JPH02250828A - 新規免疫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ブチルシクロヘプチルプロディギニンを有効
成功とする免疫抑制剤に関するものである。

〔従来の技術〕

従来免疫抑制剤として、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗
生物質、ステロイド剤、葉酸拮抗剤、植物アルカロイド
などが知られている。

〔本発明が解決しようとする課題〕

従来の免疫抑制剤のうち、ステロイド剤は消炎作用リン
パ球溶解作用等により免疫抑制を示すといわれ、作用が
多岐にわたるため、様々な副作用を伴うことは周知であ
る。その他の免疫抑制剤は、いわゆる細胞毒性物質に属
し、とりわけ核酸合成系に作用するものが多く造血器等
の臓器にｒＩＬ篤な副作用を発現し易いことが知られて
いる。リンパ球等の免疫担当細胞にのみ選択的に作用し
、免疫抑制作用以外の副作用が可及的に軽微な薬剤が望
まれている。

〔課題を解決するための手段〕

そこで１発明者らは、種々検討した結果、式（１）で表
されるブチルシクロヘプチルプロディギニンが免疫抑制
作用が有するこを見い出した０本発明は、上記知見に基
づき完成されたものである。

即ち、本発明はブチルシクロヘプチルプロディギニン又
はその薬理上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤
に関する。

本発明で使用される式（１）のブチルシクロヘプチルプ
ロディギニンは、ジャーナル・オブ・アンチバイオティ
クス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
）２８４１９４ページ、１９７５年に記載されている公
知化合物である。（以下本発明の上記式（１）で示され
る化合物を「本化合物」という。） 本化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成するための酸
としては、例えば、薬理学上許容される酸であればよく
、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが好ましい。

本化合物が免疫抑制剤として用いられる場合は、単独ま
たは賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤、ま
たは坐剤などとして投与される。賦形剤及び担体として
は薬剤学的に許、容されるものが選ばれ、その種類及び
組成は投与経路や投与方法によって決まる０例えば液状
担体として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる固体担体としてマルトース、シェフロースな
どの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロース
などセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなど
の有機酸塩などが使用される。注射剤の場合一般には生
理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マ
ンニトール等の糖類溶液、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい、また、イノシトール、マンニトール、
グルコース、マンノース、マルトース、シュークロース
等のａｍ、フェニルアラニン等のアミノ酸等の賦形剤と
共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質
溶液、アミノ酸液等静脈投与用液体に溶解して投与する
こともできる。

製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なる
が通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９８重量％
である１９１えば注射液の場合には、通常０．１〜３０
重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むよ
うにすることがよい、経口投与する場合には、前記固体
担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤
、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で、用いら
れる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に５〜１００
重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む
。

投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的等により
決定されるが、治療量は一般に、非経口投与で１〜１０
０ｍｇ／　ｋｇ　・日、経口投与で５〜５００Ｉ１ｇ／
　ｋｇ・口である。

〔作　用〕

本化合物は免疫担当細胞であるマウスリンパ球の機能に
抑制作用を及ぼす。即ち、Ｗａｉｔｈｅ等による方法（
Ｗａｉｔｈｅ　ｅｔａｌ、、　ｌ１ａｎｄｂｏｏｋ　ｏ
ｆ　ＥＸｐｅｒｉｍｅ−ｎｔａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ　頁２６．　１　、１９７８）　　に準じ、リンパ球
幼若化反応に対する作用を調べたところ本化合物はＣｏ
ｎ　Ａ（コンカナバリンＡ）で刺激を受けたＴリンパ球
の幼若化と、ＬＰＳ　（リポポリサッカライド）で刺激
を受けた８９７８球の幼若化反応を著しく抑制した。

そこで、８９７８球に対する作用をインビボ（ｉｎｖ　
ｉ　ｖｏ）　で調べた。ｒｘＪち、Ｊｅｒｎｅ等の方法
（Ｊｅｒｎｅ　ｅｔａｌ　　’Ｃｅ１ｌ−ｂｏｕｎｄ　
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　Ｊ頁１０９〜１２２１９６３）
　に準じて、羊赤血球を抗原としたマウス牌細胞のプラ
ーク形成能に与える影響を調べたところ、本化合物の抑
制効果が認められた。これは、本化合物が８９７８球に
よる抗体産生に抑制的作用することを意味する。

以上に記載した本化合物の薬理作用を試験例により具体
的に説明する。

試験例１゜ Ｃｏｎ　ＡによるＴ　ＩＪンパ球幼若化反応の抑制ＢＡ
ＬＢ／■マウスの牌細胞をマイクロプレートに２Ｘ１０
’個１０．２ｍｌ／ウェルになるように分注し、対照群
以外の各ウェルに各濃度の被試化合物を添加し、さらに
すべてのウェルにＣｏｎ　Ａを５μｇｏｄになるよう加
えたのち、この細胞浮遊液を３７℃で５％の炭酸ガス培
＃器で７２時間培養した。リンパ球幼若化反応は、培養
終了の８時間前にＪｌ−チミジンをｌμＣｉ／ウェル添
加し、培＃細胞への取込み量を液体シンチレーシタンカ
ウンターで測定した。　Ｃｏ口Ａのみを添加したときの
取込みカウントをＡｄｐｍ、　Ｃｏｎ　Ａ及び薬物を加
えたときのカウントをｌ１ｄｌ）−として、（１−Ｂｄ
ｐｍ／　Ａｄｐｓ）　Ｘ　１００の数値を、幼若化に対
する各薬物の抑制率とした。その結果を表１に示す。

表１ 本化合物のＣｏｎ　ＡによるＴリンパ球幼若化反応の抑
制 試験例１の方法に準じ（ただし、Ｃｏｎ　Ａの代りに、
大腸菌のＬＰＳＪＩｒ１００μ５ｌｙｄになるよう加え
た）、幼若化ＢＩ１１１＋に取りこまれた３トチミジン
／量を測定した。被験化合物による抑制率を同様に求め
た。

表２に示すように、本化合物はＬＰＳによる８９７８球
幼若化を著しく抑制した。

表２ 本化合物のＬＰＳによる８９７８球幼若化の抑制。

上表から明らかなように本化合物は、Ｔリンパ球幼若化
反応を強く抑制した。

試験例２゜ ＬＰＳ　（リポポリサッカライド）による８９７８球幼
若化反応の抑制。

試験例３ ＣＤＦ　１マウス（６週齢、雌性）に羊赤血球１×１０
−個を静脈内注射し免疫を施した。その当０１時間後よ
り４日間、被験化合物０．０４．０．０２及び０．１０
＋ａｇ　／　ｍｏｕｓｅ／日をマウス腹腔内に投与した
。

４日後に牌細胞を分離しそのプラーク形成細胞を計数し
た。対照群（生理食塩水投与群）の測定値Ａとし、溶剤
投与群における測定をＢとして、（ｌＢ／＾）　Ｘ　１
００の数値を、抗体産生能の迎抑率とした。

表３ 本化合物の羊赤血球に対する抗体産生能の抑制投与量（
ｍｇ／マウス）　　抑制率（％）０．０４ ０．０２ ０．１０ １６．０ ９６．２ 本化合物は表３に示すように比較的低い投与量で抗体産
生能の抑制を示した。

以上の結果は、本化合物がＢリンパ球及び１９７８球の
機能を抑制することを示す、この抑制作用は、それぞれ
体液性免疫及び細胞性免疫の抑制を意味するので、その
異常亢進が原因と考えられる臓器移植あるいは皮膚移植
における拒絶反応の抑制、各種の自己免疫が主たる原因
と考えられる自己免疫病例えば多発性硬化症、溶血性貧
血、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、ベーチ
ェット症候群リウマチの治療またアレルギー疾患の治療
に対する本化合物の有用性を強く示唆する又本化合物は
従来の免疫抑制剤と異なる作用機作が考えられるので、
細胞毒性物質に属する抑制剤に共通に認められる造血器
障害等、またステロイドホルモンで認められる胃潰瘍、
白内障等の重篤な副作用はないと考えられる。

上記したことから明らかなように本化合物は、１９７８
球、およびＢリンパ球の機能抑制作用、羊赤血球に対す
る抗体産生能の抑制作用等の優れた免疫抑制作用を示し
、従来の免疫抑制剤と作用機作が異なると考えられ、副
作用の少ない免疫抑制剤として期待される。

以下本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例１ 本化合物の塩酸塩３０重量部に対し蒸留水を加え全量を
２０００部としてこれを溶解後ミリポアフィルターＧＳ
タイプを用いて除菌濾過する。

この濾液２ｇを１０艷のバイアルビンにとり凍結乾燥し
、１バイアルに化合物＋１１の塩酸塩３ｏｓｇを含むむ
凍結乾燥注射剤を得た。

実施例２ 顆粒剤 本化合物の塩酸塩５０重１ｇｊ、乳糖６００部、結晶セ
ルロース３３０部及びヒドロキシプロピルセルロース２
０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンバク
ターＯ）を用いて圧縮し、破砕して１６メツシユと６０
メツシエの間に入るよう篩遇し、顆粒とした。

実施例３ 錠　　剤 本化合物の塩酸塩３０ｆｆｉ量部、結晶乳糖１２０部、
結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシウム
３部を■型混合機で打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を得
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ブチルシクロヘプチルプロディギニン又は、その薬理学
   上許容される塩を有効成分とする新規免疫抑制剤。