JPH06298764A - 免疫抑制剤 - Google Patents
免疫抑制剤Info
- Publication number
- JPH06298764A JPH06298764A JP5088421A JP8842193A JPH06298764A JP H06298764 A JPH06298764 A JP H06298764A JP 5088421 A JP5088421 A JP 5088421A JP 8842193 A JP8842193 A JP 8842193A JP H06298764 A JPH06298764 A JP H06298764A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- radicicol
- formula
- immunosuppressant
- capsule
- active ingredient
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた免疫抑制剤を提供する。
【構成】式
で表されるラディシコールを有効成分とする免疫抑制
剤。
剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な免疫抑制剤に関す
る。本発明の免疫抑制剤は自己免疫疾患、アレルギー性
疾患、臓器移植などの治療に有用である。
る。本発明の免疫抑制剤は自己免疫疾患、アレルギー性
疾患、臓器移植などの治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】微生物の代謝産物であるラディシコール
は、従来、抗真菌作用、抗癌作用を有することが知られ
ている〔ネイチャー(Nature), 171, 344(1953)およびネ
オプラズマ(Neoplasma), 24, 21(1977) 〕。またフェノ
ール性水酸基を種々のアシル基で修飾したラディシコー
ル誘導体が抗腫瘍作用を有することが知られている（特
開平４−２２６９９１号公報）。
は、従来、抗真菌作用、抗癌作用を有することが知られ
ている〔ネイチャー(Nature), 171, 344(1953)およびネ
オプラズマ(Neoplasma), 24, 21(1977) 〕。またフェノ
ール性水酸基を種々のアシル基で修飾したラディシコー
ル誘導体が抗腫瘍作用を有することが知られている（特
開平４−２２６９９１号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】免疫抑制剤として副腎
皮質ホルモン、代謝拮抗剤、アルキル化剤、アルカロイ
ド、抗生物質、抗リンパ球グロブリン、抗CD3モノクロ
ーナル抗体などが知られており、自己免疫疾患、アレル
ギー性疾患、臓器移植などの治療薬として用いられてい
る。しかしながら、有効性、持続性、副作用などの点で
必ずしも満足されるものではなく、さらに優れた免疫抑
制剤の開発が求められている。
皮質ホルモン、代謝拮抗剤、アルキル化剤、アルカロイ
ド、抗生物質、抗リンパ球グロブリン、抗CD3モノクロ
ーナル抗体などが知られており、自己免疫疾患、アレル
ギー性疾患、臓器移植などの治療薬として用いられてい
る。しかしながら、有効性、持続性、副作用などの点で
必ずしも満足されるものではなく、さらに優れた免疫抑
制剤の開発が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】で表されるラディシコールを有効成分とす
る免疫抑制剤が提供される。ラディシコールはPenicill
ium属である糸状菌を培地に培養し、培養物中に生成蓄
積させ、該培養物中から精製単離することにより得られ
る〔ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ（J. N
atural Products), 42,374(1979)〕。次にラディシコー
ルの免疫抑制作用について試験例で説明する。
る免疫抑制剤が提供される。ラディシコールはPenicill
ium属である糸状菌を培地に培養し、培養物中に生成蓄
積させ、該培養物中から精製単離することにより得られ
る〔ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ（J. N
atural Products), 42,374(1979)〕。次にラディシコー
ルの免疫抑制作用について試験例で説明する。
【０００７】試験例 マウスリンパ球混合反応における
Ｔ細胞増殖抑制試験 無菌的にAKRマウス [日本エス・エル・シー(株)] より脾臓を摘
出し、単細胞浮遊液とした。この浮遊液にマイトマイシ
ンC(MMC)[協和発酵工業(株)] を添加（終濃度50μg/m
l）し、37℃で30分間培養した。培養後、ハンクスの平
衡塩溶液(ギブコ社）中に2.5%の牛胎児血清(FCS,ギブコ
社）を加えた溶液(HBSS)で3 回洗浄を行ない、1x107cel
ls/ml に調整した。
Ｔ細胞増殖抑制試験 無菌的にAKRマウス [日本エス・エル・シー(株)] より脾臓を摘
出し、単細胞浮遊液とした。この浮遊液にマイトマイシ
ンC(MMC)[協和発酵工業(株)] を添加（終濃度50μg/m
l）し、37℃で30分間培養した。培養後、ハンクスの平
衡塩溶液(ギブコ社）中に2.5%の牛胎児血清(FCS,ギブコ
社）を加えた溶液(HBSS)で3 回洗浄を行ない、1x107cel
ls/ml に調整した。
【０００８】96穴マイクロタイタープレートの各ウエル
にB10.BRマウス [日本エス・エル・シー(株)] のリンパ節細胞浮
遊液50μl(1.5x105cells含有) 、AKR マウスの脾臓細胞
浮遊液50μl(5x105cells含有）および各試験濃度のラデ
ィシコール溶液100 μl を添加し、37℃のCO2 インキュ
ベーター内で72時間培養した。培養終了18時間前に[3H]
- チミジン1.0 μCiを添加した。培養終了後、セルハー
ベスターで濾紙上に細胞を補集し、乾燥後トルエン系シ
ンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンター
で細胞に取り込まれた[3H]-チミジンの放射能量を測定
した (試験群)。
にB10.BRマウス [日本エス・エル・シー(株)] のリンパ節細胞浮
遊液50μl(1.5x105cells含有) 、AKR マウスの脾臓細胞
浮遊液50μl(5x105cells含有）および各試験濃度のラデ
ィシコール溶液100 μl を添加し、37℃のCO2 インキュ
ベーター内で72時間培養した。培養終了18時間前に[3H]
- チミジン1.0 μCiを添加した。培養終了後、セルハー
ベスターで濾紙上に細胞を補集し、乾燥後トルエン系シ
ンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンター
で細胞に取り込まれた[3H]-チミジンの放射能量を測定
した (試験群)。
【０００９】対照群としてラディシコール溶液を添加せ
ず、以下上記と同様に培養を行ない、細胞に取り込まれ
た[3H]-チミジンの放射能量を測定した。Ｔ細胞増殖抑
制率は、次式に従って算出した。
ず、以下上記と同様に培養を行ない、細胞に取り込まれ
た[3H]-チミジンの放射能量を測定した。Ｔ細胞増殖抑
制率は、次式に従って算出した。
【００１０】
【数１】
【００１１】結果を第1表に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】第1表によれば、ラディシコールはマウス
リンパ球混合反応におけるＴ細胞増殖を抑制し、明らか
な免疫抑制作用を示した。ラディシコールの急性毒性
（LD50) は、ラット静脈内投与において 175 mg/kgであ
り〔シーアールシー・ハンドブック・オブ・アンチビオ
ティク・カンパウンズ（CRC Handbook of Antibiotic C
ompounds),2 ,448(1980)〕、毒性が弱く幅広い投与用量
範囲で安全に用いることができる。
リンパ球混合反応におけるＴ細胞増殖を抑制し、明らか
な免疫抑制作用を示した。ラディシコールの急性毒性
（LD50) は、ラット静脈内投与において 175 mg/kgであ
り〔シーアールシー・ハンドブック・オブ・アンチビオ
ティク・カンパウンズ（CRC Handbook of Antibiotic C
ompounds),2 ,448(1980)〕、毒性が弱く幅広い投与用量
範囲で安全に用いることができる。
【００１４】ラディシコールは優れた免疫抑制作用を有
し、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、臓器移植などの
治療剤として有用である。ラディシコールはそのままあ
るいは各種の医薬組成物として経口的または非経口的に
投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例
えば錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注
射剤、点滴剤などが挙げられる。
し、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、臓器移植などの
治療剤として有用である。ラディシコールはそのままあ
るいは各種の医薬組成物として経口的または非経口的に
投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例
えば錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注
射剤、点滴剤などが挙げられる。
【００１５】上記剤形の製剤化には、通常知られた方法
が適用され、例えば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩
壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤などを
含有していてもよい。
が適用され、例えば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩
壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤などを
含有していてもよい。
【００１６】医薬組成物に使用される担体としては、例
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラ
クトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コー
ン・スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エス
テル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられ、これ
らは製剤の種類に応じて適宜選択される。
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラ
クトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コー
ン・スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エス
テル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられ、これ
らは製剤の種類に応じて適宜選択される。
【００１７】ラディシコールの投与量は、目的とする治
療効果、投与方法、治療期間、患者の年齢、体重などに
より決められるが、経口もしくは非経口的投与方法（例
えば、注射、点滴、坐剤による直腸投与、皮膚貼付な
ど）により、通常成人1日当り0.01〜2 mg/kgである。次
に、実施例を挙げて本発明の態様を説明する。
療効果、投与方法、治療期間、患者の年齢、体重などに
より決められるが、経口もしくは非経口的投与方法（例
えば、注射、点滴、坐剤による直腸投与、皮膚貼付な
ど）により、通常成人1日当り0.01〜2 mg/kgである。次
に、実施例を挙げて本発明の態様を説明する。
【００１８】
実施例1 錠剤 ラディシコール100 g、ラクトース40 g、コーンスター
チ18 gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム10
gを混合し、10 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液
を加えて常法により練合した。この練合液を1.0 mmのバ
スケットを取り付けた押しだし造粒機で造粒し、ステア
リン酸マグネシウムを加えて整粒して打錠用顆粒とし、
常法により打錠を行って、1製剤（170 mg) 中にラディ
シコールを100 mg含む8 mm径の錠剤を得た。
チ18 gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム10
gを混合し、10 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液
を加えて常法により練合した。この練合液を1.0 mmのバ
スケットを取り付けた押しだし造粒機で造粒し、ステア
リン酸マグネシウムを加えて整粒して打錠用顆粒とし、
常法により打錠を行って、1製剤（170 mg) 中にラディ
シコールを100 mg含む8 mm径の錠剤を得た。
【００１９】実施例2 カプセル剤 ラディシコール50 g、ラクトース80 gおよびポテトスタ
ーチ38 gからなる混合物に、10 %ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液を加えて練合し、以下実施例1と同様に
造粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えてカプセル充
填機によりハードカプセルに充填し、常法により1カプ
セル（170 mg) 中ラディシコールを50 mg含むカプセル
剤を得た。
ーチ38 gからなる混合物に、10 %ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液を加えて練合し、以下実施例1と同様に
造粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えてカプセル充
填機によりハードカプセルに充填し、常法により1カプ
セル（170 mg) 中ラディシコールを50 mg含むカプセル
剤を得た。
【００２０】実施例3 ソフトカプセル剤 10 gのラディシコールを100 gの大豆油に溶かし、得ら
れた溶液を常法によりカプセルに注入することにより、
1カプセルあたり10 mgのラディシコールを含むソフトカ
プセル剤を調製した。
れた溶液を常法によりカプセルに注入することにより、
1カプセルあたり10 mgのラディシコールを含むソフトカ
プセル剤を調製した。
【００２１】
【発明の効果】本発明により、優れた免疫抑制剤が提供
される。
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 総一郎 静岡県駿東郡長泉町中土狩564−５
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 で表されるラディシコールを有効成分とする免疫抑制
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5088421A JPH06298764A (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 免疫抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5088421A JPH06298764A (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 免疫抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298764A true JPH06298764A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=13942323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5088421A Withdrawn JPH06298764A (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 免疫抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298764A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0810860A4 (en) * | 1995-02-24 | 2000-06-07 | Scripps Research Inst | Method of use of radicicol for treatment of inflammation and endotoxemia |
| US6316491B1 (en) | 1996-10-25 | 2001-11-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| WO2009105755A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |
| US8067412B2 (en) | 2006-08-11 | 2011-11-29 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
-
1993
- 1993-04-15 JP JP5088421A patent/JPH06298764A/ja not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0810860A4 (en) * | 1995-02-24 | 2000-06-07 | Scripps Research Inst | Method of use of radicicol for treatment of inflammation and endotoxemia |
| US6316491B1 (en) | 1996-10-25 | 2001-11-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| US6635662B2 (en) | 1996-10-25 | 2003-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| US8067412B2 (en) | 2006-08-11 | 2011-11-29 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
| US8450305B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-05-28 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
| WO2009105755A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Nexgenix Pharmaceuticals | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000704 |