JPH0631232B2 - ８α‐置換６‐メチル‐１０α‐Ｈ‐エルゴリンの製法 - Google Patents
８α‐置換６‐メチル‐１０α‐Ｈ‐エルゴリンの製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 「式中Ｒ１はＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２，ＣＯ−ＮＨ−
Ｎ（Ｒ２）２，ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２又はＣＨ２ＯＲ２を
表わし、ここでＲ２は同一であって、水素、メチル又は
エチルを表わす」の８α−置換６−メチル−１０α−Ｈ
−エルゴリンを相応する８α−置換９，１０−ジデヒド
ロ−６−メチル−エルゴリンを還元することにより製造
する方法に関し、この出発物質を、窒素化合物中のアル
カリ金属又はアルカリ土類金属を用い、温度−７０〜−
３０℃で他の溶剤の存在又は不存在で還元し、反応をア
リールアミンの添加下に実施することを特徴とする。
Ｎ（Ｒ２）２，ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２又はＣＨ２ＯＲ２を
表わし、ここでＲ２は同一であって、水素、メチル又は
エチルを表わす」の８α−置換６−メチル−１０α−Ｈ
−エルゴリンを相応する８α−置換９，１０−ジデヒド
ロ−６−メチル−エルゴリンを還元することにより製造
する方法に関し、この出発物質を、窒素化合物中のアル
カリ金属又はアルカリ土類金属を用い、温度−７０〜−
３０℃で他の溶剤の存在又は不存在で還元し、反応をア
リールアミンの添加下に実施することを特徴とする。
本発明により製造可能である化合物は、それ自体生物学
的に有効な化合物であるか又はそれを製造するための中
間生成物である。
的に有効な化合物であるか又はそれを製造するための中
間生成物である。
８β−置換ジデヒドロエルゴリンから９，１０−二重結
合を接触水素添加する際にスムーズにトランス−結合の
１０α−Ｈ−エルゴリンが得られることは知られてい
る。
合を接触水素添加する際にスムーズにトランス−結合の
１０α−Ｈ−エルゴリンが得られることは知られてい
る。
それに対して８α−置換９．１０−ジデヒドロエルゴリ
ンの場合は事情が異なる。８α−置換９．１０−ジデヒ
ドロエルゴリンを接触水素添加すると常にトランス−結
合の１０α−Ｈ−エルゴリンとシス結合の１０β−Ｈ−
エルゴリンとからなる混合物が得られる。しかし生物学
的に有効な化合物はトランス−結合のエルゴリンからの
み誘導され、例えば公知エルゴリンのジロニル（Dirony
l）、スレルギン（Sulergin）及びデレルゴトリル（Del
ergotril）である。
ンの場合は事情が異なる。８α−置換９．１０−ジデヒ
ドロエルゴリンを接触水素添加すると常にトランス−結
合の１０α−Ｈ−エルゴリンとシス結合の１０β−Ｈ−
エルゴリンとからなる混合物が得られる。しかし生物学
的に有効な化合物はトランス−結合のエルゴリンからの
み誘導され、例えば公知エルゴリンのジロニル（Dirony
l）、スレルギン（Sulergin）及びデレルゴトリル（Del
ergotril）である。
リスリド（Lisurid）をラニーニツケルを用いてジロニ
ルに接触水素添加する際に触媒及び溶剤に応じて所望の
生成物が最大収率６６％で得られ、（西ドイツ国特許公
開公報第２２３８５４０号）、その際に所望の１０α−
Ｈ−異性体と不所望の１０β−Ｈ−異性体との比は約
４：１である。
ルに接触水素添加する際に触媒及び溶剤に応じて所望の
生成物が最大収率６６％で得られ、（西ドイツ国特許公
開公報第２２３８５４０号）、その際に所望の１０α−
Ｈ−異性体と不所望の１０β−Ｈ−異性体との比は約
４：１である。
本発明の課題は、８α−置換９．１０−ジヒドロエルゴ
リンを選択的に相応する１０α−Ｈ−エルゴリンに還元
する方法を開示することであつた。
リンを選択的に相応する１０α−Ｈ−エルゴリンに還元
する方法を開示することであつた。
ところで、本発明により８α−置換９．１０−ジデヒド
ロエルゴリンをアルカリ金属又はアルカリ土類金属を用
いてメチルアミン、アンモニア又はヘキサメチルリン酸
ジアミドのような窒素化合物中−７０〜−３０℃で所望
の１０α−Ｈ−エルゴリンに還元することができ、その
際に１０α−Ｈ−と１０β−Ｈ−異性体との混合物が生
成しないことが判明した。
ロエルゴリンをアルカリ金属又はアルカリ土類金属を用
いてメチルアミン、アンモニア又はヘキサメチルリン酸
ジアミドのような窒素化合物中−７０〜−３０℃で所望
の１０α−Ｈ−エルゴリンに還元することができ、その
際に１０α−Ｈ−と１０β−Ｈ−異性体との混合物が生
成しないことが判明した。
本発明による反応の経過は、当業者であれば他の水素添
加法と同様に１０α−Ｈ−及び１０β−Ｈ−異性体との
混合物を予想するものであつたので驚異的であつた。
加法と同様に１０α−Ｈ−及び１０β−Ｈ−異性体との
混合物を予想するものであつたので驚異的であつた。
本発明方法は、リチウム、ナトリウム、カリウム又はカ
ルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属を
アンモニアのような窒素化合物中に温度−３０℃以下で
溶解して行なうと有利である。次いで水素添加すべき出
発物質を添加し、その際に溶解助剤を加えると有利であ
る。例えば、適当な溶解助剤はジエチルエーテル、メチ
ルエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン及びジオキサンのようなエーテルである。
ルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属を
アンモニアのような窒素化合物中に温度−３０℃以下で
溶解して行なうと有利である。次いで水素添加すべき出
発物質を添加し、その際に溶解助剤を加えると有利であ
る。例えば、適当な溶解助剤はジエチルエーテル、メチ
ルエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン及びジオキサンのようなエーテルである。
特に反応混合物へのアリールアミンの添加が有利である
ことが明らかになつた。例えば本発明に好適なアリール
アミンはアニリン、メチルアニリン、アニシジン、ｏ−
ジアニシジン、ジフエニルアミン、エチルアニリン、ｐ
−フエニレンジアミン、ジメトキシアニリン、フエニル
ヒドラジン、ジニトロフエニルヒドラジン及びベンジジ
ンである。
ことが明らかになつた。例えば本発明に好適なアリール
アミンはアニリン、メチルアニリン、アニシジン、ｏ−
ジアニシジン、ジフエニルアミン、エチルアニリン、ｐ
−フエニレンジアミン、ジメトキシアニリン、フエニル
ヒドラジン、ジニトロフエニルヒドラジン及びベンジジ
ンである。
アリールアミンは0.５〜５モル当量、殊に１〜２モル当
量の量で反応混合物に加える。
量の量で反応混合物に加える。
反応の終結には約２０〜２００分間を要し、殆んどの場
合３０〜４０分後には完全に終結する。
合３０〜４０分後には完全に終結する。
次に実施例により本発明を詳説する。
例１ 無水アンモニア約１０ｍ中に−７０℃でリチウム１０
０mgを溶かしかつこの温度でテトラヒドロフラン５ｍ
中の３−（９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−１．１−ジエチル尿素Ｉ１ミリモル及
びアニリン1.５ミリモルを数分間で添加する。溶液が脱
色する場合には、少量のリチウムを更に後から加える。
その後、−７０℃で３０分間攪拌し、塩化アンモニウム
を脱色するまで加えかつアンモニアを蒸発させる。残渣
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、食塩で飽和し
かつクロロホルム又は酢酸エステルで振出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させかつ残渣をエタ
ノールから結晶させる。３−（６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−１．１−ジエチル尿素IIが収率８５％で得
られる。〔α〕Ｄ＝＋２９° 例２ 例１と同様にして、イソリセルグ酸アミドIIIから６−
メチル−エルゴリン−８α−カルボン酸アミドIVを、イ
ソリセルグ酸−ジエチルアミドＶから６−メチル−エル
ゴリン−８α−カルボン酸ジエチルアミドVIを、イソリ
セルグ酸ヒドラジドVIIから６−メチル−エルゴリン−
８α−カルボン酸ヒドラジドVIIIを及びイソリセルゴー
ルIXから６−メチル−エルゴリン−８α−メタノールＸ
を生成する。
０mgを溶かしかつこの温度でテトラヒドロフラン５ｍ
中の３−（９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−１．１−ジエチル尿素Ｉ１ミリモル及
びアニリン1.５ミリモルを数分間で添加する。溶液が脱
色する場合には、少量のリチウムを更に後から加える。
その後、−７０℃で３０分間攪拌し、塩化アンモニウム
を脱色するまで加えかつアンモニアを蒸発させる。残渣
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、食塩で飽和し
かつクロロホルム又は酢酸エステルで振出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させかつ残渣をエタ
ノールから結晶させる。３−（６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−１．１−ジエチル尿素IIが収率８５％で得
られる。〔α〕Ｄ＝＋２９° 例２ 例１と同様にして、イソリセルグ酸アミドIIIから６−
メチル−エルゴリン−８α−カルボン酸アミドIVを、イ
ソリセルグ酸−ジエチルアミドＶから６−メチル−エル
ゴリン−８α−カルボン酸ジエチルアミドVIを、イソリ
セルグ酸ヒドラジドVIIから６−メチル−エルゴリン−
８α−カルボン酸ヒドラジドVIIIを及びイソリセルゴー
ルIXから６−メチル−エルゴリン−８α−メタノールＸ
を生成する。
次にこれらの実験について記載する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭48−26799（ＪＰ，Ａ) 小方芳郎著「有機化合物の酸化と還元」 （昭和39−４−１）南江堂Ｐ．563〜Ｐ. 580，Ｐ．697〜Ｐ．713 Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，84：44517ｎ （1976)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式： ［式中Ｒ１はＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２，ＣＯ−ＮＨ−
Ｎ（Ｒ２）２，ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２又はＣＨ２ＯＲ２を
表わし、ここでＲ２は同一であって、水素、メチル又は
エチルを表わす］の８α−置換６−メチル−１０α−Ｈ
−エルゴリンを相応する８α−置換９，１０−ジデヒド
ロ−６−メチル−エルゴリンを還元することにより製造
する方法において、この出発物質を、窒素化合物中のア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属を用い温度−７０〜−
３０℃で他の溶剤の存在又は不存在で還元しかつ反応を
アリールアミンの添加下に実施することを特徴とする８
α−置換６−メチル−１０α−Ｈ−エルゴリンの製法。 - 【請求項２】窒素化合物としてアンモニアを使用する特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】アリールアミンとしてアニリン、アニシジ
ン及びフェニルヒドラジンを使用する特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - 【請求項４】アルカリ金属としてリチウムを使用する特
許請求の範囲第１項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| DE19803001752 DE3001752A1 (de) | 1980-01-16 | 1980-01-16 | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| DE3001752.8 | 1980-01-16 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0032684B1 (ja) |
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- 1981-01-09 AT AT81100110T patent/ATE16592T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1981-01-15 HU HU8189A patent/HU183285B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-05-12 US US06/262,872 patent/US4417051A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 小方芳郎著「有機化合物の酸化と還元」（昭和３９−４−１）南江堂Ｐ．５６３〜Ｐ．５８０，Ｐ．６９７〜Ｐ．７１３ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，８４：４４５１７ｎ（１９７６） |
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