JPH06305976A

JPH06305976A - 血流改善剤

Info

Publication number: JPH06305976A
Application number: JP6024466A
Authority: JP
Inventors: Michitoku Kubo; 道徳久保; Hideaki Matsuda; 秀秋松田; Toshiki Asano; 年紀浅野; Hidemi Shiomoto; 秀己塩本
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-24
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1994-11-01
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: JP3861295B2

Abstract

(57)【要約】【目的】虚弱体質、疲労、冷え症、肩こりなどの末梢循
環不全による疾患の改善、治療に有効でかつ安全な薬剤
を提供することにある。【構成】熟地黄の３０％以上のエタノール抽出エキスを
有効成分として含有することを特徴とする血流改善剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、赤血球変形能こう進作
用、造血作用及び線溶系活性化作用を介して静脈血流を
増加する熟地黄のエタノール抽出エキスを有効成分とし
て含有することを特徴とする血流改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】地黄は、ゴマノハグサ科のＲｅｈｍａｎ
ｎｉａｇｌｕｔｉｎｏｓａまたはその他同属植物の根
をそのままあるいは蒸したものとされ、中国では古くか
ら修治法の違いにより、生地黄（生の根を日陰の砂に貯
えたもの）、乾地黄（根を陽乾したもの）、熟地黄（酒
に浸し蒸して乾燥したもの）と称されている。それぞれ
漢方的には薬効を異にしている。特に、熟地黄は虚労、
老化現象の改善薬として漢方処方に配剤されてきた重要
な漢薬である。

【０００３】熟地黄の成分は、ｓａｃｃａｒｉｄｅ成分
に関し、生地黄に多く含まれるｓｔａｃｈｙｏｓｅの含
量が低く、ｍａｎｎｉｎｏｔｒｉｏｓｅの含量が高いと
の報告がある（久保ら第２１回分析討論会にて発
表）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、虚弱体
質、疲労、冷え症、肩こりなどの末梢循環不全による疾
患の改善、治療に有効で、安全性の高い薬剤を広く天然
界から探索し、有用な医薬品等に供する目的で検討を行
った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、地黄の種
々の抽出エキスを検討した結果、熟地黄のエタノール抽
出エキスが赤血球変形能をこう進させ、造血作用を有
し、且つ線溶系活性化作用を有することを見いだし、更
にその知見に基づいて発明を完成した。

【０００６】即ち、本発明は、熟地黄の３０％以上のエ
タノール抽出エキスを有効成分として含有することを特
徴とする血流改善剤である。

【０００７】本発明の熟地黄とは、ゴマノハグサ科ジオ
ウの根塊を酒にて蒸したもの、あるいは乾燥し、酒を加
えた後に日干しする過程を繰り返して作ったものであ
る。第１２改正日本薬局方のものあるいは中国産のもの
を使用することができる。

【０００８】本発明のエタノール抽出エキスは、３０％
以上のエタノールを含有した水溶液で抽出するエキスで
あるが、好ましくは３０％〜５０％のエタノールを含有
した水溶液で抽出するエキスである。

【０００９】本発明の熟地黄のエキスは、一般の抽出方
法によって得られる。即ち、熟地黄を細切後、１０倍量
の３０％以上のエタノールで抽出し濾過し、その濾液を
減圧下でエタノールを留去後、抽出エキスを得る。

【００１０】このようにして、得られるエキスは、その
ままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティ
ング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤など
を混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠
剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口製剤とすること
ができる。

【００１１】賦形剤としては、たとえばマンニトール、
キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、
結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデ
ンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイ
ショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、
デキストリン、αーシクロデキストリン、βーシクロデ
キストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ
酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドな
どが挙げられる。

【００１２】崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム・
Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンな
どが挙げられる。

【００１３】結合剤としては、たとえばメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアル
コール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、タラ
ガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン
グリコールエステルなどが挙げられる。

【００１４】滑沢剤としては、たとえばステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化
油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、
マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツ
ロウなどが挙げられる。

【００１５】抗酸化剤としては、たとえばジブチルヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチル
ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロー
ル、クエン酸などが挙げられる。

【００１６】コーティング剤としては、たとえばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテート
トリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタ
レート、セラックなどが挙げられる。

【００１７】着色剤としては、たとえばタール色素、酸
化チタンなどが挙げられる。

【００１８】矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン
酸、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。

【００１９】界面活性剤としては、たとえばポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、
モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビ
タン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベ
ート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、シ
ョ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

【００２０】可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ト
リアセチン、セタノールなどが挙げられる。

【００２１】ドリンク剤の場合、必要に応じて他の生理
活性成分、生薬、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養
成分、香料などを混合することにより、嗜好性をもたせ
ることもできる。

【００２２】これらの医薬品として、許容される添加物
はいずれも、一般的に製剤に用いられるものが使用でき
る。

【００２３】本発明の血流改善剤の有効成分である熟地
黄の３０％〜５０％のエタノール抽出エキスは、一日
０．１ｇ〜３０ｇ用いる。特に一日１ｇ〜１０ｇ用いる
ことが好ましい。

【００２４】

【発明の効果】本発明の血流改善剤の有効成分である熟
地黄の３０％〜５０％のエタノール抽出エキスは、血球
成分の中で最も血流量に影響を及ぼすものの一つである
赤血球変形能を高め、造血作用を有し、アジュバント関
節炎ラットに惹起される赤血球変形能の低下、貧血の発
現、血管、皮膚での結合組織の増殖を有意に抑制し、線
溶系活性化作用を有し、その結果静脈血流を増加するの
で、虚弱体質、疲労、冷え症、肩こりなどの末梢循環不
全による疾患の改善、治療に有効である。

【００２５】

【実施例】本発明の処方例および試験例を挙げ、更に具
体的に示す。処方例１（１日量中）

【００２６】処方例２

【００２７】処方例３ジュクジオウエキス１．５ｇ（原生薬換算量）カシュウエキス１．０ｇ（原生薬換算量）リョウガンニクエキス０．３ｇ（原生薬換算量）クコシエキス０．５ｇ（原生薬換算量）ビタミンＢ₂ ５ｍｇビタミンＢ₆ ５ｍｇタウリン５００ｍｇ無水カフェイン５０ｍｇ白糖１０ｇＤ―ソルビトール液（７０％）１．５ｇパラオキシ安息香酸プロピル３．３ｍｇパラオキシ安息香酸ブチル３．３ｍｇ安息香酸ナトリウム３０ｍｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２５０ｍｇポリビニルピロリドン３００ｍｇクエン酸適量クエン酸ナトリウム５５ｍｇカラメル２５ｍｇ香料微量 ─────────────────────────── 全量５０ｍｌ

【００２８】処方例４ジュクジオウエキス６．０ｇ（原生薬換算量）サンシュユエキス３．０ｇ（原生薬換算量）サンヤクエキス３．０ｇ（原生薬換算量）ブクリョウエキス３．０ｇ（原生薬換算量）Ｄ―マンニトール適量乳糖４００ｍｇ軽質無水ケイ酸１０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ香料微量 ─────────────────────────── 全量２．５ｇ

【００２９】処方例５ジュクジオウエキス１．５ｇ（原生薬換算量）クエン酸第２鉄アンモニウム３０ｍｇビタミンＢ₁ ５ｍｇビタミンＢ₂ ２．５ｍｇビタミンＢ₆ ５ｍｇビタミンＥ１０ｍｇタウリン５００ｍｇ無水カフェイン５０ｍｇＤ―ソルビトール液（７０％）５．０ｇ白糖５ｇパラオキシ安息香酸プロピル３．３ｍｇパラオキシ安息香酸ブチル３．３ｍｇ安息香酸ナトリウム３０ｍｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２５０ｍｇポリビニルピロリドン３００ｍｇクエン酸適量クエン酸ナトリウム５５ｍｇ香料微量 ─────────────────────────── 全量５０ｍｌ

【００３０】処方例６ジュクジオウエキス０．６ｇ（原生薬換算量）ビタミンＢ₂ ２．５ｍｇビタミンＢ₆ ５ｍｇビタミンＣ５００ｍｇヨクイニンリュウエキス２ｇ（原生薬換算量）タウリン５００ｍｇローヤルゼリー２００ｍｇ白糖５ｇＤ―マンニトール２ｇ安息香酸ナトリウム１５ｍｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００ｍｇポリビニルピロリドン３５０ｍｇクエン酸適量クエン酸ナトリウム３ｍｇパラオキシ安息香酸プロピル２ｍｇパラオキシ安息香酸ブチル２ｍｇ香料微量 ─────────────────────────── 全量５０ｍｌ

【００３１】処方例７ジュクジオウエキス１．５ｇ（原生薬換算量）ビタミンＥ１００ｍｇ γ―オリザノール１０ｍｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｍｇポリソルベート６０７０ｍｇプロピレングリコール１５ｍｇ小麦胚芽油適量 ─────────────────────────── 全量１２００ｍｇ

【００３２】試験例１〔赤血球変形能に及ぼす影響〕（検体）検体１；北京産熟地黄を細切後、１０倍量の水で、８０
℃、２時間、２回加熱抽出し、熱時濾過した。凍結乾燥
にて水を留去後、水抽出エキスを得、被検体に供した。
なお、北京産熟地黄水エキスの収率は６０．４％であっ
た。

【００３３】検体２；北京産熟地黄を細切後、１０倍量
の１０％エタノールで検体１と同様に抽出、濾過した。
減圧下でエタノールを留去後、凍結乾燥し、得られたエ
キスを被検体に供した（収率；５８．１％）。

【００３４】検体３；検体２の１０％エタノールを２０
％エタノールで抽出した以外は同様にして得られたエキ
ス（収率；５８．３％）検体４；検体２の１０％エタノールを３０％エタノール
で抽出した以外は同様にして得られたエキス（収率；６
０．５％）検体５；検体２の１０％エタノールを４０％エタノール
で抽出した以外は同様にして得られたエキス（収率；５
９．９％）検体６；検体２の１０％エタノールを５０％エタノール
で抽出した以外は同様にして得られたエキス（収率；５
９．３％）検体７；検体２の１０％エタノールを９９．８％エタノ
ールで抽出した以外は同様にして得られたエキス（収
率；６．２％）

【００３５】（試験方法）Ｈ．Ｌ．ＲｅｉｄらのＪ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｐａｔｈ．，第２９巻，第８５５頁（１９７６
年）に記載に準じて行った。

【００３６】即ち、ウイスター系雄性ラット（１群１０
匹）に各検体を２００ｍｇ／ｋｇ、７日間連日経口投与
し、その最終投与１時間後にペントバルビタール（４
４．２ｍｇ／ｋｇ）麻酔下、腹部大静脈から採血した。

【００３７】この血液から遠心分離により赤血球を分離
し、得られた赤血球浮遊液（ヘマトリット値２０％）を
１０ｃｍＨ₂Ｏの陰圧で吸引し、赤血球浮遊液１．０ｍ
ｌがポアサイズ３μｍのフィルターを通過するのに要す
る時間（秒）を測定し、赤血球変形能の指標とした。
（結果）結果を表１に示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】コントロール；検体無投与ラット群、＊；
Ｐ＜０．０５（コントロール値との比較）。

【００４０】検体４〜７投与で有効であった。

【００４１】試験例２（検体）試験例１の検体６を用いた。（ａ；正常ラットによる試験方法）試験例１と同様にし
て行った。（結果）結果を表２に示す。

【００４２】

【表２】

【００４３】コントロール；検体無投与ラット群、＊ｐ
＜０．０５（コントロール値との比較）検体６は、５０および２００ｍｇ／ｋｇの投与量で赤血
球変形能をこう進した。

【００４４】（ｂ；アジュバント関節炎ラットによる試
験方法）Ｈ．ＮａｋａｍｕｒａらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２１１巻，第２０頁（１
９７９年）に準じ行った。

【００４５】すなわち、ＳＤ系雄性ラット（１群１２
匹）にアジュバント関節炎を惹起し、その３０日後にペ
ントバルビタール麻酔下で腹部大静脈から採血し、遠心
分離により赤血球を得た後、赤血球変形能を測定した。
なお、アジュバント関節炎は、乾燥結核死菌体（Ｍｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を粉砕し
た後、鉱物油にて１％懸濁とし、滅菌したもの（アジュ
バント）をＳＤ系雄性ラットの右後肢足蹠および尾部の
皮内に注射して惹起した。被検体はアジュバント関節炎
惹起日より連日投与を行った。（結果）結果を表３に示す。

【００４６】

【表３】

【００４７】コントロール１；検体無投与正常ラット
群、コントロール２；検体無投与アジュバント関節炎ラ
ット群、＊；Ｐ＜０．０５（コントロール２値との比
較）検体６投与は、アジュバント関節炎の随伴症状である赤
血球変形能の低下を回復させ、その回復率は２００ｍｇ
／ｋｇの投与量で６２．０％であった。

【００４８】試験例３〔造血系に及ぼす影響〕（検体）試験例２（ａ）と同様。（ａ；正常ラットによる血液像の測定法）ウイスター系
雄性ラット（１群９〜１０匹）に被検体（水に懸濁）を
１日１回７日間経口投与し、その最終投与１時間後にペ
ントバルビタール（４４．２ｍｇ）麻酔下で後大静脈よ
り採血した。赤血球数は自動計測法（多項目自動血球分
析装置 NE-8000、東亜医用電子）により、網赤血球数
をアルゴンレーザーを用いたフローサイトメトリー法
（自動網赤血球測定装置 R-1000、東亜医用電子）によ
り測定した。（結果）結果を表４に示す。

【００４９】

【表４】

【００５０】コントロール；検体無投与ラット群、＊；
Ｐ＜０．０５（コントロール値との比較）

【００５１】（ｂ；アジュバント関節炎ラットによる血
液像の測定法）ＳＤ系雄性ラット（１群１２匹）にアジ
ュバント関節炎を惹起し、その３０日後にペントバルビ
タール麻酔下で腹部大静脈から採血した。赤血球数は自
動計測法（多項目自動血球分析装置 NE-8000、東亜医
用電子）により、網赤血球数をアルゴンレーザーを用い
たフローサイトメトリー法（自動網赤血球測定装置 R-
1000、東亜医用電子）により測定した。（結果）結果を表５に示す。

【００５２】

【表５】

【００５３】コントロール１；検体無投与ラット群、コ
ントロール２；検体無投与アジュバント関節炎ラット
群、＊；Ｐ＜０．０５，＊＊；Ｐ＜０．０１（コントロ
ール２値との比較）、検体６投与は、アジュバントによ
る赤血球数の低下を抑制した。

【００５４】試験例４〔線溶系に及ぼす影響〕（検体）試験例２（ａ）と同様。（ａ；正常ラットによるユーグロブリン溶解時間の測定
法）ウイスター系雄性ラット（１群７〜８匹）に被検体
（水に懸濁）を１日１回７日間経口投与し、その最終投
与１時間後にペントバルビタール（４４．２ｍｇ）麻酔
下で後大静脈より採血した。その血液に３．８％クエン
酸ナトリウムを１／１０量加え、４℃、１８００ｇ、１
０分間遠心分離して得た血しょうを用いて、ユーログロ
ブリン溶解時間（ＥＬＴ）をＫ．Ｎ．Ｋａｕｌｌａら
のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．，第２９巻，第１０４頁
（１９５８年）に準じて測定した。

【００５５】即ち、血しょう０．７ｍｌに氷冷０．０１
６％酢酸を加えてｐＨ５．５〜５．７に調整し、４℃、
３０分間放置した。生じた沈渣を１８００ｇ、１０分間
遠心分離し、血しょうユーログロブリン画分を１／１５
Ｎリン酸緩衝液０．７ｍｌに溶解した後、トロンビン溶
液（１２５Ｕ／ｍｌ）０．０４ｍｌを加えて凝固させ
た。３７℃でインキュベーションしてフィブリンの凝
固塊が完全に溶解するまでの時間を測定し、ＥＬＴとし
た。（結果）結果を表６に示す。

【００５６】

【表６】

【００５７】コントロール；検体無投与ラット群．

【００５８】（ｂ；アジュバント関節炎ラットによるユ
ーグロブリン溶解時間の測定法）ＳＤ系雄性ラット（１
群１２匹）にアジュバント関節炎を惹起し、その３０日
後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈から採血
し、遠心分離により得た血しょうを用いて、ユーログロ
ブリン溶解時間（ＥＬＴ）を試験例４（ａ）と同様な方
法にて測定した。（結果）結果を表７に示す。

【００５９】

【表７】

【００６０】コントロール１；検体無投与ラット群、コ
ントロール２；検体無投与アジュバント関節炎ラット
群、＊；Ｐ＜０．０５、＊＊；Ｐ＜０．０１（コントロ
ール２値との比較）

【００６１】試験例５〔結合組織に及ぼす影響〕（検体）試験例２（ａ）と同様。（実験方法）ＳＤ系雄性ラット（１群１２匹）にアジュ
バント関節炎を惹起し、その３０日後にペントバルビタ
ール麻酔下で、胸部大動脈、腹部皮膚（正中線の中央付
近で、正中線から約５ｍｍ離れた部位）を摘出し、各組
織中の結合組織増殖の指標としてヒドロキシプロリン量
をＷｏｓｓｎｅｒの方法（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．、第９３巻、４４０頁、１９６１年）
で測定した即ち、湿重量を精秤した各組織を６Ｎ塩酸溶液にて１３
０℃、３時間加水分解し、濾過後、その濾液を水酸化ナ
トリウム溶液にて中和したものを試料溶液とした。この
溶液２ｍｌに０．０５ＭクロラミンＴ溶液１．０ｍｌを
加え、２０分間室温放置した後、３．１５Ｍ過塩素酸溶
液１．０ｍｌを添加し、反応を停止した。反応停止５分
後に、さらに２０％ ρ−ジメチルアミノベンズアルデ
ヒド溶液１．０ｍｌを加え、６０℃で２０分間インキュ
ベートした後、測定波長５７７ｎｍにおける吸光度を測
定し、既知濃度のヒドロキシプロリン検量線から各組織
のヒドロキシプロリン量を求めた。（結果）結果を表８に示す。

【００６２】

【表８】

【００６３】コントロール１；検体無投与ラット群、コ
ントロール２；検体無投与アジュバント関節炎ラット
群、＊；Ｐ＜０．０５、＊＊；Ｐ＜０．０１（コントロ
ール２値との比較）、検体６投与は、アジュバント関節
炎に伴う、胸部大動脈および腹部皮膚の結合組織の増加
を抑制した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】熟地黄の３０％以上のエタノール抽出エ
キスを有効成分として含有することを特徴とする血流改
善剤。