JPH06305960A - チオウレア誘導体含有固形製剤 - Google Patents
チオウレア誘導体含有固形製剤Info
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- JPH06305960A JPH06305960A JP26381493A JP26381493A JPH06305960A JP H06305960 A JPH06305960 A JP H06305960A JP 26381493 A JP26381493 A JP 26381493A JP 26381493 A JP26381493 A JP 26381493A JP H06305960 A JPH06305960 A JP H06305960A
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- granules
- granule
- thiourea derivative
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】チオウレア誘導体と、精製水に溶解したときｐ
Ｈ６.５以下になる酸性物質を互いに接触しないように
微視的な隔壁を設けて配合した経口用製剤。 【効果】ヘリコバクターピロリに対する抗菌作用および
抗潰瘍作用を有するチオウレア誘導体の安定性の良い製
剤が得られる。
Ｈ６.５以下になる酸性物質を互いに接触しないように
微視的な隔壁を設けて配合した経口用製剤。 【効果】ヘリコバクターピロリに対する抗菌作用および
抗潰瘍作用を有するチオウレア誘導体の安定性の良い製
剤が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特定のチオウレア誘導体
を含有する経口製剤及びその製造方法に関する。詳細に
は溶出性及び安定性の改善されたチオウレア誘導体含有
固形製剤とその製造方法に関する。
を含有する経口製剤及びその製造方法に関する。詳細に
は溶出性及び安定性の改善されたチオウレア誘導体含有
固形製剤とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物を経口製剤の形態にする場合は、乾
式法あるいは湿式法などにより顆粒を製しカプセルに充
填したりあるいは打錠して製剤化する。一般的に塩基型
の有効成分は水溶性が低く難溶性な場合が多くこのまま
では消化管内での溶解性に乏く充分な薬効が期待できな
いため生体に無害な酸との塩を形成させ使用するか、あ
るいは製剤化時に塩基型の薬物に酸類を添加するなどの
方法により製剤化されてきた。
式法あるいは湿式法などにより顆粒を製しカプセルに充
填したりあるいは打錠して製剤化する。一般的に塩基型
の有効成分は水溶性が低く難溶性な場合が多くこのまま
では消化管内での溶解性に乏く充分な薬効が期待できな
いため生体に無害な酸との塩を形成させ使用するか、あ
るいは製剤化時に塩基型の薬物に酸類を添加するなどの
方法により製剤化されてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明に用いる一般式
（１）で示されるチオウレア誘導体は、ヘリコバクター
ピロリ（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用およ
び抗潰瘍作用を有するものである（特願平３−２２７４
６６）が、酸性物質との塩は結晶性が極めて低くかつ塩
基自体の結晶性が高いという特性があり、従来技術によ
る塩の形成は結晶化しにくく、酸性物質を添加して乾式
法あるいは湿式法にて製剤化しても、チオウレア誘導体
と接触し、非晶質化し着色及び分解が起き良好な安定性
が得られず充分な薬効も期待できないものであることが
わかった。従って本発明の目的は、良好な溶出性および
安定性を有するチオウレア誘導体の製剤を提供すること
にある。
（１）で示されるチオウレア誘導体は、ヘリコバクター
ピロリ（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用およ
び抗潰瘍作用を有するものである（特願平３−２２７４
６６）が、酸性物質との塩は結晶性が極めて低くかつ塩
基自体の結晶性が高いという特性があり、従来技術によ
る塩の形成は結晶化しにくく、酸性物質を添加して乾式
法あるいは湿式法にて製剤化しても、チオウレア誘導体
と接触し、非晶質化し着色及び分解が起き良好な安定性
が得られず充分な薬効も期待できないものであることが
わかった。従って本発明の目的は、良好な溶出性および
安定性を有するチオウレア誘導体の製剤を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる点から、本発明者
らは一般式（１）で表わされるチオウレア誘導体を有効
成分とする溶出性及び安定性の優れた固形製剤を得るこ
とを目的としてその製剤組成について研究を行ってき
た。その結果一般式（１）で表わされるチオウレア誘導
体を固形製剤にするに当たり、チオウレア誘導体もしく
はその顆粒または／および精製水に溶解したときｐＨを
６.５以下にする酸性物質もしくはその顆粒をコーティ
ングするか、酸又はチオウレア誘導体の一方を造粒また
は製錠後コーティングし、他方をドライコーティングす
ることにより、溶出特性、安定性が特異的に改善される
固形製剤が得られることを見出し本発明を完成した。つ
まり上記本発明とは下記の一般式（１）で表わされるチ
オウレア誘導体；
らは一般式（１）で表わされるチオウレア誘導体を有効
成分とする溶出性及び安定性の優れた固形製剤を得るこ
とを目的としてその製剤組成について研究を行ってき
た。その結果一般式（１）で表わされるチオウレア誘導
体を固形製剤にするに当たり、チオウレア誘導体もしく
はその顆粒または／および精製水に溶解したときｐＨを
６.５以下にする酸性物質もしくはその顆粒をコーティ
ングするか、酸又はチオウレア誘導体の一方を造粒また
は製錠後コーティングし、他方をドライコーティングす
ることにより、溶出特性、安定性が特異的に改善される
固形製剤が得られることを見出し本発明を完成した。つ
まり上記本発明とは下記の一般式（１）で表わされるチ
オウレア誘導体；
【０００５】
【化２】
【０００６】［式中Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、そ
れぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一
緒になって式−（ＣＨ2）X−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Y−
（式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示しＸ及びＹ
は０及至２の整数を示す）を有する基を示し、Ａは式−
ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１又は２で
あり、ｍは０及至２の整数を示し、ｎは１及至５の整数
を示す。］と、精製水に溶解したときｐＨ６.５以下に
なる酸性物質を互いに接触しないように微視的な隔壁を
設けて配合したことを特徴とする経口用製剤である。ま
た、上記チオウレア誘導体または／および上記の酸性物
質が、コーティングされている製剤である。また、上記
酸性物質が有機酸または酸性塩類からなる製剤である。
れぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一
緒になって式−（ＣＨ2）X−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Y−
（式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示しＸ及びＹ
は０及至２の整数を示す）を有する基を示し、Ａは式−
ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１又は２で
あり、ｍは０及至２の整数を示し、ｎは１及至５の整数
を示す。］と、精製水に溶解したときｐＨ６.５以下に
なる酸性物質を互いに接触しないように微視的な隔壁を
設けて配合したことを特徴とする経口用製剤である。ま
た、上記チオウレア誘導体または／および上記の酸性物
質が、コーティングされている製剤である。また、上記
酸性物質が有機酸または酸性塩類からなる製剤である。
【０００７】また、本発明は下記の一般式（１）で表わ
されるチオウレア誘導体もしくはその顆粒と、精製水に
溶解したときｐＨを６以下にする酸性物質もしくはその
顆粒のどちらかまたは両成分ともコーティングすること
を特徴とする固形製剤及びその製造方法である。本発明
で使用するチオウレア誘導体は結晶性の粉末であり、一
般に水に対して難溶性である。そしてチオウレア誘導体
（１）の典型例としては、例えば下記の一般式（２）で
表わされるＴＲＭ−１１５である。
されるチオウレア誘導体もしくはその顆粒と、精製水に
溶解したときｐＨを６以下にする酸性物質もしくはその
顆粒のどちらかまたは両成分ともコーティングすること
を特徴とする固形製剤及びその製造方法である。本発明
で使用するチオウレア誘導体は結晶性の粉末であり、一
般に水に対して難溶性である。そしてチオウレア誘導体
（１）の典型例としては、例えば下記の一般式（２）で
表わされるＴＲＭ−１１５である。
【０００８】
【化３】
【０００９】上記のＴＲＭ−１１５は融点１１７℃の白
色又は微黄色の結晶状の粉末であり、クロロホルムに極
めて溶け易く、エチルアルコール、メチルアルコール、
アセトニトリルにやや溶け易く、水にはほとんど溶けな
い。本発明に使用できるチオウレア誘導体は、もちろん
上記一般式（２）のものに限定されず上記一般式（１）
で表わされるチオウレア誘導体であれば良い。また、酸
性物質は生体に対し無毒であればよく、たとえば、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リン酸２水素カリウムなどがあげられ
る。本発明の微視的な隔壁には、粉末コーティングによ
る表面処理または成膜性物質のコーティングなどがあげ
られる。
色又は微黄色の結晶状の粉末であり、クロロホルムに極
めて溶け易く、エチルアルコール、メチルアルコール、
アセトニトリルにやや溶け易く、水にはほとんど溶けな
い。本発明に使用できるチオウレア誘導体は、もちろん
上記一般式（２）のものに限定されず上記一般式（１）
で表わされるチオウレア誘導体であれば良い。また、酸
性物質は生体に対し無毒であればよく、たとえば、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リン酸２水素カリウムなどがあげられ
る。本発明の微視的な隔壁には、粉末コーティングによ
る表面処理または成膜性物質のコーティングなどがあげ
られる。
【００１０】粉末コーティングに使用できる成分として
は、一般に医薬品に用いられる賦形剤であればよく、た
とえば、乳糖、デンプン、タルク、酸化チタン、白糖、
ブドウ糖、リン酸カルシウム、マンニトール、キシリト
ール、ソルビトール、炭酸カルシウム結晶セルロースな
どあげられる。また、成膜性物質は、生体にとって無毒
性であればよく、例えば、コーティング剤は、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシルロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、メチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルエチルセルロ−
ス、エチルセルロ−ス、酢酸フタル酸セルロース、アミ
ノアルキルメタアクリレ−ト、メタアクリル酸コポリマ
ー（ＥｕｄｒａｇｉｄＲＳ、Ｅ，Ｌ，Ｌ３０Ｄ，ＮＥ３
０Ｄ）、シェラックなど生体に無害な高分子の成膜性物
質が挙げられる。
は、一般に医薬品に用いられる賦形剤であればよく、た
とえば、乳糖、デンプン、タルク、酸化チタン、白糖、
ブドウ糖、リン酸カルシウム、マンニトール、キシリト
ール、ソルビトール、炭酸カルシウム結晶セルロースな
どあげられる。また、成膜性物質は、生体にとって無毒
性であればよく、例えば、コーティング剤は、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシルロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、メチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルエチルセルロ−
ス、エチルセルロ−ス、酢酸フタル酸セルロース、アミ
ノアルキルメタアクリレ−ト、メタアクリル酸コポリマ
ー（ＥｕｄｒａｇｉｄＲＳ、Ｅ，Ｌ，Ｌ３０Ｄ，ＮＥ３
０Ｄ）、シェラックなど生体に無害な高分子の成膜性物
質が挙げられる。
【００１１】前記のコーティング剤は、他に可塑剤たと
えばアセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、
トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチル
トリエチル、クエン酸トリブチル、又はクエン酸アセチ
ルトリブチルのようなクエン酸エステル、プロピレング
リコール、トリブチリン、グリコール酸ブチルフタリル
ブチル、グリセリン、ポリエチレングリコ−ル、トリ酢
酸グリセリル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチ
ル、ヒマシ油、又はアセチルモノグリセリドを添加する
ことも可能である。また、着色剤のようなコーティング
の技術分野において周知の他のコーティング添加剤を加
えることもできる。
えばアセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、
トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチル
トリエチル、クエン酸トリブチル、又はクエン酸アセチ
ルトリブチルのようなクエン酸エステル、プロピレング
リコール、トリブチリン、グリコール酸ブチルフタリル
ブチル、グリセリン、ポリエチレングリコ−ル、トリ酢
酸グリセリル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチ
ル、ヒマシ油、又はアセチルモノグリセリドを添加する
ことも可能である。また、着色剤のようなコーティング
の技術分野において周知の他のコーティング添加剤を加
えることもできる。
【００１２】コーティング剤及びコーティング添加剤の
個々の量は、当業者によって定められる限界の範囲内に
おいて変動させることができる。 好適には当該コーティング剤は： コ−ティング剤 ４０〜１００（W/W％） 可塑剤 ０〜 ２０（W/W％） からなり、コーティングを施していない投与剤形に対し
て２〜３０％の量のコーティング剤好ましくは２〜１４
％の量にて存在する。用いるコーティング剤は、好まし
くはヒドロキシプロピルメチルセルセルロースである。
好ましい可塑剤はプロピレングリコールである。
個々の量は、当業者によって定められる限界の範囲内に
おいて変動させることができる。 好適には当該コーティング剤は： コ−ティング剤 ４０〜１００（W/W％） 可塑剤 ０〜 ２０（W/W％） からなり、コーティングを施していない投与剤形に対し
て２〜３０％の量のコーティング剤好ましくは２〜１４
％の量にて存在する。用いるコーティング剤は、好まし
くはヒドロキシプロピルメチルセルセルロースである。
好ましい可塑剤はプロピレングリコールである。
【００１３】本発明の固形製剤は、チオウレア誘導体
（１）もしくはチオウレア誘導体に、賦形剤、崩壊剤、
結合剤を常法により混合、造粒した粒状物と、有機酸も
しくは有機酸に、賦形剤、崩壊剤、結合剤を常法により
混合、造粒した粒状物の両成分または一方にコーティン
グし、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、さらには、崩壊
剤、賦形剤等を加え錠剤にすることにより製造すること
ができる。好ましくは当該有機酸の配合量は、ＴＲＭ−
１１５、８０ｍｇに対して１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。
（１）もしくはチオウレア誘導体に、賦形剤、崩壊剤、
結合剤を常法により混合、造粒した粒状物と、有機酸も
しくは有機酸に、賦形剤、崩壊剤、結合剤を常法により
混合、造粒した粒状物の両成分または一方にコーティン
グし、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、さらには、崩壊
剤、賦形剤等を加え錠剤にすることにより製造すること
ができる。好ましくは当該有機酸の配合量は、ＴＲＭ−
１１５、８０ｍｇに対して１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。
【００１４】
（実施例１）ヒドロキシプロピルセルロースの全量をエ
チルアルコール・水混液（１：１）に溶かして以下の組
成の２.５％(w/w)の溶液を得た。（以下結合液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
チルアルコール・水混液（１：１）に溶かして以下の組
成の２.５％(w/w)の溶液を得た。（以下結合液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
【００１５】乳糖、クロスカルメロースナトリウム、Ｔ
ＲＭ−１１５をベンチニーダー（ＰＮ１：入江商会）で
混合し、結合液−１を加え練合し、ペレッター（ＥＸＫ
−１：不二パウダル）で造粒する（スクリーン穴径０.
６mm）。この湿式顆粒を乾燥し、顆粒を得る。次にこの
顆粒を解砕し１８.５メッシュパス４２メッシュオンで
分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ａ顆粒−１ 乳糖 ７８.２ 部 クロスカルメロースナトリウム １４.０ 部 ＴＲＭ−１１５ １００.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １.８ 部 結合液−１ ７２.０ 部
ＲＭ−１１５をベンチニーダー（ＰＮ１：入江商会）で
混合し、結合液−１を加え練合し、ペレッター（ＥＸＫ
−１：不二パウダル）で造粒する（スクリーン穴径０.
６mm）。この湿式顆粒を乾燥し、顆粒を得る。次にこの
顆粒を解砕し１８.５メッシュパス４２メッシュオンで
分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ａ顆粒−１ 乳糖 ７８.２ 部 クロスカルメロースナトリウム １４.０ 部 ＴＲＭ−１１５ １００.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １.８ 部 結合液−１ ７２.０ 部
【００１６】コハク酸をピンミル（１６０Ｚ：パウレッ
ク）で粉砕し結合液−１を加えベンチニーダーで練合し
ペレッターにて造粒する（スクリーン穴径0.6mm）。こ
の湿式顆粒を乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し
１８.５メッシュパス４２メッシュオンで分級し以下の
組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−１ コハク酸 ２０.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １.０ 部
ク）で粉砕し結合液−１を加えベンチニーダーで練合し
ペレッターにて造粒する（スクリーン穴径0.6mm）。こ
の湿式顆粒を乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し
１８.５メッシュパス４２メッシュオンで分級し以下の
組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−１ コハク酸 ２０.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １.０ 部
【００１７】Ｂ顆粒−１を以下の組成に示したコーティ
ング液にてスプレーコートする。 コーティング液−１ エチルセルロース ７５.０ 部 クエン酸トリエチル ０.７５ 部 精製水 １５０.０ 部 エチルアルコール １５００.０ 部
ング液にてスプレーコートする。 コーティング液−１ エチルセルロース ７５.０ 部 クエン酸トリエチル ０.７５ 部 精製水 １５０.０ 部 エチルアルコール １５００.０ 部
【００１８】Ｂ顆粒−１を流動層造粒装置（ＳＴＲＥＡ
−１：パウレック）に入れ以下の条件でコーティングし
た。 充填量 ３００.０ｇ 入口温度 ２０〜３０℃ 噴霧圧 １〜２kg/m2 コーティング液流量 ５ｇ/分 スプレーしたコーティング液量 ５１７.７ｇ
−１：パウレック）に入れ以下の条件でコーティングし
た。 充填量 ３００.０ｇ 入口温度 ２０〜３０℃ 噴霧圧 １〜２kg/m2 コーティング液流量 ５ｇ/分 スプレーしたコーティング液量 ５１７.７ｇ
【００１９】Ａ顆粒−１とコーティングしたＢ顆粒−
１、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとりＶ型混合機（ＶＫ−
１：池本理化）にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように単発打錠機（ＫＴ−２：
池本理化）にて打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−２ ３２.２５ 部 乳糖 １０８.０５ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
１、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとりＶ型混合機（ＶＫ−
１：池本理化）にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように単発打錠機（ＫＴ−２：
池本理化）にて打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−２ ３２.２５ 部 乳糖 １０８.０５ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
【００２０】（実施例２）実施例１で調製したＢ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
【００２１】Ｂ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg／cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg／cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
【００２２】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−３
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように実施例１と同様に打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−３ ３３.３３ 部 乳糖 ７６.９７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように実施例１と同様に打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−３ ３３.３３ 部 乳糖 ７６.９７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
【００２３】（実施例３）実施例１で調製したＢ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−３ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ８３.３ 部 精製水 １６６.６ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−３ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ８３.３ 部 精製水 １６６.６ 部
【００２４】Ｂ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ３０〜４０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ２４９.９ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ３０〜４０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ２４９.９ｇ
【００２５】このコ−ティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−４
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒と下記の割合で
混合し顆粒剤とした。 Ａ顆粒 １５５.２ 部 Ｂ顆粒−４ ３０.８ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒と下記の割合で
混合し顆粒剤とした。 Ａ顆粒 １５５.２ 部 Ｂ顆粒−４ ３０.８ 部
【００２６】（実施例４）実施例１で調製したＢ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−４ オイドラギットＲＳ１００Ｌ ２５ 部 ポリエチレングリコール＃６０００ ２.５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 ８０ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−４ オイドラギットＲＳ１００Ｌ ２５ 部 ポリエチレングリコール＃６０００ ２.５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 ８０ 部
【００２７】Ｂ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ３５７.５ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ３５７.５ｇ
【００２８】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−５
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒にステアリン酸
マグネシウムを加え、Ｖ型混合機にて混合する。次に、
１カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０ｍｇで
かつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなるように
２号カプセルに充填した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−５ ３３.２２ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒にステアリン酸
マグネシウムを加え、Ｖ型混合機にて混合する。次に、
１カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０ｍｇで
かつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなるように
２号カプセルに充填した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−５ ３３.２２ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
【００２９】（実施例５）実施例１で調製したＡ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
【００３０】Ａ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
【００３１】このコーティングしたＡ顆粒（Ａ顆粒−２
とする）と、実施例１で調製したＢ顆粒−１をクロスカ
ルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステア
リン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて
混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が
８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにと
なるように打錠した。 Ａ顆粒−２ １６４.５ 部 Ｂ顆粒−１ ３１.５ 部 乳糖 ５７.０ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＢ顆粒−１をクロスカ
ルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステア
リン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて
混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が
８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにと
なるように打錠した。 Ａ顆粒−２ １６４.５ 部 Ｂ顆粒−１ ３１.５ 部 乳糖 ５７.０ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００３２】（実施例６）ヒドロキシプロピルセルロー
スの全量をエチルアルコ−ル・水混液（１：１）に溶か
して以下の組成の２.５％w/wの溶液を得た。（以下結合
液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
スの全量をエチルアルコ−ル・水混液（１：１）に溶か
して以下の組成の２.５％w/wの溶液を得た。（以下結合
液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
【００３３】クエン酸をピンミルで粉砕し結合液−１を
加えベンチニーダーで練合しペレッターにて造粒する
（スクリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒を乾燥し顆
粒を得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メッシュパス
４２メッシュオンで分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−６ クエン酸 ２０.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １.０ 部
加えベンチニーダーで練合しペレッターにて造粒する
（スクリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒を乾燥し顆
粒を得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メッシュパス
４２メッシュオンで分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−６ クエン酸 ２０.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １.０ 部
【００３４】Ｂ顆粒−６を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
【００３５】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−７
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−７ ３３.３３ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−７ ３３.３３ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００３６】（実施例７）ヒドロキシプロピルセルロー
スの全量をエチルアルコール・水混液（１：１）に溶か
して以下の組成の２.５％w/wの溶液を得た。（以下結合
液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
スの全量をエチルアルコール・水混液（１：１）に溶か
して以下の組成の２.５％w/wの溶液を得た。（以下結合
液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
【００３７】酒石酸をピンミルで粉砕し結合液−１を加
えベンチニーダーで練合しペレッターにて造粒する（ス
クリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒を乾燥し顆粒を
得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メッシュパス４２
メッシュオンで分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−８ 酒石酸 ２０.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロ−ス １.０ 部
えベンチニーダーで練合しペレッターにて造粒する（ス
クリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒を乾燥し顆粒を
得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メッシュパス４２
メッシュオンで分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−８ 酒石酸 ２０.０ 部 ヒドロキシプロピルセルロ−ス １.０ 部
【００３８】Ｂ顆粒−８を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ７６５ｇ
【００３９】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−９
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−９ ３３.３３ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロ−スナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−９ ３３.３３ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロ−スナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００４０】（実施例８）実施例１のＢ顆粒−１に結晶
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え混合
後５ｍｍφで打錠しさらにコーティングを施し、これを
核錠とし、外層に実施例１で調製したＡ顆粒１に結晶セ
ルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え有核打
錠を行った。 核錠 Ｂ顆粒−１ ３１.５ 部 結晶セルロース １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ０.５ 部
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え混合
後５ｍｍφで打錠しさらにコーティングを施し、これを
核錠とし、外層に実施例１で調製したＡ顆粒１に結晶セ
ルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え有核打
錠を行った。 核錠 Ｂ顆粒−１ ３１.５ 部 結晶セルロース １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ０.５ 部
【００４１】核錠コーティング下記処方のコーティング
液を錠剤９７０部に対してコーティングする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
液を錠剤９７０部に対してコーティングする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
【００４２】これを核錠とし外層を１錠あたり以下の処
方で打錠した。 実施例１のＡ顆粒−１ １５５.２ 部 結晶セルロース ４０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １０.０ 部 ステアリン酸マグネシウム １.８ 部
方で打錠した。 実施例１のＡ顆粒−１ １５５.２ 部 結晶セルロース ４０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １０.０ 部 ステアリン酸マグネシウム １.８ 部
【００４３】（実施例９）ピンミルで粉砕したコハク酸
を、ヒドロキシプロピルセルロースを５％含有するエタ
ノール溶液を結合液（結合液−２）として、ノンパレル
１０３（球形ショ糖：フロイント産業社製）に、遠心流
動コーティング装置（ＣＦ−３６０：フロイント産業社
製）を用いて造粒した（Ｂ−顆粒１０）。 結合液−２ ヒドロキシプロピルセルロース ５部 エタノール ９５部 Ｂ顆粒−１０ ノンパレル１０３ １０部 コハク酸 １０部 結合液−２ １０部
を、ヒドロキシプロピルセルロースを５％含有するエタ
ノール溶液を結合液（結合液−２）として、ノンパレル
１０３（球形ショ糖：フロイント産業社製）に、遠心流
動コーティング装置（ＣＦ−３６０：フロイント産業社
製）を用いて造粒した（Ｂ−顆粒１０）。 結合液−２ ヒドロキシプロピルセルロース ５部 エタノール ９５部 Ｂ顆粒−１０ ノンパレル１０３ １０部 コハク酸 １０部 結合液−２ １０部
【００４４】この顆粒を乾燥したのち、同装置で結合剤
１を噴霧しながら、コーンスターチを添加し粉末コーテ
ィングを行った（Ｂ顆粒−１１）。 Ｂ顆粒−１１ Ｂ顆粒−１０ １０部 結合液−２ ５部 コーンスターチ ５部
１を噴霧しながら、コーンスターチを添加し粉末コーテ
ィングを行った（Ｂ顆粒−１１）。 Ｂ顆粒−１１ Ｂ顆粒−１０ １０部 結合液−２ ５部 コーンスターチ ５部
【００４５】また、同装置を使用し、結合液−１を噴霧
しながらＴＲＭ−１１５とコーンスターチを３：１で混
合した粉末を添加し造粒した（Ａ顆粒−３）。 Ａ顆粒−３ ノンパレル１０３ １０部 ＴＲＭ１１５ １５部 コーンスターチ ５部 結合液−２ ２０部 次に、一カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるように２号カ
プセルに充填した。
しながらＴＲＭ−１１５とコーンスターチを３：１で混
合した粉末を添加し造粒した（Ａ顆粒−３）。 Ａ顆粒−３ ノンパレル１０３ １０部 ＴＲＭ１１５ １５部 コーンスターチ ５部 結合液−２ ２０部 次に、一カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるように２号カ
プセルに充填した。
【００４６】（実施例１０）結合液−２を媒体とし遠心
流動コーティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパ
レル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、乳糖、ＴＲ
Ｍ１１５乳糖２倍散を順次ドライコーティングし、造粒
しＴＲＭ１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプ
セルに充填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 乳糖 １００部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
流動コーティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパ
レル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、乳糖、ＴＲ
Ｍ１１５乳糖２倍散を順次ドライコーティングし、造粒
しＴＲＭ１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプ
セルに充填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 乳糖 １００部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
【００４７】（比較例１）実施例１のＡ顆粒−１とＢ顆
粒−１をクロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウムを以下の通りと
り、Ｖ型混合機にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 Ｂ顆粒−１ ３１.５ 部 乳糖 ６６.３ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
粒−１をクロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウムを以下の通りと
り、Ｖ型混合機にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 Ｂ顆粒−１ ３１.５ 部 乳糖 ６６.３ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００４８】（比較例２）実施例１のＡ顆粒−１をクロ
スカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機
にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含
量が８０ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 乳糖 ９７.８ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
スカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機
にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含
量が８０ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 乳糖 ９７.８ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００４９】（比較例３）結合液−２を媒体とし遠心流
動コ−ティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパレ
ル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、ＴＲＭ１１５
乳糖２倍散を順次ドライコーティングし、造粒しＴＲＭ
１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプセルに充
填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
動コ−ティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパレ
ル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、ＴＲＭ１１５
乳糖２倍散を順次ドライコーティングし、造粒しＴＲＭ
１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプセルに充
填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
【００５０】（各製剤の比較１）各製剤の溶出性を比較
した。溶出試験は、実際の生体（胃液量約４０ｍｌ、食
物の胃内滞留時間平均２時間）をモデル化した下記試験
法で行った。結果を表１に示す。 試験法 容器 ２００ｍｌ容量のビーカー 撹拌方法 撹拌子 試験液 １６０ｍｌ （日本薬局方崩壊試験液第２液*４０ｍｌ＋精製水１２
０ｍｌ） 液温 ３７±１℃ 試験時間 １２０分
した。溶出試験は、実際の生体（胃液量約４０ｍｌ、食
物の胃内滞留時間平均２時間）をモデル化した下記試験
法で行った。結果を表１に示す。 試験法 容器 ２００ｍｌ容量のビーカー 撹拌方法 撹拌子 試験液 １６０ｍｌ （日本薬局方崩壊試験液第２液*４０ｍｌ＋精製水１２
０ｍｌ） 液温 ３７±１℃ 試験時間 １２０分
【００５１】
【表１】
【００５２】（各製剤の比較２）各製剤を４０℃に保存
し、３カ月後の色の変化を観察した。色の測定には色彩
色差計（ＣＲ−２００：ミノルタカメラ）を使用し、各
製剤の試験開始時の明度、彩度、色相を色差基準色とし
経時的な変化をΔＥで表した。測定は、錠剤は表面を測
定した。また、顆粒剤及びカプセル剤の内容物は、粉体
セル（ＣＲ−Ａ５０：ミノルタカメラ）にとり測定し
た。また、同時にＨＰＬＣによるチオウレア誘導体の定
量も行った。定量値は試験開始時を１００％ととして表
した。結果を表２に示す。
し、３カ月後の色の変化を観察した。色の測定には色彩
色差計（ＣＲ−２００：ミノルタカメラ）を使用し、各
製剤の試験開始時の明度、彩度、色相を色差基準色とし
経時的な変化をΔＥで表した。測定は、錠剤は表面を測
定した。また、顆粒剤及びカプセル剤の内容物は、粉体
セル（ＣＲ−Ａ５０：ミノルタカメラ）にとり測定し
た。また、同時にＨＰＬＣによるチオウレア誘導体の定
量も行った。定量値は試験開始時を１００％ととして表
した。結果を表２に示す。
【００５３】
【表２】
【００５４】試験結果１の比較例２の溶出率が低いこと
より、このチオウレア誘導体には酸の添加が必要である
ことがわかる。また、試験結果２の比較例１および比較
例３の色差の変化が大きくまた定量値が低く、酸との隔
壁をもうけない場合は、安定性が悪いことがわかる。こ
のように、チオウレア誘導体は酸と隔壁をもうけ、製剤
化することにより、着色もせず安定性の良い製剤とする
ことができる。
より、このチオウレア誘導体には酸の添加が必要である
ことがわかる。また、試験結果２の比較例１および比較
例３の色差の変化が大きくまた定量値が低く、酸との隔
壁をもうけない場合は、安定性が悪いことがわかる。こ
のように、チオウレア誘導体は酸と隔壁をもうけ、製剤
化することにより、着色もせず安定性の良い製剤とする
ことができる。
【００５５】
【発明の効果】上述した通り本発明により、ヘリコバク
ターピロリに対する抗菌作用および抗潰瘍作用を有する
チオウレア誘導体の安定性の良い製剤が得られる。
ターピロリに対する抗菌作用および抗潰瘍作用を有する
チオウレア誘導体の安定性の良い製剤が得られる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１１月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 チオウレア誘導体含有固形製剤
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、それぞれ低級ア
ルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一緒になって式
−（ＣＨ2）X−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Y−（式中Ｒ3は水素
または低級アルキル基を示しＸ及びＹは０及至２の整数
を示す）を有する基を示し、Ａは式−ＣＨ＝ＣＨ−又は
−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１又は２であり、ｍは０及至
２の整数を示し、ｎは１及至５の整数を示す。］と、精
製水に溶解したときｐＨ６.５以下になる酸性物質を互
いに接触しないように微視的な隔壁を設けて配合したこ
とを特徴とする経口用製剤。
ルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一緒になって式
−（ＣＨ2）X−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Y−（式中Ｒ3は水素
または低級アルキル基を示しＸ及びＹは０及至２の整数
を示す）を有する基を示し、Ａは式−ＣＨ＝ＣＨ−又は
−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１又は２であり、ｍは０及至
２の整数を示し、ｎは１及至５の整数を示す。］と、精
製水に溶解したときｐＨ６.５以下になる酸性物質を互
いに接触しないように微視的な隔壁を設けて配合したこ
とを特徴とする経口用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特定のチオウレア誘導体
を含有する経口製剤及びその製造方法に関する。詳細に
は溶出性及び安定性の改善されたチオウレア誘導体含有
固形製剤とその製造方法に関する。
を含有する経口製剤及びその製造方法に関する。詳細に
は溶出性及び安定性の改善されたチオウレア誘導体含有
固形製剤とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物を経口製剤の形態にする場合は、乾
式法あるいは湿式法などにより顆粒を製しカプセルに充
填したりあるいは打錠して製剤化する。一般的に塩基型
の有効成分は水溶性が低く難溶性な場合が多くこのまま
では消化管内での溶解性に乏く充分な薬効が期待できな
いため生体に無害な酸との塩を形成させ使用するか、あ
るいは製剤化時に塩基型の薬物に酸類を添加するなどの
方法により製剤化されてきた。
式法あるいは湿式法などにより顆粒を製しカプセルに充
填したりあるいは打錠して製剤化する。一般的に塩基型
の有効成分は水溶性が低く難溶性な場合が多くこのまま
では消化管内での溶解性に乏く充分な薬効が期待できな
いため生体に無害な酸との塩を形成させ使用するか、あ
るいは製剤化時に塩基型の薬物に酸類を添加するなどの
方法により製剤化されてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明に用いる一般式
（１）で示されるチオウレア誘導体は、ヘリコバクター
ピロリ（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用およ
び抗潰瘍作用を有するものである（特願平３−２２７４
６６）が、酸性物質との塩は結晶性が極めて低くかつ塩
基自体の結晶性が高いという特性があり、従来技術によ
る塩の形成は結晶化しにくく、酸性物質を添加して乾式
法あるいは湿式法にて製剤化しても、チオウレア誘導体
と接触し、非晶質化し着色及び分解が起き良好な安定性
が得られず充分な薬効も期待できないものであることが
わかった。従って本発明の目的は、良好な溶出性および
安定性を有するチオウレア誘導体の製剤を提供すること
にある。
（１）で示されるチオウレア誘導体は、ヘリコバクター
ピロリ（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用およ
び抗潰瘍作用を有するものである（特願平３−２２７４
６６）が、酸性物質との塩は結晶性が極めて低くかつ塩
基自体の結晶性が高いという特性があり、従来技術によ
る塩の形成は結晶化しにくく、酸性物質を添加して乾式
法あるいは湿式法にて製剤化しても、チオウレア誘導体
と接触し、非晶質化し着色及び分解が起き良好な安定性
が得られず充分な薬効も期待できないものであることが
わかった。従って本発明の目的は、良好な溶出性および
安定性を有するチオウレア誘導体の製剤を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる点から、本発明者
らは一般式（１）で表わされるチオウレア誘導体を有効
成分とする溶出性及び安定性の優れた固形製剤を得るこ
とを目的としてその製剤組成について研究を行ってき
た。その結果一般式（１）で表わされるチオウレア誘導
体を固形製剤にするに当たり、チオウレア誘導体もしく
はその顆粒または／および精製水に溶解したときｐＨを
６.５以下にする酸性物質もしくはその顆粒をコーティ
ングするか、酸又はチオウレア誘導体の一方を造粒また
は製錠後コーティングし、他方をドライコーティングす
ることにより、溶出特性、安定性が特異的に改善される
固形製剤が得られることを見出し本発明を完成した。つ
まり上記本発明とは下記の一般式（１）で表わされるチ
オウレア誘導体；
らは一般式（１）で表わされるチオウレア誘導体を有効
成分とする溶出性及び安定性の優れた固形製剤を得るこ
とを目的としてその製剤組成について研究を行ってき
た。その結果一般式（１）で表わされるチオウレア誘導
体を固形製剤にするに当たり、チオウレア誘導体もしく
はその顆粒または／および精製水に溶解したときｐＨを
６.５以下にする酸性物質もしくはその顆粒をコーティ
ングするか、酸又はチオウレア誘導体の一方を造粒また
は製錠後コーティングし、他方をドライコーティングす
ることにより、溶出特性、安定性が特異的に改善される
固形製剤が得られることを見出し本発明を完成した。つ
まり上記本発明とは下記の一般式（１）で表わされるチ
オウレア誘導体；
【０００５】
【化２】
【０００６】［式中Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、そ
れぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一
緒になって式−（ＣＨ2）X−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Y−
（式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示しＸ及びＹ
は０及至２の整数を示す）を有する基を示し、Ａは式−
ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１又は２で
あり、ｍは０及至２の整数を示し、ｎは１及至５の整数
を示す。］と、精製水に溶解したときｐＨ６.５以下に
なる酸性物質を互いに接触しないように微視的な隔壁を
設けて配合したことを特徴とする経口用製剤である。ま
た、上記チオウレア誘導体または／および上記の酸性物
質が、コーティングされている製剤である。また、上記
酸性物質が有機酸または酸性塩類からなる製剤である。
れぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一
緒になって式−（ＣＨ2）X−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Y−
（式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示しＸ及びＹ
は０及至２の整数を示す）を有する基を示し、Ａは式−
ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１又は２で
あり、ｍは０及至２の整数を示し、ｎは１及至５の整数
を示す。］と、精製水に溶解したときｐＨ６.５以下に
なる酸性物質を互いに接触しないように微視的な隔壁を
設けて配合したことを特徴とする経口用製剤である。ま
た、上記チオウレア誘導体または／および上記の酸性物
質が、コーティングされている製剤である。また、上記
酸性物質が有機酸または酸性塩類からなる製剤である。
【０００７】また、本発明は下記の一般式（１）で表わ
されるチオウレア誘導体もしくはその顆粒と、精製水に
溶解したときｐＨを６以下にする酸性物質もしくはその
顆粒のどちらかまたは両成分ともコーティングすること
を特徴とする固形製剤及びその製造方法である。本発明
で使用するチオウレア誘導体は結晶性の粉末であり、一
般に水に対して難溶性である。そしてチオウレア誘導体
（１）の典型例としては、例えば下記の一般式（２）で
表わされるＴＲＭ−１１５である。
されるチオウレア誘導体もしくはその顆粒と、精製水に
溶解したときｐＨを６以下にする酸性物質もしくはその
顆粒のどちらかまたは両成分ともコーティングすること
を特徴とする固形製剤及びその製造方法である。本発明
で使用するチオウレア誘導体は結晶性の粉末であり、一
般に水に対して難溶性である。そしてチオウレア誘導体
（１）の典型例としては、例えば下記の一般式（２）で
表わされるＴＲＭ−１１５である。
【０００８】
【化３】
【０００９】上記のＴＲＭ−１１５は融点１１７℃の白
色又は微黄色の結晶状の粉末であり、クロロホルムに極
めて溶け易く、エチルアルコール、メチルアルコール、
アセトニトリルにやや溶け易く、水にはほとんど溶けな
い。本発明に使用できるチオウレア誘導体は、もちろん
上記一般式（２）のものに限定されず上記一般式（１）
で表わされるチオウレア誘導体であれば良い。また、酸
性物質は生体に対し無毒であればよく、たとえば、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リン酸２水素カリウムなどがあげられ
る。本発明の微視的な隔壁には、粉末コーティングによ
る表面処理または成膜性物質のコーティングなどがあげ
られる。
色又は微黄色の結晶状の粉末であり、クロロホルムに極
めて溶け易く、エチルアルコール、メチルアルコール、
アセトニトリルにやや溶け易く、水にはほとんど溶けな
い。本発明に使用できるチオウレア誘導体は、もちろん
上記一般式（２）のものに限定されず上記一般式（１）
で表わされるチオウレア誘導体であれば良い。また、酸
性物質は生体に対し無毒であればよく、たとえば、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リン酸２水素カリウムなどがあげられ
る。本発明の微視的な隔壁には、粉末コーティングによ
る表面処理または成膜性物質のコーティングなどがあげ
られる。
【００１０】粉末コーティングに使用できる成分として
は、一般に医薬品に用いられる賦形剤であればよく、た
とえば、乳糖、デンプン、タルク、酸化チタン、白糖、
ブドウ糖、リン酸カルシウム、マンニトール、キシリト
ール、ソルビトール、炭酸カルシウム結晶セルロースな
どあげられる。また、成膜性物質は、生体にとって無毒
性であればよく、例えば、コーティング剤は、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、メチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルエチルセルロ−
ス、エチルセルロ−ス、酢酸フタル酸セルロース、アミ
ノアルキルメタアクリレ−ト、メタアクリル酸コポリマ
ー（ＥｕｄｒａｇｉｄＲＳ、Ｅ，Ｌ，Ｌ３０Ｄ，ＮＥ３
０Ｄ）、シェラックなど生体に無害な高分子の成膜性物
質が挙げられる。
は、一般に医薬品に用いられる賦形剤であればよく、た
とえば、乳糖、デンプン、タルク、酸化チタン、白糖、
ブドウ糖、リン酸カルシウム、マンニトール、キシリト
ール、ソルビトール、炭酸カルシウム結晶セルロースな
どあげられる。また、成膜性物質は、生体にとって無毒
性であればよく、例えば、コーティング剤は、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、メチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルエチルセルロ−
ス、エチルセルロ−ス、酢酸フタル酸セルロース、アミ
ノアルキルメタアクリレ−ト、メタアクリル酸コポリマ
ー（ＥｕｄｒａｇｉｄＲＳ、Ｅ，Ｌ，Ｌ３０Ｄ，ＮＥ３
０Ｄ）、シェラックなど生体に無害な高分子の成膜性物
質が挙げられる。
【００１１】前記のコーティング剤は、他に可塑剤たと
えばアセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、
トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチル
トリエチル、クエン酸トリブチル、又はクエン酸アセチ
ルトリブチルのようなクエン酸エステル、プロピレング
リコール、トリブチリン、グリコール酸ブチルフタリル
ブチル、グリセリン、ポリエチレングリコ−ル、トリ酢
酸グリセリル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチ
ル、ヒマシ油、又はアセチルモノグリセリドを添加する
ことも可能である。また、着色剤のようなコーティング
の技術分野において周知の他のコーティング添加剤を加
えることもできる。
えばアセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、
トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチル
トリエチル、クエン酸トリブチル、又はクエン酸アセチ
ルトリブチルのようなクエン酸エステル、プロピレング
リコール、トリブチリン、グリコール酸ブチルフタリル
ブチル、グリセリン、ポリエチレングリコ−ル、トリ酢
酸グリセリル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチ
ル、ヒマシ油、又はアセチルモノグリセリドを添加する
ことも可能である。また、着色剤のようなコーティング
の技術分野において周知の他のコーティング添加剤を加
えることもできる。
【００１２】コーティング剤及びコーティング添加剤の
個々の量は、当業者によって定められる限界の範囲内に
おいて変動させることができる。 好適には当該コーティング剤は： コ−ティング剤 ４０〜１００（W/W％） 可塑剤 ０〜 ２０（W/W％） からなり、コーティングを施していない投与剤形に対し
て２〜３０％の量のコーティング剤好ましくは２〜１４
％の量にて存在する。用いるコーティング剤は、好まし
くはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ま
しい可塑剤はプロピレングリコールである。
個々の量は、当業者によって定められる限界の範囲内に
おいて変動させることができる。 好適には当該コーティング剤は： コ−ティング剤 ４０〜１００（W/W％） 可塑剤 ０〜 ２０（W/W％） からなり、コーティングを施していない投与剤形に対し
て２〜３０％の量のコーティング剤好ましくは２〜１４
％の量にて存在する。用いるコーティング剤は、好まし
くはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ま
しい可塑剤はプロピレングリコールである。
【００１３】本発明の固形製剤は、チオウレア誘導体
（１）もしくはチオウレア誘導体に、賦形剤、崩壊剤、
結合剤を常法により混合、造粒した粒状物と、有機酸も
しくは有機酸に、賦形剤、崩壊剤、結合剤を常法により
混合、造粒した粒状物の両成分または一方にコーティン
グし、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、さらには、崩壊
剤、賦形剤等を加え錠剤にすることにより製造すること
ができる。好ましくは当該有機酸の配合量は、ＴＲＭ−
１１５、８０ｍｇに対して１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。
（１）もしくはチオウレア誘導体に、賦形剤、崩壊剤、
結合剤を常法により混合、造粒した粒状物と、有機酸も
しくは有機酸に、賦形剤、崩壊剤、結合剤を常法により
混合、造粒した粒状物の両成分または一方にコーティン
グし、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、さらには、崩壊
剤、賦形剤等を加え錠剤にすることにより製造すること
ができる。好ましくは当該有機酸の配合量は、ＴＲＭ−
１１５、８０ｍｇに対して１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。
【００１４】
【実施例】 （実施例１）ヒドロキシプロピルセルロースの全量をエ
チルアルコール・水混液（１：１）に溶かして以下の組
成の２.５％(w/w)の溶液を得た。（以下結合液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
チルアルコール・水混液（１：１）に溶かして以下の組
成の２.５％(w/w)の溶液を得た。（以下結合液−１） 結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 エチルアルコール ９７.５ 部 精製水 ９７.５ 部
【００１５】乳糖、クロスカルメロースナトリウム、Ｔ
ＲＭ−１１５をベンチニーダー（ＰＮ１：入江商会）で
混合し、結合液−１を加え練合し、ペレッター（ＥＸＫ
−１：不二パウダル）で造粒する（スクリーン穴径０.
６mm）。この湿式顆粒を乾燥し、顆粒を得る。次にこの
顆粒を解砕し１８.５メッシュを通り４２メッシュに残
る顆粒を分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ａ顆粒−１ 乳糖 ７８.２ 部 クロスカルメロースナトリウム １４.０ 部 ＴＲＭ−１１５ １００.０ 部 結合液−１ ７２.０ 部
ＲＭ−１１５をベンチニーダー（ＰＮ１：入江商会）で
混合し、結合液−１を加え練合し、ペレッター（ＥＸＫ
−１：不二パウダル）で造粒する（スクリーン穴径０.
６mm）。この湿式顆粒を乾燥し、顆粒を得る。次にこの
顆粒を解砕し１８.５メッシュを通り４２メッシュに残
る顆粒を分級し以下の組成の顆粒を得る。 Ａ顆粒−１ 乳糖 ７８.２ 部 クロスカルメロースナトリウム １４.０ 部 ＴＲＭ−１１５ １００.０ 部 結合液−１ ７２.０ 部
【００１６】コハク酸をピンミル（１６０Ｚ：パウレッ
ク）で粉砕し結合液−１を加えベンチニーダーで練合し
ペレッターにて造粒する（スクリーン穴径0.6mm）。こ
の湿式顆粒を乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し
１８.５メッシュを通り４２メッシュに残る顆粒を分級
し以下の組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−１ コハク酸 ２０.０ 部 結合液−１ ６.０ 部
ク）で粉砕し結合液−１を加えベンチニーダーで練合し
ペレッターにて造粒する（スクリーン穴径0.6mm）。こ
の湿式顆粒を乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し
１８.５メッシュを通り４２メッシュに残る顆粒を分級
し以下の組成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−１ コハク酸 ２０.０ 部 結合液−１ ６.０ 部
【００１７】Ｂ顆粒−１を以下の組成に示したコーティ
ング液にてスプレーコートする。 コーティング液−１ エチルセルロース ７５.０ 部 クエン酸トリエチル ０.７５ 部 精製水 １５０.０ 部 エチルアルコール １５００.０ 部
ング液にてスプレーコートする。 コーティング液−１ エチルセルロース ７５.０ 部 クエン酸トリエチル ０.７５ 部 精製水 １５０.０ 部 エチルアルコール １５００.０ 部
【００１８】Ｂ顆粒−１を流動層造粒装置（ＳＴＲＥＡ
−１：パウレック）に入れ以下の条件でコーティングし
た。得られた顆粒をＢ顆粒−２とする。 充填量 ３０２.２５ｇ 入口温度 ２０〜３０℃ 噴霧圧 １〜２Kg/m2 コーティング液流量 ５ｇ/分 スプレーしたコーティング液量 ４６１.３ｇ
−１：パウレック）に入れ以下の条件でコーティングし
た。得られた顆粒をＢ顆粒−２とする。 充填量 ３０２.２５ｇ 入口温度 ２０〜３０℃ 噴霧圧 １〜２Kg/m2 コーティング液流量 ５ｇ/分 スプレーしたコーティング液量 ４６１.３ｇ
【００１９】Ａ顆粒−１とコーティングしたＢ顆粒−
２、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとりＶ型混合機（ＶＫ−
１：池本理化）にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように単発打錠機（ＫＴ−２：
池本理化）にて打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−２ ３２.２５ 部 乳糖 １０８.０５ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
２、乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとりＶ型混合機（ＶＫ−
１：池本理化）にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように単発打錠機（ＫＴ−２：
池本理化）にて打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−２ ３２.２５ 部 乳糖 １０８.０５ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
【００２０】（実施例２）実施例１で調製したＢ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
【００２１】Ｂ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg／cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg／cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
【００２２】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−３
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように実施例１と同様に打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−３ ３３.４２ 部 乳糖 ７６.９７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように実施例１と同様に打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−３ ３３.４２ 部 乳糖 ７６.９７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム ３.５ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
【００２３】（実施例３）実施例１で調製したＢ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−３ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ８３.３ 部 精製水 １６６.６ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−３ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ８３.３ 部 精製水 １６６.６ 部
【００２４】Ｂ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ３０〜４０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ２４９.９ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ３０〜４０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ２４９.９ｇ
【００２５】このコ−ティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−４
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒と下記の割合で
混合し顆粒剤とした。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 Ｂ顆粒−４ ３１.７ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒と下記の割合で
混合し顆粒剤とした。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 Ｂ顆粒−４ ３１.７ 部
【００２６】（実施例４）実施例１で調製したＢ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−４ オイドラギットＲＳ１００Ｌ ２５ 部 ポリエチレングリコール＃６０００ ２.５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 ８０ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−４ オイドラギットＲＳ１００Ｌ ２５ 部 ポリエチレングリコール＃６０００ ２.５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 ８０ 部
【００２７】Ｂ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ３５７.５ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ３５７.５ｇ
【００２８】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−５
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒にステアリン酸
マグネシウムを加え、Ｖ型混合機にて混合する。次に、
１カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０ｍｇで
かつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなるように
２号カプセルに充填した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−５ ３１.８９ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒にステアリン酸
マグネシウムを加え、Ｖ型混合機にて混合する。次に、
１カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０ｍｇで
かつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなるように
２号カプセルに充填した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−５ ３１.８９ 部 ステアリン酸マグネシウム １.０ 部
【００２９】（実施例５）実施例１で調製したＡ顆粒−
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
１に以下の組成に示したコーティング液にてスプレーコ
ートする。 コーティング液−５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
【００３０】Ａ顆粒−１を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
【００３１】このコーティングしたＡ顆粒（Ａ顆粒−２
とする）と、実施例１で調製したＢ顆粒−１をクロスカ
ルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステア
リン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて
混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が
８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにと
なるように打錠した。 Ａ顆粒−２ １７２.８ 部 Ｂ顆粒−１ ３０.２ 部 乳糖 ５７.０ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＢ顆粒−１をクロスカ
ルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステア
リン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて
混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が
８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにと
なるように打錠した。 Ａ顆粒−２ １７２.８ 部 Ｂ顆粒−１ ３０.２ 部 乳糖 ５７.０ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００３２】（実施例６）クエン酸をピンミルで粉砕し
結合液−１を加えベンチニーダーで練合しペレッターに
て造粒する（スクリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒
を乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メ
ッシュを通り４２メッシュに残る顆粒を分級し以下の組
成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−６ クエン酸 ２０.０ 部 結合液−１ ６.０ 部
結合液−１を加えベンチニーダーで練合しペレッターに
て造粒する（スクリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒
を乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メ
ッシュを通り４２メッシュに残る顆粒を分級し以下の組
成の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−６ クエン酸 ２０.０ 部 結合液−１ ６.０ 部
【００３３】Ｂ顆粒−６を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コーティング液量 ７６５ｇ
【００３４】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−７
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−７ ３３.４２ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−７ ３３.４２ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００３５】（実施例７）酒石酸をピンミルで粉砕し結
合液−１を加えベンチニーダーで練合しペレッターにて
造粒する（スクリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒を
乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メッ
シュを通り４２メッシュに残る顆粒を分級し以下の組成
の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−８ 酒石酸 ２０.０ 部 結合液−１ ６.０ 部
合液−１を加えベンチニーダーで練合しペレッターにて
造粒する（スクリーン穴径０.６mm）。この湿式顆粒を
乾燥し顆粒を得る。次にこの顆粒を解砕し１８.５メッ
シュを通り４２メッシュに残る顆粒を分級し以下の組成
の顆粒を得る。 Ｂ顆粒−８ 酒石酸 ２０.０ 部 結合液−１ ６.０ 部
【００３６】Ｂ顆粒−８を流動層造粒機に入れ以下の条
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ７６５ｇ
件でコーティングした。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部 条件 充填量 ５００ｇ 給気温度 ４０〜５０℃ 噴霧空気圧 １〜２Kg/cm2 コ−ティング液量 ７６５ｇ
【００３７】このコーティングしたＢ顆粒（Ｂ顆粒−９
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−９ ３３.４２ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロ−スナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
とする）と、実施例１で調製したＡ顆粒をクロスカルメ
ロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機にて混合
する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるようにとなる
ように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２０ 部 Ｂ顆粒−９ ３３.４２ 部 乳糖 ６４.４７ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロ−スナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００３８】（実施例８）実施例１のＢ顆粒−１に結晶
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え混合
後５ｍｍφで打錠しさらにコーティングを施し、これを
核錠とし、外層に実施例１で調製したＡ顆粒１に結晶セ
ルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え有核打
錠を行った。 核錠 Ｂ顆粒−１ ３０.２ 部 結晶セルロース １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ０.５ 部
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え混合
後５ｍｍφで打錠しさらにコーティングを施し、これを
核錠とし、外層に実施例１で調製したＡ顆粒１に結晶セ
ルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え有核打
錠を行った。 核錠 Ｂ顆粒−１ ３０.２ 部 結晶セルロース １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ０.５ 部
【００３９】核錠コーティング 下記処方のコーティング液を錠剤９７０部に対してコー
ティングする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
ティングする。 コーティング液−２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ 部 プロピレングリコール ５ 部 エタノール ２５０ 部 精製水 １２５ 部
【００４０】これを核錠とし外層を１錠あたり以下の処
方で打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 結晶セルロース ４０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １０.０ 部 ステアリン酸マグネシウム １.８ 部
方で打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 結晶セルロース ４０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １０.０ 部 ステアリン酸マグネシウム １.８ 部
【００４１】（実施例９）ピンミルで粉砕したコハク酸
を、ヒドロキシプロピルセルロースを５％含有するエタ
ノール溶液を結合液（結合液−２）として、ノンパレル
１０３（球形ショ糖：フロイント産業社製）に、遠心流
動コーティング装置（ＣＦ−３６０：フロイント産業社
製）を用いて粉末コーティングした（Ｂ−顆粒１０）。 結合液−２ ヒドロキシプロピルセルロース ５部 エタノール ９５部 Ｂ顆粒−１０ ノンパレル１０３ １０部 コハク酸 １０部 結合液−２ １０部
を、ヒドロキシプロピルセルロースを５％含有するエタ
ノール溶液を結合液（結合液−２）として、ノンパレル
１０３（球形ショ糖：フロイント産業社製）に、遠心流
動コーティング装置（ＣＦ−３６０：フロイント産業社
製）を用いて粉末コーティングした（Ｂ−顆粒１０）。 結合液−２ ヒドロキシプロピルセルロース ５部 エタノール ９５部 Ｂ顆粒−１０ ノンパレル１０３ １０部 コハク酸 １０部 結合液−２ １０部
【００４２】この顆粒を乾燥したのち、同装置で結合剤
１を噴霧しながら、コーンスターチを添加し粉末コーテ
ィングを行った（Ｂ顆粒−１１）。 Ｂ顆粒−１１ Ｂ顆粒−１０ １０部 結合液−２ ５部 コーンスターチ ５部
１を噴霧しながら、コーンスターチを添加し粉末コーテ
ィングを行った（Ｂ顆粒−１１）。 Ｂ顆粒−１１ Ｂ顆粒−１０ １０部 結合液−２ ５部 コーンスターチ ５部
【００４３】また、同装置を使用し、結合液−１を噴霧
しながらＴＲＭ−１１５とコーンスターチを３：１で混
合した粉末を添加し造粒した（Ａ顆粒−３）。 Ａ顆粒−３ ノンパレル１０３ １０部 ＴＲＭ１１５ １５部 コーンスターチ ５部 結合液−２ ２０部 次に、一カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるように２号カ
プセルに充填した。
しながらＴＲＭ−１１５とコーンスターチを３：１で混
合した粉末を添加し造粒した（Ａ顆粒−３）。 Ａ顆粒−３ ノンパレル１０３ １０部 ＴＲＭ１１５ １５部 コーンスターチ ５部 結合液−２ ２０部 次に、一カプセル当たりのＴＲＭ−１１５の含量が８０
ｍｇでかつ有機酸の含量が３０ｍｇとなるように２号カ
プセルに充填した。
【００４４】（実施例１０）結合液−２を媒体とし遠心
流動コーティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパ
レル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、乳糖、ＴＲ
Ｍ１１５乳糖２倍散を順次粉末コーティングし、造粒し
ＴＲＭ１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプセ
ルに充填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 乳糖 １００部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
流動コーティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパ
レル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、乳糖、ＴＲ
Ｍ１１５乳糖２倍散を順次粉末コーティングし、造粒し
ＴＲＭ１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプセ
ルに充填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 乳糖 １００部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
【００４５】（比較例１）実施例１のＡ顆粒−１とＢ顆
粒−１をクロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウムを以下の通りと
り、Ｖ型混合機にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 Ｂ顆粒−１ ３０.２ 部 乳糖 ６６.３ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
粒−１をクロスカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウムを以下の通りと
り、Ｖ型混合機にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲ
Ｍ−１１５の含量が８０ｍｇでかつ有機酸の含量が３０
ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 Ｂ顆粒−１ ３０.２ 部 乳糖 ６６.３ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００４６】（比較例２）実施例１のＡ顆粒−１をクロ
スカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機
にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含
量が８０ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 乳糖 ９７.８ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
スカルメロースナトリウム、乳糖、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウムを以下の通りとり、Ｖ型混合機
にて混合する。次に、一錠当たりのＴＲＭ−１１５の含
量が８０ｍｇとなるようにとなるように打錠した。 Ａ顆粒−１ １５５.２ 部 乳糖 ９７.８ 部 結晶セルロース ３０.０ 部 クロスカルメロースナトリウム １５.０ 部 ステアリン酸マグネシウム ２.０ 部
【００４７】（比較例３）結合液−２を媒体とし遠心流
動コ−ティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパレ
ル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、ＴＲＭ１１５
乳糖２倍散を順次ドライコーティングし、造粒しＴＲＭ
１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプセルに充
填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
動コ−ティング装置（ＣＦ−３６０）を用い、ノンパレ
ル１０３に、ピンミルで粉砕した酒石酸、ＴＲＭ１１５
乳糖２倍散を順次ドライコーティングし、造粒しＴＲＭ
１１５の含量が８０ｍｇになるように２号カプセルに充
填した。 ノンパレル１０３ ２０部 酒石酸 ４０部 ＴＲＭ１１５乳糖２倍散 １６０部 結合液−２ １００部
【００４８】（各製剤の比較１）各製剤の溶出性を比較
した。溶出試験は、実際の生体（胃液量約４０ｍｌ、食
物の胃内滞留時間平均２時間）をモデル化した下記試験
法で行った。結果を表１に示す。 試験法 容器 ２００ｍｌ容量のビーカー 撹拌方法 撹拌子 試験液 １６０ｍｌ （日本薬局方崩壊試験液第２液*４０ｍｌ＋精製水１２
０ｍｌ） 液温 ３７±１℃ 試験時間 １２０分
した。溶出試験は、実際の生体（胃液量約４０ｍｌ、食
物の胃内滞留時間平均２時間）をモデル化した下記試験
法で行った。結果を表１に示す。 試験法 容器 ２００ｍｌ容量のビーカー 撹拌方法 撹拌子 試験液 １６０ｍｌ （日本薬局方崩壊試験液第２液*４０ｍｌ＋精製水１２
０ｍｌ） 液温 ３７±１℃ 試験時間 １２０分
【００４９】
【表１】
【００５０】（各製剤の比較２）各製剤を４０℃に保存
し、３カ月後の色の変化を観察した。色の測定には色彩
色差計（ＣＲ−２００：ミノルタカメラ）を使用し、各
製剤の試験開始時の明度、彩度、色相を色差基準色とし
経時的な変化をΔＥで表した。測定は、錠剤は表面を測
定した。また、顆粒剤及びカプセル剤の内容物は、粉体
セル（ＣＲ−Ａ５０：ミノルタカメラ）にとり測定し
た。また、同時にＨＰＬＣによるチオウレア誘導体の定
量も行った。定量値は試験開始時を１００％ととして表
した。結果を表２に示す。
し、３カ月後の色の変化を観察した。色の測定には色彩
色差計（ＣＲ−２００：ミノルタカメラ）を使用し、各
製剤の試験開始時の明度、彩度、色相を色差基準色とし
経時的な変化をΔＥで表した。測定は、錠剤は表面を測
定した。また、顆粒剤及びカプセル剤の内容物は、粉体
セル（ＣＲ−Ａ５０：ミノルタカメラ）にとり測定し
た。また、同時にＨＰＬＣによるチオウレア誘導体の定
量も行った。定量値は試験開始時を１００％ととして表
した。結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】試験結果１の比較例２の溶出率が低いこと
より、このチオウレア誘導体には酸の添加が必要である
ことがわかる。また、試験結果２の比較例１および比較
例３の色差の変化が大きくまた定量値が低く、酸との隔
壁をもうけない場合は、安定性が悪いことがわかる。こ
のように、チオウレア誘導体は酸と隔壁をもうけ、製剤
化することにより、着色もせず安定性の良い製剤とする
ことができる。
より、このチオウレア誘導体には酸の添加が必要である
ことがわかる。また、試験結果２の比較例１および比較
例３の色差の変化が大きくまた定量値が低く、酸との隔
壁をもうけない場合は、安定性が悪いことがわかる。こ
のように、チオウレア誘導体は酸と隔壁をもうけ、製剤
化することにより、着色もせず安定性の良い製剤とする
ことができる。
【００５３】
【発明の効果】上述した通り本発明により、ヘリコバク
ターピロリに対する抗菌作用および抗潰瘍作用を有する
チオウレア誘導体の安定性の良い製剤が得られる。
ターピロリに対する抗菌作用および抗潰瘍作用を有する
チオウレア誘導体の安定性の良い製剤が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317/58 (72)発明者 渡邊 富夫 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 鈴木 啓紀 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の一般式（１）で表わされるチオウ
レア誘導体； 【化１】 ［式中Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、それぞれ低級ア
ルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一緒になって式
−（ＣＨ2）X−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Y−（式中Ｒ3は水素
または低級アルキル基を示しＸ及びＹは０及至２の整数
を示す）を有する基を示し、Ａは式−ＣＨ＝ＣＨ−又は
−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１又は２であり、ｍは０及至
２の整数を示し、ｎは１及至５の整数を示す。］と、精
製水に溶解したときｐＨ６.５以下になる酸性物質を互
いに接触しないように微視的な隔壁を設けて配合したこ
とを特徴とする経口用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26381493A JPH06305960A (ja) | 1993-02-26 | 1993-10-21 | チオウレア誘導体含有固形製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-39042 | 1993-02-26 | ||
| JP3904293 | 1993-02-26 | ||
| JP26381493A JPH06305960A (ja) | 1993-02-26 | 1993-10-21 | チオウレア誘導体含有固形製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06305960A true JPH06305960A (ja) | 1994-11-01 |
Family
ID=26378353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26381493A Pending JPH06305960A (ja) | 1993-02-26 | 1993-10-21 | チオウレア誘導体含有固形製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06305960A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001000042A1 (de) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Basf Aktiengesellschaft | Polymerbeschichtete, granulierte enzymhaltige futtermittelzusätze und verfahren zu deren herstellung |
| US7186533B2 (en) | 1999-02-10 | 2007-03-06 | Basf Aktiengesellschaft | Granulates containing feed-enzymes |
| US7501269B2 (en) | 2002-01-15 | 2009-03-10 | Basf Aktiengesellschaft | Granulates containing feed-enzymes |
| US7611877B2 (en) | 2002-01-15 | 2009-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Granulates containing feed-enzymes |
-
1993
- 1993-10-21 JP JP26381493A patent/JPH06305960A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7186533B2 (en) | 1999-02-10 | 2007-03-06 | Basf Aktiengesellschaft | Granulates containing feed-enzymes |
| WO2001000042A1 (de) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Basf Aktiengesellschaft | Polymerbeschichtete, granulierte enzymhaltige futtermittelzusätze und verfahren zu deren herstellung |
| EP1508281A1 (de) * | 1999-06-25 | 2005-02-23 | Basf Aktiengesellschaft | Polymerbeschichtete, granulierte enzymhaltige Futtermittelzusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7556802B1 (en) | 1999-06-25 | 2009-07-07 | Basf Se | Polymer-coated, granulated enzyme-containing feed additives and method for the production thereof |
| US7501269B2 (en) | 2002-01-15 | 2009-03-10 | Basf Aktiengesellschaft | Granulates containing feed-enzymes |
| US7611877B2 (en) | 2002-01-15 | 2009-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Granulates containing feed-enzymes |
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