JPH01186872A - ３，６−ジヒドロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は３．６−ジヒドロ−１．５（２Ｈ）−ピリミジ
ンカルボン酸エステル類、更に詳しくは、心臓血管剤と
して有用な新規化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式ＣＩＩで示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含するつ上記式［Ｉ）中
、および本明細書を通じて用いる各種語句の定義は以下
の通りである。

Ｘは０またはＮ−Ｒ。

Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは
アリールアルキル、およびＲ１は水素、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、−Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２　、
−Ｃ−（ＣＨ２）、−Ｙ３　　またはＲ６Ｒ６ ハロ置換アルキル、またはＲとＲ１はそれらが結合する
窒素原子と合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモル
ホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペ
ラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニルも
しくは４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、ま
たはそれぞれアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハ
ロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換され
た１−ピロリジニル、１−ピペリジニルモジくは１−ア
ゼピニル Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリール、 ■ Ｒ３は水素、アルキル、シクロアルキル、アリ６Ｒ６ またはハロ置換アルキル、 Ｒ４はアリール、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、アルキル、−
（ＣＨ２）、−アリ、−ル　または−（ＣＨ２）ｑ−シ
クロアルキル、 Ｙｌ　はシクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−０−、メルカプト
、アルキルチオ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−３−、アミ
ノ、置換アミノ、カルバモイル、０　　゛ （置換アミノ）−〇−、カルボキシル、アルコキシカル
ボニル、アルキル−Ｃ−１ またはアリ−ｔｖ　−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−ｏ−１Ｙ２　
はシクロアルキル、アリール、カルバモイル、（置換ア
ミノ）−Ｃ−、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
アルキル−ｃ−１またはアリール−（ＣＨ２）ｍ−ｃ−
１ Ｙ３　はヒドロキシル、アルコキシ、 アリール−（ＣＨ２）ｍ−０−、メルカプト、アルキル
チす、アリール−（ＣＨ２）ｍ−５−１、アミノ、また
は置換アミノ、 ｑは０，１．２または３、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎはＯまたは１〜５の整数、および ｐは１〜５の整数である。

本発明化合物ＣＩ）およびその医薬的に許容しうる塩は
心臓血管剤である。これらはカルシウム侵入遮断血管拡
張剤として作用し、特に抗高血圧剤として有用である。

従って、高血圧症の哺乳動物（たとえばヒト）に本発明
化合物の１種（または混合物）を含む組成物を投与する
ことにより、その血圧が低下する。血圧を下げるには、
１日当り約０．１〜１００■／体重（＃）、好ましくは
約１〜５０Ｍ４／体重（ｋｑ　）の用量に基づき、１回
投与または２〜４回の分割投与が適当である。有効物質
は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射または静
脈注射などの非経口投与も使用することができる。

本発明化合物は、血圧降下剤として有用である以外に、
抗不整脈剤、抗狭心剤、抗虚血剤、抗原線維収縮剤、抗
喘息剤として、また心筋梗塞を抑えるのにも有用である
。

また本発明化合物は血圧降下剤として用いる場合、利尿
薬、またはβ−アドレナリン興奮剤もしくはアンギオテ
ンシン変換酵素抑制剤と組合せて配合することもできる
。適当な利尿薬として、ヒドロクロロチアジドやペンド
ロフルメチアジドなどのチアジド利尿薬、適当なβ−ア
ドレナリン興奮剤としてナドロール、および適当なアン
ギオテンシン変換酵素抑制剤としてカプトプリルが挙げ
られる。

本発明化合物ＣＩ）は、血圧を下げるのに用いる場合、
経口投与には錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤など
の製剤で、あるいは非経口投与には殺菌溶液もしくは懸
濁液で調合することができる。約１０〜５００〜の本発
明化合物［Ｉ）を、医薬実務で要求される単位剤形で、
生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤
、保存剤、安定化剤、香味剤等と共に配合される。これ
らの製剤あるいは組成物での有効物質の量は、上記範囲
の適当用量が得られるように選定する。

本発明化合物の説明に用いる各種語句の定義を以下に列
挙する。なお、これらの定義は、他に特別な指示がなけ
れば、本明細書を通じて、個々にまたはより大なる基の
一部として用いる場合に適用されるものである。

「アルキル」および「゛アルコキシ」とは、直鎖および
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜８の基が好ましい
。

「ハロ置換アルキル」とは、上記アルキルで１個以上の
水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換されたもの
を指称する。たとえば、トリフルオロメチル（これが好
ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２−ト１ク
ロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙げられ
る。

「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１．２または３個のア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、トリフルオロメチル、インチオシアネート、
インシアネートまたはジフルオロメトキシ基で置換され
たフェニルである。

「アルケニル」および「アルキニル」とは、直鎖および
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜８の基が好ましい
。

「シクロアルキル」とは、炭素数３．４．５．６または
７の基を指称する。

「ハロ」トハ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード
を指称する。

「置換アミノ」とは、式ニーＮｚＩＺ２　の基を指称し
、ここで、Ｚｌ　は水素、アルキル、またはアリール−
（ＣＨ２）ｍ−およびＺ２　はアルキル、またはアリー
ル−（ＣＨ２）ｍ−１またはＺｏ　と２２はそれらが結
合する窒素原子と合して、１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チ
アモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１
−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジ
ニルもしくは４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニ
ル、またはそれぞれアルキル、、アルコキシ、アルキル
チオ、ハロ、トリフルオロメチルモジ＜ハヒトロキシで
置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニルモジく
は１−アゼピニルである。

本発明化合物〔■〕は、以下の手頃で製造することがで
きる。すなわち２式： のケトエステルを酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウ
ムの存在下、式： の化合物、すなわち０−メチルイソ尿素・酸性硫酸塩と
反応させて、式： ％式％ の化合物の互変異性体混合物を得る。

化合物（ＩＶａｌおよび（ＩＶｂ）の互変異性体混合物
をジクロロメタンおよびピリジンなどの溶媒中にて、４
−ニトロフェニルクロロホルメートテ処理して、式： の化合物を得る。

次に、化合物（Ｖ）をメタノールおよびテトラヒドロフ
ランなどの極性溶媒中、塩酸などの酸で処理して、式： の化合物を得る。

その後、化合物（ＶＴＩをアセトニトリルなどの溶媒中
、アルゴンなどの不活性雰囲気下で、式：％式％［ の化合物またはその塩と反応させて、本発明化合物ＣＩ
）を得ることができる。

上述の反応体が反応に関与しない反応性置換基を有する
場合、最初にこれらの官能基を保護してから所定の反応
を行い、次いで保護基を脱離することが必要である。

本発明化合物ＣＩ）は、ピＩＪ　ミジン環に星印（米）
で示される不斉中心を含有する。従って、本発明化合物
〔工〕は、立体異性体またはその混合物で存在しうる。

上述の反応において、出発物質としてラセミ化合物、エ
ナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることがで
きる。ジアステレオマー生成物を製造する場合、それら
は通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離す
ることができる。

塩基性基または酸性基を含有する本発明化合物（Ｉ）は
、各種の無機または有機の酸および塩基と共に酸付加塩
および塩基性塩を形成する。医薬的に許容しつる塩が好
ましいが、他の塩も目的生成物の単離または精製に用い
ることができる。上記医薬的に許容しうる酸付加塩とし
ては、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
硫酸、酢酸、マレイン酸等との塩が挙げられる。医薬的
に許容しうる塩基性塩としては、アルカリ金属塩（たと
えばナトリウム、カリウムおよびリチウム塩）およびア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩）が挙げられる。これらの塩は、該塩が沈殿する
媒体中で、生成物を当量の酸と反応させることにより、
得ることができる。

本発明化合物ＣＩ）にあって、Ｒ２がアルキル（特にメ
チル）、Ｒ３がアルキル（特にイソプロピル）、おヨヒ
Ｒ４が３−ニトロフェニル、マタＲとＲｏが共に水素ま
たはＲとＲｏ　の一方が水素で他方がベンジルである化
合物が好ましい。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−オキンー１．５（２Ｈ）−ピリミジンカル
ボン酸５−（１−メチルエチル）エステル・１−ヒドラ
ジドの製造ニー Ａ、　　１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボ
ン酸１−メチルエチルエステルジメチルホルムアミド（
５４ｍｇ）中に２−〔（３−ニトロフェニル）メチレン
〕−３−オキソブタン酸１−メチルエチルエステル（１
０，０，ｐ、３６．０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（
８，４０１ｉ。

１０８ミリモル）＄５よびＯ−メチルプソイド尿素・酸
性硫酸塩（８，０６ｇ、４６．８ミリモル）を含有する
反応混合物を、アルゴン下６０℃で約２，５日間加熱す
る。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。

有機相を水（６回）および飽和塩化ナトリウムで洗い、
乾燥しく炭酸カリウム）、蒸発する。残渣をシリカゲル
のショートパッドに通し、イソプロピルエーテル／ヘキ
サンより結晶化して、標記Ａ化合物を黄色結晶で得る（
８．０４ｇ）。ｍ、ｐ、１３０〜１３２℃。

元素分析（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０５として）計算値：Ｃ５
７，６５、Ｒ５，７４、Ｎ１２．６１実測値：Ｃ５７，
７２、Ｒ５，９３、Ｎ１２．６６Ｂ、３．６−ジヒドロ
−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキ
ソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸・５−（ｌ
−メチルエチル）、１−（４−ニトロフェニル）エステ
ルジクロロメタン（１００ｍＱ）およびピリジン（２０
ｍｌ　）中の上記Ａ化合物（１５，５ｇ、４６．５ミリ
モル）をアルゴン下０℃に冷却し、これにジクロロメタ
ン（４０−）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート
（１４，９，９，５２，０ミリモル）の溶液を滴乍して
処理する。滴下終了後、冷却浴を取外し、反応液を室温
で２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られる固体を
テトラヒドロフラン（７５ｄ）およびメタノール（７，
５ｍｆｆ１）に懸濁し、２．５Ｎ−塩酸でｐＨ２，０以
下となるまで処理する。反応液を室温で一夜撹拌すると
、均質淡黄色溶液となり、次いで溶−のほとんどを蒸発
せしめる。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。

コンバインした抽出物を水、５％炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を
蒸発し、残渣をシリカゲルのショートカラムに通す（，
１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用）。生成物を
ジクロロメタン／イソプロピルエーテルより結晶化して
、標記Ｂ化合物を無色固体で得る（１５．６．ｐ）。母
液を濃縮し、同溶剤系より結晶化して、第２収量（１，
０１，ｌを得、ドータ／ｌ／１６．６１．Ｓ’とする。

ｍ、ｐ、　１１８〜１２０℃。

微量元素分析（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４０９　として）計算値
：Ｃ５４，５４、Ｈ４，１６、Ｎ１１．５７実測値：Ｃ
５４，２４、Ｎ３．９７、Ｎ１１．４６Ｃ，３，６−ジ
ヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２
−矛キンー１．５（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸５−
（１−メチルエチル）エステル・１−ヒドラジド アセトニトリル（１０ｍｆｆｉ）中の上記Ｂ化合物（２
，９，４，０１ミリモル）の溶液をアルゴン下Ｏ℃に冷
却し、無水ヒドラジン（０，１５ｍｆｆ１．４．８ミリ
モル）で処理する。反応液は一瞬に黄色に変わり、無色
固体が析出する。反応液を室温で４５分間撹拌し、次い
で固体を戸数し、アセトニ）　ＩＪルで洗い、標記Ｃ化
合物を無色固体で得る（１．３５，９）。この生成物を
無水エタノールより再結晶して、無色固体の標記Ｃ化合
物を得る（１．２１１１）。

ｍ、ｐ、２０５〜２０６℃。

元素分析（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５０６として）計算値：Ｃ５
０，９２、Ｎ５．０７、Ｎ１８．５５実測値：Ｃ５１，
０６、Ｎ５．１３、Ｎ１８．４８実施例２ １、２．３．６−テトラヒドロ−４−メチル−６−（３
−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（（（フェニル
メトキシ）アミノコカルボニル）−Ｓ−ピリミジンカル
ボン酸１−メチルエチルエステルの製造ニー アセトニトリル（２０＋ｄ）中の実施例１／Ｂ化合物（
２，４３！Ｉ、５．０１ミリモル）および重炭酸ナトリ
ウム（ｏ、ｓ　ｏ　Ｉ：　６．０１ミリモル）の混合物
を三つに分けて、０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩（０，８４，９，５，２６ミリモル）で処理する。室
温で２時間後、反応液をクロロホルム（１０ｄ）で希釈
し、−夜撹拌する。次いで、これを５０℃で一夜（１９
時間）加熱する。次に反応液を蒸発せしめ、ＩＮ−水酸
化ナトリウムとエーテル間に分配する。有機相をＩＮ−
水酸化す）　ＩＪウムで２回、飽和塩化ナトリウムで２
回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。

残渣をジクロロメタン／イソプロパツールより諷出させ
て、無色結晶を得る（１．６０１Ｉ）。Ｆ液を部分蒸発
させて、第２収量の結晶を得る（０．４Ｂ、＠）。こレ
ラヲコンバインし、クロロホルム／イソプロパツールよ
り再結晶して、無色結晶の標記化合物を得る（　１．５
８１１　）。ｍ、ｐ、　１６６〜１６７℃。

元素分析（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４０７として）計算値：Ｃ５
８，９７、Ｎ５．１６、Ｎ１１．９６実測値：Ｃ５９，
１４、Ｎ５．１４、Ｎ１２．００実施例３〜２３ 前記詳細な説明並びに実施例１，２に記載の操作に従っ
て、本発明の技術的範囲に属する、下記の化合物〔Ｉ〕
を製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＯまたはＮ−Ｒ、 Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは
   アリールアルキル、およびＲ＿１は水素、アルキル、シ
   クロアルキル、アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼またはハ ロ置換アルキル、またはＲとＲ＿１はそれらが結合する
   窒素原子と合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
   ル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモル
   ホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペ
   ラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニルも
   しくは４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、ま
   たはそれぞれアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハ
   ロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換され
   た１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−ア
   ゼピニル、 Ｒ＿２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
   クロアルキル、アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはハロ置換ア
   ルキル、 Ｒ＿３は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 またはハロ置換アルキル、 Ｒ＿４はアリール、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ独立して水素、アルキル
   、−（ＣＨ＿２）＿ｑ−アリールまたは−（ＣＨ＿２）
   ＿ｑ−シクロアルキル、 Ｙ＿１はシクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、ア
   ルコキシ、アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−、メルカ
   プト、アルキルチオ、アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｓ
   −、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、 （置換アミノ）▲数式、化学式、表等があります▼、カ
   ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル▲数式、
   化学式、表等があります▼、 アリール▲数式、化学式、表等があります▼、アルキル
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 またはアリール▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｙ＿２はシクロアルキル、アリール、カルバモイル、（
   置換アミノ）▲数式、化学式、表等があります▼、カル
   ボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル▲数式、化
   学式、表等があります▼、またはアリール▲数式、化学
   式、表等があります▼、 Ｙ＿３はヒドロキシル、アルコキシ、 アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−、メルカプト、アル
   キルチオ、アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｓ−、アルキ
   ル▲数式、化学式、表等があります▼、アリール▲数式
   、化学式、表等があります▼ 、アミノ、または置換アミノ、 ｑは０、１、２または３、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎは０または１〜５の整数、および ｐは１〜５の整数である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが水素、Ｒ＿１が水素またはベンジル、Ｒ＿２が
   アルキル、Ｒ＿３がアルキル、およびＲ＿４が３−ニト
   ロフェニルである請求項第１項記載の化合物。 ３、ＸがＮ−Ｒ、Ｒが水素、Ｒ＿１が水素、Ｒ＿２がメ
   チル、Ｒ＿３がメチルエチル、およびＲ＿４が３−ニト
   ロフェニルである請求項第１項記載の化合物。 ４、ＸがＯ、Ｒ＿１がベンジル、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿
   ３がメチルエチル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニル
   である請求項第１項記載の化合物。 ５、３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロ
   フェニル）−２−オキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
   カルボン酸５−（１−メチルエチル）エステル・１−ヒ
   ドラジドである請求項第１項記載の化合物。 ６、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−
   （３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−〔〔（フェ
   ニルメトキシ）アミノ〕カルボニル〕−５−ピリミジン
   カルボン酸１−メチルエチルエステルである請求項第１
   項記載の化合物。