果】 式（Ｉ）の化合物は強力かつ持続的な降圧作
用を有しており、降圧剤として利用することができる。
物およびその塩、および当該化合物または塩を含んでい
る降圧剤。 ［式中、Ｘはピリジル、チエニル、フリル等のヘテロア
リール基を；ＹはＣＮ，ＮＯ２，ＣＦ３、またはＣＨ３
ＳＯ２を；Ｒ１，Ｒ２は低級アルキル基を；Ｒ３は水酸
基またはアシル化された水酸基を；Ｒ４は水素原子を；
それぞれ表し、または、Ｒ３とＲ４とは一緒になって結
合を表わしていてもよい。） 【効果】 式（Ｉ）の化合物は強力かつ持続的な降圧作
用を有しており、降圧剤として利用することができる。
Description
【０００１】［発明の背景］
【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾピラン化合
物に関し、更に詳しくは本発明は降圧作用、冠血管拡張
作用等の薬理作用を有する新規なベンゾピラン化合物に
関するものである。
物に関し、更に詳しくは本発明は降圧作用、冠血管拡張
作用等の薬理作用を有する新規なベンゾピラン化合物に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、降圧作用を有する種々のベン
ゾピラン化合物が知られている。特にクロマカリムは、
Ｋ+ チャンネル活性化作用を作用機序とする新しいタイ
プの降圧剤として注目されている。クロマカリムに代表
されるＫ+ チャンネル活性化作用を有するベンゾピラン
化合物は、ベンゾピラン環の４位に置換アミノ基が結合
している。置換アミノ基としては、クロマカリムの２‐
オキソ‐１‐ピロリジニル基の他に、例えばＮ‐［１‐
（シアノイミノ）エチル］アミノ基、Ｎ‐［（シアノイ
ミノ）（フェニル）メチル］アミノ基、Ｎ‐［（ベンジ
ル）（シアノイミノ）メチル］アミノ基、２‐シアノイ
ミノピロリジン‐１‐イル基等が知られている（特開平
２−３００１８２号、特開平３−２７９３７７号、特開
平３−２７９３７８号）。また、本発明者等は各種のＮ
‐シアノカルボキシイミダミド化合物が降圧作用、冠血
管拡張作用等を有することを見いだしている（特開平３
−１６３０６１号、特開平３−２１８３４３号）。 ［発明の概要］
ゾピラン化合物が知られている。特にクロマカリムは、
Ｋ+ チャンネル活性化作用を作用機序とする新しいタイ
プの降圧剤として注目されている。クロマカリムに代表
されるＫ+ チャンネル活性化作用を有するベンゾピラン
化合物は、ベンゾピラン環の４位に置換アミノ基が結合
している。置換アミノ基としては、クロマカリムの２‐
オキソ‐１‐ピロリジニル基の他に、例えばＮ‐［１‐
（シアノイミノ）エチル］アミノ基、Ｎ‐［（シアノイ
ミノ）（フェニル）メチル］アミノ基、Ｎ‐［（ベンジ
ル）（シアノイミノ）メチル］アミノ基、２‐シアノイ
ミノピロリジン‐１‐イル基等が知られている（特開平
２−３００１８２号、特開平３−２７９３７７号、特開
平３−２７９３７８号）。また、本発明者等は各種のＮ
‐シアノカルボキシイミダミド化合物が降圧作用、冠血
管拡張作用等を有することを見いだしている（特開平３
−１６３０６１号、特開平３−２１８３４３号）。 ［発明の概要］
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは今般新規
なベンゾピラン化合物が降圧作用を有することを見出し
た。本発明は、上記知見にもとづきなされたものであ
り、従って本発明は新規なベンゾピラン化合物を提供す
ることを目的としている。また、本発明はそれらの化合
物を含有してなる降圧剤を提供することを目的としてい
る。
なベンゾピラン化合物が降圧作用を有することを見出し
た。本発明は、上記知見にもとづきなされたものであ
り、従って本発明は新規なベンゾピラン化合物を提供す
ることを目的としている。また、本発明はそれらの化合
物を含有してなる降圧剤を提供することを目的としてい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明による新規ベンゾ
ピラン化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合
物およびその塩である。
ピラン化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合
物およびその塩である。
【化３】 （式中、Ｘは置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を表し、Ｙはシアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基またはメタンスルホニル基を表し、Ｒ１およびＲ２
は、同一または異っていてもよく、それぞれ低級アルキ
ル基を表わし、Ｒ３は基‐ＯＺ（ここで、Ｚは水素原
子、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールス
ルホニル基を表わす）を表し、Ｒ４は水素原子を表し、
またはＲ３とＲ４は互いに連結して結合を表していても
よい。）
基を表し、Ｙはシアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基またはメタンスルホニル基を表し、Ｒ１およびＲ２
は、同一または異っていてもよく、それぞれ低級アルキ
ル基を表わし、Ｒ３は基‐ＯＺ（ここで、Ｚは水素原
子、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールス
ルホニル基を表わす）を表し、Ｒ４は水素原子を表し、
またはＲ３とＲ４は互いに連結して結合を表していても
よい。）
【０００５】また、本発明のより好ましい態様によれ
ば、本発明による新規ベンゾピラン化合物は、下記の一
般式（II）で表わされる化合物およびその塩である。
ば、本発明による新規ベンゾピラン化合物は、下記の一
般式（II）で表わされる化合物およびその塩である。
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，ＸおよびＹは前記一般式
（Ｉ）について定義したものと同じ意味を表わす）
（Ｉ）について定義したものと同じ意味を表わす）
【０００６】更に本発明による降圧剤は、前記一般式
（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬理学上許容され
る塩と、薬理学上許容される担体とを含んでなるもの、
である。
（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬理学上許容され
る塩と、薬理学上許容される担体とを含んでなるもの、
である。
【０００７】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
強力かつ持続的な降圧作用を有しており、降圧剤として
利用することができる。
強力かつ持続的な降圧作用を有しており、降圧剤として
利用することができる。
【０００８】［発明の具体的説明］ベンゾピラン化合物 本明細書において、基または基の一部としての「低級ア
ルキル基」および「低級アルコキシ基」ならびに「低級
アルキルカルボニル基」のアルキル基部分は、直鎖また
は分岐鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４、最も好ま
しくは炭素数１（すなわち、メチル）のアルキル基を意
味する。
ルキル基」および「低級アルコキシ基」ならびに「低級
アルキルカルボニル基」のアルキル基部分は、直鎖また
は分岐鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４、最も好ま
しくは炭素数１（すなわち、メチル）のアルキル基を意
味する。
【０００９】一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は
同一または異っていてもよいが、同一であるのが好まし
く、最も好ましくはともにメチル基を表わす場合であ
る。
同一または異っていてもよいが、同一であるのが好まし
く、最も好ましくはともにメチル基を表わす場合であ
る。
【００１０】またＲ３は基−ＯＺを表わし、ここでＺは
水素原子、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリ
ールスルホニル基を表わす。好ましいアシル基の例とし
ては、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、
プロピオニル）、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げら
れ、アルキルスルホニル基の例としては低級アルキルス
ルホニル基（例えば、メシル）、アリールスルホニル基
の例としてはトシル基などが挙げられる。
水素原子、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリ
ールスルホニル基を表わす。好ましいアシル基の例とし
ては、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、
プロピオニル）、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げら
れ、アルキルスルホニル基の例としては低級アルキルス
ルホニル基（例えば、メシル）、アリールスルホニル基
の例としてはトシル基などが挙げられる。
【００１１】また、Ｒ３とＲ４とは互いに連結して結合
を表わしていてもよく、Ｒ３とＲ４とが一緒になって結
合を表わす場合、Ｒ３とＲ４とがそれぞれ結合している
炭素間の結合が二重結合であることを意味する。
を表わしていてもよく、Ｒ３とＲ４とが一緒になって結
合を表わす場合、Ｒ３とＲ４とがそれぞれ結合している
炭素間の結合が二重結合であることを意味する。
【００１２】一般式（Ｉ）においてＹはシアノ基、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基またはメタンスルホニル基
を表し、特にシアノ基が好ましい。また、その置換位置
は特に限定されないが、ベンゾピラン環上で６‐位が好
ましい。
ロ基、トリフルオロメチル基またはメタンスルホニル基
を表し、特にシアノ基が好ましい。また、その置換位置
は特に限定されないが、ベンゾピラン環上で６‐位が好
ましい。
【００１３】一般式（Ｉ）において、Ｘが表わすヘテロ
アリール基の好ましい例としては、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子を一個含んでなる５員または６員の複素
芳香環が挙げられる。より好ましい例としては、２‐，
３‐または４‐ピリジル、ピラニル、２‐または３‐フ
リル、２‐または３‐チエニルなどが挙げられる。特に
ピリジル、フリルおよびチエニルが好ましい。
アリール基の好ましい例としては、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子を一個含んでなる５員または６員の複素
芳香環が挙げられる。より好ましい例としては、２‐，
３‐または４‐ピリジル、ピラニル、２‐または３‐フ
リル、２‐または３‐チエニルなどが挙げられる。特に
ピリジル、フリルおよびチエニルが好ましい。
【００１４】これらの複素芳香環は置換基を有していて
もよく、好ましい置換基の例としては、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル等が挙げられ
る。特に低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルなど）、低級アルキルカルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニルなど）が好ましい例
として挙げられる。
もよく、好ましい置換基の例としては、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル等が挙げられ
る。特に低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルなど）、低級アルキルカルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニルなど）が好ましい例
として挙げられる。
【００１５】また、一般式（Ｉ）において、Ｒ３が水酸
基、Ｒ４が水素原子である場合、分子内に不斉炭素原子
が存在することから立体異性体が存在し得るが、いずれ
の異性体も、そしてそれらの混合物も本発明に包含され
るものである。
基、Ｒ４が水素原子である場合、分子内に不斉炭素原子
が存在することから立体異性体が存在し得るが、いずれ
の異性体も、そしてそれらの混合物も本発明に包含され
るものである。
【００１６】本発明の好ましい態様によれば、存在し得
る立体異性体の内、特に好ましい化合物群として、前記
した一般式（II）で表わされる光学活性な化合物群が挙
げられる。
る立体異性体の内、特に好ましい化合物群として、前記
した一般式（II）で表わされる光学活性な化合物群が挙
げられる。
【００１７】また、本発明による化合物は、その塩とす
ることができる。とりわけ、一般式（Ｉ）においてＸが
窒素原子を含む複素環である場合、酸付加塩を形成し得
る。酸付加塩を形成し得る酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パン
トテン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ラ
ウリルスルホン酸などの有機酸をあげることができる。
なお、酸付加塩を医薬として使用する場合は、酸は薬学
上許容されるものでなければならないことは言うまでも
ない。
ることができる。とりわけ、一般式（Ｉ）においてＸが
窒素原子を含む複素環である場合、酸付加塩を形成し得
る。酸付加塩を形成し得る酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パン
トテン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ラ
ウリルスルホン酸などの有機酸をあげることができる。
なお、酸付加塩を医薬として使用する場合は、酸は薬学
上許容されるものでなければならないことは言うまでも
ない。
【００１８】本発明による化合物の特に好ましい化合物
の具体例としては、（−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス
‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジル）メチ
ル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐
３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボ
ニトリル；トランス‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）
（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ
‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベン
ゾピラン‐６‐カルボニトリル；トランス‐４‐［Ｎ‐
（シアノイミノ）（３‐チエニル）メチル］アミノ］‐
３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル；トラ
ンス‐４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）（２‐フリル）メチ
ル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐
３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボ
ニトリル；（−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐
［Ｎ‐［（２‐（５‐アセチル）チエニル）（シアノイ
ミノ）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐
ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐
６‐カルボニトリル、；４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）
（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐２，２‐ジメチル
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリルおよび
それらの塩が挙げられる。
の具体例としては、（−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス
‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジル）メチ
ル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐
３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボ
ニトリル；トランス‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）
（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ
‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベン
ゾピラン‐６‐カルボニトリル；トランス‐４‐［Ｎ‐
（シアノイミノ）（３‐チエニル）メチル］アミノ］‐
３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル；トラ
ンス‐４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）（２‐フリル）メチ
ル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐
３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボ
ニトリル；（−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐
［Ｎ‐［（２‐（５‐アセチル）チエニル）（シアノイ
ミノ）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐
ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐
６‐カルボニトリル、；４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）
（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐２，２‐ジメチル
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリルおよび
それらの塩が挙げられる。
【００１９】ベンゾピラン化合物の用途／医薬組成物 本発明によるベンゾピラン化合物は降圧作用を有する。
従って、本発明によるベンゾピラン化合物は降圧剤とし
て有用である。
従って、本発明によるベンゾピラン化合物は降圧剤とし
て有用である。
【００２０】本発明によるベンゾピラン化合物を降圧剤
として投与する場合は、経口投与または非経口投与（筋
肉内、皮下、静脈内、経皮）または舌下錠、座剤等にて
投与することができる。
として投与する場合は、経口投与または非経口投与（筋
肉内、皮下、静脈内、経皮）または舌下錠、座剤等にて
投与することができる。
【００２１】本発明のベンゾピラン化合物の投与量およ
び投与方法は、患者の状況、性別、感受性、投与時間、
併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化
することはいうまでもなく、また一定条件のもとにおけ
る適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医の適量
決定試験によって決定されなければならないが、通常、
成人１人当たりの投与量は約０．１〜２００ｍｇ、好ま
しくは０．３〜１００ｍｇ程度であり、より好ましくは
０．５〜５０ｍｇであり、これを１日１回〜数回に分け
て投与する。
び投与方法は、患者の状況、性別、感受性、投与時間、
併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化
することはいうまでもなく、また一定条件のもとにおけ
る適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医の適量
決定試験によって決定されなければならないが、通常、
成人１人当たりの投与量は約０．１〜２００ｍｇ、好ま
しくは０．３〜１００ｍｇ程度であり、より好ましくは
０．５〜５０ｍｇであり、これを１日１回〜数回に分け
て投与する。
【００２２】本発明による化合物を医薬として経口投与
する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として投
与され、非経口投与される場合は、注射剤、懸濁剤とし
て投与される。これらの製剤を製造するには、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤等を添加することがで
きる。
する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として投
与され、非経口投与される場合は、注射剤、懸濁剤とし
て投与される。これらの製剤を製造するには、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤等を添加することがで
きる。
【００２３】賦形剤として、例えば乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素
カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結
合剤として、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤
として、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース
等が、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、硬化油等が、安定剤として、例えば乳糖、
マンニトール、マルトース、ポリソルベート類、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油類があげられる。これらの成
分を用いて錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等の剤形
に製造することができる。
晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素
カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結
合剤として、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤
として、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース
等が、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、硬化油等が、安定剤として、例えば乳糖、
マンニトール、マルトース、ポリソルベート類、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油類があげられる。これらの成
分を用いて錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等の剤形
に製造することができる。
【００２４】ベンゾピラン化合物の製造 本発明によるベンゾピラン化合物は、合目的的な任意の
方法により製造することができるが、好ましい製造法を
示せば下記の通りである。
方法により製造することができるが、好ましい製造法を
示せば下記の通りである。
【００２５】製造例１ 本発明による第一の方法によれば、一般式（Ｉ）の化合
物の内、下記の一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物
は、下記の反応に従って、式（III ）の化合物と式（I
V）のシアノイミデートを反応させることにより合成す
ることができる。
物の内、下記の一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物
は、下記の反応に従って、式（III ）の化合物と式（I
V）のシアノイミデートを反応させることにより合成す
ることができる。
【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは一般式（Ｉ）
で定義したものと同義であり、Ｒ５は炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす）
で定義したものと同義であり、Ｒ５は炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす）
【００２６】式（III ）の化合物の使用量は、式（IV）
の化合物１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜２
モル、の範囲が適当である。反応は、反応に関与しない
溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｄ
ＭＦなどの有機溶媒が好ましい）で、室温〜溶媒の沸点
の範囲の温度、好ましくは室温〜６０℃の温度、で進行
する。通常、１２時間〜１週間で反応は終了させること
ができる。上記方法で合成される一般式（Ｉ−ａ）の化
合物は通常の精製方法、例えばシリカゲルを担体とした
カラムクロマトグラフィー、結晶化法などで精製するこ
とができる。
の化合物１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜２
モル、の範囲が適当である。反応は、反応に関与しない
溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｄ
ＭＦなどの有機溶媒が好ましい）で、室温〜溶媒の沸点
の範囲の温度、好ましくは室温〜６０℃の温度、で進行
する。通常、１２時間〜１週間で反応は終了させること
ができる。上記方法で合成される一般式（Ｉ−ａ）の化
合物は通常の精製方法、例えばシリカゲルを担体とした
カラムクロマトグラフィー、結晶化法などで精製するこ
とができる。
【００２７】前記式（III ）で表わされる化合物は公知
であり、例えば欧州特許ＥＰ−０３８５５８４号公報の
記載に準じて合成することができる。また、前記式（I
V）のシアノイミデートは、例えばＸ‐ＣＮ（ここでＸ
は一般式（Ｉ）で定義したものと同義である）で示され
るニトリルから、特願平２−１６２４０４号明細書記載
の方法に準じて合成することができる。
であり、例えば欧州特許ＥＰ−０３８５５８４号公報の
記載に準じて合成することができる。また、前記式（I
V）のシアノイミデートは、例えばＸ‐ＣＮ（ここでＸ
は一般式（Ｉ）で定義したものと同義である）で示され
るニトリルから、特願平２−１６２４０４号明細書記載
の方法に準じて合成することができる。
【００２８】なお、上記反応において式（III ）の化合
物の立体異性は保存されるため、式（III ）化合物の立
体異性体を適当に選択して出発原料とすることにより、
前記一般式（II）で表わされる化合物を選択的に製造す
ることができる。また、慣用されている方法に従い、ラ
セミ体から個々の異性体を光学分割して得ることも可能
である。
物の立体異性は保存されるため、式（III ）化合物の立
体異性体を適当に選択して出発原料とすることにより、
前記一般式（II）で表わされる化合物を選択的に製造す
ることができる。また、慣用されている方法に従い、ラ
セミ体から個々の異性体を光学分割して得ることも可能
である。
【００２９】製造法２ 本発明による第二の方法によれば、一般式（Ｉ）の化合
物の内、下記の一般式（Ｉ−ｄ）で表わされる化合物
は、本発明による化合物である下記一般式（Ｉ−ｂ）か
ら合成することができる。
物の内、下記の一般式（Ｉ−ｄ）で表わされる化合物
は、本発明による化合物である下記一般式（Ｉ−ｂ）か
ら合成することができる。
【００３０】
【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは一般式（Ｉ）で定義した
ものと同義であり、Ｚ*はアシル基、アルキルスルホニ
ル基またはアリールスルホニル基を表わし、これらは一
般式（Ｉ）においてＺについて定義したものと同義であ
る）
ものと同義であり、Ｚ*はアシル基、アルキルスルホニ
ル基またはアリールスルホニル基を表わし、これらは一
般式（Ｉ）においてＺについて定義したものと同義であ
る）
【００３１】前記スキームにおいて、段階(i) は式（Ｉ
−ｂ）の化合物の水酸基をアシル化またはアルキルもし
くはアリールスルホニル化する工程である。このアシル
化またはアルキルもしくはアリールスルホニル化は慣用
のアシル化剤またはスルホニル化剤を用いて行うことが
できる。すなわち、アシル化剤としてアシル基に対応す
るカルボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物などを用い、
同様にアルキルまたはアリールスルホニル化剤として対
応するカルボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物などを用
いればよい。
−ｂ）の化合物の水酸基をアシル化またはアルキルもし
くはアリールスルホニル化する工程である。このアシル
化またはアルキルもしくはアリールスルホニル化は慣用
のアシル化剤またはスルホニル化剤を用いて行うことが
できる。すなわち、アシル化剤としてアシル基に対応す
るカルボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物などを用い、
同様にアルキルまたはアリールスルホニル化剤として対
応するカルボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物などを用
いればよい。
【００３２】アシル化剤またはスルホニル化剤の使用量
は、式（Ｉ−ｂ）の化合物１モルに対して少なくとも１
モル以上、好ましくは１〜２モル、の範囲が適当であ
る。
は、式（Ｉ−ｂ）の化合物１モルに対して少なくとも１
モル以上、好ましくは１〜２モル、の範囲が適当であ
る。
【００３３】反応は、反応に関与しない溶媒中（例え
ば、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリル、テトラヒドフランなどの有機溶媒
が好ましい）で、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度、好ま
しくは室温、で進行する。反応は通常、２〜２４時間で
終了させることができる。
ば、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリル、テトラヒドフランなどの有機溶媒
が好ましい）で、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度、好ま
しくは室温、で進行する。反応は通常、２〜２４時間で
終了させることができる。
【００３４】また、アシル化は、対応するカルボン酸を
慣用の縮合剤（例えば、カルボジイミド化合物）の存在
下で反応させることにより実施することもできる。この
場合、式（Ｉ−ｂ）の化合物１モルに対して、所望のカ
ルボン酸および縮合剤を１モル以上、好ましくは等モ
ル、用いて反応させるのが適当である。この反応は、Ｎ
‐ヒドロキシスリシンイミド、Ｎ‐ヒドロキシベンゾト
リアゾールなどの添加剤を存在させることにより、速や
かに進行し、収率を向上させることができるため、前記
のような添加剤の添加が望ましい。
慣用の縮合剤（例えば、カルボジイミド化合物）の存在
下で反応させることにより実施することもできる。この
場合、式（Ｉ−ｂ）の化合物１モルに対して、所望のカ
ルボン酸および縮合剤を１モル以上、好ましくは等モ
ル、用いて反応させるのが適当である。この反応は、Ｎ
‐ヒドロキシスリシンイミド、Ｎ‐ヒドロキシベンゾト
リアゾールなどの添加剤を存在させることにより、速や
かに進行し、収率を向上させることができるため、前記
のような添加剤の添加が望ましい。
【００３５】この反応は、反応に関与しない溶媒中（例
えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒が好ましい）
で、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは室温、
で進行する。反応は通常、２〜２４時間で終了させるこ
とができる。
えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒が好ましい）
で、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは室温、
で進行する。反応は通常、２〜２４時間で終了させるこ
とができる。
【００３６】以上のようにして合成される一般式（Ｉ−
ｃ）の化合物は、通常の精製方法（例えばシリカゲルを
担体としたカラムクロマトグラフィー、結晶化法など）
で精製されて、または、そのまま次の反応に用いられ
る。
ｃ）の化合物は、通常の精製方法（例えばシリカゲルを
担体としたカラムクロマトグラフィー、結晶化法など）
で精製されて、または、そのまま次の反応に用いられ
る。
【００３７】前記スキームにおいて、段階（ii）は式
（Ｉ−ｃ）の化合物からＺ* ＯＨを脱離させ、式（Ｉ−
ｄ）の化合物を合成する工程である。
（Ｉ−ｃ）の化合物からＺ* ＯＨを脱離させ、式（Ｉ−
ｄ）の化合物を合成する工程である。
【００３８】脱離反応は、無機塩基（例えば、水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど）また
は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｄ
ＢＵなど）で処理することにより実施することができ
る。塩基の使用量は、式（Ｉ−ｃ）の化合物１モルに対
して少なくとも１モル以上、好ましくは１〜２モル、の
範囲が適当である。
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど）また
は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｄ
ＢＵなど）で処理することにより実施することができ
る。塩基の使用量は、式（Ｉ−ｃ）の化合物１モルに対
して少なくとも１モル以上、好ましくは１〜２モル、の
範囲が適当である。
【００３９】反応は、反応に関与しない溶媒中（例え
ば、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ピリジン、ＤＭＦなどの有機溶媒が好まし
い）で、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で進行する。反
応は通常、１〜１２時間で終了させることができる。
ば、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ピリジン、ＤＭＦなどの有機溶媒が好まし
い）で、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で進行する。反
応は通常、１〜１２時間で終了させることができる。
【００４０】上記方法で合成される一般式（Ｉ−ｄ）の
化合物は上記したような通常の精製方法で精製すること
ができる。
化合物は上記したような通常の精製方法で精製すること
ができる。
【００４１】
【実施例】本発明を以下の実施例によってより詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
【００４２】実施例１ （−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トラ
ンス‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジル）
メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチ
ル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カ
ルボニトリル ａ） ３‐シアノピリジン（３．０ｇ、２８．８mmol）
の１‐プロパノール（１００ｍｌ）溶液に塩化水素ガス
を０〜５℃にて沈殿物の析出が無くなるまで吹き込んだ
後、０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られ
た結晶を濃炭酸ナトリウム溶液に加え、混合物のｐＨが
アルカリ性（ｐＨ＝９以上）であることを確認し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出した有機層は、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られたオイル
（粗プロピル＝３‐ピリジンカルボキシイミデート）
を、リン酸二水素ナトリウム二水和物（１８．０ｇ、１
１５mmol）、リン酸二ナトリウム（４．１ｇ、２８．８
mmol）およびシアナミド（２．４２ｇ、５７．６mmol）
の水（５０ｍｌ）溶液に加え、室温にて一晩撹拌した。
反応液をクロロホルムで２回抽出し、抽出した有機層
を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し
た。得られた残シロップを、酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルクロマトグラフィー
により精製することにより、プロピル＝Ｎ‐シアノ‐３
‐ピリジンカルボキシイミデート（３．９０ｇ、収率７
２％）を無色オイルとして得た。
ンス‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジル）
メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチ
ル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カ
ルボニトリル ａ） ３‐シアノピリジン（３．０ｇ、２８．８mmol）
の１‐プロパノール（１００ｍｌ）溶液に塩化水素ガス
を０〜５℃にて沈殿物の析出が無くなるまで吹き込んだ
後、０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られ
た結晶を濃炭酸ナトリウム溶液に加え、混合物のｐＨが
アルカリ性（ｐＨ＝９以上）であることを確認し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出した有機層は、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られたオイル
（粗プロピル＝３‐ピリジンカルボキシイミデート）
を、リン酸二水素ナトリウム二水和物（１８．０ｇ、１
１５mmol）、リン酸二ナトリウム（４．１ｇ、２８．８
mmol）およびシアナミド（２．４２ｇ、５７．６mmol）
の水（５０ｍｌ）溶液に加え、室温にて一晩撹拌した。
反応液をクロロホルムで２回抽出し、抽出した有機層
を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し
た。得られた残シロップを、酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルクロマトグラフィー
により精製することにより、プロピル＝Ｎ‐シアノ‐３
‐ピリジンカルボキシイミデート（３．９０ｇ、収率７
２％）を無色オイルとして得た。
【００４３】ｂ） 前記ａ）で得た、プロピル＝Ｎ‐シ
アノ‐３‐ピリジンカルボキシイミデート（０．２０
ｇ、１．０６mmol）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、
（＋）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐アミノ‐３，
４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２
Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル（０．２８
ｇ、１．２８mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応
溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムとアセ
トンの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより、表題の化合
物（３５０ｍｇ、収率９５％）を無色粉体として得た。 ｍｐ １３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２３０，２１８
０，１５８０，１５５０，１４９０，１２６５，１１２
０，７１０1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．８Ｈｚ）、７．８４（１
Ｈ，ｓ）、７．７−７．６（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
８．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
５．５Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３
Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．）：３４８（Ｍ＋１） ［α］24 D −１５５．６゜（ｃ＝０．５０５、ＭｅＯ
Ｈ）。
アノ‐３‐ピリジンカルボキシイミデート（０．２０
ｇ、１．０６mmol）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、
（＋）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐アミノ‐３，
４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２
Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル（０．２８
ｇ、１．２８mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応
溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムとアセ
トンの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより、表題の化合
物（３５０ｍｇ、収率９５％）を無色粉体として得た。 ｍｐ １３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２３０，２１８
０，１５８０，１５５０，１４９０，１２６５，１１２
０，７１０1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．８Ｈｚ）、７．８４（１
Ｈ，ｓ）、７．７−７．６（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
８．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
５．５Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３
Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．）：３４８（Ｍ＋１） ［α］24 D −１５５．６゜（ｃ＝０．５０５、ＭｅＯ
Ｈ）。
【００４４】実施例２ トランス‐４‐［Ｎ‐［（シア
ノイミノ）（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐３，４
‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ
‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル 実施例１と同様にして、プロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピ
リジンカルボキシイミデートとトランス‐４‐アミノ‐
３、４‐ジヒドロ‐２、２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリルを原料
として表題の化合物を無色粉体として得た。 ｍｐ １０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２３０，２１８
０，１５８０，１５５０，１４９０，１２６５，１１２
０，７１０1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．８Ｈｚ）、７．８４（１
Ｈ，ｓ）、７．７−７．６（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
８．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
５．５Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３
Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．）：３４８（Ｍ＋１）。
ノイミノ）（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐３，４
‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ
‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル 実施例１と同様にして、プロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピ
リジンカルボキシイミデートとトランス‐４‐アミノ‐
３、４‐ジヒドロ‐２、２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリルを原料
として表題の化合物を無色粉体として得た。 ｍｐ １０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２３０，２１８
０，１５８０，１５５０，１４９０，１２６５，１１２
０，７１０1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．８Ｈｚ）、７．８４（１
Ｈ，ｓ）、７．７−７．６（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
８．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，
５．５Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３
Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．）：３４８（Ｍ＋１）。
【００４５】実施例３ トランス‐４‐［Ｎ‐（シアノ
イミノ）（３‐チエニル）メチル］アミノ］‐３，４‐
ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐
１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル ａ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐チオフェンカルボキシ
イミデートは公知化合物であり、特願平０２−１６２４
０４号記載の方法により得た。 ｂ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐チオフェンカルボキシ
イミデート（０．２４ｇ、１．４５mmol）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液にトランス‐４‐アミノ‐３，４‐ジ
ヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１
‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル（０．４０ｇ、
１．８３mmol）を加え、５日間撹拌しながら加熱還流し
た。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホル
ムとメタノールの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製することにより、表題の
化合物を定量的に無色粉体として得た。 ｍｐ ９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２２０，２１７
０，１５５０，１４９０，１２６５1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．４Ｈｚ）、７．８−
７．５（４Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．
１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０．８．６Ｈｚ）、３．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ）、１．４５
（３Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．） ３５３（Ｍ＋１）。
イミノ）（３‐チエニル）メチル］アミノ］‐３，４‐
ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐
１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル ａ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐チオフェンカルボキシ
イミデートは公知化合物であり、特願平０２−１６２４
０４号記載の方法により得た。 ｂ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐チオフェンカルボキシ
イミデート（０．２４ｇ、１．４５mmol）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液にトランス‐４‐アミノ‐３，４‐ジ
ヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１
‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル（０．４０ｇ、
１．８３mmol）を加え、５日間撹拌しながら加熱還流し
た。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホル
ムとメタノールの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製することにより、表題の
化合物を定量的に無色粉体として得た。 ｍｐ ９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２２０，２１７
０，１５５０，１４９０，１２６５1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．４Ｈｚ）、７．８−
７．５（４Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．
１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０．８．６Ｈｚ）、３．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ）、１．４５
（３Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．） ３５３（Ｍ＋１）。
【００４６】実施例４ トランス‐４‐［Ｎ‐（シアノ
イミノ）（２‐フリル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジ
ヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１
‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル ａ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐フランカルボキシイミ
デートは公知化合物であり、特願平０２−１６２４０４
号記載の方法により得た。 ｂ） 実施例３ｂ）と同様にして、メチル＝Ｎ‐シアノ
‐２‐フランカルボキシイミデートとトランス‐４‐ア
ミノ‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒド
ロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル
を原料として表題の化合物を無色粉体として得た。 ｍｐ ９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２１０，２１６
０，１５９０，１５６５，１４９５，１２６０1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ）、７．８−
７．５（３Ｈ，ｍ）、７．０−６．８（２Ｈ，ｍ）、
５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６Ｈｚ）、３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８Ｈｚ）、１．４３（３
Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．） ３３７（Ｍ＋１）。
イミノ）（２‐フリル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジ
ヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１
‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル ａ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐フランカルボキシイミ
デートは公知化合物であり、特願平０２−１６２４０４
号記載の方法により得た。 ｂ） 実施例３ｂ）と同様にして、メチル＝Ｎ‐シアノ
‐２‐フランカルボキシイミデートとトランス‐４‐ア
ミノ‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒド
ロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル
を原料として表題の化合物を無色粉体として得た。 ｍｐ ９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２１０，２１６
０，１５９０，１５６５，１４９５，１２６０1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ）、７．８−
７．５（３Ｈ，ｍ）、７．０−６．８（２Ｈ，ｍ）、
５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６Ｈｚ）、３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８Ｈｚ）、１．４３（３
Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．） ３３７（Ｍ＋１）。
【００４７】実施例５ （−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トラ
ンス‐４‐［Ｎ‐［（２‐（５‐アセチル）チエニル）
（シアノイミノ）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ
‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベン
ゾピラン‐６‐カルボニトリル ａ） ５‐アセチル‐チオフェン‐２‐カルボニトリル
（１．０ｇ、６．６２mmol）のメタノール（４０ｍｌ）
溶液に撹拌しながら塩化水素ガスを氷水冷下４５分間吹
き込んだ後、氷浴を外し、さらに３０分間吹き込みを続
けた。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を濃炭酸ナト
リウム溶液に加え、混合物のｐＨがアルカリ性（ｐＨ＝
９以上）であることを確認し、クロロホルムで抽出し
た。抽出した有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後、減圧濃縮した。得られた残渣（粗メチル＝２‐
（５‐アセチル）チオフェンカルボキシイミデート）を
アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、リン酸
二水素ナトリウム二水和物（４．１３ｇ、２６．５mmo
l）、リン酸二ナトリウム（０．９４ｇ、６．６２mmo
l）およびシアナミド（０．５６ｇ、１３．３mmol）の
水（６０ｍｌ）溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反
応液をクロロホルムで２回抽出し、抽出した有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得ら
れた残シロップを、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を
溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐
アセチル）チオフェンカルボキシイミデート（０．６３
ｇ、収率４６％）を褐色結晶として得た。 ｍｐ １０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２１７０，１６６
５，１６００，１３６０，１３００，１２６０1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐ
ｍ） ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．０６（３Ｈ，
ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）
ンス‐４‐［Ｎ‐［（２‐（５‐アセチル）チエニル）
（シアノイミノ）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ
‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベン
ゾピラン‐６‐カルボニトリル ａ） ５‐アセチル‐チオフェン‐２‐カルボニトリル
（１．０ｇ、６．６２mmol）のメタノール（４０ｍｌ）
溶液に撹拌しながら塩化水素ガスを氷水冷下４５分間吹
き込んだ後、氷浴を外し、さらに３０分間吹き込みを続
けた。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を濃炭酸ナト
リウム溶液に加え、混合物のｐＨがアルカリ性（ｐＨ＝
９以上）であることを確認し、クロロホルムで抽出し
た。抽出した有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後、減圧濃縮した。得られた残渣（粗メチル＝２‐
（５‐アセチル）チオフェンカルボキシイミデート）を
アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、リン酸
二水素ナトリウム二水和物（４．１３ｇ、２６．５mmo
l）、リン酸二ナトリウム（０．９４ｇ、６．６２mmo
l）およびシアナミド（０．５６ｇ、１３．３mmol）の
水（６０ｍｌ）溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反
応液をクロロホルムで２回抽出し、抽出した有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得ら
れた残シロップを、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を
溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐
アセチル）チオフェンカルボキシイミデート（０．６３
ｇ、収率４６％）を褐色結晶として得た。 ｍｐ １０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２１７０，１６６
５，１６００，１３６０，１３００，１２６０1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐ
ｍ） ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．０６（３Ｈ，
ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）
【００４８】ｂ） 実施例１ｂ）と同様にして、メチル
＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐アセチル）チオフェンカルボ
キシイミデートと（＋）‐（３Ｓ、４Ｒ）‐トランス‐
４‐アミノ‐３、４‐ジヒドロ‐２、２‐ジメチル‐３
‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニ
トリルとを原料として、表題の化合物を無色粉体として
得た。 ｍｐ ９９℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２２０，２１７
０，１５６０，１４９０，１２６５1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．２，７．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）、
３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．４９（３
Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，
ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．）：３９５（Ｍ＋１） ［α］24 D −１１２．１゜（ｃ＝０．５０５、ＭｅＯ
Ｈ）。
＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐アセチル）チオフェンカルボ
キシイミデートと（＋）‐（３Ｓ、４Ｒ）‐トランス‐
４‐アミノ‐３、４‐ジヒドロ‐２、２‐ジメチル‐３
‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニ
トリルとを原料として、表題の化合物を無色粉体として
得た。 ｍｐ ９９℃ ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ）ｃｍ-1 ２２２０，２１７
０，１５６０，１４９０，１２６５1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐ
ｍ） ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．２，７．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）、
３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．４９（３
Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，
ｓ） ＭＳ−ＦＡＢ（ｐｏｓ．）：３９５（Ｍ＋１） ［α］24 D −１１２．１゜（ｃ＝０．５０５、ＭｅＯ
Ｈ）。
【００４９】実施例６ ４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）
（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐２，２‐ジメチル
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル 実施例２で得られたトランス‐４‐［Ｎ‐［（シアノイ
ミノ）（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジ
ヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１
‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル（０．６４ｇ、
１．８４mmol）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、無水酢酸
（０．４ｍｌ、４．１２mmol）を加え、室温で一晩撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
溶液とし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧
濃縮した。得られたアセチル体（トランス‐３‐アセト
キシ‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジル）
メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチ
ル‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル）の
トルエン（２０ｍｌ）とアセトニトリル（１０ｍｌ）の
溶液に、ＤＢＵ（０．３ｍｌ、２．０１mmol）を加え、
一晩加熱還流を行なった。反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣を酢酸エチル溶液とし、水、食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し
た。得られた残渣を、クロロホルムとメタノールの混合
溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、表題の化合物（０．０６ｇ、収率
１０％）を無定型固体として得た。 ＩＲ（ＮａＣｌ ｐｌａｔｅ）ｃｍ-1 ２２２０，２１
７０，１５８５，１５３５，１４８０，１２８０1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐ
ｍ） ８．９−８．６（３Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，
ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５−７．３（３Ｈ，
ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈ
ｚ）、６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．５０（６Ｈ，ｂ
ｒｓ）。
（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐２，２‐ジメチル
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル 実施例２で得られたトランス‐４‐［Ｎ‐［（シアノイ
ミノ）（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジ
ヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１
‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル（０．６４ｇ、
１．８４mmol）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、無水酢酸
（０．４ｍｌ、４．１２mmol）を加え、室温で一晩撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
溶液とし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧
濃縮した。得られたアセチル体（トランス‐３‐アセト
キシ‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジル）
メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチ
ル‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル）の
トルエン（２０ｍｌ）とアセトニトリル（１０ｍｌ）の
溶液に、ＤＢＵ（０．３ｍｌ、２．０１mmol）を加え、
一晩加熱還流を行なった。反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣を酢酸エチル溶液とし、水、食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し
た。得られた残渣を、クロロホルムとメタノールの混合
溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、表題の化合物（０．０６ｇ、収率
１０％）を無定型固体として得た。 ＩＲ（ＮａＣｌ ｐｌａｔｅ）ｃｍ-1 ２２２０，２１
７０，１５８５，１５３５，１４８０，１２８０1 Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐ
ｍ） ８．９−８．６（３Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，
ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５−７．３（３Ｈ，
ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈ
ｚ）、６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．５０（６Ｈ，ｂ
ｒｓ）。
【００５０】薬理試験１ ＳＨＲラットに対する血圧降下作用 雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）１８〜２２週令
を、ウレタン‐α‐クロラロース（１ｇ／ｋｇ，２５ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、総頸動脈に挿入した
カテーテルから圧トランスデューサーおよび圧力用アン
プを介し、血圧を熱書記録器上に描写した。薬物は総頸
動脈に挿入したカテーテルから１５分おきに累積的に投
与した。
を、ウレタン‐α‐クロラロース（１ｇ／ｋｇ，２５ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、総頸動脈に挿入した
カテーテルから圧トランスデューサーおよび圧力用アン
プを介し、血圧を熱書記録器上に描写した。薬物は総頸
動脈に挿入したカテーテルから１５分おきに累積的に投
与した。
【００５１】被験物質の投与用量と、投与前の血圧を１
００％とした際の各用量投与時の血圧降下率とから回帰
式を求め、血圧を２０％下げる用量を求め、これをＥＤ
20値とした。
００％とした際の各用量投与時の血圧降下率とから回帰
式を求め、血圧を２０％下げる用量を求め、これをＥＤ
20値とした。
【００５２】ＥＤ20値は表１に示される通りである。
【００５３】薬理試験２ ＳＨＲラットに対する血圧降
下作用とその経時的変化 本発明による化合物の血圧降下作用を無麻酔の雄性高血
圧自然発症ラット（ＳＨＲ ラット）において観察し
た。収縮期血圧（ＳＢＰ）をｔａｉｌ ｃｕｆｆ法を用
い、非観血的に測定した。
下作用とその経時的変化 本発明による化合物の血圧降下作用を無麻酔の雄性高血
圧自然発症ラット（ＳＨＲ ラット）において観察し
た。収縮期血圧（ＳＢＰ）をｔａｉｌ ｃｕｆｆ法を用
い、非観血的に測定した。
【００５４】被験化合物はポリエチレングリコール２０
０と生理食塩水の等量混液に溶解した。投与は経口ゾン
デを用いた強制経口投与とした。ＳＢＰは投与前と投与
１、２、４、６、８、１２、２４時間後に測定した。結
果は投与前を１００％とし、その変化率（％）で表わし
た。その結果は次の表２に示される通りである。この表
から明らかなように、本発明による化合物によれば血圧
降下が観測され、その持続時間は２４時間以上であっ
た。なお、コントロールは、被検化合物を含まない溶媒
のみを投与した場合である。
０と生理食塩水の等量混液に溶解した。投与は経口ゾン
デを用いた強制経口投与とした。ＳＢＰは投与前と投与
１、２、４、６、８、１２、２４時間後に測定した。結
果は投与前を１００％とし、その変化率（％）で表わし
た。その結果は次の表２に示される通りである。この表
から明らかなように、本発明による化合物によれば血圧
降下が観測され、その持続時間は２４時間以上であっ
た。なお、コントロールは、被検化合物を含まない溶媒
のみを投与した場合である。
【００５５】 表 ２ 投与後時間（時間） １ ２ ４ ６ ８ 12 24 実施例１の化合物 -36.0 -43.1 -37.4 -32.5 -23.9 -27.4 -5.2 コントロール -0.6 -0.2 -0.1 -1.2 -1.0 1.8 21.0
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/12 ３０９ 7602−4Ｃ 409/12 ３１１ 7602−4Ｃ
Claims (6)
- 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表わされるベンゾピ
ラン化合物およびその塩。 【化１】 （式中、 Ｘは置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表
し、 Ｙはシアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基または
メタンスルホニル基を表し、 Ｒ１およびＲ２は、同一または異っていてもよく、それ
ぞれ低級アルキル基を表わし、 Ｒ３は基−ＯＺ（ここで、Ｚは水素原子、アシル基、ア
ルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基を表わ
す）を表し、 Ｒ４は水素原子を表し、またはＲ３とＲ４は互いに連結
して結合を表していてもよい。） - 【請求項２】Ｒ１およびＲ２がメチル基を表わし、 Ｘが窒素原子、酸素原子または硫黄原子を一個含んでな
る５員または６員複素芳香環を表わし、この芳香環は低
級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキルカ
ルボニル基で置換されていてもよく、 Ｙがシアノ基を表す、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】下記の化合物群： （−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐［Ｎ‐［（シ
アノイミノ）（３‐ピリジル）メチル］アミノ］‐３，
４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐２
Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル、 トランス‐４‐［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジ
ル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジ
メチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６
‐カルボニトリル、 トランス‐４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）（３‐チエニ
ル）メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジ
メチル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６
‐カルボニトリル、 トランス‐４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）（２‐フリル）
メチル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチ
ル‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カ
ルボニトリル、 （−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐［Ｎ‐［（２
‐（５‐アセチル）チエニル）（シアノイミノ）メチ
ル］アミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐
３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボ
ニトリルおよび４‐［Ｎ‐（シアノイミノ）（３‐ピリ
ジル）メチル］アミノ］‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐１
‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリル から選ばれる、請求項１記載のベンゾピラン化合物およ
びその塩。 - 【請求項４】下記の一般式（II）で表わされるベンゾピ
ラン化合物およびその塩。 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは請求項１で一
般式（Ｉ）について定義したものと同じ意味を表わす） - 【請求項５】（−）‐（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐
［Ｎ‐［（シアノイミノ）（３‐ピリジル）メチル］ア
ミノ］‐３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒ
ドロキシ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボニトリ
ルおよびその塩である、請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】請求項１記載のベンゾピラン化合物または
その薬理学上許容される塩と、薬理上許容される担体と
を含んでなる、降圧剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9336393A JPH06298759A (ja) | 1993-04-20 | 1993-04-20 | ベンゾピラン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9336393A JPH06298759A (ja) | 1993-04-20 | 1993-04-20 | ベンゾピラン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298759A true JPH06298759A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=14080214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9336393A Pending JPH06298759A (ja) | 1993-04-20 | 1993-04-20 | ベンゾピラン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298759A (ja) |
-
1993
- 1993-04-20 JP JP9336393A patent/JPH06298759A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2553020B2 (ja) | キヌクリジン化合物およびその医薬用途 | |
| US5104890A (en) | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof | |
| US5919786A (en) | N,N-disubstituted amic acid derivatives | |
| KR101080627B1 (ko) | 아실화 아릴사이클로알킬아민 및 약제로서 이들의 용도 | |
| JP2000264877A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| KR100702889B1 (ko) | 벤조푸란 유도체 | |
| JP2003128672A (ja) | マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤としての二酸置換ヘテロアリール誘導体 | |
| JP3095413B2 (ja) | ベンゾオキサ縮合環化合物 | |
| JP2007504127A (ja) | 好中球エラスターゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体およびその使用 | |
| IE920346A1 (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
| JP2007504128A (ja) | 好中球エラスターゼ阻害剤としてのキノリン誘導体およびその使用 | |
| US6083944A (en) | Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors | |
| WO2004106325A1 (en) | Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine | |
| PT98019A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados e benzopiran e analogos heterociclicos dos mesmos utilizados como agentes anti-isquemicos | |
| JPWO1998008836A1 (ja) | クロメン−３−カルボン酸誘導体 | |
| US4999371A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
| JPH01186872A (ja) | ３，６−ジヒドロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸エステル類 | |
| HU218487B (hu) | N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására | |
| JP5584696B2 (ja) | Ｍｍｐ−１３阻害剤として有用なヘテロアリールジアミド化合物 | |
| JPS60142981A (ja) | ３−インド−ルカルボキサミド誘導体 | |
| JP2000095770A (ja) | Ｎ置換チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| WO2005030706A1 (ja) | アミド型カルボキサミド誘導体 | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JPH04230380A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| NZ238648A (en) | Substituted benzoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |