JPH0631220B2 - フッ素置換ベンゾシクロヘプタピリジン化合物、組成物およびその利用方法 - Google Patents
フッ素置換ベンゾシクロヘプタピリジン化合物、組成物およびその利用方法Info
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- JPH0631220B2 JPH0631220B2 JP1510355A JP51035589A JPH0631220B2 JP H0631220 B2 JPH0631220 B2 JP H0631220B2 JP 1510355 A JP1510355 A JP 1510355A JP 51035589 A JP51035589 A JP 51035589A JP H0631220 B2 JPH0631220 B2 JP H0631220B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、環外二重結合に対してフッ素置換を有するあ
る種のベンゾシクロヘプタピリジンに関する。
る種のベンゾシクロヘプタピリジンに関する。
三環式環系に置換を有し且つ環外二重結合が水素化され
た多数のベンゾシクロヘプタピリジン化合物が開示され
ている。例えば、米国特許第3,326,924号明細書、同第
3,717,647号明細書、同第4,282,233号明細書、欧州特許
出願広告第0042544号明細書、ヴィラニ（Ｖｉｌｌａｎ
ｉ）ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、15巻、第７号、750〜754頁(1972)およ
びＡｒｚｎ．Ｆｏｒｃｈ．、36、1311〜1314頁(1986)を
参照されたい。しかしながら、従来、環外二重結合に対
するフッ素置換は開示もまたは示唆もされていなかっ
た。
た多数のベンゾシクロヘプタピリジン化合物が開示され
ている。例えば、米国特許第3,326,924号明細書、同第
3,717,647号明細書、同第4,282,233号明細書、欧州特許
出願広告第0042544号明細書、ヴィラニ（Ｖｉｌｌａｎ
ｉ）ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、15巻、第７号、750〜754頁(1972)およ
びＡｒｚｎ．Ｆｏｒｃｈ．、36、1311〜1314頁(1986)を
参照されたい。しかしながら、従来、環外二重結合に対
するフッ素置換は開示もまたは示唆もされていなかっ
た。
米国特許第4,731,447号明細書の第８段、31〜35行に、
ＨＦ／ＢＦ３を用いるある種のベンゾシクロヘプタピリ
ジンの製法において、温度は環の二重結合へのＨＦ付加
のような副反応を最小限度にするように調節することが
できるということが開示されている。
ＨＦ／ＢＦ３を用いるある種のベンゾシクロヘプタピリ
ジンの製法において、温度は環の二重結合へのＨＦ付加
のような副反応を最小限度にするように調節することが
できるということが開示されている。
発明の要約 現在、意外にも、構造式Ｉ （式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは同じであるかまたは異な
るものであってよく、それぞれ単独に、Ｈ、ハロ、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−
Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、アルキル、アルケニル
またはアルキニルを表わし、アルキル基またはアルケニ
ル基はハロ、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０で置換さ
れていてもよく； 各Ｒ１０は単独に、Ｈ、アルキルまたはアリールを表わ
し； Ｒ１１はアルキルまたはアリールを表わし； Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨおよびＦまたはそれぞれＦ
およびＨを表わし；そして ＲはＨ、アルキル、またはＲ１０が前記に定義されてい
る−ＣＯ２Ｒ１０を表わす）で表わされる化合物または
その薬学的に容認可能なその塩に抗ヒスタミン活性があ
るということを発見されている。
るものであってよく、それぞれ単独に、Ｈ、ハロ、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−
Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、アルキル、アルケニル
またはアルキニルを表わし、アルキル基またはアルケニ
ル基はハロ、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０で置換さ
れていてもよく； 各Ｒ１０は単独に、Ｈ、アルキルまたはアリールを表わ
し； Ｒ１１はアルキルまたはアリールを表わし； Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨおよびＦまたはそれぞれＦ
およびＨを表わし；そして ＲはＨ、アルキル、またはＲ１０が前記に定義されてい
る−ＣＯ２Ｒ１０を表わす）で表わされる化合物または
その薬学的に容認可能なその塩に抗ヒスタミン活性があ
るということを発見されている。
更に、本発明は、式Ｉを有する化合物と薬学的に容認可
能な担体との組み合わせから成る薬剤組成物に関し且つ
アレルギー性反応の治療が必要な哺乳動物に抗ヒスタミ
ン性有効量の式Ｉを有する化合物を投与することによっ
てアレルギー性反応を治療する方法に関する。
能な担体との組み合わせから成る薬剤組成物に関し且つ
アレルギー性反応の治療が必要な哺乳動物に抗ヒスタミ
ン性有効量の式Ｉを有する化合物を投与することによっ
てアレルギー性反応を治療する方法に関する。
本発明の好ましい態様において、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹの
内の一つはハロ、例えばクロロまたはフルオロであり、
他の基はＨである。
内の一つはハロ、例えばクロロまたはフルオロであり、
他の基はＨである。
本発明のもう一つの好ましい態様において、Ｒは−ＣＯ
２Ｒ１０であり、但し、Ｒ１０はＨまたはアルキルであ
り、最も好ましくはアルキル、例えばエチルである。本
発明の更にもう一つの好ましい態様において、Ｒ１はフ
ルオロであり、Ｒ２はＨである。
２Ｒ１０であり、但し、Ｒ１０はＨまたはアルキルであ
り、最も好ましくはアルキル、例えばエチルである。本
発明の更にもう一つの好ましい態様において、Ｒ１はフ
ルオロであり、Ｒ２はＨである。
式Ｉの範囲に属する好ましい種類として、４−［８−ク
ロロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−イル］−４−フル
オロ−１−ピペリジンカルボン酸エチル；および ４−［８−クロロ−11−フルオロ−6,11−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリ
ジン−11−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチルが
挙げられる。
ロロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−イル］−４−フル
オロ−１−ピペリジンカルボン酸エチル；および ４−［８−クロロ−11−フルオロ−6,11−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリ
ジン−11−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチルが
挙げられる。
発明の詳細な説明 式Ｉを有するある種の化合物は種々の異性体、並びに立
体配座の形態で存在することができる。本発明ではこの
ような異性をいずれも純粋形態およびラセミ混合物など
の混合物の双方で考えている。
体配座の形態で存在することができる。本発明ではこの
ような異性をいずれも純粋形態およびラセミ混合物など
の混合物の双方で考えている。
式Ｉを有する化合物は非溶媒和、並びに溶媒和の形態、
例えば半水和物などの水和形態で存在することができ
る。概して、薬学的に容認可能な溶媒、例えば水、エタ
ノール等との溶媒和形態は、本発明の目的の非溶媒和形
態と同等である。
例えば半水和物などの水和形態で存在することができ
る。概して、薬学的に容認可能な溶媒、例えば水、エタ
ノール等との溶媒和形態は、本発明の目的の非溶媒和形
態と同等である。
式Ｉを有するある種の化合物、例えばカルボキシル性ま
たはフェノール性ヒドロキシル基を有するこのような化
合物は事実上、酸性である。これらの化合物は薬学的に
容認可能な塩を生成することができる。このような塩の
例としてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩、金塩および銀塩を挙げることができる。
更に、薬学的に容認可能なアミン、例えばアンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、Ｎ−メ
チルグルカミン等と生成される塩が考えられる。
たはフェノール性ヒドロキシル基を有するこのような化
合物は事実上、酸性である。これらの化合物は薬学的に
容認可能な塩を生成することができる。このような塩の
例としてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩、金塩および銀塩を挙げることができる。
更に、薬学的に容認可能なアミン、例えばアンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、Ｎ−メ
チルグルカミン等と生成される塩が考えられる。
更に、式Ｉを有するある種の塩基性化合物は、薬学的に
容認可能な塩、例えば酸付加塩および第四級アンモニウ
ム塩を生成する。塩生成に適当な酸の例は、当業者に公
知の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸お
よび他の無機酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩
基形態を１分な量の所望の酸と接触させて通常の方法で
塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は
塩を適当な稀薄塩基水溶液、例えば稀水酸化ナトリウム
水溶液、稀炭酸カリウム水溶液、稀アンモニア水溶液お
よび稀重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって
再生することができる。第四級アンモニウム塩は通常の
方法によって、例えば、式Ｉを有する化合物中の第三級
アミノ基と、第四級化化合物、例えばヨウ化アルキル等
との反応によって調製される。遊離塩基形態は、若干の
物理的性質、例えば極性溶媒中での溶解性がそのそれぞ
れの塩形態とはある程度異なるが、さもなければ、その
塩は本発明の目的のそのそれぞれの遊離塩基形態と同等
である。
容認可能な塩、例えば酸付加塩および第四級アンモニウ
ム塩を生成する。塩生成に適当な酸の例は、当業者に公
知の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸お
よび他の無機酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩
基形態を１分な量の所望の酸と接触させて通常の方法で
塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は
塩を適当な稀薄塩基水溶液、例えば稀水酸化ナトリウム
水溶液、稀炭酸カリウム水溶液、稀アンモニア水溶液お
よび稀重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって
再生することができる。第四級アンモニウム塩は通常の
方法によって、例えば、式Ｉを有する化合物中の第三級
アミノ基と、第四級化化合物、例えばヨウ化アルキル等
との反応によって調製される。遊離塩基形態は、若干の
物理的性質、例えば極性溶媒中での溶解性がそのそれぞ
れの塩形態とはある程度異なるが、さもなければ、その
塩は本発明の目的のそのそれぞれの遊離塩基形態と同等
である。
このような酸性塩、塩基性塩および第四級アンモニウム
塩はいずれも本発明の範囲のアンモニウムとの薬学的に
容認可能な塩であるためのものであり、酸性塩および塩
基性塩（第四級アンモニウム塩を含む）はいずれも本発
明の目的のその対応する化合物の遊離形態と同等と考え
られる。
塩はいずれも本発明の範囲のアンモニウムとの薬学的に
容認可能な塩であるためのものであり、酸性塩および塩
基性塩（第四級アンモニウム塩を含む）はいずれも本発
明の目的のその対応する化合物の遊離形態と同等と考え
られる。
下記の用語は、本文中で用いる場合、特に断らない限り
下記の意味を有する。
下記の意味を有する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意
味し； 「アルキル」（アルコキシ、アルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分を含む）は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝状炭素鎖を意味し； 「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合
を有し、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状炭素鎖を意味し； 「アルキニル」は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合
を有し、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝状炭素鎖を意味し； 「アリール」は６〜15個の炭素原子を有し且つ少なくと
も１個の芳香族環（例えば、フェニルまたは融合したベ
ンゼン環）を有する炭素環式基であって、その炭素環式
基の利用可能で置換可能な炭素原子がいずれも可能な結
合点として意図され、前記の炭素環式基が、それぞれハ
ロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから単独に
選択される１〜３個の基で任意に置換されている炭素環
式基を意味する。好ましいアリール基としてフェニルお
よび４−クロロフェニルが挙げられる。
味し； 「アルキル」（アルコキシ、アルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分を含む）は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝状炭素鎖を意味し； 「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合
を有し、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状炭素鎖を意味し； 「アルキニル」は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合
を有し、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝状炭素鎖を意味し； 「アリール」は６〜15個の炭素原子を有し且つ少なくと
も１個の芳香族環（例えば、フェニルまたは融合したベ
ンゼン環）を有する炭素環式基であって、その炭素環式
基の利用可能で置換可能な炭素原子がいずれも可能な結
合点として意図され、前記の炭素環式基が、それぞれハ
ロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから単独に
選択される１〜３個の基で任意に置換されている炭素環
式基を意味する。好ましいアリール基としてフェニルお
よび４−クロロフェニルが挙げられる。
基Ａ、Ｂ、ＸおよびＹから式Ｉのピリジン環およびベン
ゼン環へ引いた線は、前記の基をこのような環の任意の
炭素に置換することができるということを示すためのも
のである。
ゼン環へ引いた線は、前記の基をこのような環の任意の
炭素に置換することができるということを示すためのも
のである。
一般式Ｉを有する化合物は下記の図式１に示すように調
製することができ、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は前記に定義されており、Ｒ
６およびＲａは下記に定義する通りである。一般式Ｉを
有する化合物を一般式３を有する化合物から生成するた
めの一般的な方法は、図式１の反応(a)から(g)によって
概説される。
製することができ、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は前記に定義されており、Ｒ
６およびＲａは下記に定義する通りである。一般式Ｉを
有する化合物を一般式３を有する化合物から生成するた
めの一般的な方法は、図式１の反応(a)から(g)によって
概説される。
一般式３を有する化合物は、マーチ・ジェイ（Ｍａｒｃ
ｈ，Ｊ．）、Ａｄｖａｎ ｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ジョン・ウィリー・アンド
・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ(198
5)、496〜497頁；ビィラニ（Ｖｉｌｌａｎｉ）ら、Ｊ．
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、８、73(1971)
に記載のように容易に調製することができるしまたはレ
イリー・タール・アンド・ケミカル（Ｒｅｉｌｌｙ Ｔ
ａｒ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）などの販売元から入
手しすることができる 反応(a)：式３の化合物、例えば非置換または置換２−
シアノ−３−メチル−ピリジンを、加水分解またはエス
テル化などの当該技術分野で通常の反応によって、その
対応するカルボン酸、例えば適当な３−メチル−２−ピ
リジンカルボン酸またはそれらの活性化エステル、例え
ばスクシンイミドエステルまたはヒドロキシスクシンイ
ミドエステルに変換することができる。次に、そのカル
ボン酸またはそれらの活性化エステルを式ＮＨ２Ｒ６を
有する適当なアミノ化合物と反応させて式４ （式中、Ｒ６は式４の基ＣＯＮＨＲ６のＮをアルキル化
剤との反応から保護する保護基である）を有する化合物
を生成することができる。好ましくは、保護基は第三級
ブチル基である。
ｈ，Ｊ．）、Ａｄｖａｎ ｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ジョン・ウィリー・アンド
・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ(198
5)、496〜497頁；ビィラニ（Ｖｉｌｌａｎｉ）ら、Ｊ．
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、８、73(1971)
に記載のように容易に調製することができるしまたはレ
イリー・タール・アンド・ケミカル（Ｒｅｉｌｌｙ Ｔ
ａｒ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）などの販売元から入
手しすることができる 反応(a)：式３の化合物、例えば非置換または置換２−
シアノ−３−メチル−ピリジンを、加水分解またはエス
テル化などの当該技術分野で通常の反応によって、その
対応するカルボン酸、例えば適当な３−メチル−２−ピ
リジンカルボン酸またはそれらの活性化エステル、例え
ばスクシンイミドエステルまたはヒドロキシスクシンイ
ミドエステルに変換することができる。次に、そのカル
ボン酸またはそれらの活性化エステルを式ＮＨ２Ｒ６を
有する適当なアミノ化合物と反応させて式４ （式中、Ｒ６は式４の基ＣＯＮＨＲ６のＮをアルキル化
剤との反応から保護する保護基である）を有する化合物
を生成することができる。好ましくは、保護基は第三級
ブチル基である。
更に、このような第三級ブチル基Ｒ６を有する化合物
は、例えば、第三級ブチル化合物を２−シアノ−３−メ
チル−ピリジン化合物と反応させて式４ａ を有する化合物を生成するリッター反応によって、式３
を有する化合物から直接得ることができる。この反応
は、濃硫酸または氷酢酸中の濃硫酸のような酸中で行な
うのが一般的である。適当な第三級ブチル化合物とし
て、ヨウ化ｔ−ブチル、塩化ｔ−ブチル、臭化ｔ−ブチ
ル、イソブチレンまたは、加水分解条件下でシアノ化合
物と一緒にｔ−ブチル−カルボキサミドを生成する任意
の他の化合物が挙げられるが、これらに制限されない。
反応の温度は反応物に応じて変化するが、約50℃〜約10
0℃の範囲でｔ−ブチルアルコールを用いて行なうのが
一般的である。反応は不活性溶媒を用いて行なってもよ
いが、概して、適切に進行する。
は、例えば、第三級ブチル化合物を２−シアノ−３−メ
チル−ピリジン化合物と反応させて式４ａ を有する化合物を生成するリッター反応によって、式３
を有する化合物から直接得ることができる。この反応
は、濃硫酸または氷酢酸中の濃硫酸のような酸中で行な
うのが一般的である。適当な第三級ブチル化合物とし
て、ヨウ化ｔ−ブチル、塩化ｔ−ブチル、臭化ｔ−ブチ
ル、イソブチレンまたは、加水分解条件下でシアノ化合
物と一緒にｔ−ブチル−カルボキサミドを生成する任意
の他の化合物が挙げられるが、これらに制限されない。
反応の温度は反応物に応じて変化するが、約50℃〜約10
0℃の範囲でｔ−ブチルアルコールを用いて行なうのが
一般的である。反応は不活性溶媒を用いて行なってもよ
いが、概して、適切に進行する。
反応(b)：式４を有する化合物を式 を有する適当なハロゲン化ベンジルと塩基存在下で反応
させて前記の式５を有する化合物を生成することができ
る。ハロゲン化物はＣｌ、ＢｒまたはＩであるのが好ま
しく、更に好ましくはＣｌである。適当なハロゲン化ベ
ンジルの例として、塩化ベンジル、塩化３−クロロベン
ジル、塩化３−フルオロベンジル、塩化３，４−ジクロ
ロベンジル、塩化４−フルオロベンジル、塩化３−ニト
ロベンジル、塩化３−メチルベンジル等が挙げられる
が、これらに制限されない。任意の適当な塩基、例えば
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｎ−ブチルリチウム
のようなアルキルリチウム化合物を用いることができ
る。好ましくは、塩基のｐＫａは20を上回り、更に好ま
しくは30を上回る。この反応は任意の適当な温度、例え
ば約−78℃〜約30℃、好ましくは約−40℃〜約−30℃の
温度で行なうことができる。反応はＴＨＦ、ジエチルエ
ーテル等のような任意の適当な不活性溶媒中で行なうこ
とができる。
させて前記の式５を有する化合物を生成することができ
る。ハロゲン化物はＣｌ、ＢｒまたはＩであるのが好ま
しく、更に好ましくはＣｌである。適当なハロゲン化ベ
ンジルの例として、塩化ベンジル、塩化３−クロロベン
ジル、塩化３−フルオロベンジル、塩化３，４−ジクロ
ロベンジル、塩化４−フルオロベンジル、塩化３−ニト
ロベンジル、塩化３−メチルベンジル等が挙げられる
が、これらに制限されない。任意の適当な塩基、例えば
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｎ−ブチルリチウム
のようなアルキルリチウム化合物を用いることができ
る。好ましくは、塩基のｐＫａは20を上回り、更に好ま
しくは30を上回る。この反応は任意の適当な温度、例え
ば約−78℃〜約30℃、好ましくは約−40℃〜約−30℃の
温度で行なうことができる。反応はＴＨＦ、ジエチルエ
ーテル等のような任意の適当な不活性溶媒中で行なうこ
とができる。
反応(c)：式５を有するアミドを、適当な脱水剤、例え
ばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、Ｐ２Ｏ５、ピリジン中の塩
化トルエンスルホニル、ピリジン中の塩化オキサリル等
の利用によって式６を有するシアノ化合物に変換するこ
とができる。この反応は、キシレンのような不活性補助
溶媒不在でまたは存在下で行なうことができる。ＰＯＣ
ｌ３のような脱水剤は当量以上で、好ましくは約２〜約
15等量の量で用いられる。反応を行なうのに任意の適当
な温度および時間を用いることができるが、通常、熱を
加えて反応を促進させる。好ましくは、反応は還流させ
ながらまたはほぼ還流で行なう。
ばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、Ｐ２Ｏ５、ピリジン中の塩
化トルエンスルホニル、ピリジン中の塩化オキサリル等
の利用によって式６を有するシアノ化合物に変換するこ
とができる。この反応は、キシレンのような不活性補助
溶媒不在でまたは存在下で行なうことができる。ＰＯＣ
ｌ３のような脱水剤は当量以上で、好ましくは約２〜約
15等量の量で用いられる。反応を行なうのに任意の適当
な温度および時間を用いることができるが、通常、熱を
加えて反応を促進させる。好ましくは、反応は還流させ
ながらまたはほぼ還流で行なう。
反応(d)：式６を有するシアノ化合物は、適当な１−
（Ｎ−保護）−４−ハロピペリジンから調製されたグリ
ニャール試薬と反応させることができる。グリニャール
試薬の生成の際の反応からピペリジニル窒素原子を保護
する当該技術分野で公知の任意の適当なＮ−保護基を用
いることができる。適当なＮ−保護基としてアルキル
（例えば、メチル）、アリール（例えば、フェニルまた
は置換フェニル）アルキルオキシアルキル（例えば、メ
トキシメチル）、ベンジルオキシアルキル（例えば、ベ
ンジルオキシメチル）、置換ベンジルオキシアルキル
［例えば、（ジ−ｐ−メトキシフェニル）メチル］、ト
リフェニルメチル、テトラヒドロピラニル、ジフェニル
ホスフィニル、ベンゼンスルフェニル等が挙げられる。
Ｎ−保護基は、グリニャール試薬を式６を有する化合物
と反応させたならば、最後に、通常の方法によって除去
することができる。
（Ｎ−保護）−４−ハロピペリジンから調製されたグリ
ニャール試薬と反応させることができる。グリニャール
試薬の生成の際の反応からピペリジニル窒素原子を保護
する当該技術分野で公知の任意の適当なＮ−保護基を用
いることができる。適当なＮ−保護基としてアルキル
（例えば、メチル）、アリール（例えば、フェニルまた
は置換フェニル）アルキルオキシアルキル（例えば、メ
トキシメチル）、ベンジルオキシアルキル（例えば、ベ
ンジルオキシメチル）、置換ベンジルオキシアルキル
［例えば、（ジ−ｐ−メトキシフェニル）メチル］、ト
リフェニルメチル、テトラヒドロピラニル、ジフェニル
ホスフィニル、ベンゼンスルフェニル等が挙げられる。
Ｎ−保護基は、グリニャール試薬を式６を有する化合物
と反応させたならば、最後に、通常の方法によって除去
することができる。
式６を有する化合物とギリニャール試薬との反応は、不
活性溶媒、例えばエーテル、トルエンまたはテトラヒド
ロフラン中で行なうのが一般的である。この反応はグリ
ニャール反応のための一般的な条件下で、例えば約０℃
〜約75℃の温度で行なう。
活性溶媒、例えばエーテル、トルエンまたはテトラヒド
ロフラン中で行なうのが一般的である。この反応はグリ
ニャール反応のための一般的な条件下で、例えば約０℃
〜約75℃の温度で行なう。
反応(e)：Ｒａがアルキル基である式８を有する得られ
る中間体を、例えばＨＣｌ水溶液のような酸水溶液で加
水分解して式９を有する対応するケトンを調製すること
ができる。
る中間体を、例えばＨＣｌ水溶液のような酸水溶液で加
水分解して式９を有する対応するケトンを調製すること
ができる。
反応(f)：式９を有する化合物は、化合物９をハメット
の酸度関数が約−12未満、例えば−13、−14等である過
酸で処理することによって閉環させて所望のシクロヘプ
テン環系（式10)を生成することができる。この酸度の
基準はハメット・ルイス・ピー（Ｈａｍｍｅｔｔ，Ｌｏ
ｕｉｓ Ｐ．）およびデイラップ・アルデン・ジェイ
（Ｄｅｙｒｕｐ，Ａｌｄｅｎ Ｊ．）、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ、54巻、1932、2721頁に定義されてい
る。この目的に適当な過酸として、例えばＨＦ／ＢＦ３
が挙げられる。反応はＣＨ２Ｃｌ２のような適当な不活
性補助溶媒不在でまたは存在下で行なうことができる。
反応の温度および時間は用いられる酸によって変化す
る。
の酸度関数が約−12未満、例えば−13、−14等である過
酸で処理することによって閉環させて所望のシクロヘプ
テン環系（式10)を生成することができる。この酸度の
基準はハメット・ルイス・ピー（Ｈａｍｍｅｔｔ，Ｌｏ
ｕｉｓ Ｐ．）およびデイラップ・アルデン・ジェイ
（Ｄｅｙｒｕｐ，Ａｌｄｅｎ Ｊ．）、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ、54巻、1932、2721頁に定義されてい
る。この目的に適当な過酸として、例えばＨＦ／ＢＦ３
が挙げられる。反応はＣＨ２Ｃｌ２のような適当な不活
性補助溶媒不在でまたは存在下で行なうことができる。
反応の温度および時間は用いられる酸によって変化す
る。
温度は、環外二重結合へのＨＦ付加の副反応を最小限度
にするように調節することができる。したがって、温度
は約＋５℃〜−50℃、好ましくは約０〜＋５℃の範囲で
あるのが一般的である。
にするように調節することができる。したがって、温度
は約＋５℃〜−50℃、好ましくは約０〜＋５℃の範囲で
あるのが一般的である。
概して、過酸は過剰に、好ましくは、約1.5〜約30等量
の量で用いられる。例えば、過酸系としてのＨＦ／ＢＦ
３について、反応混合物中の式９を有する化合物に対す
るＨＦの容量／重量比は約30〜約1.5であるのが好まし
く、更に好ましくは2.5〜1.5である。このような系にお
いて、反応混合物中の式９を有する化合物に対するＢＦ
３の重量／重量比は約15〜約0.75であるのが好ましく、
更に好ましくは約１〜約0.75である。
の量で用いられる。例えば、過酸系としてのＨＦ／ＢＦ
３について、反応混合物中の式９を有する化合物に対す
るＨＦの容量／重量比は約30〜約1.5であるのが好まし
く、更に好ましくは2.5〜1.5である。このような系にお
いて、反応混合物中の式９を有する化合物に対するＢＦ
３の重量／重量比は約15〜約0.75であるのが好ましく、
更に好ましくは約１〜約0.75である。
反応(g)：ピペリジル環上のアルキル基（Ｒａ）（それ
がメチルである場合）は、ヴィラニ（Ｖｉｌｌａｎｉ）
ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ、1986 、36、1311〜1314および米国特許第4,
731,447号明細書に記載のように、一般式10を有する化
合物をクロロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸エチ
ルと反応させることによって式Ｉａを有するアルキルエ
ステルに変換することができる。
がメチルである場合）は、ヴィラニ（Ｖｉｌｌａｎｉ）
ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ、1986 、36、1311〜1314および米国特許第4,
731,447号明細書に記載のように、一般式10を有する化
合物をクロロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸エチ
ルと反応させることによって式Ｉａを有するアルキルエ
ステルに変換することができる。
前記の処理ａ〜ｇにおいて、ある種の基Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ
等を反応の際に保護することが望ましいおよび／または
必要であることがある。通常の保護基を用いることがで
きる。例えば、下記の表の１の欄に記載した基は表の２
の欄に記載のように保護することができる。
等を反応の際に保護することが望ましいおよび／または
必要であることがある。通常の保護基を用いることがで
きる。例えば、下記の表の１の欄に記載した基は表の２
の欄に記載のように保護することができる。
当然ながら、当該技術分野で公知の他の保護基を用いて
もよい。１段階または数段階の反応後に、標準的な方法
によって保護基を除去することができる。
もよい。１段階または数段階の反応後に、標準的な方法
によって保護基を除去することができる。
式Ｉａを有する化合物の、ＲがＨである式Ｉを有する化
合物への変換は、基−ＣＯ２Ｒ１０の加水分解によって
行なうことができる。加水分解は、塩基または酸の存在
下で還流させることによって有機または無機極性溶媒中
で生じることができる。典型的な加水分解反応にはエタ
ノール中の30％ＨＣｌ溶液を用いる。
合物への変換は、基−ＣＯ２Ｒ１０の加水分解によって
行なうことができる。加水分解は、塩基または酸の存在
下で還流させることによって有機または無機極性溶媒中
で生じることができる。典型的な加水分解反応にはエタ
ノール中の30％ＨＣｌ溶液を用いる。
本発明の化合物は抗ヒスタミン物質として用いることが
できる。本発明の化合物の抗ヒスタミン活性を試験管内
で測定する一つの方法は、下記およびトッツィ（Ｔｏｚ
ｚｉ）ら、Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ、４
（４）：264(1974)に記載のように、モルモットの回腸
から単離された標本を用いる。
できる。本発明の化合物の抗ヒスタミン活性を試験管内
で測定する一つの方法は、下記およびトッツィ（Ｔｏｚ
ｚｉ）ら、Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ、４
（４）：264(1974)に記載のように、モルモットの回腸
から単離された標本を用いる。
モルモット回腸 拮抗物質は、マグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）、Ｐｆｌｕｇｅ
ｒｓ Ａｒｃｈ．Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、102：123
(1904)に記載された古典的等張法に従って、モルモット
の腸の個別の回腸区域での二塩酸ヒスタミン(1.8×10-6
モル）および塩化アセチルコリン(1.3×10-7モル）のス
パスモーゲン用量を阻害するその能力について評価を行
なった。
ｒｓ Ａｒｃｈ．Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、102：123
(1904)に記載された古典的等張法に従って、モルモット
の腸の個別の回腸区域での二塩酸ヒスタミン(1.8×10-6
モル）および塩化アセチルコリン(1.3×10-7モル）のス
パスモーゲン用量を阻害するその能力について評価を行
なった。
少なくとも５種類の別個の用量−反応パターンが２〜５
個の区域を用いる各薬剤検定で得られた。次に、全試験
での拮抗筋の阻害平均百分率を計算した。化合物８−ク
ロロ−6,11−ジヒドロ−11−フルオロ−11−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンについての結果を表−
１に示す。
個の区域を用いる各薬剤検定で得られた。次に、全試験
での拮抗筋の阻害平均百分率を計算した。化合物８−ク
ロロ−6,11−ジヒドロ−11−フルオロ−11−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンについての結果を表−
１に示す。
下記の試験方法を用いて式Ｉを有する化合物の抗ヒスタ
ミン活性を証明することができる。下記の検定でのヒス
タミン致死率に対する防御は強力な抗ヒスタミン性を示
すものである。
ミン活性を証明することができる。下記の検定でのヒス
タミン致死率に対する防御は強力な抗ヒスタミン性を示
すものである。
ヒスタミンに誘発されるモルモットの致死率の防御 化合物は、雌のアルビノモルモット(250〜350ｇ）に対
してＬＤ９９の約２倍である1.1mg/kgでの二塩化ヒスタ
ミンの静脈内注射によって誘発される致死を防御するそ
の能力によって抗ヒスタミン活性を評価することができ
る。用量の拮抗物質を、ヒスタミンによる刺激の１時間
前に個別の群の絶食させた被験動物に経口投与し、致死
の防御についてヒスタミン後30分間記録した。
してＬＤ９９の約２倍である1.1mg/kgでの二塩化ヒスタ
ミンの静脈内注射によって誘発される致死を防御するそ
の能力によって抗ヒスタミン活性を評価することができ
る。用量の拮抗物質を、ヒスタミンによる刺激の１時間
前に個別の群の絶食させた被験動物に経口投与し、致死
の防御についてヒスタミン後30分間記録した。
４−［８−クロロ−11−フルオロ−6,11−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリ
ジル−11−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチルの
経口による容量１mg/kgで、被験動物５匹の内の４匹が
用量の二塩化ヒスタミンにもかかわらず生存した。
Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリ
ジル−11−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチルの
経口による容量１mg/kgで、被験動物５匹の内の４匹が
用量の二塩化ヒスタミンにもかかわらず生存した。
式Ｉを有する化合物は、多数の通常の投薬形態のいずれ
でも投与することができる。固形投薬形態として、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、散剤、懸濁剤、水剤、カシェ剤ま
たは坐剤が挙げられる。非経口薬剤として滅菌水剤また
は滅菌懸濁剤が挙げられる。吸入投与は鼻または経口用
噴霧形態で、または吸入剤によるものであることができ
る。局所的投薬形態は乳剤、軟膏剤、ローション剤、
（通常のパッチまたはマトリックスの種類などの）経皮
的装置等であることができる。
でも投与することができる。固形投薬形態として、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、散剤、懸濁剤、水剤、カシェ剤ま
たは坐剤が挙げられる。非経口薬剤として滅菌水剤また
は滅菌懸濁剤が挙げられる。吸入投与は鼻または経口用
噴霧形態で、または吸入剤によるものであることができ
る。局所的投薬形態は乳剤、軟膏剤、ローション剤、
（通常のパッチまたはマトリックスの種類などの）経皮
的装置等であることができる。
前記の投薬形態によって考えられる製剤および薬剤組成
物は、通常の方法を用いて、通常の薬学的に容認可能な
賦形剤および添加剤と一緒に調製することができる。
物は、通常の方法を用いて、通常の薬学的に容認可能な
賦形剤および添加剤と一緒に調製することができる。
抗ヒスタミン物質として経口的または非経口的に用いる
場合、本発明の化合物は一日当り約0.1mg/kg〜約100mg/
kg、好ましくは0.01mg/kg〜約25mg/kgの量で投与するこ
とができる。ある特定の状況に対して本発明の化合物の
適当な用量を決めることは当該技術の範囲内である。便
宜上、一日の総用量を分割し且つ一日の間に少量ずつ投
与することができる。
場合、本発明の化合物は一日当り約0.1mg/kg〜約100mg/
kg、好ましくは0.01mg/kg〜約25mg/kgの量で投与するこ
とができる。ある特定の状況に対して本発明の化合物の
適当な用量を決めることは当該技術の範囲内である。便
宜上、一日の総用量を分割し且つ一日の間に少量ずつ投
与することができる。
式Ｉを有する化合物および薬学的に容認可能なそれらの
塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、健康状態お
よび体格、並びに治療を行なう疾患の過酷さなどの要因
を考慮する担当臨床医の判断に従って調節する。
塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、健康状態お
よび体格、並びに治療を行なう疾患の過酷さなどの要因
を考慮する担当臨床医の判断に従って調節する。
下記の実施例により本発明の具体的な態様を例証する。
実施例１ Ａ．Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２
−ピリジンカルボキサミド ｔ−ブタノール800ml中の２−シアノ−３−メチルピリ
ジン(400ｇ；3.4モル）の懸濁液を70℃で加熱した。濃
硫酸(400ml)を45分間を要して加えた。更に75℃で30分
後に反応を終了した。反応混合物を水(400ml)およびト
ルエン(600ml)で稀釈し、濃アンモニア水溶液を用いてp
Hを10にした。温度は操作中50〜55℃で保持された。ト
ルエン相を分離し、水性層をトルエンで再抽出し、そし
て合わせたトルエン相を水で洗浄した。トルエンを除去
することにより、結晶性Ｎ−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド633ｇ
(97％）が得られた。融点：56〜58℃；核磁気共鳴：(92
00MHz、ＣＤＣｌ３）δ1.52（ｓ，９Ｈ）；2.75（ｓ，
３Ｈ）；7.25(dd,１Ｈ、Ｊ＝7.5、5Hz)；7.58(dd、１
Ｈ、Ｊ＝7.5、1.2Hz)；8.08(brｓ、１Ｈ）；8.40(dd、１
Ｈ、Ｊ＝５、1.2Hz)；質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強
度）192Ｍ＋(12)、177(49)；C11H16N2Oの分析計算値：
Ｃ、68.68；Ｈ、8.13；Ｎ、14.40、実測値：Ｃ、68.7
1；Ｈ、8.39；Ｎ、14.57。
−ピリジンカルボキサミド ｔ−ブタノール800ml中の２−シアノ−３−メチルピリ
ジン(400ｇ；3.4モル）の懸濁液を70℃で加熱した。濃
硫酸(400ml)を45分間を要して加えた。更に75℃で30分
後に反応を終了した。反応混合物を水(400ml)およびト
ルエン(600ml)で稀釈し、濃アンモニア水溶液を用いてp
Hを10にした。温度は操作中50〜55℃で保持された。ト
ルエン相を分離し、水性層をトルエンで再抽出し、そし
て合わせたトルエン相を水で洗浄した。トルエンを除去
することにより、結晶性Ｎ−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド633ｇ
(97％）が得られた。融点：56〜58℃；核磁気共鳴：(92
00MHz、ＣＤＣｌ３）δ1.52（ｓ，９Ｈ）；2.75（ｓ，
３Ｈ）；7.25(dd,１Ｈ、Ｊ＝7.5、5Hz)；7.58(dd、１
Ｈ、Ｊ＝7.5、1.2Hz)；8.08(brｓ、１Ｈ）；8.40(dd、１
Ｈ、Ｊ＝５、1.2Hz)；質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強
度）192Ｍ＋(12)、177(49)；C11H16N2Oの分析計算値：
Ｃ、68.68；Ｈ、8.13；Ｎ、14.40、実測値：Ｃ、68.7
1；Ｈ、8.39；Ｎ、14.57。
Ｂ．３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−
（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジンカルボキサ
ミド 乾燥テトラヒドロフラン600ml中のＮ−（１，１−ジメ
チルエチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミ
ド(31.5ｇ；0.16モル）の冷溶液（−40℃）に、温度を
−40℃で保持しながらヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
(2.5モル；131ml)を加えた。溶液は、１当量を加えた後
に深赤色に変色した。臭化ナトリウム(1.6ｇ）を加え、
その混合物を10分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）125ml中の塩化ｍ−クロロベンジル(26.5ｇ；
0.174モル）の溶液を、温度を再度−40℃で保持しなが
ら加えた。反応混合物を更に３０分間攪拌した後、色が
消えるまで注意深く水を加えた。得られる生成物を酢酸
エチルへの抽出によって単離し、水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して３−［２−（３−クロ
ロフェニル）エチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−ピリジンカルボキサミド（高速液体クロマト
グラフィー純度89％；収率92％）53.6ｇが油として得ら
れた。この油を次の段階で直接またはヘキサンから結晶
化させて用いて３−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジン
カルボキサミドを白色固体として得ることができる。融
点：45〜46℃；核磁気共鳴：(200MHz、ＣＤＣｌ３）δ
1.50（ｓ，９Ｈ）；2.96（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８Hz)；3.40
（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８Hz)；7.0〜7.3（ｍ、５Ｈ）；7.39
(dd,１Ｈ、Ｊ＝８、２Hz)；7.98(br s、１Ｈ）；8.30(d
d、１Ｈ、Ｊ＝４、１Hz)；質量スペクトル：ｍ／ｅ（相
対強度）316Ｍ＋(19)；C18H21N2OClの分析計算値：Ｃ、
68.22；Ｈ、6.68；Ｎ、8.88；Ｃｌ、11.19、実測値：Ｃ
68.25；Ｈ、6.59；Ｎ、8.78；Ｃｌ、11.10。
（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジンカルボキサ
ミド 乾燥テトラヒドロフラン600ml中のＮ−（１，１−ジメ
チルエチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミ
ド(31.5ｇ；0.16モル）の冷溶液（−40℃）に、温度を
−40℃で保持しながらヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
(2.5モル；131ml)を加えた。溶液は、１当量を加えた後
に深赤色に変色した。臭化ナトリウム(1.6ｇ）を加え、
その混合物を10分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）125ml中の塩化ｍ−クロロベンジル(26.5ｇ；
0.174モル）の溶液を、温度を再度−40℃で保持しなが
ら加えた。反応混合物を更に３０分間攪拌した後、色が
消えるまで注意深く水を加えた。得られる生成物を酢酸
エチルへの抽出によって単離し、水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して３−［２−（３−クロ
ロフェニル）エチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−ピリジンカルボキサミド（高速液体クロマト
グラフィー純度89％；収率92％）53.6ｇが油として得ら
れた。この油を次の段階で直接またはヘキサンから結晶
化させて用いて３−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジン
カルボキサミドを白色固体として得ることができる。融
点：45〜46℃；核磁気共鳴：(200MHz、ＣＤＣｌ３）δ
1.50（ｓ，９Ｈ）；2.96（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８Hz)；3.40
（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８Hz)；7.0〜7.3（ｍ、５Ｈ）；7.39
(dd,１Ｈ、Ｊ＝８、２Hz)；7.98(br s、１Ｈ）；8.30(d
d、１Ｈ、Ｊ＝４、１Hz)；質量スペクトル：ｍ／ｅ（相
対強度）316Ｍ＋(19)；C18H21N2OClの分析計算値：Ｃ、
68.22；Ｈ、6.68；Ｎ、8.88；Ｃｌ、11.19、実測値：Ｃ
68.25；Ｈ、6.59；Ｎ、8.78；Ｃｌ、11.10。
Ｃ．３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−
ピリジンカルボニトリル オキシ塩化リン525ml(5.6モル）中の３−［２−（３−
クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエ
チル）−２−ピリジンカルボキサミド(175ｇ；0.55モ
ル）の溶液を還流させながら３時間加熱した。過剰のオ
キシ塩化リン(300ml)を蒸留によって除去し、残留する
溶液を氷水中に注意深く注加した。溶液のpHを50％水酸
化ナトリウム水溶液で８に調整し、温度は25〜30℃で保
持した。その混合物を２時間攪拌し、その間pHを８で保
持した。生成物を過によって採取し、水で洗浄し、そ
して真空オーブン中50℃で乾燥させて結晶性３−［２−
（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジンカルボ
ニトリル127ｇ(95％）が得られた。融点：72〜73℃；核
磁気共鳴：(200MHz、ＣＤＣｌ３）δ2.9〜3.1（ｍ，２
Ｈ）；3.1〜3.2（ｍ，２Ｈ）；7.0〜7.1（ｍ，１Ｈ）；
7.1〜7.3（ｍ，３Ｈ）；7.42(dd、１Ｈ、Ｊ＝7.3、５H
z)；7.56(dd、１Ｈ、Ｊ＝7.3、1.2Hz)；8.48(dd、Ｊ＝
５、1.2Hz)；質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）242
Ｍ＋(18)；C14H11N2Clの分析計算値：Ｃ、69.28；Ｈ、
4.59；Ｎ、11.54；Ｃｌ、14.61、実測値：Ｃ、69.37；
Ｈ、4.48；Ｎ、11.39；Ｃｌ、14.48。
ピリジンカルボニトリル オキシ塩化リン525ml(5.6モル）中の３−［２−（３−
クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエ
チル）−２−ピリジンカルボキサミド(175ｇ；0.55モ
ル）の溶液を還流させながら３時間加熱した。過剰のオ
キシ塩化リン(300ml)を蒸留によって除去し、残留する
溶液を氷水中に注意深く注加した。溶液のpHを50％水酸
化ナトリウム水溶液で８に調整し、温度は25〜30℃で保
持した。その混合物を２時間攪拌し、その間pHを８で保
持した。生成物を過によって採取し、水で洗浄し、そ
して真空オーブン中50℃で乾燥させて結晶性３−［２−
（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジンカルボ
ニトリル127ｇ(95％）が得られた。融点：72〜73℃；核
磁気共鳴：(200MHz、ＣＤＣｌ３）δ2.9〜3.1（ｍ，２
Ｈ）；3.1〜3.2（ｍ，２Ｈ）；7.0〜7.1（ｍ，１Ｈ）；
7.1〜7.3（ｍ，３Ｈ）；7.42(dd、１Ｈ、Ｊ＝7.3、５H
z)；7.56(dd、１Ｈ、Ｊ＝7.3、1.2Hz)；8.48(dd、Ｊ＝
５、1.2Hz)；質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）242
Ｍ＋(18)；C14H11N2Clの分析計算値：Ｃ、69.28；Ｈ、
4.59；Ｎ、11.54；Ｃｌ、14.61、実測値：Ｃ、69.37；
Ｈ、4.48；Ｎ、11.39；Ｃｌ、14.48。
Ｄ．［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２
−ピリジニル］−１−メチル−４−ピペリジニル−メタ
ノン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ1.2リットル中３−［２−（３−クロロフェ
ニル）エチル］−２−ピリジンカルボニトリル(118ｇ；
0.49モル）の溶液に、塩化Ｎ−メチル−ピペリジルマグ
ネシウム395ml(2.48N；0.59モル）を0.5時間を要して加
え、温度は必然的に水で冷却しながら40〜50℃で保持し
た。反応混合物を40〜50℃で更に0.5時間保持した。反
応を急冷して２Ｎ−塩酸の添加によってpHを２に低下さ
せ、得られる溶液を25〜30℃で１時間攪拌した。大部分
のＴＨＦを蒸留によって除去し、溶液のpHを水酸化ナト
リウム水溶液の添加によって3.5に調整した。混合物を
５℃まで冷却し、生成物を過によって採取し、冷水で
洗浄し、そして真空下60℃で乾燥させて［３−［２−
（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジニル］−
１−メチル−４−ピペリジニル−メタノン塩酸塩168ｇ
(91％）が結晶性固体として得られた。融点：183〜185
℃；核磁気共鳴：(200MHz、ＤＭＳＯ）δ2.72（ｓ，３
Ｈ）、2.8〜2.9（ｍ，２Ｈ）、3.0〜3.2（ｍ，４Ｈ）、
3.3−3.5（ｍ、３Ｈ）、3.9〜4.1（ｍ、１Ｈ）、7.2〜
7.3（ｍ、１Ｈ）、7.3〜7.4（ｍ、３Ｈ）、7.57(dd、１
Ｈ、Ｊ＝６、４Hz)、7.84(dd、１Ｈ、Ｊ＝６、1.2Hz)、8.5
9(dd、１Ｈ、Ｊ＝４、1.2Hz)10.95(brｓ、１Ｈ）；質量
スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）345Ｍ＋２(32)、323Ｍ
＋(100)；C20H24N2OCl2の分析計算値：Ｃ、63.32；Ｈ、
6.38；Ｎ、7.39；Ｃｌ、18.69、実測値：Ｃ、63.45；
Ｈ、6.47；Ｎ、7.40；Ｃｌ、18.49。
−ピリジニル］−１−メチル−４−ピペリジニル−メタ
ノン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ1.2リットル中３−［２−（３−クロロフェ
ニル）エチル］−２−ピリジンカルボニトリル(118ｇ；
0.49モル）の溶液に、塩化Ｎ−メチル−ピペリジルマグ
ネシウム395ml(2.48N；0.59モル）を0.5時間を要して加
え、温度は必然的に水で冷却しながら40〜50℃で保持し
た。反応混合物を40〜50℃で更に0.5時間保持した。反
応を急冷して２Ｎ−塩酸の添加によってpHを２に低下さ
せ、得られる溶液を25〜30℃で１時間攪拌した。大部分
のＴＨＦを蒸留によって除去し、溶液のpHを水酸化ナト
リウム水溶液の添加によって3.5に調整した。混合物を
５℃まで冷却し、生成物を過によって採取し、冷水で
洗浄し、そして真空下60℃で乾燥させて［３−［２−
（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジニル］−
１−メチル−４−ピペリジニル−メタノン塩酸塩168ｇ
(91％）が結晶性固体として得られた。融点：183〜185
℃；核磁気共鳴：(200MHz、ＤＭＳＯ）δ2.72（ｓ，３
Ｈ）、2.8〜2.9（ｍ，２Ｈ）、3.0〜3.2（ｍ，４Ｈ）、
3.3−3.5（ｍ、３Ｈ）、3.9〜4.1（ｍ、１Ｈ）、7.2〜
7.3（ｍ、１Ｈ）、7.3〜7.4（ｍ、３Ｈ）、7.57(dd、１
Ｈ、Ｊ＝６、４Hz)、7.84(dd、１Ｈ、Ｊ＝６、1.2Hz)、8.5
9(dd、１Ｈ、Ｊ＝４、1.2Hz)10.95(brｓ、１Ｈ）；質量
スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）345Ｍ＋２(32)、323Ｍ
＋(100)；C20H24N2OCl2の分析計算値：Ｃ、63.32；Ｈ、
6.38；Ｎ、7.39；Ｃｌ、18.69、実測値：Ｃ、63.45；
Ｈ、6.47；Ｎ、7.40；Ｃｌ、18.49。
Ｅ．８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−
４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン フッ化水素酸120ml(120ｇ；6.0モル）中、−35℃での
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピ
リジニル］−１−メチル−４−ピペリジニル−メタノン
塩酸塩(59.0ｇ；0.15モル）の溶液に、三フッ化ホウ素
(44.3ｇ；0.66モル）を１時間を要して加えた。氷水を
用いて反応を急冷し、水酸化カリウムで最終pHを10にし
た。生成物をトルエン中に抽出したものを水およびブラ
インで洗浄した。トルエン溶液を濃縮して得られる残留
物を熱ヘキサンを用いて摩砕した。不溶性塩を過によ
って除去し、液を濃縮して主生成物として８−クロロ
−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニ
リデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］ピリジン45.7ｇ（高速液体クロマトグラフィー
純度96％；収率91％）がオフホワイト固体として得られ
た。融点：116〜119℃；核磁気共鳴：(200MHz、ＣＤＣ
ｌ３）δ2.0〜2.2（ｍ，２Ｈ）、2.27（ｓ、３Ｈ）、2.
3〜2.6（ｍ，４Ｈ）、2.6〜3.0（ｍ，４Ｈ）、3.3〜3.6
（ｍ、２Ｈ）、7.0〜7.2（ｍ、４Ｈ）、7.44(dd、１
Ｈ、Ｊ＝８、２Hz)、8.42(dd、１Ｈ、Ｊ＝３、２Hz)；質
量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）327Ｍ＋３(28)、325
Ｍ＋１(100)；C20H21N2Cl2の分析計算値：Ｃ、73.94；
Ｈ、6.52；Ｎ、8.63；Ｃｌ、10.92、実測値：Ｃ、73.8
8；Ｈ、6.48；Ｎ、8.69；Ｃｌ、10.80。この物質は、下
記に更に記載される本発明の２種類の対応するフッ素置
換化合物を含むことが見出だされた。
４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン フッ化水素酸120ml(120ｇ；6.0モル）中、−35℃での
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピ
リジニル］−１−メチル−４−ピペリジニル−メタノン
塩酸塩(59.0ｇ；0.15モル）の溶液に、三フッ化ホウ素
(44.3ｇ；0.66モル）を１時間を要して加えた。氷水を
用いて反応を急冷し、水酸化カリウムで最終pHを10にし
た。生成物をトルエン中に抽出したものを水およびブラ
インで洗浄した。トルエン溶液を濃縮して得られる残留
物を熱ヘキサンを用いて摩砕した。不溶性塩を過によ
って除去し、液を濃縮して主生成物として８−クロロ
−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニ
リデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］ピリジン45.7ｇ（高速液体クロマトグラフィー
純度96％；収率91％）がオフホワイト固体として得られ
た。融点：116〜119℃；核磁気共鳴：(200MHz、ＣＤＣ
ｌ３）δ2.0〜2.2（ｍ，２Ｈ）、2.27（ｓ、３Ｈ）、2.
3〜2.6（ｍ，４Ｈ）、2.6〜3.0（ｍ，４Ｈ）、3.3〜3.6
（ｍ、２Ｈ）、7.0〜7.2（ｍ、４Ｈ）、7.44(dd、１
Ｈ、Ｊ＝８、２Hz)、8.42(dd、１Ｈ、Ｊ＝３、２Hz)；質
量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）327Ｍ＋３(28)、325
Ｍ＋１(100)；C20H21N2Cl2の分析計算値：Ｃ、73.94；
Ｈ、6.52；Ｎ、8.63；Ｃｌ、10.92、実測値：Ｃ、73.8
8；Ｈ、6.48；Ｎ、8.69；Ｃｌ、10.80。この物質は、下
記に更に記載される本発明の２種類の対応するフッ素置
換化合物を含むことが見出だされた。
Ｆ．８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−エトキシ
カルボニル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン クロロギ酸エチル(40.4ml；45.9ｇ；0.423モル）を、本
発明の２種類の対応するフッ素置換化合物を含む実施例
１Ｅからの８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，
６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン(45.7ｇ；0.1
41モル）の熱トルエン溶液(80℃）(320ml)に徐々に加え
た。添加完了後、温度を80℃で１時間保持した。反応混
合物を周囲温度まで冷却し、トルエン溶液を水で洗浄
し、そして水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを10に調
整した。有機層を濃縮して得られる残留物を熱アセトニ
トリルに溶解させ、そして炭を用いて脱色した。溶液を
濃縮して得られる結晶性スラリーを冷却した（５℃）。
下記の実施例１Ｇに記載される本発明の２種類の対応す
るフッ素置換化合物を含む８−クロロ−6,11−ジヒドロ
−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデ
ン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］ピリジンが過によって単離され、収量42.4ｇであ
った。融点：134.5〜136℃；核磁気共鳴：(400MHz、Ｃ
ＤＣｌ３）δ1.25（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝８Hz)、2.3〜2.4
（ｍ，３Ｈ）、2.4〜2.5（ｍ，１Ｈ）、2.7〜2.9（ｍ，
２Ｈ）、3.1〜3.2（ｍ，２Ｈ）、3.3〜3.4（ｍ、２
Ｈ）、3.81(drｓ、２Ｈ）、4.13（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８H
z)、7.1〜7.3（ｍ、４Ｈ）、7.43(dd、１Ｈ、Ｊ＝９、２H
z)、8.40（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Hz)；質量スペクトル：ｍ／
ｅ（相対強度385Ｍ＋３(35)、383Ｍ＋１(100)；C22H23N2
ClO2の分析計算値：Ｃ、69.00；Ｈ、6.05；Ｎ、7.32；
Ｃｌ、9.26、実測値：Ｃ、69.37；Ｈ、6.09；Ｎ、7.3
5；Ｃｌ、9.37。
カルボニル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン クロロギ酸エチル(40.4ml；45.9ｇ；0.423モル）を、本
発明の２種類の対応するフッ素置換化合物を含む実施例
１Ｅからの８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，
６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン(45.7ｇ；0.1
41モル）の熱トルエン溶液(80℃）(320ml)に徐々に加え
た。添加完了後、温度を80℃で１時間保持した。反応混
合物を周囲温度まで冷却し、トルエン溶液を水で洗浄
し、そして水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを10に調
整した。有機層を濃縮して得られる残留物を熱アセトニ
トリルに溶解させ、そして炭を用いて脱色した。溶液を
濃縮して得られる結晶性スラリーを冷却した（５℃）。
下記の実施例１Ｇに記載される本発明の２種類の対応す
るフッ素置換化合物を含む８−クロロ−6,11−ジヒドロ
−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデ
ン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］ピリジンが過によって単離され、収量42.4ｇであ
った。融点：134.5〜136℃；核磁気共鳴：(400MHz、Ｃ
ＤＣｌ３）δ1.25（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝８Hz)、2.3〜2.4
（ｍ，３Ｈ）、2.4〜2.5（ｍ，１Ｈ）、2.7〜2.9（ｍ，
２Ｈ）、3.1〜3.2（ｍ，２Ｈ）、3.3〜3.4（ｍ、２
Ｈ）、3.81(drｓ、２Ｈ）、4.13（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８H
z)、7.1〜7.3（ｍ、４Ｈ）、7.43(dd、１Ｈ、Ｊ＝９、２H
z)、8.40（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Hz)；質量スペクトル：ｍ／
ｅ（相対強度385Ｍ＋３(35)、383Ｍ＋１(100)；C22H23N2
ClO2の分析計算値：Ｃ、69.00；Ｈ、6.05；Ｎ、7.32；
Ｃｌ、9.26、実測値：Ｃ、69.37；Ｈ、6.09；Ｎ、7.3
5；Ｃｌ、9.37。
Ｇ．４−［８−クロロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−
イル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ルおよび４−［８−クロロ−11−フルオロ−6,11−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］ピリジン−11−イル］−１−ピペリジンカルボン酸
エチルの単離 実施例１Ｆからの母液(9.8ｇ）をメタノールに溶解さ
せ、ウォーターズ・プレップ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅ
ｐ）500のＣ−18カートリッジでのクロマトグラフィー
を行なって３：７(pH7.8、リン酸緩衝液：ＭｅＯＨ）で
溶離させた。適当な画分を合わせ且つ水溶液に濃縮し
た。生成物を塩化メチレン中に抽出したものを乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）且つ濃縮して残留物が得られた。この結
果、４−［８−クロロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−
イル］−４−フルオロ−１−ピペリデンカルボン酸エチ
ル（化合物Ａ）1.0ｇおよび４−［８−クロロ−11−フ
ルオロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−イル］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル（化合物Ｂ）2.5ｇが得られ
た。これらの化合物は下記の特徴を有する。
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−
イル］−４−フルオロ−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ルおよび４−［８−クロロ−11−フルオロ−6,11−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］ピリジン−11−イル］−１−ピペリジンカルボン酸
エチルの単離 実施例１Ｆからの母液(9.8ｇ）をメタノールに溶解さ
せ、ウォーターズ・プレップ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅ
ｐ）500のＣ−18カートリッジでのクロマトグラフィー
を行なって３：７(pH7.8、リン酸緩衝液：ＭｅＯＨ）で
溶離させた。適当な画分を合わせ且つ水溶液に濃縮し
た。生成物を塩化メチレン中に抽出したものを乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）且つ濃縮して残留物が得られた。この結
果、４−［８−クロロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−
イル］−４−フルオロ−１−ピペリデンカルボン酸エチ
ル（化合物Ａ）1.0ｇおよび４−［８−クロロ−11−フ
ルオロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−11−イル］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル（化合物Ｂ）2.5ｇが得られ
た。これらの化合物は下記の特徴を有する。
化合物Ａ： 融点：149〜153℃；核磁気共鳴：(200MHz、ＣＤＣ
ｌ３）δ1.24（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Hz)、1.6〜1.9（ｍ，４
Ｈ）、2.7〜3.2（ｍ，４Ｈ）、3.4〜4.1（ｍ，４Ｈ）、
4.14（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Hz)、4.35（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝32H
z)、7.0〜7.2（ｍ、４Ｈ）、7.48(dd、１Ｈ、Ｊ＝８、１
Ｈｚ）8.34(dd、１Ｈ、Ｊ＝４、１Hz)；質量スペクト
ル：ｍ／ｅ（相対強度）403Ｍ＋１(34)；C22H24N2O2ClF
の分析計算値：Ｃ、65.91；Ｈ、5.90；Ｎ、6.70；Ｃ
ｌ、8.94、実測値：Ｃ、66.00；Ｈ、5.91；Ｎ、6.78；
Ｃｌ、8.94。
ｌ３）δ1.24（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Hz)、1.6〜1.9（ｍ，４
Ｈ）、2.7〜3.2（ｍ，４Ｈ）、3.4〜4.1（ｍ，４Ｈ）、
4.14（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Hz)、4.35（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝32H
z)、7.0〜7.2（ｍ、４Ｈ）、7.48(dd、１Ｈ、Ｊ＝８、１
Ｈｚ）8.34(dd、１Ｈ、Ｊ＝４、１Hz)；質量スペクト
ル：ｍ／ｅ（相対強度）403Ｍ＋１(34)；C22H24N2O2ClF
の分析計算値：Ｃ、65.91；Ｈ、5.90；Ｎ、6.70；Ｃ
ｌ、8.94、実測値：Ｃ、66.00；Ｈ、5.91；Ｎ、6.78；
Ｃｌ、8.94。
化合物Ｂ： 融点：62〜73℃；核磁気共鳴：(400MHz、ＣＤＣｌ３）
δ1.22（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７HZ)、1.2〜1.3（ｍ，１Ｈ）、
1.4〜1.5（ｍ，１Ｈ）、1.5〜1.7（ｍ，１Ｈ）、1.68
（ｓ、２Ｈ）2.5〜2.7(brｓ、２Ｈ）、2.8〜3.1（ｍ、
２Ｈ）、3.3〜3.5（ｍ、２Ｈ）、4.08（ｑ、３Ｈ、Ｊ＝
７Hz)4.1〜4.2（ｍ、１Ｈ）、7.1〜7.2（ｍ、２Ｈ）、
7.25（ｓ、１Ｈ）、7.45（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Hz)、7.63
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Hz)、8.55（ｓ、１Ｈ）；質量スペク
トル：ｍ／ｅ（相対強度）403Ｍ＋１(72)；C22H24N2O2C
lFの分析計算値：Ｃ、65.91；Ｈ、5.90；Ｎ、6.70；Ｃ
ｌ、8.94、実測値：Ｃ、65.58；Ｈ、6.00；Ｎ、6.95；
Ｃｌ、8.80 下記の実施例で、式Ｉを有する任意の化合物、例えば前
記の化合物Ａまたは化合物Ｂを活性化合物として用いる
錠剤またはカプセルの製法を例示する。
δ1.22（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７HZ)、1.2〜1.3（ｍ，１Ｈ）、
1.4〜1.5（ｍ，１Ｈ）、1.5〜1.7（ｍ，１Ｈ）、1.68
（ｓ、２Ｈ）2.5〜2.7(brｓ、２Ｈ）、2.8〜3.1（ｍ、
２Ｈ）、3.3〜3.5（ｍ、２Ｈ）、4.08（ｑ、３Ｈ、Ｊ＝
７Hz)4.1〜4.2（ｍ、１Ｈ）、7.1〜7.2（ｍ、２Ｈ）、
7.25（ｓ、１Ｈ）、7.45（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Hz)、7.63
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Hz)、8.55（ｓ、１Ｈ）；質量スペク
トル：ｍ／ｅ（相対強度）403Ｍ＋１(72)；C22H24N2O2C
lFの分析計算値：Ｃ、65.91；Ｈ、5.90；Ｎ、6.70；Ｃ
ｌ、8.94、実測値：Ｃ、65.58；Ｈ、6.00；Ｎ、6.95；
Ｃｌ、8.80 下記の実施例で、式Ｉを有する任意の化合物、例えば前
記の化合物Ａまたは化合物Ｂを活性化合物として用いる
錠剤またはカプセルの製法を例示する。
実施例２ 製造法 項目第１番および第２番を適当なミキサーで10〜15分間
混合する。その混合物を項目第３番と一緒に顆粒状にす
る。湿った顆粒は、必要ならば目の荒い篩（例えば１／
４″）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。必
要ならば、乾燥した顆粒を選別し、項目第４番と混合
し、そして10〜15分間混合する。項目第５番を加え、１
〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成形機で適当な
寸法および重量に圧縮する。
混合する。その混合物を項目第３番と一緒に顆粒状にす
る。湿った顆粒は、必要ならば目の荒い篩（例えば１／
４″）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。必
要ならば、乾燥した顆粒を選別し、項目第４番と混合
し、そして10〜15分間混合する。項目第５番を加え、１
〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成形機で適当な
寸法および重量に圧縮する。
実施例３ 製造法 項目第１番、第２番および第３番を適当なブレンダーで
10〜15分間混合する。項目第４番を加え、１〜３分間混
合する。混合物を適当な封入機で適当な２個型硬性ゼラ
チンカプセルに充填する。
10〜15分間混合する。項目第４番を加え、１〜３分間混
合する。混合物を適当な封入機で適当な２個型硬性ゼラ
チンカプセルに充填する。
本発明をそのいくつかの具体的な態様に関して記載した
が、多くの変法、修正および変更を行なうことができる
ことは当業者に明らかである。このような変法、修正お
よび変更はいずれも本発明の精神および範囲内に包含さ
れるためのものである。
が、多くの変法、修正および変更を行なうことができる
ことは当業者に明らかである。このような変法、修正お
よび変更はいずれも本発明の精神および範囲内に包含さ
れるためのものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラーク，ジョン・イー アメリカ合衆国ニュージャージー州08904, ハイランド・パーク，グローブ・アベニュ ー 501
Claims (2)
- 【請求項１】構造式Ｉ （式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは同じであるかまたは異な
るものであってよく、それぞれ単独に、Ｈ、ハロ、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−
Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、アルキル、アルケニル
またはアルキニルを表わし、このアルキル基またはアル
ケニル基はハロ、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０で置
換されていてもよく； Ｒ１０はＨ、アルキルまたはアリールを表わし； Ｒ１１はアルキルまたはアリールを表わし； Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨおよびＦを表わすかまたは
それぞれＦおよびＨを表わし；そして ＲはＨ、アルキル、またはＲ１０が前記に定義されてい
る−ＣＯ２Ｒ１０である） で表わされる化合物またはその薬学的に容認可能な塩。 - 【請求項２】構造式Ｉ （式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは同じであるかまたは異な
るものであってよく、それぞれ単独に、Ｈ、ハロ、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−
Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、アルキル、アルケニル
またはアルキニルを表わし、このアルキル基またはアル
ケニル基はハロ、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０で置
換されていてもよく； Ｒ１０はＨ、アルキルまたはアリールを表わし； Ｒ１１はアルキルまたはアリールを表わし； Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨおよびＦを表わすかまたは
それぞれＦおよびＨを表わし；そして ＲはＨ、アルキル、またはＲ１０が前記に定義されてい
る−ＣＯ２Ｒ１０である） を有する化合物またはその薬学的に容認可能な塩と薬学
的に容認可能な担体との組み合わせから成る哺乳動物の
アレルギー反応治療用薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/244,768 US4863931A (en) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
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