JPH0841065A - １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の製法 - Google Patents

１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の製法

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JPH0841065A
JPH0841065A JP17850794A JP17850794A JPH0841065A JP H0841065 A JPH0841065 A JP H0841065A JP 17850794 A JP17850794 A JP 17850794A JP 17850794 A JP17850794 A JP 17850794A JP H0841065 A JPH0841065 A JP H0841065A
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JP
Japan
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azabicyclo
octane
general formula
formula
group
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JP17850794A
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Mitsuru Oka
みつる 岡
Tomoo Suzuki
智雄 鈴木
Yutaka Baba
豊 馬場
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 5-置換-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導
体の製法を提供する。 【構成】 一般式 (I) 【化１】 [式中 X は塩素、臭素又は沃素原子若しくは基 -OSO2R1
(R1 はメチル、トリル又はトリフルオルメチル基を意
味する) を意味する]にて示される 1,7-ジ置換-4-ヘプ
タノンと、一般式 (II) R2CH2CO2Y [式中 R2 はシアノ基又は基 -CO2R3 (R3 は低級アルキ
ル基を意味する) を意味する]にて示される置換酢酸誘
導体、そのアルカリ金属塩又はアンモニウム塩とをアン
モニアの存在下に反応させる。5-シアノメチル-1-アザ
ビシクロ[3.3.0]オクタンを、塩基性条件下においてラ
ネーニッケル触媒の存在下に常温常圧で接触還元して 5
-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンに
変じる。 【効果】 本発明によれば、医薬品等の原料として有用
な 1-アザビシクロ-[3.3.0]オクタン誘導体を容易な反
応操作で、爆発等の危険性をもたらすことなく且つ高価
な試薬を必要とせずに製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタン誘導体の新規な製法に係り、殊に、5-シアノ
メチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン、5-アルコキシ
カルボニルメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン及び
5-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
の製法に係るものである。これら化合物は自体公知であ
り、アルカロイド基本骨格を有しているために各種の医
薬品、農薬等の中間原料として有用な物質であって、例
えば消化性潰瘍治療剤 (特公平 5 - 76948 公報) 並び
に脳機能改善剤 (特願平 5 - 250343 明細書) の合成用
原料として利用することができる。
【０００２】
【従来の技術】5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタンの製法として従来から知られている方法 (以下
「従来法 A」と称する) によれば、γ-ブチロラクトン
とシアン酸カリウムとを反応させてγ-(N-2-ピロリジノ
ニル)酪酸となし、これをソーダライムの存在下に加熱
して 1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4-エンとなした後
に、過塩素酸と反応させることにより、1-アゾニアビシ
クロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン過塩素酸塩に変換後精製
し、次いで水酸化カリウムと反応させて再び 1-アザビ
シクロ[3.3.0]オクタ-4-エンに戻した後、シアノ酢酸と
反応させることにより合成される [宮野等 "Synthesi
s", page 701 (1978) 及び 宮野等"Heterocycles", Vo
l. 16, page 755 (1981)]。尚、上記のγ-(N-2-ピロリ
ジノニル)酪酸の合成法として、2-ピロリドンのナトリ
ウム塩と、γ-ブチロラクトンとの反応も知られている
[宮野等 "J. Heterocyclic Chem. Vol. 19, page 1465
(1982)]。この従来法 A を反応式で示せば下記の通りで
ある。
【０００３】
【化５】
【０００４】5-シアノメチル-1-アザビシクロ［3.3.0］
オクタンを製造する他の従来法 (以下「従来法 B」と称
する) によれば、1,7-ジ置換-4-ヘプタノンとアンモニ
アとをアンモニウム塩の存在下に反応させ、1-アゾニア
ビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩となし、次いでシ
アノ酢酸塩と反応させることにより合成される (特開平
5 - 286975 公報)。この従来法 B を反応式で示せば、
下記の通りである。
【０００５】
【化６】
【０００６】5-アルコキシカルボニルメチル-1-アザビ
シクロ[3.3.0]オクタンを合成する従来法 (以下「従来
法 C」と称する) としては、1-アゾニアビシクロ[3.3.
0]オクタ-1(5)-エン塩から導かれる 5-シアノメチル-1-
アザビシクロ［3.3.0]オクタンをメタノール及び硫酸と
反応させることにより 5-メトキシカルボニルメチル-1-
アザビシクロ[3.3.0]オクタンとする方法が知られてい
る [宮野等"Heterocycles", Vol. 16, page 755 (198
1)]。この従来法を反応式で示せば、下記の通りであ
る。
【０００７】
【化７】
【０００８】更に、5-(2-アミノエチル)-1-アザビシク
ロ[3.3.0]オクタンを合成する従来法(以下「従来法 D」
と称する) としては、5-シアノメチル-1-アザビシクロ
[3.3.0]オクタンを水素化リチウムアルミニウムにより
還元する方法が知られているのみである [宮野等 "Hete
rocycles", Vol. 16, page 755 (1981)]。この従来法を
反応式で示せば、下記の通りである。
【０００９】
【化８】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題及び発明の目的】上記の
従来法 A における第 1 反応工程であって、γ-ブチロ
ラクトンにシアン酸カリウムを作用させて γ-(N-2-ピ
ロリジノニル)酪酸を合成する工程は、所要反応温度が
高い点 (約 200℃) 及び収率が低い点 (約 40%) に課題
を有している。一方、別法として開発された方法、即
ち、2ーピロリドンにナトリウムを作用させた後に γー
ブチロラクトンを加えて合成する方法は爆発等の異常反
応が生じる可能性がある点に課題がある。又、第 2 工
程であって、γ-(N-2ーピロリジノニル）酪酸をソーダ
ライムの存在下に加熱して、1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタ-4-エンを合成する工程も、所要反応温度が高い点
(250 - 300℃) 及び生成する化合物が自体不安定である
点に課題を有している。更に最終工程であって、1-アゾ
ニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン過塩素酸塩を水
酸化カリウムと反応させて 1-アザビシクロ[3.3.0]オク
タ-4-エンに変換し、次いでシアノ酢酸と反応させるこ
とにより 5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オク
タンを合成する工程も、非常に不安定な 1-アザビシク
ロ[3.3.0]オクタ-4-エンを経由するものである点に課題
がある。
【００１１】一方、上記の従来法 B における第 1 反応
工程であって、1,7-ジ置換-4-ヘプタノンとアンモニア
とをアンモニウム塩の存在下に反応させることにより 1
-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩を合成す
る工程は、生成した 1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ
-1(5)-エン塩がアンモニア中において不安定である点に
課題を有している。そのために反応温度を低く保つこと
が必須であり、尚且つ反応終了後にアンモニアを留去す
る工程操作及び続いて行われる中和の工程操作において
も低温で行うことが必須であると云う点において工業的
生産上の課題を有している。更に、上記の第 1 工程に
おいて使用される四弗化硼酸アンモニウムが高価である
点も工業的生産において不利である。
【００１２】上記の従来法 C により 5-アルコキシカル
ボニルメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンを製造す
る方法においては、5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.
3.0]オクタンを原料として用いなければならないが、こ
の原料の製造に上記の課題が存在している点に難があ
る。
【００１３】更に、5-(2-アミノエチル)-1-アザビシク
ロ[3.3.0]オクタンの製法として従来から知られている
上記の従来法 D においては、還元剤として高価な水素
化リチウムアルミニウムを必要とする点及び無水の溶媒
を用いて反応を実施せねばならない点に工業的生産上の
課題を有している。
【００１４】従って、本発明の主たる目的は、反応操作
が容易であり、爆発等の危険性がなく、不安定な中間体
を経由せず、高価な試薬を必要とせず、従って、工業的
規模での生産に好適な 5-置換-1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン誘導体、殊に 5-シアノメチル-1-アザビシクロ
[3.3.0]オクタンの合成法及び 5-アルコキシカルボニル
メチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成法を提供
することにある。本発明の附随的な目的は、5-シアノメ
チル-1-アザビシクロ［3.3.0］オクタンを 5-(2-アミノ
エチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンに導くための
経済的及び反応操作的に有利な方法を提供することにあ
る。
【００１５】
【課題を解決し、目的を達成する手段及び作用】本発明
によれば、上記の主たる目的は、一般式 (I)
【化９】 [式中 X は塩素、臭素、沃素原子又は基 -0SO2R1 (R1
はメチル、トリル又はトリフルオロメチル基を意味す
る) を意味する]にて示される 1,7-ジ置換-4-ヘプタノ
ンと、一般式 (II) R2CH2CO2Y [式中 R2 はシアノ基又は基 -CO2R3 (R3 は低級アルキ
ル基を意味する) を意味し、Y は水素、ナトリウム、カ
リウム原子又は NH4 を意味する]にて示される置換酢酸
誘導体、そのアルカリ金属塩又はアンモニウム塩とをア
ンモニアの存在下に反応させることを特徴とする、一般
式 (III)
【化１０】 (式中 R4 は R2 と同じ意味を有する)にて示される 5-
置換-1-アザビシクロ[3.3.0オクタン誘導体の製法によ
り達成されると共に、従来技術における既述の課題が解
決される。
【００１６】上記の附随的な目的は、一般式 (IV)
【化１１】 にて示される 5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタンを、塩基性条件下においてラネーニッケル触媒
の存在下に常圧で接触還元反応をさせることを特徴とす
る、一般式 (V)
【化１２】 にて示される 5-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.
3.0]オクタンの製法により達成される。
【００１７】本発明の反応について更に詳細に説明する
と、一般式 (III) にて示される化合物の合成におい
て、一般式 (I) の化合物 1 当量に対して、一般式 (I
I) にて示される化合物 2 - 10 当量及びアンモニア 10
- 100 当量を添加し、溶媒の存在下で 0 - 30℃ の温
度条件下に 10 - 60 時間撹拌する。その後に大部分の
アンモニアを留去し、必要に応じて溶媒を加え、50℃
以上で 1 - 5 時間撹拌し、得られた反応混合物を塩基
性となし、有機溶媒で抽出すれば一般式 (III) にて示
される所望の 5-置換-1-アザビシクロ-[3.3.0]オクタン
を得ることができる。上記の反応操作において溶媒とし
ては水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-
プロパノール等のアルコール類、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類及び n
-ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒を用いる
ことができる。抽出用の有機溶媒としては酢酸エチル、
塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル等を例示
することができる。
【００１８】原料化合物に関して言及すれば、上記の一
般式 (I) にて示される 1,7-ジ置換-4-ヘプタノンは、
H. Hart 等の方法 ["J. Am. Chem. Soc.", Vol. 78, pa
ge112 (1956)] に従って、γ-ブチロラクトンから容易
に合成することができる。一般式 (V) にて示される化
合物の合成において、一般式 (IV) の化合物 1 当量に
対して塩基を 0.1 - 10 当量及びラネーニッケル触媒を
5 - 60 重量% 添加し、溶媒の存在下に、常圧にて、0
- 50℃ で接触還元を行えば一般式 (V) にて示される所
望の 5-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オク
タンを得ることができる。一般的に、シアノ基をラネー
ニッケル触媒にて接触還元をする場合に、高温高圧条件
が必須であるとされているが ["J. Am. Chem. Soc.", V
ol.68, page 2499 (1946)]、本発明における上記の条
件、好ましくは一般式 (V) の化合物 1 当量に対して、
塩基として水酸化ナトリウムを 2 当量及びラネーニッ
ケル触媒を 40 重量% を添加し、溶媒としてメタノール
を使用する条件にて接触還元を行えば、意外にも常温常
圧下にて、一般式 (V) にて示される所望の 5-(2-アミ
ノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンを高収率で
得ることができる。上記の反応操作において、塩基とし
てはアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
を用いることができ、溶媒としては水、メタノール、エ
タノール、n-プロパノール、i-プロパノール等のアルコ
ール類を用いることができる。
【００１９】
【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に且つ
具体的に説明する。実施例 1 5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン アンモニア 1.9kg を蒸留水 2.4kg に溶解し、これにシ
アノ酢酸 2.67kg、1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン 1.15kg
及びヘキサン 1.15 リットル を加えて、15 -20℃ で 4
0 時間撹拌した。ヘキサン層を分離し、水層から大部分
のアンモニアを減圧留去した後、70℃ で 1 時間撹拌し
た。液性を塩基性にした後に酢酸エチルで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによ
り、表題化合物 551g (収率 57.5%) を得た。
【００２０】沸点 : 82 - 83℃ (8mmHg).1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.7 - 2.0 (8H, m,
【化１３】 ), 2.41 (2H, s, -CH2CN), 2.6 (2H, m,
【化１４】 ), 3.1 (2H, m,
【化１５】 ).
【００２１】実施例 2 5-エトキシカルボニルメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタン エタノール 1ml に 1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン 0.10g
及びマロン酸エチルカリウム 0.28g を添加し、アンモ
ニア雰囲気下に 15 - 20℃ で 40 時間撹拌した。反応
混合物から大部分のアンモニアを減圧留去した後に 1,4
-ジオキサンを添加し、80℃ で 2 時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣に水を添加し、クロロホルムで抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
ことにより、表題化合物 45mg (収率 40%) を得た。
【００２２】沸点 : 90℃ (8mmHg).1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm： 1.19 (3H, t, J = 7.3Hz, -CO2CH2CH3 ), 1.5 - 2.0 (8H, m,
【化１６】 ), 2.37 (2H, s, -CH2-CO2Et), 2.5 (2H, m,
【化１７】 ), 3.0 (2H, m,
【化１８】 ), 4.05 (2H, q, J = 7.3Hz, -CO2CH2 CH3).
【００２３】実施例 3 5-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 水酸化ナトリウム 294g をメタノール 3.8 リットルに
溶解し、ラネーニッケル 110g を添加した。これに 5-
シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン550g を
添加し、常圧にて接触還元反応を 24 時間行った。反応
混合物からラネーニッケルを除いた後に濃縮し、得られ
た残渣に水を添加し、クロロホルムで抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより表題
化合物507g (収率 89.6%) を得た。
【００２４】沸点 : 82 -84℃ (4mmHg).1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.5 - 1.8 (10H, m, -CH2 CH2NH2 and
【化１９】 ), 2.5 - 2.6 (2H, m,
【化２０】 ), 2.41 (2H, m, -CH2CH2 NH2), 2.9 - 3.0 (2H, m,
【化２１】 ).
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタン誘導体の新規製法が提供される。本発明方法
は反応操作が容易であり、高価な試薬を必要とせず、不
安定な中間体を経由することがなく、従って 5-シアノ
メチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン、5-アルコキシ
カルボニルメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン及び
5-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンの
工業的規模での生産に好適である。尚、これらの化合物
は医薬、農薬等の製造用原料として有用性が高い。本発
明方法における原料は容易に合成することができ且つ廉
価であるので、本発明は最終有用化合物の有利な工業的
生産を可能にし、その製品コストの低減をもたらす。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 (I) 【化１】 [式中 X は塩素、臭素、沃素原子又は基 -0SO2R1 (R1
    はメチル、トリル又はトリフルオロメチル基を意味す
    る) を意味する]にて示される 1,7-ジ置換-4-ヘプタノ
    ンと、一般式 (II) R2CH2CO2Y [式中 R2 はシアノ基又は CO2R3 (R3 は低級アルキル基
    を意味する) を意味し、Y は水素、ナトリウム、カリウ
    ム原子又は NH4 を意味する]にて示される置換酢酸誘導
    体、そのアルカリ金属塩又はアンモニウム塩とをアンモ
    ニアの存在下に反応させることを特徴とする、一般式
    (III) 【化２】 (式中 R4 は R2 と同じ意味を有する)にて示される 5-
    置換-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の製法。
  2. 【請求項２】 一般式 (IV) 【化３】 にて示される 5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]
    オクタンを、塩基性条件下においてラネーニッケル触媒
    の存在下に常圧で接触還元反応させることを特徴とす
    る、一般式 (V) 【化４】 にて示される 5-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.
    3.0]オクタンの製法。
JP17850794A 1994-07-29 1994-07-29 １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の製法 Pending JPH0841065A (ja)

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CN104311561A (zh) * 2014-09-22 2015-01-28 苏州卡耐博生物技术有限公司 一种7a-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法

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