JPH0631210B2 - クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JPH0631210B2 JPH0631210B2 JP59098928A JP9892884A JPH0631210B2 JP H0631210 B2 JPH0631210 B2 JP H0631210B2 JP 59098928 A JP59098928 A JP 59098928A JP 9892884 A JP9892884 A JP 9892884A JP H0631210 B2 JPH0631210 B2 JP H0631210B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 trichloroacetylureido Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2OCC(O)=CC2=C1 LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- GKKUSFPWEYSWMD-NEPJUHHUSA-N 1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-1-methylurea Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](N(C)C(N)=O)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 GKKUSFPWEYSWMD-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDDJMBJDAYOCQA-SJORKVTESA-N 1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-1-phenylurea Chemical compound NC(=O)N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC=CC=C1 JDDJMBJDAYOCQA-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- PXYAFNXMNONOCO-CABCVRRESA-N 1-butyl-1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]urea Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](N(CCCC)C(N)=O)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 PXYAFNXMNONOCO-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- OKZVFSUCSOMLGS-MNOVXSKESA-N 2,2,2-trichloro-n-[[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]carbamoyl]acetamide Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](NC(=O)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 OKZVFSUCSOMLGS-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- SHIQGSQNHQOUPD-OLZOCXBDSA-N ethyl n-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](NC(=O)OCC)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 SHIQGSQNHQOUPD-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNUXUGQCZWDMZ-OLZOCXBDSA-N 2-chloro-n-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](NC(=O)CCl)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 UUNUXUGQCZWDMZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-ol Chemical compound OC1=CC=COC1 WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2CC(O)C(C)(C)OC2=C1 YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHSTTDMMTWCJA-UHFFFAOYSA-N 7,7a-dihydro-1ah-oxireno[2,3-b]chromene-5-carbonitrile Chemical compound O1C2OC2CC2=CC(C#N)=CC=C21 QMHSTTDMMTWCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MGNKCLCKFJFDOU-UHFFFAOYSA-N NSO Chemical compound NSO MGNKCLCKFJFDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAKDAYLTPMBAW-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)ClC#N Chemical compound [O-][N+](=O)ClC#N VRAKDAYLTPMBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- OKQKDCXVLPGWPO-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenephosphane Chemical class S=P OKQKDCXVLPGWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する新規なクロマン及びク
ロメンその製法それを含有する製薬組成物及びほ乳動物
の治療におけるその用途に関する。
ロメンその製法それを含有する製薬組成物及びほ乳動物
の治療におけるその用途に関する。
米国特許第４，１１０，３４７号及び同第４，１１９，
６４３号及び同第４，２５１，５３２号及びヨーロッパ
特許公開第２８，０６４号及び同第２８，４４９号は血
圧低下活性又は抗高血圧活性を有すると記載された一群
のクロマンを開示している。
６４３号及び同第４，２５１，５３２号及びヨーロッパ
特許公開第２８，０６４号及び同第２８，４４９号は血
圧低下活性又は抗高血圧活性を有すると記載された一群
のクロマンを開示している。
ヨーロッパ特許公開第７６，０７５号は４の位置をピペ
リドニル又はピロリドニル基により置換された他の群の
クロマンを開示している。このクロマンは又血圧低下活
性を有すると記載されている。
リドニル又はピロリドニル基により置換された他の群の
クロマンを開示している。このクロマンは又血圧低下活
性を有すると記載されている。
他の群のクロマンそしてその対応するクロメンが見い出
されそれらは４の位置でクロマン又はクロメンを置換し
ているアミノアルキルアミノ，アミノアルキル−チオア
ミド，ウレイド，チオウレイド，エステル化されていて
もよいヒドロキシアミド又はヒドロキシチオアミド又は
カルバモイルアミド又はエステル化されていてもよいカ
ルボキシアミド基の存在により特徴付けられる。さらに
このクロマン及びクロメンは血圧低下活性を有すること
が見い出された。
されそれらは４の位置でクロマン又はクロメンを置換し
ているアミノアルキルアミノ，アミノアルキル−チオア
ミド，ウレイド，チオウレイド，エステル化されていて
もよいヒドロキシアミド又はヒドロキシチオアミド又は
カルバモイルアミド又はエステル化されていてもよいカ
ルボキシアミド基の存在により特徴付けられる。さらに
このクロマン及びクロメンは血圧低下活性を有すること
が見い出された。
従つて本発明は式(I) （式中（Ａ）Ｒ１及びＲ２の一つは水素であつて他はＣ
１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ，Ｃ１−６ア
ルキルヒドロキシメチル，ニトロ，シアノ，塩素，トリ
フルオロメチル，Ｃ１−６アルキルスルフイニル，Ｃ
１−６アルキルスルホニル，Ｃ１−６アルコキシスルフ
イニル，Ｃ１−６アルコキシスルホニル，Ｃ１−６アル
キルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル
アミノ，Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル，Ｃ１−６
アルコキシ−チオカルボニル，Ｃ１−６アルキル−チオ
カルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキル−チオールメチ
ル，ホルミルであるか又はアミノスルフイニル，アミノ
スルホニル又はアミノカルボニルであつてそのアミノ部
分が１個又は２個のＣ１−６アルキル基により置換され
ていてもよく又はＣ１−６アルキルスルフイニルアミ
ノ，Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ，Ｃ１−６アル
コキシスルフイニルアミノ又はＣ１−６アルコキシスル
ホニルアミノであるか又はＣ１−６アルキルカルボニ
ル，ニトロ又はシアノにより末端が置換されたエチレニ
ルの群から選ばれ又は(B)Ｒ１及びＲ２の一つはニト
ロ，シアノ又はＣ１−６アルキルカルボニルであつて他
はメトキシであるか又は１個又は２個のＣ１−６アルキ
ル基により又はＣ２−７アルカノイルにより置換されて
いてもよいアミノであり；Ｒ３及びＲ４の一つは水素又
はＣ１−４アルキルであつて他はＣ１−４アルキルであ
るか又はＲ３及びＲ４は一緒になつてＣ２−５ポリメチ
レンであり；Ｒ５は水素、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコ
キシ又はＣ１−７アシルオキシであつてＲ６は水素であ
るか又はＲ５及びＲ６は一緒になつて結合であり；Ｒ７
は同一もしくは異なる１個又は２個のＣ１−６アルキル
基により置換されていてもよいアミノにより置換された
Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６
アルケニル基により、又は３個までのハロゲン原子によ
り置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基によ
り、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしく
はハロゲンにより置換されてもよいフェニル基により置
換されていてもよいアミノ；Ｃ１−６アルコキシ；又は
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロゲ
ンにより置換されていてもよいフエノキシよりなる群か
ら選ばれ；又はＸが酸素のときＲ７はカルボキシ、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル又は同一又は異なる１個又
は２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよ
いアミノカルボニルの群から選ばれ； Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＸは酸
素又は硫黄であり； Ｒ８−Ｎ−ＣＸ−Ｒ７基はＲ５及びＲ６が一緒になつて
結合ではないときＲ５基に対してトランスである） の化合物 又は式(I)の化合物が塩化しうる基を含むときその製薬
上許容しうる塩を提供する。
１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ，Ｃ１−６ア
ルキルヒドロキシメチル，ニトロ，シアノ，塩素，トリ
フルオロメチル，Ｃ１−６アルキルスルフイニル，Ｃ
１−６アルキルスルホニル，Ｃ１−６アルコキシスルフ
イニル，Ｃ１−６アルコキシスルホニル，Ｃ１−６アル
キルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル
アミノ，Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル，Ｃ１−６
アルコキシ−チオカルボニル，Ｃ１−６アルキル−チオ
カルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキル−チオールメチ
ル，ホルミルであるか又はアミノスルフイニル，アミノ
スルホニル又はアミノカルボニルであつてそのアミノ部
分が１個又は２個のＣ１−６アルキル基により置換され
ていてもよく又はＣ１−６アルキルスルフイニルアミ
ノ，Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ，Ｃ１−６アル
コキシスルフイニルアミノ又はＣ１−６アルコキシスル
ホニルアミノであるか又はＣ１−６アルキルカルボニ
ル，ニトロ又はシアノにより末端が置換されたエチレニ
ルの群から選ばれ又は(B)Ｒ１及びＲ２の一つはニト
ロ，シアノ又はＣ１−６アルキルカルボニルであつて他
はメトキシであるか又は１個又は２個のＣ１−６アルキ
ル基により又はＣ２−７アルカノイルにより置換されて
いてもよいアミノであり；Ｒ３及びＲ４の一つは水素又
はＣ１−４アルキルであつて他はＣ１−４アルキルであ
るか又はＲ３及びＲ４は一緒になつてＣ２−５ポリメチ
レンであり；Ｒ５は水素、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコ
キシ又はＣ１−７アシルオキシであつてＲ６は水素であ
るか又はＲ５及びＲ６は一緒になつて結合であり；Ｒ７
は同一もしくは異なる１個又は２個のＣ１−６アルキル
基により置換されていてもよいアミノにより置換された
Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６
アルケニル基により、又は３個までのハロゲン原子によ
り置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基によ
り、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしく
はハロゲンにより置換されてもよいフェニル基により置
換されていてもよいアミノ；Ｃ１−６アルコキシ；又は
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロゲ
ンにより置換されていてもよいフエノキシよりなる群か
ら選ばれ；又はＸが酸素のときＲ７はカルボキシ、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル又は同一又は異なる１個又
は２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよ
いアミノカルボニルの群から選ばれ； Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＸは酸
素又は硫黄であり； Ｒ８−Ｎ−ＣＸ−Ｒ７基はＲ５及びＲ６が一緒になつて
結合ではないときＲ５基に対してトランスである） の化合物 又は式(I)の化合物が塩化しうる基を含むときその製薬
上許容しうる塩を提供する。
Ｒ１及びＲ２の一つが水素のとき他は好ましくはＣ
１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル，ニトロ又はシアノの群から選ばれる。特にＲ１及
びＲ２の一つが水素のとき他は好ましくはニトロ，シア
ノ又はアセチルである。
１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル，ニトロ又はシアノの群から選ばれる。特にＲ１及
びＲ２の一つが水素のとき他は好ましくはニトロ，シア
ノ又はアセチルである。
Ｒ１及びＲ２の一つが水素のときＲ２が水素であるのが
好ましい。
好ましい。
Ｒ１及びＲ２の一つがニトロ，シアノ又はＣ１−３アル
キルカルボニルであつて他がメトキシ又は前記に定義し
た様に置換されていてもよいアミノであるきとき他は好
ましくは１個又は２個のＣ１−６アルキル基により又は
Ｃ２−７アルカノイルにより置換されていてもよいアミ
ノである。特にＲ１及びＲ２の一つがニトロ，シアノ又
はＣ１−３アルキルカルボニルのとき他はアミノ，メチ
ルアミノ，ジメチルアミノ又はアセチルアミノである。
最も好ましくはＲ１及びＲ２の一つはニトロ又はシアノ
特にシアノでありそして他はアミノである。
キルカルボニルであつて他がメトキシ又は前記に定義し
た様に置換されていてもよいアミノであるきとき他は好
ましくは１個又は２個のＣ１−６アルキル基により又は
Ｃ２−７アルカノイルにより置換されていてもよいアミ
ノである。特にＲ１及びＲ２の一つがニトロ，シアノ又
はＣ１−３アルキルカルボニルのとき他はアミノ，メチ
ルアミノ，ジメチルアミノ又はアセチルアミノである。
最も好ましくはＲ１及びＲ２の一つはニトロ又はシアノ
特にシアノでありそして他はアミノである。
Ｒ１及びＲ２の一つがニトロ，シアノ又はＣ１−３アル
キルカルボニルのときＲ１がニトロ又はシアノ又はＣ
１−３アルキルカルボニル例えばアセチルであるのが好
ましい。
キルカルボニルのときＲ１がニトロ又はシアノ又はＣ
１−３アルキルカルボニル例えばアセチルであるのが好
ましい。
Ｒ１又はＲ２に関するアルキル基又はアルキル含有基の
アルキル部分は好ましくはメチル又はエチルである。
アルキル部分は好ましくはメチル又はエチルである。
好ましくはＲ３及びＲ４はともにＣ１−４アルキルであ
る。特にそれらはともにメチル又はエチル好ましくはと
もにメチルである。
る。特にそれらはともにメチル又はエチル好ましくはと
もにメチルである。
Ｒ５がＣ１−６アルコキシであつてＲ５が水素のときＲ
５の好ましい例はメトキシ及びエトキシを含みその中メ
トキシがより好ましい。Ｒ５がＣ１−７アシルオキシで
あつてＲ６が水素のときＲ５の好ましい群は未置換のカ
ルボキシル性アシルオキシ例えば未置換の脂肪族アシル
オキシである。しかしＲ５及びＲ６は一緒になつて結合
であるか又は特にＲ５がヒドロキシであつてＲ６が水素
であるのが好ましい。
５の好ましい例はメトキシ及びエトキシを含みその中メ
トキシがより好ましい。Ｒ５がＣ１−７アシルオキシで
あつてＲ６が水素のときＲ５の好ましい群は未置換のカ
ルボキシル性アシルオキシ例えば未置換の脂肪族アシル
オキシである。しかしＲ５及びＲ６は一緒になつて結合
であるか又は特にＲ５がヒドロキシであつてＲ６が水素
であるのが好ましい。
Ｒ７の例は下記の群を含む。
基（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（式中ｎは１〜６でありそ
してＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素又はＣ
１−６アルキルである）。ｎの例は１及び２特に１を含
む。好ましくはＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素
及びメチルから選ばれる。
してＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素又はＣ
１−６アルキルである）。ｎの例は１及び２特に１を含
む。好ましくはＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素
及びメチルから選ばれる。
メチル，エチル，プロピル，ブチル，アリル又はトリク
ロロアセチル基により又はフエニル基（それは１個のメ
チル，メトキシ又は塩素基又は原子により置換されてい
てもよい）により置換されていてもよいアミノ特にアミ
ノ，メチルアミノ及びフエニル環において１個のメチ
ル，メトキシ又は塩素基又は原子により置換されていて
もよいフエニルアミノ。
ロロアセチル基により又はフエニル基（それは１個のメ
チル，メトキシ又は塩素基又は原子により置換されてい
てもよい）により置換されていてもよいアミノ特にアミ
ノ，メチルアミノ及びフエニル環において１個のメチ
ル，メトキシ又は塩素基又は原子により置換されていて
もよいフエニルアミノ。
メトキシ，エトキシ，ｎ−及びイソ−プロポキシ及び１
個のメチル，エチル，メトキシ，エトキシ，塩素又は臭
素基又は原子により置換されていてもよいフエノキシ好
ましくはメトキシ，エトキシ及び１個のメチル，メトキ
シ又は塩素基又は原子により置換されていてもよいフエ
ノキシ特にエトキシ。この場合Ｘは好ましくは酸素。
個のメチル，エチル，メトキシ，エトキシ，塩素又は臭
素基又は原子により置換されていてもよいフエノキシ好
ましくはメトキシ，エトキシ及び１個のメチル，メトキ
シ又は塩素基又は原子により置換されていてもよいフエ
ノキシ特にエトキシ。この場合Ｘは好ましくは酸素。
Ｘが酸素のときカルボキシル，メトキシカルボニル，エ
トキシカルボニル，アミノカルボニル，メチルアミノカ
ルボニル及びジメチルアミノカルボニル特にエトキシカ
ルボニル。
トキシカルボニル，アミノカルボニル，メチルアミノカ
ルボニル及びジメチルアミノカルボニル特にエトキシカ
ルボニル。
Ｒ８の例は水素，メチル，エチル，ｎ−又はイソ−プロ
ピルを含む。好ましくはＲ８は水素又はメチル特に水素
である。
ピルを含む。好ましくはＲ８は水素又はメチル特に水素
である。
式(I)の化合物の製薬上許容しうる塩の例は式(I)の化合
物が置換されていてもよいアミノ基である塩となりうる
基を含むとき酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩を
含む。この基はＲ１又はＲ２基であるか又はＲ７基内に
ある。Ｒ７カルボキシ基は又塩化されて金属塩例えばア
ルカリ金属塩又は置換されていてもよいアンモニウム塩
を形成する。
物が置換されていてもよいアミノ基である塩となりうる
基を含むとき酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩を
含む。この基はＲ１又はＲ２基であるか又はＲ７基内に
ある。Ｒ７カルボキシ基は又塩化されて金属塩例えばア
ルカリ金属塩又は置換されていてもよいアンモニウム塩
を形成する。
好ましくは式(I)の化合物は実質的に純粋な形である。
Ｒ５が水素，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコキシ又はＣ
１−７アシルオキシであつてＲ６が水素である式(I)の
化合物は少くとも１個の無対称中心を有しそしてそれ故
鏡像異性体として存在する。本発明は個々のすべてのこ
の異性体及びラセミ体を包含する。
１−７アシルオキシであつてＲ６が水素である式(I)の
化合物は少くとも１個の無対称中心を有しそしてそれ故
鏡像異性体として存在する。本発明は個々のすべてのこ
の異性体及びラセミ体を包含する。
式(I)の化合物の例は下記の実施例で製造された化合物
を含む。
を含む。
式(I)の一群の化合物はＲ７が基（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ
１０（式中ｎ，Ｒ９及びＲ１０は前記同様である）であ
るものである。
１０（式中ｎ，Ｒ９及びＲ１０は前記同様である）であ
るものである。
式(I)の第二の群の化合物はＲ７がＣ１−６アルキル基
により又はＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ又は
ハロゲンにより置換されていてもよいフエニル基により
置換されていてもよいアミノであるものである。
により又はＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ又は
ハロゲンにより置換されていてもよいフエニル基により
置換されていてもよいアミノであるものである。
式(I)の第三の群の化合物はＲ７がＣ１−６アルコキシ
であるか又はＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ又
はハロゲンにより置換されていてもよいフエノキシであ
るものである。
であるか又はＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ又
はハロゲンにより置換されていてもよいフエノキシであ
るものである。
式(I)の第四の群の化合物はＸが酸素でありＲ７がカル
ボキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル又は１個又は２
個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいア
ミノカルボニルであるものである。
ボキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル又は１個又は２
個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいア
ミノカルボニルであるものである。
本発明は又式(II) （式中Ｒ１′及びＲ２′は前記に 定義したＲ１及びＲ２又はそれに転換しうる基又は原子
でありＲ３，Ｒ４及びＲ５は前記に定義した通りであり
Ｒ５′は水素，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコキシ又はＣ
１−７アシルオキシでありＲ６′は水素でありそしてＲ
８−ＮＨ基はＲ５′基に対してトランスである） の化合物を (i)式(III) Ｌ１ＣＯＲ７′ (III) （式中Ｒ７′は前記に定義した 様に置換されていてもよいアミノ，カルボキシ又は前記
に定義した様に置換されていてもよいアミノカルボニル
又はそれに置換しうる基以外のＲ７でありＬ１は脱離基
である） のアシル化剤によりアシル化し；そして次にＲ７′が前
記に定義した様に置換されていてもよいアミノ，カルボ
キシ又は前記に定義した様に置換されていてもよいアミ
ノカルボニル以外のＲ７へ転換しうる基のときはＲ７′
を又前記に定義した様に置換されていてもよいアミノ，
カルボキシ又は前記に定義した様に置換されていてもよ
いアミノカルボニル以外の他のＲ７へ転換し；得られた
化合物中のＲ７′がＣ１−６アルコキシカルボニルの場
合にはＲ７′をＲ７カルボキシ又は前記に定義した様に
置換されていてもよいアミノカルボニルへ転換してもよ
く；又は (ii)式(IV) Ｘ＝Ｃ＝ＮＲ１１ (IV) （式中Ｒ１１は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アル
ケニルであるか又は３個以内のハロゲン原子により置換
されていてもよいＣ１−６アルカノイルであるか又はＣ
１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンによ
り置換されていてもよいフエニルでありＸは酸素又は硫
黄である） の化合物によりアシル化；そして次にＲ１１が水素のと
きＲ１１を他のＲ１１に転換してもよくそして次に
Ｒ１′又はＲ２′が前記に定義したＲ１又はＲ２へ転換
しうる基又は原子の場合その基又は原子をＲ１又はＲ２
に転換し；式(I)の得られた化合物中の前記に定義した
Ｒ１，Ｒ２又はＲ５を他のＲ１，Ｒ２又はＲ５に転換し
てもよく；式(I)の得られた化合物中のＲ５及びＲ６が
それぞれヒドロキシ及び水素のとき化合物を脱水してＲ
５及びＲ６が一緒になつて結合である式(I)の化合物を
得てもよく；Ｒ５及びＲ６が得られた化合物中で一緒に
なつて結合の場合化合物を還元してＲ５及びＲ６がそれ
ぞれ水素である化合物を得てもよく；そしてＲ７がカル
ボキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル又は前記に定義
した様に置換されていてもよいアミノカルボニル以外で
ある式(I)の得られた化合物中の任意のＲ８ＮＣＯＲ７
基のカルボニル基をチア化(thiating)してＸが硫黄であ
る式(I)の他の化合物を得てもよく；そして式(I)の得ら
れた化合物が塩になりうる基を含むときその製薬上許容
しうる塩を形成してもよい ことよりなる式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる
塩を製造する方法を提供する。
でありＲ３，Ｒ４及びＲ５は前記に定義した通りであり
Ｒ５′は水素，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコキシ又はＣ
１−７アシルオキシでありＲ６′は水素でありそしてＲ
８−ＮＨ基はＲ５′基に対してトランスである） の化合物を (i)式(III) Ｌ１ＣＯＲ７′ (III) （式中Ｒ７′は前記に定義した 様に置換されていてもよいアミノ，カルボキシ又は前記
に定義した様に置換されていてもよいアミノカルボニル
又はそれに置換しうる基以外のＲ７でありＬ１は脱離基
である） のアシル化剤によりアシル化し；そして次にＲ７′が前
記に定義した様に置換されていてもよいアミノ，カルボ
キシ又は前記に定義した様に置換されていてもよいアミ
ノカルボニル以外のＲ７へ転換しうる基のときはＲ７′
を又前記に定義した様に置換されていてもよいアミノ，
カルボキシ又は前記に定義した様に置換されていてもよ
いアミノカルボニル以外の他のＲ７へ転換し；得られた
化合物中のＲ７′がＣ１−６アルコキシカルボニルの場
合にはＲ７′をＲ７カルボキシ又は前記に定義した様に
置換されていてもよいアミノカルボニルへ転換してもよ
く；又は (ii)式(IV) Ｘ＝Ｃ＝ＮＲ１１ (IV) （式中Ｒ１１は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アル
ケニルであるか又は３個以内のハロゲン原子により置換
されていてもよいＣ１−６アルカノイルであるか又はＣ
１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンによ
り置換されていてもよいフエニルでありＸは酸素又は硫
黄である） の化合物によりアシル化；そして次にＲ１１が水素のと
きＲ１１を他のＲ１１に転換してもよくそして次に
Ｒ１′又はＲ２′が前記に定義したＲ１又はＲ２へ転換
しうる基又は原子の場合その基又は原子をＲ１又はＲ２
に転換し；式(I)の得られた化合物中の前記に定義した
Ｒ１，Ｒ２又はＲ５を他のＲ１，Ｒ２又はＲ５に転換し
てもよく；式(I)の得られた化合物中のＲ５及びＲ６が
それぞれヒドロキシ及び水素のとき化合物を脱水してＲ
５及びＲ６が一緒になつて結合である式(I)の化合物を
得てもよく；Ｒ５及びＲ６が得られた化合物中で一緒に
なつて結合の場合化合物を還元してＲ５及びＲ６がそれ
ぞれ水素である化合物を得てもよく；そしてＲ７がカル
ボキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル又は前記に定義
した様に置換されていてもよいアミノカルボニル以外で
ある式(I)の得られた化合物中の任意のＲ８ＮＣＯＲ７
基のカルボニル基をチア化(thiating)してＸが硫黄であ
る式(I)の他の化合物を得てもよく；そして式(I)の得ら
れた化合物が塩になりうる基を含むときその製薬上許容
しうる塩を形成してもよい ことよりなる式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる
塩を製造する方法を提供する。
方法(i)においてＲ７′が前記に定義した様に置換され
ていてもよいアミノにより置換されたＣ１−６アルキル
又はそれに転換しうる基のとき脱離基Ｌ１は一級又は二
級アミノ求核基により置換されうる基である。この基の
例はＣ２−９アシルオキシ例えばＣ１−４アルキルカル
ボニルオキシそして好ましくはハロゲン例えば塩素及び
臭素を含む。脱離基Ｌ１がこれらの例の何れかのとき式
(III)のアシル化剤は酸無水物又は酸ハロゲン化物の何
れかである。それが酸無水物のときそれは混合又は単一
の無水物である。もしそれが混合した無水物ならばそれ
はカルボン酸及び酸ハロゲン化物からその場で製造され
るがこれはハロゲン化物それ自体を用いるのよりもより
好ましくない。脱離基Ｌ１の他の例はヒドロキシ基であ
るがこれは前述した脱離基よりもより好ましくない。
ていてもよいアミノにより置換されたＣ１−６アルキル
又はそれに転換しうる基のとき脱離基Ｌ１は一級又は二
級アミノ求核基により置換されうる基である。この基の
例はＣ２−９アシルオキシ例えばＣ１−４アルキルカル
ボニルオキシそして好ましくはハロゲン例えば塩素及び
臭素を含む。脱離基Ｌ１がこれらの例の何れかのとき式
(III)のアシル化剤は酸無水物又は酸ハロゲン化物の何
れかである。それが酸無水物のときそれは混合又は単一
の無水物である。もしそれが混合した無水物ならばそれ
はカルボン酸及び酸ハロゲン化物からその場で製造され
るがこれはハロゲン化物それ自体を用いるのよりもより
好ましくない。脱離基Ｌ１の他の例はヒドロキシ基であ
るがこれは前述した脱離基よりもより好ましくない。
方法(i)において式(I)の所望の化合物中のＲ７が前記に
定義した様にＲ７置換アルキル基のときＲ７が前記に定
義したＲ７置換されたアルキル基へ転換しうる基である
のが好ましく特にそれがハロゲン特に臭素により置換さ
れたＣ１−６アルキルであるのが好ましい。方法(i)の
得られた化合物中のＲ７′ハロゲン置換基はＲ７置換基
へ転換されそれはアンモニア又は対応するアルキル−又
はジアルキル−アミンによる通常のアミノ化反応により
前記に定義した様に置換されていてもよいアミノであ
る。
定義した様にＲ７置換アルキル基のときＲ７が前記に定
義したＲ７置換されたアルキル基へ転換しうる基である
のが好ましく特にそれがハロゲン特に臭素により置換さ
れたＣ１−６アルキルであるのが好ましい。方法(i)の
得られた化合物中のＲ７′ハロゲン置換基はＲ７置換基
へ転換されそれはアンモニア又は対応するアルキル−又
はジアルキル−アミンによる通常のアミノ化反応により
前記に定義した様に置換されていてもよいアミノであ
る。
より好ましくはないがＲ７′は保護されたアミノにより
置換されたＣ１−６アルキル，保護されたＣ１−６アル
キルアミノ又は２個の独立したＣ１−６アルキル基によ
り置換されたアミノでありそれは方法(i)においてＲ７
アミノ官能基を保護する必要がある。この基Ｒ７′の特
別な例は基 （ＣＨ２）ｎＮＲ９′Ｒ１０′（式中ｎは１〜６であり
Ｒ９′及びＲ１０′は一緒になつて二価の保護基であり
Ｒ９′及びＲ１０′の一つはメチルであつて他は一価の
保護基でありＲ９′及びＲ１０′のそれぞれについてメ
チルである）を含む。Ｒ８ＮＣＯＲ７アミド結合を破壊
することなく次のＲ７′のＲ７への転換を達成する好適
な保護基及び脱保護条件は当業者には容易に明明らかで
あろう。
置換されたＣ１−６アルキル，保護されたＣ１−６アル
キルアミノ又は２個の独立したＣ１−６アルキル基によ
り置換されたアミノでありそれは方法(i)においてＲ７
アミノ官能基を保護する必要がある。この基Ｒ７′の特
別な例は基 （ＣＨ２）ｎＮＲ９′Ｒ１０′（式中ｎは１〜６であり
Ｒ９′及びＲ１０′は一緒になつて二価の保護基であり
Ｒ９′及びＲ１０′の一つはメチルであつて他は一価の
保護基でありＲ９′及びＲ１０′のそれぞれについてメ
チルである）を含む。Ｒ８ＮＣＯＲ７アミド結合を破壊
することなく次のＲ７′のＲ７への転換を達成する好適
な保護基及び脱保護条件は当業者には容易に明明らかで
あろう。
式(III)のアシル化剤が酸無水物のとき式(III)の化合物
のアシル化は好ましくは酸受容体例えば酢酸ナトリウム
又は好ましくはトリエチルアミンの存在下溶媒として無
水物を用いて行われる。
のアシル化は好ましくは酸受容体例えば酢酸ナトリウム
又は好ましくはトリエチルアミンの存在下溶媒として無
水物を用いて行われる。
式(III)のアシル化剤が酸ハロゲン化物のとき式(II)の
化合物のアシル化は好ましくは酸受容体例えばトリエチ
ルアミン，トリメチルアミン，ピリジン，ピコリン又は
炭酸カルシウム，カリウム又はナトリウムの存在下媒体
例えばクロロホルム又はジクロロメタン中で行われる。
化合物のアシル化は好ましくは酸受容体例えばトリエチ
ルアミン，トリメチルアミン，ピリジン，ピコリン又は
炭酸カルシウム，カリウム又はナトリウムの存在下媒体
例えばクロロホルム又はジクロロメタン中で行われる。
方法(i)においてＲ７′がＣ１−６アルコキシ又は前記
に定義した様に置換されていてもよいフエノキシ又はＣ
１−６アルコキシカルボニルのとき脱離基Ｌ１の例はハ
ロゲン例えば塩素又は臭素を含む。アシル化は好ましく
は対応するＬ１基について前述した反応条件下で行われ
る。
に定義した様に置換されていてもよいフエノキシ又はＣ
１−６アルコキシカルボニルのとき脱離基Ｌ１の例はハ
ロゲン例えば塩素又は臭素を含む。アシル化は好ましく
は対応するＬ１基について前述した反応条件下で行われ
る。
方法(i)における式(II)の化合物中のＲ５′がヒドロキ
シのときヒドロキシ基と式(III)のアシル化剤との間に
副反応が生ずる危険があるがこれは比較的低い温度例え
ば１０℃以下で反応を行うことにより最低にせしめられ
る。一方Ｒ５′は式(II)の化合物中のＣ１−６アシルオ
キシでありそして式(III)のアシル化剤との反応後後述
の如くヒドロキシに転換される。しかし反応を前述の如
く通常行うようにコントロールしてアミンＲ８ＮＨ−の
みがアシル化されるのが好ましい。
シのときヒドロキシ基と式(III)のアシル化剤との間に
副反応が生ずる危険があるがこれは比較的低い温度例え
ば１０℃以下で反応を行うことにより最低にせしめられ
る。一方Ｒ５′は式(II)の化合物中のＣ１−６アシルオ
キシでありそして式(III)のアシル化剤との反応後後述
の如くヒドロキシに転換される。しかし反応を前述の如
く通常行うようにコントロールしてアミンＲ８ＮＨ−の
みがアシル化されるのが好ましい。
方法(ii)において式(IV)の化合物中のＲ１１がＣ１−６
アルキル，前記に定義した様に置換されていてもよいＣ
１−６アルカノイル又は前記に定義した様に置換されて
いてもよいフエニルのとき式(II)及び(IV)の化合物の反
応は好ましくは室温以下特に１０℃以下で溶媒例えば塩
化メチレン中で行われる。
アルキル，前記に定義した様に置換されていてもよいＣ
１−６アルカノイル又は前記に定義した様に置換されて
いてもよいフエニルのとき式(II)及び(IV)の化合物の反
応は好ましくは室温以下特に１０℃以下で溶媒例えば塩
化メチレン中で行われる。
Ｒ１１が水素のとき式(II)及び(IV)の化合物間の反応は
好ましくは鉱酸例えば希塩酸により酸性化された水性媒
体（好ましくはメタノール性）中で対応するアルカリ金
属シアナート又はチオシアナート例えばナトリウム又は
カリウムのそれを用いて行われる。やや高い温度例えば
５０〜９０℃が好ましい。
好ましくは鉱酸例えば希塩酸により酸性化された水性媒
体（好ましくはメタノール性）中で対応するアルカリ金
属シアナート又はチオシアナート例えばナトリウム又は
カリウムのそれを用いて行われる。やや高い温度例えば
５０〜９０℃が好ましい。
芳香族基の前記に定義したＲ１又はＲ２への転換は一般
に芳香族化学の技術において公知である。例えば式(II)
の化合物のアシル化を行うとき先ずＲ１又はＲ２につい
て存在する任意の未置換のアミノ基を保護し次に保護さ
れたアミノ部分を必要なアミノ基に転換するのが好まし
い。保護剤の例はアシル基例えばアセチルを含みそれは
通常の如く付加されそして除去される。もしシアノ基の
存在下アミノ部分を保護するのが望ましいならばより適
切な方法はトリフルオロアセチル保護基（それは温和な
加水分解により除去される）を用いるか又はベンジルオ
キシカルボニル又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル保護基（それは温和な接触的水素化分解により除去さ
れる）を用いることである。
に芳香族化学の技術において公知である。例えば式(II)
の化合物のアシル化を行うとき先ずＲ１又はＲ２につい
て存在する任意の未置換のアミノ基を保護し次に保護さ
れたアミノ部分を必要なアミノ基に転換するのが好まし
い。保護剤の例はアシル基例えばアセチルを含みそれは
通常の如く付加されそして除去される。もしシアノ基の
存在下アミノ部分を保護するのが望ましいならばより適
切な方法はトリフルオロアセチル保護基（それは温和な
加水分解により除去される）を用いるか又はベンジルオ
キシカルボニル又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル保護基（それは温和な接触的水素化分解により除去さ
れる）を用いることである。
もし任意のチア化反応(thiation reaction)が式(I)の化
合物（それは一つ又は他のＲ１及びＲ２がカルボニル含
有基でありＸが硫黄であるとき）を得るために行われる
ならばアシル化反応においてＲ１′又はＲ２′が保護さ
れたカルボニル含有基である式(II)の対応する化合物を
用いチア化後に保護されたカルボニル含有基をＲ１又は
Ｒ２について必要なカルボニル含有基をＲ１について必
要なカルボニル含有基に転換するのが好ましい。この保
護がないと追加のカルボニル基は競合的な副反応を起し
てしまう。好ましいカルボニル保護基の例は通常の方法
により付加されそして除去されるケタール化剤を含む。
合物（それは一つ又は他のＲ１及びＲ２がカルボニル含
有基でありＸが硫黄であるとき）を得るために行われる
ならばアシル化反応においてＲ１′又はＲ２′が保護さ
れたカルボニル含有基である式(II)の対応する化合物を
用いチア化後に保護されたカルボニル含有基をＲ１又は
Ｒ２について必要なカルボニル含有基をＲ１について必
要なカルボニル含有基に転換するのが好ましい。この保
護がないと追加のカルボニル基は競合的な副反応を起し
てしまう。好ましいカルボニル保護基の例は通常の方法
により付加されそして除去されるケタール化剤を含む。
式(I)の得られた化合物中のＲ１又はＲ２の前記に定義
した他のＲ１又はＲ２への任意の転換の例はα−ヒドロ
キシエチル基の酸化によるアセチルへの任意の転換、Sa
ndmeyer反応によるアミノ基の塩素原子の任意の転換、
１個又は２個のＣ１−６アルキルにより又はＣ２−７ア
ルカノイルにより置換されたアミノ基へのアミノ基の任
意の転換又は水素原子のニトロ化によるニトロ基への任
意の転換を含む。
した他のＲ１又はＲ２への任意の転換の例はα−ヒドロ
キシエチル基の酸化によるアセチルへの任意の転換、Sa
ndmeyer反応によるアミノ基の塩素原子の任意の転換、
１個又は２個のＣ１−６アルキルにより又はＣ２−７ア
ルカノイルにより置換されたアミノ基へのアミノ基の任
意の転換又は水素原子のニトロ化によるニトロ基への任
意の転換を含む。
式(I)の化合物中のＲ５の他のＲ５への任意の転換の例
は一般に当業者に公知である。例えばＲ５がヒドロキシ
のとき塩基例えば水酸化カリウムの存在下不活性溶媒例
えばトルエン中で沃化アルキルを用いてアルキル化させ
るか又は塩基例えばトリエチルアミンの存在下非ヒドロ
キシル性溶媒中でカルボン酸塩化物又は無水物を用いて
アシル化される。一方Ｒ５がＣ２−７アシルオキシのと
きそれは例えば希鉱酸による通常の加水分解によりヒド
ロキシに転換される。
は一般に当業者に公知である。例えばＲ５がヒドロキシ
のとき塩基例えば水酸化カリウムの存在下不活性溶媒例
えばトルエン中で沃化アルキルを用いてアルキル化させ
るか又は塩基例えばトリエチルアミンの存在下非ヒドロ
キシル性溶媒中でカルボン酸塩化物又は無水物を用いて
アシル化される。一方Ｒ５がＣ２−７アシルオキシのと
きそれは例えば希鉱酸による通常の加水分解によりヒド
ロキシに転換される。
Ｒ５及びＲ６がそれぞれヒドロキシ及び水素である式
(I)の得られた化合物のＲ５及びＲ６が一緒になつて結
合である式(I)の他の化合物への任意の脱水化は通常の
脱水条件に従つて例えば還流温度で不活性溶媒例えば乾
燥テトラヒドロフラン中で脱水剤例えば水素化ナトリウ
ムを用いて行われる。
(I)の得られた化合物のＲ５及びＲ６が一緒になつて結
合である式(I)の他の化合物への任意の脱水化は通常の
脱水条件に従つて例えば還流温度で不活性溶媒例えば乾
燥テトラヒドロフラン中で脱水剤例えば水素化ナトリウ
ムを用いて行われる。
Ｒ５−Ｒ６結合の任意の還元は通常の接触水素化例えば
木炭上のパラジウムを用いることにより行われる。
木炭上のパラジウムを用いることにより行われる。
Ｒ７′がＣ１−６アルコキシカルボニルである変法(i)
の得られた化合物のＲ７がカルボキシ又は前記に定義し
た様に置換されていてもよいアミノカルボニルである式
(I)の化合物への任意の転換は通常の如く行われる。例
えばＲ７がカルボキシの式(I)の化合物への任意の転換
は加水分解により行われる。Ｒ７がカルボキシである式
(I)の得られた化合物は次に先ず酸ハロゲン化物例えば
塩化物を形成し次にその酸ハロゲン化物と同一又は異る
１個又は２個のＣ１−６アルキル基により置換されてい
てもよいアンモニアとを反応させることによりＲ７が前
記に定義した様に置換されていてもよいアミノカルボニ
ルである式(I)の他の化合物へ転換されてもよい。
の得られた化合物のＲ７がカルボキシ又は前記に定義し
た様に置換されていてもよいアミノカルボニルである式
(I)の化合物への任意の転換は通常の如く行われる。例
えばＲ７がカルボキシの式(I)の化合物への任意の転換
は加水分解により行われる。Ｒ７がカルボキシである式
(I)の得られた化合物は次に先ず酸ハロゲン化物例えば
塩化物を形成し次にその酸ハロゲン化物と同一又は異る
１個又は２個のＣ１−６アルキル基により置換されてい
てもよいアンモニアとを反応させることによりＲ７が前
記に定義した様に置換されていてもよいアミノカルボニ
ルである式(I)の他の化合物へ転換されてもよい。
Ｒ７がカルボキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル又は
前記に定義した様に置換されていてもよいアミノカルボ
ニル以外である式(I)の化合物中のＲ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ
７基を任意にチア化してＸが硫黄である式(I)の他の化
合物を得ることは好ましくは通常のチア化剤例えば硫化
水素，五硫化燐及びLawessonの試薬（ｐ−メトキシフエ
ニルチオホスフインスルヒド二量体）により行われる。
硫化水素又は五硫化燐の使用は副反応を導きそれ故Lawe
ssonの試薬の使用が好ましい。
前記に定義した様に置換されていてもよいアミノカルボ
ニル以外である式(I)の化合物中のＲ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ
７基を任意にチア化してＸが硫黄である式(I)の他の化
合物を得ることは好ましくは通常のチア化剤例えば硫化
水素，五硫化燐及びLawessonの試薬（ｐ−メトキシフエ
ニルチオホスフインスルヒド二量体）により行われる。
硫化水素又は五硫化燐の使用は副反応を導きそれ故Lawe
ssonの試薬の使用が好ましい。
チア化反応条件は用いられるチア化剤にとり通常のもの
である。例えば硫化水素の使用は好ましくは極性溶媒例
えば酢酸又はエタノール中で例えば塩化水素により酸触
媒化される。Lawessonの試薬の好ましい使用は好ましく
は乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレン中で還流下
行われる。
である。例えば硫化水素の使用は好ましくは極性溶媒例
えば酢酸又はエタノール中で例えば塩化水素により酸触
媒化される。Lawessonの試薬の好ましい使用は好ましく
は乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレン中で還流下
行われる。
式(I)の得られた化合物が塩になりうる基を含むとき製
薬上許容しうる塩の任意の形成は通常の如く行われる。
薬上許容しうる塩の任意の形成は通常の如く行われる。
式(II)の化合物は式(V) （式中Ｒ１′，Ｒ２′，Ｒ３及びＲ４は前記同様であ
る）の化合物と式(VI) Ｒ３ＮＨ２ (VI) （式中Ｒ８は前記同様である）の化合物とを反応させ；
そして式(II)の得られた化合物中のＲ５′に関するヒド
ロキシ基をＣ１−６アルコキシ又はＣ１−７アシルオキ
シ基に転換してもよいことにより製造される。
る）の化合物と式(VI) Ｒ３ＮＨ２ (VI) （式中Ｒ８は前記同様である）の化合物とを反応させ；
そして式(II)の得られた化合物中のＲ５′に関するヒド
ロキシ基をＣ１−６アルコキシ又はＣ１−７アシルオキ
シ基に転換してもよいことにより製造される。
反応は普通常温又は高温度例えば１２〜１００℃で溶媒
例えばＣ１−４アルコール特にメタノール，エタノール
又はプロパノール中で行われる。反応はもし還流下エタ
ノール中で行われるならば特に円滑に進む。
例えばＣ１−４アルコール特にメタノール，エタノール
又はプロパノール中で行われる。反応はもし還流下エタ
ノール中で行われるならば特に円滑に進む。
式(II)の得られた化合物は溶媒の除去により例えば減圧
下の蒸発により反応混合物から除去される。任意のエポ
キシド不純物は通常の如く例えばクロマトグラフイによ
り除去される。
下の蒸発により反応混合物から除去される。任意のエポ
キシド不純物は通常の如く例えばクロマトグラフイによ
り除去される。
式(II)の得られた化合物中のＲ５′に関するヒドロキシ
基のＣ１−６アルコキシ又はＣ１−７アシルオキシ基へ
の任意の転換は式(I)の化合物中のＲ５の対応する転換
に関して前述した如く行われる。
基のＣ１−６アルコキシ又はＣ１−７アシルオキシ基へ
の任意の転換は式(I)の化合物中のＲ５の対応する転換
に関して前述した如く行われる。
式(VI)の化合物は式(VII) （式中Ｒ１′，Ｒ２′，Ｒ３及びＲ４は前記同様であり
ヒドロキシ基は臭素原子に対してトランスである）の化
合物と塩基例えば水酸化カリウムとを溶媒例えばエーテ
ル又は水性ジオキサン中で反応させることにより好まし
くはその場で製造される。
ヒドロキシ基は臭素原子に対してトランスである）の化
合物と塩基例えば水酸化カリウムとを溶媒例えばエーテ
ル又は水性ジオキサン中で反応させることにより好まし
くはその場で製造される。
式(VII)の化合物は公知でありそして任意の適当な公知
の方法例えば前述の米国特許及びヨーロッパ特許公開公
報に記載された方法により製造される。図示するとこの
方法は以下の通りである。
の方法例えば前述の米国特許及びヨーロッパ特許公開公
報に記載された方法により製造される。図示するとこの
方法は以下の通りである。
(a)室温；メタノール中ＮａＯＨ／４０％ベンジルトリ
メチルアンモニウムヒドロオキシド。
メチルアンモニウムヒドロオキシド。
(b)Ｏ−ジクロロベンゼン中で加熱。
(c)Ｎ−ブロモサクシンイミド／ジメチルスルホキシド
／水； (d)四塩化炭素中の臭素；及び (e)アセトン／水。
／水； (d)四塩化炭素中の臭素；及び (e)アセトン／水。
上述の方法は環形成に利用しうる２箇の部位により反応
(b)中化合物の混合物を生成する。それ故反応(c)又は
(d)前に例えばクロマトグラフイにより望ましくない化
合物のすべてを除去するのが好ましい。
(b)中化合物の混合物を生成する。それ故反応(c)又は
(d)前に例えばクロマトグラフイにより望ましくない化
合物のすべてを除去するのが好ましい。
前述した如く式(I)の化合物は光学的に活性な形で存在
しそして本発明の方法はこの形の混合物を生成する。個
々の異性体はキラル相を用いてクロマトグラフイにより
互いに分離される。
しそして本発明の方法はこの形の混合物を生成する。個
々の異性体はキラル相を用いてクロマトグラフイにより
互いに分離される。
式(I)の化合物は実質的に純粋な形で単離されるのが好
ましい。
ましい。
式(V)〜(VII)の化合物は又公知であるか又は公知の化合
物の製造に類似したやり方で製造されるか又は公知の化
合物から通常の如く誘導されうる。
物の製造に類似したやり方で製造されるか又は公知の化
合物から通常の如く誘導されうる。
前述した如く式(I)の化合物は血圧低下活性を有するこ
とが分かつた。それらはそれ故高血圧の治療に有用であ
る。
とが分かつた。それらはそれ故高血圧の治療に有用であ
る。
従つて本発明は式(I)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提
供する。特に本発明は抗高血圧に有効な量の式(I)の化
合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる
担体よりなる抗高血圧製薬組成物を提供する。
る塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提
供する。特に本発明は抗高血圧に有効な量の式(I)の化
合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる
担体よりなる抗高血圧製薬組成物を提供する。
組成物は好ましくは経口用投与に適合させられる。しか
しそれらは投与の他の態様例えば心臓疾患にかかつてい
る患者用の非経口投与に適合させられる。
しそれらは投与の他の態様例えば心臓疾患にかかつてい
る患者用の非経口投与に適合させられる。
組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、座
剤、再生しうる粉末又は液剤例えば経口用又は滅菌非経
口用溶液又は懸濁液の形である。
剤、再生しうる粉末又は液剤例えば経口用又は滅菌非経
口用溶液又は懸濁液の形である。
投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与物
の形であるのが好ましい。
の形であるのが好ましい。
経口投与用の単位投与物の形は錠剤及びカプセルであり
そして通常の賦形剤例えば結合剤例えばシロツプ、アラ
ビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム又
はポリビニルピロリドン；充填剤例えば乳糖、砂糖、と
うもろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又は
グリシン；錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム；崩壊剤例えばでん粉．ポリビニルピロリドン、ナト
リウムでん粉グリコレート又は微結晶セルローズ；又は
製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサル
フエートを含む。
そして通常の賦形剤例えば結合剤例えばシロツプ、アラ
ビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム又
はポリビニルピロリドン；充填剤例えば乳糖、砂糖、と
うもろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又は
グリシン；錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム；崩壊剤例えばでん粉．ポリビニルピロリドン、ナト
リウムでん粉グリコレート又は微結晶セルローズ；又は
製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサル
フエートを含む。
固体の経口用組成物は混合、充填、錠剤化などの通常の
方法により製造される。混合操作の繰返しを用いて多量
の充填剤を用いるこれらの組成物中に活性成分を分散さ
せる。この操作は勿論当業者にとり公知である。錠剤は
普通の製剤技術に公知の方法により特に腸溶性被膜によ
り被覆される。
方法により製造される。混合操作の繰返しを用いて多量
の充填剤を用いるこれらの組成物中に活性成分を分散さ
せる。この操作は勿論当業者にとり公知である。錠剤は
普通の製剤技術に公知の方法により特に腸溶性被膜によ
り被覆される。
経口用液剤は例えばエマルジヨン，シロツプ又はキリキ
シルの形か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再
生される乾燥生成物として提供される。この液剤は通常
の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール，シロツプ，
メチルセルローズ，ゼラチン，ヒドロキシエチルセルロ
ーズ，カルボキシメチルセルローズ，ステアリン酸アル
ミニウムゲル，水素化食用脂肪；乳化剤例えばレシチ
ン，ソルビタンモノオレエート又はアラビアガム；非水
性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油，分留ココ
ナツツ油，油状エステル例えばグリセリン，プロピレン
グリコール又はエチルアルコールのエステル；保存剤例
えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又
はソルビン酸；そしてもし望むならば通常の香料又は着
色剤を含む。
シルの形か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再
生される乾燥生成物として提供される。この液剤は通常
の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール，シロツプ，
メチルセルローズ，ゼラチン，ヒドロキシエチルセルロ
ーズ，カルボキシメチルセルローズ，ステアリン酸アル
ミニウムゲル，水素化食用脂肪；乳化剤例えばレシチ
ン，ソルビタンモノオレエート又はアラビアガム；非水
性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油，分留ココ
ナツツ油，油状エステル例えばグリセリン，プロピレン
グリコール又はエチルアルコールのエステル；保存剤例
えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又
はソルビン酸；そしてもし望むならば通常の香料又は着
色剤を含む。
非経口用投与では液体の単位投与物の形が化合物及び滅
菌媒体を用いて製造されそして用いられる濃度に応じて
媒体中に懸濁又は溶解させられる。溶液の製造に当つて
化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌過され適当
なバイアル又はアンプルに注入されて密封される。有利
には助剤例えば局所麻酔剤，保存剤及び緩衝剤を媒体中
に溶解する。安定性を増大するために組成物はバイアル
に注入され水を真空下除去した後に凍結される。非経口
用懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるが化合物は
溶解される代りに媒体中に懸濁されそして滅菌は過に
より達成されない。化合物は滅菌媒体に懸濁される前に
酸化エチレンに曝すことにより滅菌される。有利には表
面活性剤又は湿潤剤は組成物に含まれて化合物の均一な
分布を助ける。
菌媒体を用いて製造されそして用いられる濃度に応じて
媒体中に懸濁又は溶解させられる。溶液の製造に当つて
化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌過され適当
なバイアル又はアンプルに注入されて密封される。有利
には助剤例えば局所麻酔剤，保存剤及び緩衝剤を媒体中
に溶解する。安定性を増大するために組成物はバイアル
に注入され水を真空下除去した後に凍結される。非経口
用懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるが化合物は
溶解される代りに媒体中に懸濁されそして滅菌は過に
より達成されない。化合物は滅菌媒体に懸濁される前に
酸化エチレンに曝すことにより滅菌される。有利には表
面活性剤又は湿潤剤は組成物に含まれて化合物の均一な
分布を助ける。
組成物は投与方法に応じて0.1〜９９重量％好ましくは
１０〜６０重量％の活性成分を含む。
１０〜６０重量％の活性成分を含む。
本発明はさらに病気にかかつたほ乳動物に抗高血圧に有
効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
投与することによりなる人間を含むほ乳動物の高血圧の
治療又は予防法を提供する。
効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
投与することによりなる人間を含むほ乳動物の高血圧の
治療又は予防法を提供する。
有効量は本発明の化合物の相対的有効性、治療されるべ
き高血圧の程度及び患者の体重に依存する。しかし本発
明の組成物の単位投与物の形は本発明の化合物の１〜１
００mgそしてさらに普通には２〜５０mg例えば５〜２５
mg例えば６，１０，１５又は２０mgを含む。この組成物
は１日当り１〜６回さらに普通には１日当り２〜４回投
与されそのやり方は１日当りの投与量が７０kgの成人に
対し５〜２００mgそしてさらに特別には１０〜１００mg
である。
き高血圧の程度及び患者の体重に依存する。しかし本発
明の組成物の単位投与物の形は本発明の化合物の１〜１
００mgそしてさらに普通には２〜５０mg例えば５〜２５
mg例えば６，１０，１５又は２０mgを含む。この組成物
は１日当り１〜６回さらに普通には１日当り２〜４回投
与されそのやり方は１日当りの投与量が７０kgの成人に
対し５〜２００mgそしてさらに特別には１０〜１００mg
である。
本発明はさらにほ乳動物の疾患特に高血圧の治療又は予
防に用いられる式(I)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を提供する。
防に用いられる式(I)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を提供する。
下記の実施例は式(I)の化合物の製造に関する。
すべての温度は℃である。
実施例１ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（メチルアミノメチレンカルボニルアミ
ノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ１） トランス−４−（クロロアセチルアミノ）−６−シアノ
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール（0.25ｇ，ヨーロッパ特許出願第
９５，３１６Ａ号に記載されたように製造した）及び４
０％メチルアミン水溶液（５ml）を室温でエタノール
（１０ml）中に溶解した。３時間後溶液を蒸発させ酢酸
エチルに移し水洗しそして無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した。過，蒸発そして酢酸エチルの再結晶により
表題化合物（0.12ｇ）融点159〜160.5℃を得た。
メチル−４−（メチルアミノメチレンカルボニルアミ
ノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ１） トランス−４−（クロロアセチルアミノ）−６−シアノ
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール（0.25ｇ，ヨーロッパ特許出願第
９５，３１６Ａ号に記載されたように製造した）及び４
０％メチルアミン水溶液（５ml）を室温でエタノール
（１０ml）中に溶解した。３時間後溶液を蒸発させ酢酸
エチルに移し水洗しそして無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した。過，蒸発そして酢酸エチルの再結晶により
表題化合物（0.12ｇ）融点159〜160.5℃を得た。
NMR(CD3OD)δ1.28(3H,s) 1.50(3H,s) 2.46(3H,s) 3.37(2H,s) 3.56(1H,d,J＝10Hz) 5.03(1H,d,J＝10Hz) 6.92(1H,d,J＝9Hz) 7.50(2H,m) 同様にしてトランス−４−（アミノメチレンカルボニル
アミノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，３−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ１
２）及びトランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（ジメチルアミノメチレンカル
ボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（Ｅ１３）を製造する。
アミノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，３−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ１
２）及びトランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（ジメチルアミノメチレンカル
ボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（Ｅ１３）を製造する。
実施例２ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール（Ｅ２） シクロロメタン（３０ml）中のトランス−４−アミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（2.00ｇ）をジクロ
ロメタン（１５ml）中のメチルイソシアナート（0.54m
l）の攪拌した溶液に滴下した。温度を１０℃以下に保
つた。１５分後白色の沈でん物が形成されそして反応混
合物を放置して室温とした。固体を過しそしてジクロ
ロメタンで再結晶して融点143〜146℃の結晶として表題
化合物（1.30ｇ）を得た。
メチル−４−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール（Ｅ２） シクロロメタン（３０ml）中のトランス−４−アミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（2.00ｇ）をジクロ
ロメタン（１５ml）中のメチルイソシアナート（0.54m
l）の攪拌した溶液に滴下した。温度を１０℃以下に保
つた。１５分後白色の沈でん物が形成されそして反応混
合物を放置して室温とした。固体を過しそしてジクロ
ロメタンで再結晶して融点143〜146℃の結晶として表題
化合物（1.30ｇ）を得た。
NMR(DCDl3)δ1.25(3H,s) 1.46(3H,s) 2.73(3H,d,J＝5Hz)D2O の付加によりシングレツトに崩壊 3.56(1H,d,J＝9Hz) 4.75(1H,t,J＝9Hz)D2O の付加によりダブレツトＪ＝９に崩壊 5.01(1H,s,交換可能） 5.40-5.75(2H,m,交換可能） 6.85(1H,d,J＝9Hz) 7.40(1H,q,J＝8,2Hz) 7.15(1H,不規則ｓ） 原料はヨーロツパ特許公開第７６，０７５号に記載され
た方法に従つて製造された。
た方法に従つて製造された。
実施例３ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（Ｎ−フエニルウレイド）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（Ｅ３） 氷冷したジクロロメタン（２５ml）に溶解したトランス
−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（2.0ｇ）にジ
クロロメタン（１５ml）中のフエニルイソシアナート
（１ml）を加えた。白色の固体である表題化合物が沈で
んしそしてこれを過により集め乾燥した（2.6ｇ）。
融点226〜227℃。
ランス−４−（Ｎ−フエニルウレイド）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（Ｅ３） 氷冷したジクロロメタン（２５ml）に溶解したトランス
−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（2.0ｇ）にジ
クロロメタン（１５ml）中のフエニルイソシアナート
（１ml）を加えた。白色の固体である表題化合物が沈で
んしそしてこれを過により集め乾燥した（2.6ｇ）。
融点226〜227℃。
NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.30(3H,s) 1.50(3H,s) 3.60(1H,d,J＝10Hz) 4.88(1H,d,J＝10Hz) 6.87(1H,d,J＝9Hz) 6.97-7.75(7H,mのシリーズ） 実施例４ トランス−４−（Ｎ−ブチルウレイド）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール（Ｅ４） 氷浴中で冷却したジクロロメタン（４ml）中のトランス
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（1.
00ｇ）にジクロロメタン中のブチルイソシアナート（0.
25ml）を加えた。溶液を３０分間攪拌しそして白色の沈
でん物が形成した。この沈でん物を集めそして乾燥し
（1.12ｇ）そして表題化合物と確認した。融点173〜174
℃。
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール（Ｅ４） 氷浴中で冷却したジクロロメタン（４ml）中のトランス
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（1.
00ｇ）にジクロロメタン中のブチルイソシアナート（0.
25ml）を加えた。溶液を３０分間攪拌しそして白色の沈
でん物が形成した。この沈でん物を集めそして乾燥し
（1.12ｇ）そして表題化合物と確認した。融点173〜174
℃。
NMR(CDCl3)δ1.00(3H,不規則d,J-8Hz) 1.27(3H,s)及び1.50(3H,s) 重複1.25-1.65(4H,m) 3.20(2H,不規則t,J＝8,8Hz) 3.57(1H,d,J＝9Hz) 4.70-5.30(3H,m)D2Oの 付加 により4.83(1H,d,J＝ 9Hz）に崩壊 6.87(1H,d,J＝9Hz) 7.43(1H,q,J＝9,2Hz) 7.68(1H,狭いｍ） トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピルウレイド）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（Ｅ１４） を同様な方法で製造する。
メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピルウレイド）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（Ｅ１４） を同様な方法で製造する。
実施例５ トランス−６−シアノ−４−（エチルオキザルアミド）
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（Ｅ５） 氷冷されたジクロロメタン（２０ml）中のトランス−４
−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（８７
２mg）及びトリエチルアミン（0.64ml）の混合物に塩化
エチルオキザリル（0.56ml）を加えた。１時間後溶液を
放置して室温とした。それを水及び塩水により洗いそし
て硫酸マグネシウムにより乾燥した。過次に蒸発させ
て固体を得それを酢酸エチル・ペンタンにより再結晶し
て融点160〜162℃の結晶として表題化合物（６４０mg）
を得た。
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（Ｅ５） 氷冷されたジクロロメタン（２０ml）中のトランス−４
−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（８７
２mg）及びトリエチルアミン（0.64ml）の混合物に塩化
エチルオキザリル（0.56ml）を加えた。１時間後溶液を
放置して室温とした。それを水及び塩水により洗いそし
て硫酸マグネシウムにより乾燥した。過次に蒸発させ
て固体を得それを酢酸エチル・ペンタンにより再結晶し
て融点160〜162℃の結晶として表題化合物（６４０mg）
を得た。
NMR(CDCl3+D2O)δ1.31(3H,s) 1 .41(3H,t,J=7,7Hz) 1.53(3H,s) 3.77(1H,d,J＝10Hz) 4.38(2H,q,J＝7,7,7Hz) 5.10(1H,d,J＝10Hz) 6.91(1H,d,J＝9Hz) 7.40-7.65(2H,m) 実施例６ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−メチルチウレイド）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（Ｅ６） ジクロロメタン（１０ml）中のメチルイソチオシアナー
ト（0.34ｇ）を１０℃以下でトランス−４−アミノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（1.00ｇ）〔ジクロロ
メタン（３０ml）中で攪拌された〕に加えた。反応を室
温で６６時間攪拌して行つた。沈でんした固体を過し
（0.7ｇ）そして表題チウレイドと確認した。融点203〜
205℃。
メチル−４−（Ｎ−メチルチウレイド）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（Ｅ６） ジクロロメタン（１０ml）中のメチルイソチオシアナー
ト（0.34ｇ）を１０℃以下でトランス−４−アミノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（1.00ｇ）〔ジクロロ
メタン（３０ml）中で攪拌された〕に加えた。反応を室
温で６６時間攪拌して行つた。沈でんした固体を過し
（0.7ｇ）そして表題チウレイドと確認した。融点203〜
205℃。
質量分析M+-H2O(M/Z) 273.0934 C14H15N3OSとして 273.0936 実施例７ トランス−４−（Ｎ−アリルチウレイド）−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−３−オール（Ｅ７） アリルイソチオシアナートを用いそして反応時間１９時
間で本化合物を（Ｅ６）の化合物に似た方法で製造し
た。表題化合物は融点177〜178℃を有した。
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−３−オール（Ｅ７） アリルイソチオシアナートを用いそして反応時間１９時
間で本化合物を（Ｅ６）の化合物に似た方法で製造し
た。表題化合物は融点177〜178℃を有した。
質量分析M+(M/Z) 317.1199 C16H19N3O2Sとして317.1198 実施例８ トランス−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−（Ｎ−メチルチウレイド）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール（Ｅ８） 原料としてトランス−６−アセチル−４−アミノ−３，
４−シヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オールを用い実施例８の化合物を（Ｅ６）の
化合物に似た方法で製造した。
ジメチル−４−（Ｎ−メチルチウレイド）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール（Ｅ８） 原料としてトランス−６−アセチル−４−アミノ−３，
４−シヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オールを用い実施例８の化合物を（Ｅ６）の
化合物に似た方法で製造した。
表題化合物を酢酸エチル・ペンタンにより再結晶した。
融点203〜204℃。
融点203〜204℃。
NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.34(3H,s) 1.51(3H,s) 2.06(3H,s) 3.10(3H,s) 3.66(1H,d,J＝9Hz) 5.67(1H,d,J＝9Hz) 6.86(1H,d,J＝9Hz) 7.80(1H,q,J＝9,2Hz) 7.94(1H,狭いｍ) 実施例９ トランス−６−シアノ−４−（トリクロロアセチルウレ
イド）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ９） トリクロロアセチルイソシアナートを用い本実施例の化
合物を（Ｅ２）の化合物に類似した方法で製造した。表
題化合物を過により反応混合物から単離した。融点23
1〜233℃。
イド）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ９） トリクロロアセチルイソシアナートを用い本実施例の化
合物を（Ｅ２）の化合物に類似した方法で製造した。表
題化合物を過により反応混合物から単離した。融点23
1〜233℃。
NMR(CD3OD)δ1.27(3H,s) 1.49(3H,s) 3.79(1H,d,J=9Hz) 4.94(1H,d,J=9Hz) 6.91(1H,d,J=8Hz) 7.51(1H,q,J=8,2Hz) ７．６１（１Ｈ， 狭い ｍ） 実施例１０ トランス−６−シアノ−４−（エトキシカルボニルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ１０） 氷浴中で冷却したジクロロメタン（２０ml）中のトラン
ス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（1.09ｇ）及びトリエチルアミン（0.77ml）へエチルク
ロロホルメート（0.67ml）を加えた。混合物を放置して
室温としそして２日間攪拌した。反応混合物を水洗しそ
して無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。過，蒸発
そしてクロマトグラフイ（クロマトトロン，勾配溶離：
１０〜３０％酢酸エチル・ペンタン）により一つの画分
（４５６mg）を得それを酢酸エチル・ペンタンにより再
結晶して本実施例の化合物（３１９mg）を得た。融点14
7〜148℃。
ノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（Ｅ１０） 氷浴中で冷却したジクロロメタン（２０ml）中のトラン
ス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（1.09ｇ）及びトリエチルアミン（0.77ml）へエチルク
ロロホルメート（0.67ml）を加えた。混合物を放置して
室温としそして２日間攪拌した。反応混合物を水洗しそ
して無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。過，蒸発
そしてクロマトグラフイ（クロマトトロン，勾配溶離：
１０〜３０％酢酸エチル・ペンタン）により一つの画分
（４５６mg）を得それを酢酸エチル・ペンタンにより再
結晶して本実施例の化合物（３１９mg）を得た。融点14
7〜148℃。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H,s)重複 1.28(3H,t,J＝7,Hz) 1.44(3H,s) 3.53(1H,d,J＝8Hz)重複 3.65(1H,m) 4.13(2H,q,J＝7Hz) 4.68(1H,t,J＝7Hz) 5.18(1H,d,J＝7Hz) 6.77(1H,d,J＝8Hz) 7.35(1H,q,J＝8,2Hz) 7.50(1H,狭い ｍ) 実施例１１ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−ウレイド）２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール（Ｅ１１） ０℃の水（３０ml）中の６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（1.0ｇ）の攪
拌した懸濁液に５Ｎ塩酸（0.92ml）を加えた。７０℃に
加温後メタノール（３ml）を加えて均質な溶液を得次に
シアン化ナトリウム（0.3ｇ）を加えた。２1/2時間後反
応物を放置して冷却し結晶を得た。得られた固体を過
しクロマトグラフイにかけ再結晶して融点212〜214℃の
結晶として表題化合物を得た。
メチル−４−（Ｎ−ウレイド）２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール（Ｅ１１） ０℃の水（３０ml）中の６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（1.0ｇ）の攪
拌した懸濁液に５Ｎ塩酸（0.92ml）を加えた。７０℃に
加温後メタノール（３ml）を加えて均質な溶液を得次に
シアン化ナトリウム（0.3ｇ）を加えた。２1/2時間後反
応物を放置して冷却し結晶を得た。得られた固体を過
しクロマトグラフイにかけ再結晶して融点212〜214℃の
結晶として表題化合物を得た。
NMR(CO3OD)δ1.29(3H,s) 1.51(3H,s) 3.55(1H,d,J＝9Hz) 4.79(1H,d,J＝9Hz) 6.88(1H,d,J＝9Hz) 7.48(1H,q,J＝9.2Hz) 7.70(1H,狭い ｍ) 〔本発明の効果〕 薬理学上のデーター抗高血圧活性 収縮期の血圧を I.M.Claxton,M.G.Palfreyman,R.H.Poyser,R.L.Whiting,
European Journal of Pharmacology,37,179(1976). により記載された尾カフ方法の変法により記録した。
European Journal of Pharmacology,37,179(1976). により記載された尾カフ方法の変法により記録した。
Ｗ＋ＷＢＰ記録計（モデル8005）を用いてパルスを示し
た。全測定前にラツトを加熱した環境（33.5±0.5℃）
に置き抑制するケージに移した。血圧の各測定は少くと
も６回の読み取りの平均であつた。自然発生的に高血圧
のラツト（１２〜１８週令）（収縮期血圧＞170mmHg）
を高血圧とした。
た。全測定前にラツトを加熱した環境（33.5±0.5℃）
に置き抑制するケージに移した。血圧の各測定は少くと
も６回の読み取りの平均であつた。自然発生的に高血圧
のラツト（１２〜１８週令）（収縮期血圧＞170mmHg）
を高血圧とした。
Claims (9)
- 【請求項１】式(I) 〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルカルボニル又はシアノ
であり； Ｒ２は水素であり； Ｒ３はＣ１−４アルキルであり； Ｒ４はＣ１−４アルキルであり； Ｒ５はヒドロキシであり、そしてＲ６は水素であり； Ｒ７はＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい
アミノにより置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ア
ルキルもしくはＣ１−６アルケニル基により、又は３個
までのハロゲン原子により置換されていてもよいＣ
１−６アルカノイル基により、又はフエニル基により置
換されていてもよいアミノ；Ｃ１−６アルコキシ； 又はＸが酸素のときＲ７はＣ１−６アルコキシカルボニ
ルの群から選ばれ； Ｒ８は水素であり；そして Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒ８−Ｎ−ＣＸ−Ｒ７基はＲ５及びＲ６が一緒になって
結合ではないとき基Ｒ５基にたいしてトランスである化
合物 又は式(I)の化合物が塩形成基を含むときその製薬上許
容しうる塩。 - 【請求項２】Ｒ７は基（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（式中
ｎは１〜６であり、そしてＲ９及びＲ１０はそれぞれ独
立してＣ１−６アルキルである）である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ７はフエニル基により置換されていても
よいアミノである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ７はＣ１−６アルコキシである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘは酸素であり、そしてＲ７はＣ１−６ア
ルコキシカルボニルである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 - 【請求項６】Ｒ１がシアノであり、そしてＲ２は水素で
ある特許請求の範囲第１〜５項の何れか一つの項記載の
化合物。 - 【請求項７】化合物が、トランス−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−メチルウレ
イド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−メチルチウレイド）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−４−（トリクロロアセチルウレ
イド）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール、又は トランス−６−シアノ−４−（エトキシカルボニルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項８】式(I) 〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルカルボニル又はシアノ
であり； Ｒ２は水素であり； Ｒ３はＣ１−４アルキルであり； Ｒ４はＣ１−４アルキルであり； Ｒ５はヒドロキシであり、そしてＲ６は水素であり； Ｒ７はＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい
アミノにより置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ア
ルキルもしくはＣ１−６アルケニル基により、又は３個
までのハロゲン原子により置換されていてもよいＣ
１−６アルカノイル基により、又はフエニル基により置
換されていてもよいアミノ；Ｃ１−６アルコキシ； 又はＸが酸素のときＲ７はＣ１−６アルコキシカルボニ
ルの群から選ばれ； Ｒ８は水素であり；そして Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒ８−Ｎ−ＣＸ−Ｒ７基はＲ５及びＲ６が一緒になって
結合ではないとき基Ｒ５基にたいしてトランスである化
合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法におい
て、 式(II) （式中Ｒ１′及びＲ２′は式(I)で定義したＲ１及びＲ
２又はそれに転換しうる基又は原子であり、Ｒ３，Ｒ４
及びＲ８は式(I)で定義した通りであり、Ｒ５′はヒド
ロキシであり、そしてＲ６′は水素であり、ここでＲ８
−ＮＨ基はＲ５′に対してトランスである） の化合物を （ｉ）式(III) Ｌ１ＣＯＲ′７ (III) （式中Ｒ′７は式(I)で定義した通りの置換されていて
もよいアミノ、又はそれに転換しうる基以外のＲ７であ
り；そして Ｌ１は脱離基である）のアシル化剤によりアシル化し； そしてＲ′７が式(I)で定義した通りの置換されていて
もよいアミノ以外のＲ７へ転換しうる基のときはＲ′７
を式(I)で定義した様に置換されていてもよいアミノ以
外の他のＲ７へ転換し； 得られた化合物のＲ′７がＣ１−６アルコキシカルボニ
ルの場合にはＲ′７をＲ７カルボキシ又は式(I)で定義
した通りの置換されていてもよいアミノカルボニルへ転
換してもよく； 又は (ii)式(IV) Ｘ＝Ｃ＝ＮＲ１１ (IV) （式中Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
ケニル、又は３個以内のハロゲン原子により置換されて
いてもよいＣ１−６アルカノイル、又はフエニルであ
り；そして Ｘは酸素又は硫黄である） の化合物によりアシル化し； 次いでＲ１１が水素のときＲ１１を他のＲ１１に転換し
てもよく； そしてその後にＲ′１またはＲ′２が式(I)で定義した
Ｒ１又はＲ２へ転換しうる基又は原子の場合その基又は
原子をＲ１又はＲ２に転換し； 式(I)の得られた化合物中の式(I)で定義したＲ１，Ｒ２
又はＲ５を他のＲ１，Ｒ２又はＲ５に転換してもよく； 式(I)の得られた化合物中のＲ５及びＲ６がヒドロキシ
及び水素のときその化合物を脱水してＲ５及びＲ６が一
緒になって結合である式(I)の化合物に転換してもよ
く； Ｒ５及びＲ６が得られた化合物で一緒になって結合であ
る場合その化合物を還元してＲ６が水素である化合物に
転換してもよく； そしてＲ７がＣ１−６アルコキシカルボニル以外である
式(I)の得られた化合物中のＲ８ＮＣＯＲ７のカルボニ
ル基をチア化してＸが硫黄である式(I)の化合物に転換
してもよく； そして式(I)の得られた化合物が塩形成基を含むときそ
の製薬上許容しうる塩を形成してもよい ことよりなる式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる
塩を製造する方法。 - 【請求項９】式(I) 〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルカルボニル又はシアノ
であり； Ｒ２は水素であり； Ｒ３はＣ１−４アルキルであり； Ｒ４はＣ１−４アルキルであり； Ｒ５はヒドロキシであり、そしてＲ６は水素であり； Ｒ７はＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい
アミノにより置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ア
ルキルもしくはＣ１−６アルケニル基により、又は３個
までのハロゲン原子により置換されていてもよいＣ
１−６アルカノイル基により、又はフエニル基により置
換されていてもよいアミノ；Ｃ１−６アルコキシ； 又はＸが酸素のときＲ７はＣ１−６アルコキシカルボニ
ルの群から選ばれ； Ｒ８は水素であり；そして Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒ８−Ｎ−ＣＸ−Ｒ７基はＲ５及びＲ６が一緒になって
結合ではないとき基Ｒ５基にたいしてトランスである化
合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる
担体よりなる高血圧治療用製薬組成物。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13681 | 1983-05-18 | ||
| GB838313688A GB8313688D0 (en) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | Active compounds |
| GB838313676A GB8313676D0 (en) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | Active compounds |
| GB838313681A GB8313681D0 (en) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | Active compounds |
| GB838313683A GB8313683D0 (en) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | Active compounds |
| GB13688 | 1983-05-18 | ||
| GB13676 | 1983-05-18 | ||
| GB13683 | 1983-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59219277A JPS59219277A (ja) | 1984-12-10 |
| JPH0631210B2 true JPH0631210B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=27449480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59098928A Expired - Lifetime JPH0631210B2 (ja) | 1983-05-18 | 1984-05-18 | クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4575511A (ja) |
| EP (1) | EP0126367B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0631210B2 (ja) |
| AU (1) | AU569587B2 (ja) |
| CA (1) | CA1236110A (ja) |
| DE (1) | DE3486354T2 (ja) |
| ES (2) | ES532591A0 (ja) |
| GR (1) | GR81588B (ja) |
| NZ (1) | NZ208170A (ja) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8513369D0 (en) * | 1985-05-28 | 1985-07-03 | Beecham Group Plc | Treatment |
| EP0205292B1 (en) | 1985-06-08 | 1991-11-06 | Beecham Group Plc | Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3669317D1 (de) * | 1985-09-11 | 1990-04-12 | Beecham Group Plc | Chromanderivate und aehnliche verbindungen mit blutdrucksenkender wirkung. |
| PT84806B (pt) * | 1986-05-03 | 1989-12-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de benzopiranos |
| NZ225813A (en) * | 1987-09-02 | 1990-11-27 | Mobil Oil Corp | Zsm-5 in crystal form having specific dimensions, and preparation thereof |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
| ATE139775T1 (de) * | 1988-09-16 | 1996-07-15 | Beecham Group Plc | Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden wirkung |
| FR2661676A1 (fr) * | 1990-05-02 | 1991-11-08 | Lipha | Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5276168A (en) * | 1990-06-18 | 1994-01-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| US5164509A (en) * | 1990-11-26 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzodiazolo analogs |
| US5401848A (en) * | 1990-11-26 | 1995-03-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indane and quinoline derivatives |
| FR2695387B1 (fr) * | 1992-09-09 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5393771A (en) * | 1993-05-12 | 1995-02-28 | Brisol-Myers Squibb Company | 4-substituted benzopyran and related compounds |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| GB9822024D0 (en) * | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2009095726A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115407A (en) * | 1977-07-01 | 1978-09-19 | Morton-Norwich Products, Inc. | N-Benzyl-4-chromanamines |
| ATE7121T1 (de) * | 1979-09-15 | 1984-05-15 | Imi Yorkshire Imperial Plastics Limited | Apparat zur verwendung bei der herstellung thermoplastischer rohre durch radiales aufweiten eines rohr-rohlings in einer form mit rundem querschnitt. |
| DE3064285D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| EP0035868A1 (en) * | 1980-03-07 | 1981-09-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bicyclic compounds, their production and use |
| DE3170604D1 (en) * | 1980-08-21 | 1985-06-27 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| DE3368629D1 (en) * | 1982-04-28 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
| DE3368057D1 (en) * | 1982-05-21 | 1987-01-15 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active aminobenzopyrans |
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
-
1984
- 1984-05-07 DE DE3486354T patent/DE3486354T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-07 EP EP84105158A patent/EP0126367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-15 GR GR74715A patent/GR81588B/el unknown
- 1984-05-16 US US06/610,626 patent/US4575511A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-16 CA CA000454468A patent/CA1236110A/en not_active Expired
- 1984-05-16 NZ NZ208170A patent/NZ208170A/en unknown
- 1984-05-16 AU AU28080/84A patent/AU569587B2/en not_active Ceased
- 1984-05-17 ES ES532591A patent/ES532591A0/es active Granted
- 1984-05-18 JP JP59098928A patent/JPH0631210B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-13 ES ES541229A patent/ES8604189A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8506300A1 (es) | 1985-07-01 |
| AU2808084A (en) | 1984-11-22 |
| AU569587B2 (en) | 1988-02-11 |
| DE3486354T2 (de) | 1995-03-30 |
| DE3486354D1 (de) | 1994-11-17 |
| EP0126367A1 (en) | 1984-11-28 |
| GR81588B (ja) | 1984-12-11 |
| JPS59219277A (ja) | 1984-12-10 |
| ES541229A0 (es) | 1986-01-16 |
| CA1236110A (en) | 1988-05-03 |
| ES532591A0 (es) | 1985-07-01 |
| NZ208170A (en) | 1987-07-31 |
| EP0126367B1 (en) | 1994-10-12 |
| ES8604189A1 (es) | 1986-01-16 |
| US4575511A (en) | 1986-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0631210B2 (ja) | クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| US4831050A (en) | Pyrrolidinyl benzopyrans as hypotensive agents | |
| US5104890A (en) | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof | |
| US4571406A (en) | Anti-hypertensive chromans and chromenes | |
| US4496565A (en) | Chromans and chromenes, compositions and hypertensive method | |
| KR0163169B1 (ko) | 벤조피란 유도체, 이들의 제조 및 사용방법 및 이들 화합물을 함유하는 제제 | |
| US4568692A (en) | Benzopyrans useful for treating hypertension | |
| US4610992A (en) | Trans-4-(2-thiaoxo-1-pyrrolidinyl or piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol derivatives useful in treating hypertension | |
| US4631282A (en) | Antihypertensive chromans and chromenes | |
| JP3095413B2 (ja) | ベンゾオキサ縮合環化合物 | |
| US4616021A (en) | Chroman derivatives | |
| JP2003503492A (ja) | メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体 | |
| JPH0717966A (ja) | ４−置換ベンゾピランおよび関連化合物 | |
| JPH0660138B2 (ja) | ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4987138A (en) | Active compounds | |
| US5189047A (en) | 2-oxo-1,2-(dihydropyridyl)-2h-1-benzopyrans | |
| US4629734A (en) | Benzopyrans | |
| US4997846A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
| US4677116A (en) | Antihypertensive chroman derivatives | |
| JPH0631212B2 (ja) | クロマノ−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0375449A2 (en) | Benzopyran-type compounds | |
| CA2022946A1 (en) | Compound |