JPH0631296B2 - ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンａ誘導体、およびその製造法 - Google Patents
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンａ誘導体、およびその製造法Info
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- JPH0631296B2 JPH0631296B2 JP60231027A JP23102785A JPH0631296B2 JP H0631296 B2 JPH0631296 B2 JP H0631296B2 JP 60231027 A JP60231027 A JP 60231027A JP 23102785 A JP23102785 A JP 23102785A JP H0631296 B2 JPH0631296 B2 JP H0631296B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な半合成アミノ配糖体抗生物質である
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイ
ル）誘導体、およびこれらの製造法に関する。これらの
新規化合物は種々なカナマイシン感受菌およびカナマイ
シン耐性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤として
有用である。
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａの１−Ｎ−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイ
ル）誘導体、およびこれらの製造法に関する。これらの
新規化合物は種々なカナマイシン感受菌およびカナマイ
シン耐性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤として
有用である。
（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） カナマイシンＡ，Ｂ及びＣから誘導された半合成アミノ
配糖体抗生物質として、カナマイシンＡ，Ｂ，Ｃの種々
なデオキシ誘導体，ならびにこれらの１−Ｎ−（α−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカノイル）誘導体が知られて
いる。従来既知のデオキシカナマイシン類ならびにこれ
らの１−Ｎ−アミノアルカノイル誘導体は有用な抗菌活
性を有するが、抗菌スペクトルはさまざまな範囲であ
り、また新しい耐性菌が出現してこれに無効になること
もあるから、より優れた新しい抗菌性化合物を創製する
ことは常に要望されている。
配糖体抗生物質として、カナマイシンＡ，Ｂ，Ｃの種々
なデオキシ誘導体，ならびにこれらの１−Ｎ−（α−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカノイル）誘導体が知られて
いる。従来既知のデオキシカナマイシン類ならびにこれ
らの１−Ｎ−アミノアルカノイル誘導体は有用な抗菌活
性を有するが、抗菌スペクトルはさまざまな範囲であ
り、また新しい耐性菌が出現してこれに無効になること
もあるから、より優れた新しい抗菌性化合物を創製する
ことは常に要望されている。
（問題点を解決するための手段） 先に、本発明者は、カナマイシンＡの３′位ヒドロキシ
ル基をフルオロ基で置き換えた誘導体、すなわち３′−
フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡを創製できる
ならば、これはカナマイシン耐性菌にも有効である化合
物であろうと期待し、これを合成することに成功した。
すなわち、本発明者らは、先の特願昭５９−１６１６１
５号（出願日：昭和５９年８月２日）に、新規な半合成
アミノ配糖体抗生物質として３′−フルオロ−３′−デ
オキシカナマイシンＡを初めて合成したことを記載し、
またこの新規化合物の製造のための方法として、既知物
質の３−デオキシ−３−フルオロ−１，２；５，６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ダルコフラノースか
ら出発して多段階よりなるルートを経る合成方法を記載
した。また、本発明者らは、カナマイシンＡから出発し
て３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡを合
成する方法も開発した（特願昭５９−２６１７７６
号）。
ル基をフルオロ基で置き換えた誘導体、すなわち３′−
フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡを創製できる
ならば、これはカナマイシン耐性菌にも有効である化合
物であろうと期待し、これを合成することに成功した。
すなわち、本発明者らは、先の特願昭５９−１６１６１
５号（出願日：昭和５９年８月２日）に、新規な半合成
アミノ配糖体抗生物質として３′−フルオロ−３′−デ
オキシカナマイシンＡを初めて合成したことを記載し、
またこの新規化合物の製造のための方法として、既知物
質の３−デオキシ−３−フルオロ−１，２；５，６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ダルコフラノースか
ら出発して多段階よりなるルートを経る合成方法を記載
した。また、本発明者らは、カナマイシンＡから出発し
て３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡを合
成する方法も開発した（特願昭５９−２６１７７６
号）。
更に、本発明者は、３′−フルオロ−３′−デオキシカ
ナマイシンＢを創製することを意図して研究を進めた。
すなわち、本発明者は、特開昭５６−６３９９３号公
報，，参考例２，米国特許4,349,666号明細書及び「日
本化学会誌」1982年10号1706頁〜1712頁にカナマイシン
ＢのＮ，Ｏ−保護誘導体として記載される既知物質の
６′−Ｎ，４′−Ｏ−カルボニル−４″，６″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−１，２′，３，３″−テトラ−Ｎ−
トシルカナマイシンＢを使用して、新規な合成方法によ
り初めて３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
Ｂを合成することに成功した（特願昭５９−２６２７０
０号明細書参照））。本発明者らは、これら３′−フル
オロ−３′−デオキシカナマイシンＡ又はＢの１位アミ
ノ基をＤＬ−又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸又はＬ−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でア
シル化することによつて、１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３
−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−又は１−Ｎ
−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−３′
−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡ又はＢを新
規化合物として製造することに成功し、しかもこれら新
規化合物が耐性菌を含めて種々なグラム陽性菌，グラム
陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認めた
（特願昭６０−７６７０６号明細書参照）。
ナマイシンＢを創製することを意図して研究を進めた。
すなわち、本発明者は、特開昭５６−６３９９３号公
報，，参考例２，米国特許4,349,666号明細書及び「日
本化学会誌」1982年10号1706頁〜1712頁にカナマイシン
ＢのＮ，Ｏ−保護誘導体として記載される既知物質の
６′−Ｎ，４′−Ｏ−カルボニル−４″，６″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−１，２′，３，３″−テトラ−Ｎ−
トシルカナマイシンＢを使用して、新規な合成方法によ
り初めて３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
Ｂを合成することに成功した（特願昭５９−２６２７０
０号明細書参照））。本発明者らは、これら３′−フル
オロ−３′−デオキシカナマイシンＡ又はＢの１位アミ
ノ基をＤＬ−又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸又はＬ−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でア
シル化することによつて、１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３
−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−又は１−Ｎ
−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−３′
−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡ又はＢを新
規化合物として製造することに成功し、しかもこれら新
規化合物が耐性菌を含めて種々なグラム陽性菌，グラム
陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認めた
（特願昭６０−７６７０６号明細書参照）。
更に研究の結果、本発明者は、２′，３′−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡを創製することを意図
して研究を進め、「Can．Ｊ．Chem．」４９巻７９６〜
７９９頁（1971）に記載される既知物質、メチル・４，
６−Ｏ−ベンジリデン−３−デオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノ−ヘキソピラノシドと既知物質６−Ｏ−（３−アミノ
−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デ
オキシストレプタミンとから出発して、後述する参考例
に示した合成ルートにより２′，３′−ジデオキシ−
２′−フルオロカナマイシンＡを初めて合成することに
成功し、しかもこの新規化合物が耐性菌を含めて種々な
グラム陽性菌、陰性菌に対して抗菌活性を有することを
認めた（特願昭５９−２６３７５９号明細書参照）。
−２′−フルオロカナマイシンＡを創製することを意図
して研究を進め、「Can．Ｊ．Chem．」４９巻７９６〜
７９９頁（1971）に記載される既知物質、メチル・４，
６−Ｏ−ベンジリデン−３−デオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノ−ヘキソピラノシドと既知物質６−Ｏ−（３−アミノ
−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デ
オキシストレプタミンとから出発して、後述する参考例
に示した合成ルートにより２′，３′−ジデオキシ−
２′−フルオロカナマイシンＡを初めて合成することに
成功し、しかもこの新規化合物が耐性菌を含めて種々な
グラム陽性菌、陰性菌に対して抗菌活性を有することを
認めた（特願昭５９−２６３７５９号明細書参照）。
しかも、今回は、本発明者らは、この２′，３′−ジデ
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの１位アミノ基
をＤＬ−又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸又はＬ−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル
化することによつて、１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−又は１−Ｎ−
（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−２′，
３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡを新
規化合物として製造することに成功し、しかもこれら新
規化合物が耐性菌を含めて種々なグラム陽性菌，グラム
陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認めた。
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの１位アミノ基
をＤＬ−又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸又はＬ−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル
化することによつて、１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−又は１−Ｎ−
（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−２′，
３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡを新
規化合物として製造することに成功し、しかもこれら新
規化合物が耐性菌を含めて種々なグラム陽性菌，グラム
陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを認めた。
従つて、第１の本発明によると、次の一般式 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示される１−Ｎ
−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ，及びその酸付加塩が提供される。
−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ，及びその酸付加塩が提供される。
一般式(I)の本発明化合物の例には、１−Ｎ−（ＤＬ−
又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ；および１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
カナマイシンＡ，ならびにこれらの酸付加塩がある。
又はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ；および１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
カナマイシンＡ，ならびにこれらの酸付加塩がある。
一般式(I)に包含される本発明の１−Ｎ−（ＤＬ−又は
Ｌ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａも、また１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
カナマイシンＡも、夫々に、明確な融点を示さない白色
粉末状の物質であり、後の実施例１〜２に記載される物
性を示す塩基性物質である。本発明の新規化合物(I)は
通常、遊離塩基または水和物または炭酸塩として得られ
るが、通常の方法により薬学的に許容できる酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、硝酸などの薬学的に許容できる無機酸あるい
は酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸などの薬学的に許容できる有機酸との塩があ
る。
Ｌ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａも、また１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
カナマイシンＡも、夫々に、明確な融点を示さない白色
粉末状の物質であり、後の実施例１〜２に記載される物
性を示す塩基性物質である。本発明の新規化合物(I)は
通常、遊離塩基または水和物または炭酸塩として得られ
るが、通常の方法により薬学的に許容できる酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、硝酸などの薬学的に許容できる無機酸あるい
は酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸などの薬学的に許容できる有機酸との塩があ
る。
本発明による一般式(I)の化合物又はこれの酸付加塩
は、薬学的に許容できる液体又は固体担体と配合して抗
菌剤組成物に調合できる。
は、薬学的に許容できる液体又は固体担体と配合して抗
菌剤組成物に調合できる。
本発明による１−Ｎ−（Ｌ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピオニル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡ（２′−Ｆ−イソセリル−DKMAと
略記する）および１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒド
ロキシブチリル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡ（２′−Ｆ−AHB−DKMAと略記す
る）（夫々、遊離塩基として）の抗菌スペクトル（最低
阻止濃度，mcg／ml）は次の第１表に示す通りである。
比較のため、アミカシン，すなわち、１−Ｎ−（Ｌ−４
−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）カナマイシンＡと
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ（２′−Ｆ−DKMAと、略記する）の抗菌スペクトルも
第１表に示す。
シプロピオニル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡ（２′−Ｆ−イソセリル−DKMAと
略記する）および１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒド
ロキシブチリル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡ（２′−Ｆ−AHB−DKMAと略記す
る）（夫々、遊離塩基として）の抗菌スペクトル（最低
阻止濃度，mcg／ml）は次の第１表に示す通りである。
比較のため、アミカシン，すなわち、１−Ｎ−（Ｌ−４
−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）カナマイシンＡと
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ（２′−Ｆ−DKMAと、略記する）の抗菌スペクトルも
第１表に示す。
第１表の抗菌データから判るように、本発明による一般
式(I)の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多種にわ
たつており、幅広い抗菌スペクトルを有する。しかも、
１−Ｎ−アミノアシル基をもたない２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡに比べて抗菌活性
が増強されている。その上、マウスに対して極めて低い
急性毒性を示すことが認められ、例えば２′−Ｆ−AHB
−DKMAの１５０mg／kgを経口投与してもマウス全例が生
存した。
式(I)の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多種にわ
たつており、幅広い抗菌スペクトルを有する。しかも、
１−Ｎ−アミノアシル基をもたない２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡに比べて抗菌活性
が増強されている。その上、マウスに対して極めて低い
急性毒性を示すことが認められ、例えば２′−Ｆ−AHB
−DKMAの１５０mg／kgを経口投与してもマウス全例が生
存した。
本発明の式(I)の化合物の製造は、概略的に言えば、次
式(II) で示される２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡ，あるいは式(II)の化合物の１位アミノ基
以外の全部の又は一部のアミノ基を公知のアミノ保護基
で保護された２′，３′−ジデオキシ−２−フルオロカ
ナマイシンＡ保護誘導体(II′)の１位アミノ基を次式 〔式中、ｎは前記と同じ意味をもつ〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸、具体的にはＤＬ−又
はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸又はＬ
−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化すること
によつて行われる。式(III)のα−ヒドロキシ−ω−ア
ミノアルカン酸は、これと均等的に反応する活性カルボ
ン酸誘導体、例えば活性エステル、活性アジド、酸無水
物、混成酸無水物、等の如き反応性誘導体（官能的均等
物）であることができる。式(III)のα−ヒドロキシ−
ω−アミノアルカン酸のアミノ基はアミノ保護基で保護
されてあるのが好ましい。
式(II) で示される２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡ，あるいは式(II)の化合物の１位アミノ基
以外の全部の又は一部のアミノ基を公知のアミノ保護基
で保護された２′，３′−ジデオキシ−２−フルオロカ
ナマイシンＡ保護誘導体(II′)の１位アミノ基を次式 〔式中、ｎは前記と同じ意味をもつ〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸、具体的にはＤＬ−又
はＬ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸又はＬ
−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化すること
によつて行われる。式(III)のα−ヒドロキシ−ω−ア
ミノアルカン酸は、これと均等的に反応する活性カルボ
ン酸誘導体、例えば活性エステル、活性アジド、酸無水
物、混成酸無水物、等の如き反応性誘導体（官能的均等
物）であることができる。式(III)のα−ヒドロキシ−
ω−アミノアルカン酸のアミノ基はアミノ保護基で保護
されてあるのが好ましい。
出発化合物としての式(II)の２′，３′−ジデオキシ−
２′−フルオロカナマイシンＡがアミノ基を保護されて
いる場合には、上記の１−Ｎ−アシル化の反応生成物か
ら、これに残留するアミノ保護基で常法を脱離すること
によつて式(I)の目的化合物が収得される。
２′−フルオロカナマイシンＡがアミノ基を保護されて
いる場合には、上記の１−Ｎ−アシル化の反応生成物か
ら、これに残留するアミノ保護基で常法を脱離すること
によつて式(I)の目的化合物が収得される。
従つて、第２の本発明によると、次の式 で示される２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡ，あるいはこの化合物の１位アミノ基以外
のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護基で保護された
保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般式 〔式中，ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
ン酸(III)のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護
誘導体，あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こ
うして得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留
したアミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次い
で脱離させることから成る、次の一般式 〔式中，ｎは前記の意味を有する〕で示される１−Ｎ−
（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−２′，
３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの製
造法が提供される。
ナマイシンＡ，あるいはこの化合物の１位アミノ基以外
のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護基で保護された
保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般式 〔式中，ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
ン酸(III)のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護
誘導体，あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こ
うして得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留
したアミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次い
で脱離させることから成る、次の一般式 〔式中，ｎは前記の意味を有する〕で示される１−Ｎ−
（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−２′，
３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの製
造法が提供される。
本発明の方法において、一般的には、次(II)の出発化合
物の１位アミノ基以外のアミノ基のすべて又は一部を保
護するアミノ保護基としては、通常のアミノ保護基が使
用される。例えば、第三ブトキシカルボニル基，第三ア
ミロキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基，
シクロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキ
ルオキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基な
どのアラルキルオキシカルボニル基，トリフルオロアセ
チル基，オルトーニトロフエノキシアセチル基などの、
加水分解で脱離し易い置換された低級アルカノイル基，
ジフエニルホスフイノチオイル基，ジメチルホスフイノ
チオイル基などのホスフイノチオイル基，ジフエニルホ
スフイニル基などのホスフイニル基の如き一価のアミノ
保護基が用いられる。また二価のアミノ保護基としてフ
タロイル基を用いることができ、また式(II)の出発化合
物の１位アミノ基以外のアミノ基は、これをシツフ塩基
の形にして保護することもできる。これらのアミノ保護
基の導入はペプチド合成等で公知の方法により、例えば
酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水物などの
アシル化剤の形で公知のアミノ保護基導入剤を用いるこ
とができる。これらのアミノ保護基導入剤を0.5−６モ
ル当量比の範囲で用いることにより、出発化合物(II)の
各アミノ基の反応性の差異により種々の部分アミノ保護
誘導体を任意の比率で製造することができる。
物の１位アミノ基以外のアミノ基のすべて又は一部を保
護するアミノ保護基としては、通常のアミノ保護基が使
用される。例えば、第三ブトキシカルボニル基，第三ア
ミロキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基，
シクロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキ
ルオキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基な
どのアラルキルオキシカルボニル基，トリフルオロアセ
チル基，オルトーニトロフエノキシアセチル基などの、
加水分解で脱離し易い置換された低級アルカノイル基，
ジフエニルホスフイノチオイル基，ジメチルホスフイノ
チオイル基などのホスフイノチオイル基，ジフエニルホ
スフイニル基などのホスフイニル基の如き一価のアミノ
保護基が用いられる。また二価のアミノ保護基としてフ
タロイル基を用いることができ、また式(II)の出発化合
物の１位アミノ基以外のアミノ基は、これをシツフ塩基
の形にして保護することもできる。これらのアミノ保護
基の導入はペプチド合成等で公知の方法により、例えば
酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水物などの
アシル化剤の形で公知のアミノ保護基導入剤を用いるこ
とができる。これらのアミノ保護基導入剤を0.5−６モ
ル当量比の範囲で用いることにより、出発化合物(II)の
各アミノ基の反応性の差異により種々の部分アミノ保護
誘導体を任意の比率で製造することができる。
本発明の化合物(I)の製造方法においては、１位アミノ
基以外のアミノ基のすべて又は一部分が保護されたアミ
ノ保護誘導体、例えば３，６′，３″−トリ−Ｎ−保護
体、３，６′−およ６′，３″−ジ−Ｎ−保護体、又は
６′−モノ−Ｎ−保護体が使用できる。さらに、これら
の部分アミノ保護体の混合物も本発明の方法で１位アミ
ノ基のアシル化のために用いられる。
基以外のアミノ基のすべて又は一部分が保護されたアミ
ノ保護誘導体、例えば３，６′，３″−トリ−Ｎ−保護
体、３，６′−およ６′，３″−ジ−Ｎ−保護体、又は
６′−モノ−Ｎ−保護体が使用できる。さらに、これら
の部分アミノ保護体の混合物も本発明の方法で１位アミ
ノ基のアシル化のために用いられる。
本発明の方法において一般式(I)の目的化合物を高い収
率で製造するためには、式(II)の出発化合物の１位アミ
ノ基を選択的に式(III)のα−ヒドロキシ−ω−アミノ
アルカン酸でアシル化すれば良いのである。従つて、１
位アミノ基以外のすべてのアミノ基がアミノ保護基で閉
塞されている出発化合物(II)の保護誘導体、すなわち
３，６′，３″−トリ−Ｎ−保護−２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡを本法の出発物質
として用いるのが最も好ましいことは明らかであろう。
率で製造するためには、式(II)の出発化合物の１位アミ
ノ基を選択的に式(III)のα−ヒドロキシ−ω−アミノ
アルカン酸でアシル化すれば良いのである。従つて、１
位アミノ基以外のすべてのアミノ基がアミノ保護基で閉
塞されている出発化合物(II)の保護誘導体、すなわち
３，６′，３″−トリ−Ｎ−保護−２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡを本法の出発物質
として用いるのが最も好ましいことは明らかであろう。
式(II)の化合物の１位アミノ基以外のすべてのアミノ基
が保護された保護誘導体を調製するには、例えば次の方
法を利用できる。すなわち、式(II)の２′，３′−ジデ
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡを二価遷移金
属，例えば銅(II)、ニツケル(II)、コバルト(II)等のカ
チオンと反応させて金属錯体を形成させ、この錯体にア
ミノ保護基導入剤を作用させて２′，３′−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡと金属カチオンとの錯
体のカナマイシン部分の１位と３″位の２個のアミノ基
（これらは二価金属イオンと錯結合して閉塞されてい
る）以外のすべてのアミノ基をアミノ保護基で保護し、
その後に、上記錯体から二価金属カチオンを例えばカチ
オン交換樹脂による処理，硫化水素処理又はアンモニア
水処理で脱除することによつて２′，３′−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡの３，６′−ジ−Ｎ−
保護誘導体を作ることからなる特開昭５２−１５３９４
４号によるＮ−保護方法を応用することによつて、若し
くは前記の二価遷移金属カチオンに代えて亜鉛イオンを
用い以後は前記のＮ−保護方法と同様に処理して、上記
と同様のＮ−保護誘導体を作る本出願人の特開昭５５−
６４５９８号（特願昭５３−１３８４０２号）によるＮ
−保護方法を応用することによつて、先づ２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの３，６′
−ジ−Ｎ−保護誘導体を高収率で生成する。次いで、本
発明者らが開発した特開昭５５−１６４６９６号（特願
昭５４−７３０６４号）による１位以外のアミノ基が選
択的に保護されたアミノグリコシド抗生物質保護誘導体
の製造法の応用によつて、前記３，６′−ジ−Ｎ−保護
誘導体の３″位アミノ基を選択的にアシル化により保護
すると、化合物(II)の１位アミノ基以外のすべてのアミ
ノ基が保護されたトリ−Ｎ−保護誘導体を高収率で調製
できるのである。この特開昭５５−１６４６９６号の方
法においては、１位及び３″位アミノ基以外のアミノ基
を保護されてあるアミノグリコシド抗生物質に対して、
３″位アミノ基の選択的アシル化剤として、例えばギ酸
エステル、ジハロゲン化またはトリハロゲン化アルカン
酸エステル、あるいはＮ−ホルミルイミダゾールを用い
て作用せしめるものであり、これによつて該アミノグリ
コシドの１位アミノ基をアシル化することなく、３″位
アミノ基をホルミル基、ジ−又はトリ−ハロアルカノイ
ル基で選択的に保護できるのである。
が保護された保護誘導体を調製するには、例えば次の方
法を利用できる。すなわち、式(II)の２′，３′−ジデ
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡを二価遷移金
属，例えば銅(II)、ニツケル(II)、コバルト(II)等のカ
チオンと反応させて金属錯体を形成させ、この錯体にア
ミノ保護基導入剤を作用させて２′，３′−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡと金属カチオンとの錯
体のカナマイシン部分の１位と３″位の２個のアミノ基
（これらは二価金属イオンと錯結合して閉塞されてい
る）以外のすべてのアミノ基をアミノ保護基で保護し、
その後に、上記錯体から二価金属カチオンを例えばカチ
オン交換樹脂による処理，硫化水素処理又はアンモニア
水処理で脱除することによつて２′，３′−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡの３，６′−ジ−Ｎ−
保護誘導体を作ることからなる特開昭５２−１５３９４
４号によるＮ−保護方法を応用することによつて、若し
くは前記の二価遷移金属カチオンに代えて亜鉛イオンを
用い以後は前記のＮ−保護方法と同様に処理して、上記
と同様のＮ−保護誘導体を作る本出願人の特開昭５５−
６４５９８号（特願昭５３−１３８４０２号）によるＮ
−保護方法を応用することによつて、先づ２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの３，６′
−ジ−Ｎ−保護誘導体を高収率で生成する。次いで、本
発明者らが開発した特開昭５５−１６４６９６号（特願
昭５４−７３０６４号）による１位以外のアミノ基が選
択的に保護されたアミノグリコシド抗生物質保護誘導体
の製造法の応用によつて、前記３，６′−ジ−Ｎ−保護
誘導体の３″位アミノ基を選択的にアシル化により保護
すると、化合物(II)の１位アミノ基以外のすべてのアミ
ノ基が保護されたトリ−Ｎ−保護誘導体を高収率で調製
できるのである。この特開昭５５−１６４６９６号の方
法においては、１位及び３″位アミノ基以外のアミノ基
を保護されてあるアミノグリコシド抗生物質に対して、
３″位アミノ基の選択的アシル化剤として、例えばギ酸
エステル、ジハロゲン化またはトリハロゲン化アルカン
酸エステル、あるいはＮ−ホルミルイミダゾールを用い
て作用せしめるものであり、これによつて該アミノグリ
コシドの１位アミノ基をアシル化することなく、３″位
アミノ基をホルミル基、ジ−又はトリ−ハロアルカノイ
ル基で選択的に保護できるのである。
第２の本発明による方法においては、式(III)のα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸としては、アミノ基を
保護した又はしていないα−ヒドロキシ−ω−アミノア
ルカン酸が用いられ、これで上記の出発化合物(II)又は
それの部分アミノ保護誘導体(II′)の１位アミノ基をア
シル化する。この１−Ｎ−アシル化反応は、式(III)の
α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこれの反応
誘導体（官能的均等物）をジシクロヘキシルカルボジイ
ミド法、混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法な
どで、作用させて実施できる。反応温度は０℃〜３０℃
の範囲が適当である。式(III)のα−ヒドロキシ−ω−
アミノアルカン酸のアミノ基を保護するアミノ保護基
は、出発化合物の保護誘導体(II′)のアミノ保護基に用
いられたと同じ又は異なるものでよい。特に、トリフロ
ロ酢酸、酢酸などの水溶液または塩酸などの希薄溶液中
で処理して容易に脱保護できる第三ブトキシカルボニル
基やパラメトキシベンジルオキシカルボニル基は、好ま
しく用いられるアミノ保護基である。また、パラジウ
ム、酸化白金などの白金族金属触媒の存在下に通常の接
触還元で脱保護できるベンジルオキシカルボニル基も便
利なアミノ保護基である。
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸としては、アミノ基を
保護した又はしていないα−ヒドロキシ−ω−アミノア
ルカン酸が用いられ、これで上記の出発化合物(II)又は
それの部分アミノ保護誘導体(II′)の１位アミノ基をア
シル化する。この１−Ｎ−アシル化反応は、式(III)の
α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこれの反応
誘導体（官能的均等物）をジシクロヘキシルカルボジイ
ミド法、混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法な
どで、作用させて実施できる。反応温度は０℃〜３０℃
の範囲が適当である。式(III)のα−ヒドロキシ−ω−
アミノアルカン酸のアミノ基を保護するアミノ保護基
は、出発化合物の保護誘導体(II′)のアミノ保護基に用
いられたと同じ又は異なるものでよい。特に、トリフロ
ロ酢酸、酢酸などの水溶液または塩酸などの希薄溶液中
で処理して容易に脱保護できる第三ブトキシカルボニル
基やパラメトキシベンジルオキシカルボニル基は、好ま
しく用いられるアミノ保護基である。また、パラジウ
ム、酸化白金などの白金族金属触媒の存在下に通常の接
触還元で脱保護できるベンジルオキシカルボニル基も便
利なアミノ保護基である。
本発明方法での１−Ｎ−アシル化反応は含水溶媒中で活
性エステル法で行われることが好ましい。例えば、通常
の方法で得られる活性エステルとして(L)−４−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドを１−３モル当量、好ましくは
１−1.5モル当量の範囲で使用して式(II)の化合物に反
応させる。使用される溶媒としては、好ましくはジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンなどの水混
和性の有機溶剤が使用される。
性エステル法で行われることが好ましい。例えば、通常
の方法で得られる活性エステルとして(L)−４−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドを１−３モル当量、好ましくは
１−1.5モル当量の範囲で使用して式(II)の化合物に反
応させる。使用される溶媒としては、好ましくはジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンなどの水混
和性の有機溶剤が使用される。
なお、式(II)の出発化合物の６′−Ｎ−保護体のよう
に、１位アミノ基以外のアミノ基の一部のみが保護され
た部分保護誘導体を本法で１−Ｎ−アシル化される出発
物質として用いた場合には、混成したＮ−アシル化反応
生成物をシリカゲルなどの塔クロマトグラフイーによつ
て精製し、未反応の原料を除去してＮ−アシル化生成物
の混合物を得ることができる。しかし、一般には、この
混成Ｎ−アシル化生成物は精製することなしに脱保護し
て後に精製して目的化合物(I)を採取することができ
る。
に、１位アミノ基以外のアミノ基の一部のみが保護され
た部分保護誘導体を本法で１−Ｎ−アシル化される出発
物質として用いた場合には、混成したＮ−アシル化反応
生成物をシリカゲルなどの塔クロマトグラフイーによつ
て精製し、未反応の原料を除去してＮ−アシル化生成物
の混合物を得ることができる。しかし、一般には、この
混成Ｎ−アシル化生成物は精製することなしに脱保護し
て後に精製して目的化合物(I)を採取することができ
る。
本法においては、こうして生成された１−Ｎ−アシル化
反応生成物にアミノ保護基が残存する場合、アミノ保護
基を脱離せしめるが、この脱離は常法で行なわれる。す
なわち、上記のアルキルオキシカルボニル基型のアミノ
保護基はトリフロロ酢酸、酢酸などの水溶液、または塩
酸などの希薄溶液中で加水分解により処理して脱離され
る。またアミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基な
どのアラルキルオキシカルボニル基の場合には通常の接
触還元（水添分解）によつて容易に脱離できる。またア
ミノ保護基にフタロイル基を有する場合は抱水ヒドラジ
ンのアルコール溶液中で加熱により除去できる。
反応生成物にアミノ保護基が残存する場合、アミノ保護
基を脱離せしめるが、この脱離は常法で行なわれる。す
なわち、上記のアルキルオキシカルボニル基型のアミノ
保護基はトリフロロ酢酸、酢酸などの水溶液、または塩
酸などの希薄溶液中で加水分解により処理して脱離され
る。またアミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基な
どのアラルキルオキシカルボニル基の場合には通常の接
触還元（水添分解）によつて容易に脱離できる。またア
ミノ保護基にフタロイル基を有する場合は抱水ヒドラジ
ンのアルコール溶液中で加熱により除去できる。
本発明化合物(I)の合成は、未保護の２′，３′−ジデ
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡから出発して特
開昭５５−６４５９８号の亜鉛錯体法ならびに特開昭５
５−１６４６９６号の選択的３″−アミノ保護法を利用
してアミノ保護誘導体を先づ調製し、次いで本発明の方
法を行う合成ルート、例えば具体的には次の工程から成
る合成ルートで行うのが便利である。
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡから出発して特
開昭５５−６４５９８号の亜鉛錯体法ならびに特開昭５
５−１６４６９６号の選択的３″−アミノ保護法を利用
してアミノ保護誘導体を先づ調製し、次いで本発明の方
法を行う合成ルート、例えば具体的には次の工程から成
る合成ルートで行うのが便利である。
先づ、２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ（化合物ａ）と酢酸亜鉛とをジメチルスルホキ
シド（DMSO）に懸濁し、又は水とジメチルホルムアミド
（DMF）の混液に溶解し、生成した２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡ−亜鉛錯体の溶液
に対して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サ
クシンイミド（アミノ保護基としてのベンジルオキシカ
ルボニル基の導入試薬）を作用させてカナマイシンＡ部
分の３位及び６′位のアミノ基ををベンジルオキシカル
ボニル基で保護し更に亜鉛カチオンをイオン交換樹脂
（例えばアンバーライトＣＧ−５０）処理により脱離さ
せて３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ（化合物ｂ）を生成させる（工程１）。さらに
DMSO又はDMF中でトリフルオロ酢酸エチルを化合物(b)に
作用させて、３″位アミノ基をトリフルオロアセチル基
で保護（特開昭５５−１６４６９６号の保護法による）
して３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル−２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡ（化合物
ｃ）を生成させる（工程２）。さらに含水テトラヒドロ
フラン中で炭酸ナトリウムの存在下に化合物(c)にＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−４−アミノ−２−
ヒドロキシブチリルオキシサクシンイミドまたはＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−３−アミノ−２−
ヒドロキシプロピオニルオキシサクシンイミドを作用さ
せ、１位アミノ基を選択的にＬ−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシブチリル化，または、
Ｌ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシプロピオニル化する（工程３）。これによつて、１
−Ｎ−〔Ｌ−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−２−ヒドロキシブチリル〕−又は１−Ｎ−〔Ｌ−３−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル〕−３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ（化合物ｄ）を１−Ｎ−アシル化反応生成物として形
成させる。
イシンＡ（化合物ａ）と酢酸亜鉛とをジメチルスルホキ
シド（DMSO）に懸濁し、又は水とジメチルホルムアミド
（DMF）の混液に溶解し、生成した２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡ−亜鉛錯体の溶液
に対して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サ
クシンイミド（アミノ保護基としてのベンジルオキシカ
ルボニル基の導入試薬）を作用させてカナマイシンＡ部
分の３位及び６′位のアミノ基ををベンジルオキシカル
ボニル基で保護し更に亜鉛カチオンをイオン交換樹脂
（例えばアンバーライトＣＧ−５０）処理により脱離さ
せて３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ（化合物ｂ）を生成させる（工程１）。さらに
DMSO又はDMF中でトリフルオロ酢酸エチルを化合物(b)に
作用させて、３″位アミノ基をトリフルオロアセチル基
で保護（特開昭５５−１６４６９６号の保護法による）
して３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル−２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡ（化合物
ｃ）を生成させる（工程２）。さらに含水テトラヒドロ
フラン中で炭酸ナトリウムの存在下に化合物(c)にＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−４−アミノ−２−
ヒドロキシブチリルオキシサクシンイミドまたはＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−３−アミノ−２−
ヒドロキシプロピオニルオキシサクシンイミドを作用さ
せ、１位アミノ基を選択的にＬ−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシブチリル化，または、
Ｌ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシプロピオニル化する（工程３）。これによつて、１
−Ｎ−〔Ｌ−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−２−ヒドロキシブチリル〕−又は１−Ｎ−〔Ｌ−３−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル〕−３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−３″−Ｎ−トリフルオロアセチル−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ（化合物ｄ）を１−Ｎ−アシル化反応生成物として形
成させる。
次に化合物(d)からアミノ保護基としてのトリフルオロ
アセチル基を酸又は塩基による加水分解により、またベ
ンジルオキシカルボニル基を白金族金属触媒による接触
還元により脱離する（工程４）。これらの工程により目
的の化合物(I)が得られるのである。
アセチル基を酸又は塩基による加水分解により、またベ
ンジルオキシカルボニル基を白金族金属触媒による接触
還元により脱離する（工程４）。これらの工程により目
的の化合物(I)が得られるのである。
本発明の方法で原料として用いられる２′，３′−ジデ
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡは新規物質であ
るから、これの製造法として、特願昭５９−２６３７５
９号記載の方法を説明する。
オキシ−２′−フルオロカナマイシンＡは新規物質であ
るから、これの製造法として、特願昭５９−２６３７５
９号記載の方法を説明する。
すなわち、原料として用いられる式(II)の２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの製造方法
は、次の３工程、すなわち次式 〔式中、Ａはヒドロキシル保護基、例えばアシル基，好
ましくはベンゾイル基又はアラルキル基好ましくはベン
ジル基である〕で示される６−アジド−４−Ｏ−保護−
２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−リボーヘキ
ソピラノシル・ブロマイドを次式 〔式中、Ｙはアミノ保護基例えばアルコキシカルボニル
基，アラルキルオキシカルボニル基，アルキルスルホニ
ル基，アリールスルホニル基，アラルキルスルホニル基
であり、Ｄはヒドロキシル保護基例えばアシル基，好ま
しくはアセチル基であり、Ｂは夫々がＤと異なる又は同
じである１価のヒドロキシル保護基例えばアシル基又は
アラルキシ基であるか、又は２つのＢが共同して二価の
ヒドロキシル保護基としてのアルキリデン基又はシクロ
アルキリデン基又はアラルキリデン基の１個を表わすも
のである〕で示される６−Ｏ−（２′，４′，６′−ト
リ−Ｏ−保護−３′−Ｎ−保護−３′−アミノ−３′−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−ビス
−Ｎ−保護−２−デオキシストレプタミンの４位ヒドロ
キシル基と縮合させて次式 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｄ及びＹは前記と同じ保護基である〕
で示される縮合生成物を生成させる工程と、式(VI)の縮
合生成物のアジド基(N3)を還元してアミノ基に転化する
工程と、そのアミノ化生成物から、残留の保護基（Ａ，
Ｂ，Ｄ，Ｙ）を常法で脱離させて式(II)の化合物、すな
わち２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイ
シンＡを生成する工程とから成る。
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの製造方法
は、次の３工程、すなわち次式 〔式中、Ａはヒドロキシル保護基、例えばアシル基，好
ましくはベンゾイル基又はアラルキル基好ましくはベン
ジル基である〕で示される６−アジド−４−Ｏ−保護−
２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−リボーヘキ
ソピラノシル・ブロマイドを次式 〔式中、Ｙはアミノ保護基例えばアルコキシカルボニル
基，アラルキルオキシカルボニル基，アルキルスルホニ
ル基，アリールスルホニル基，アラルキルスルホニル基
であり、Ｄはヒドロキシル保護基例えばアシル基，好ま
しくはアセチル基であり、Ｂは夫々がＤと異なる又は同
じである１価のヒドロキシル保護基例えばアシル基又は
アラルキシ基であるか、又は２つのＢが共同して二価の
ヒドロキシル保護基としてのアルキリデン基又はシクロ
アルキリデン基又はアラルキリデン基の１個を表わすも
のである〕で示される６−Ｏ−（２′，４′，６′−ト
リ−Ｏ−保護−３′−Ｎ−保護−３′−アミノ−３′−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−ビス
−Ｎ−保護−２−デオキシストレプタミンの４位ヒドロ
キシル基と縮合させて次式 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｄ及びＹは前記と同じ保護基である〕
で示される縮合生成物を生成させる工程と、式(VI)の縮
合生成物のアジド基(N3)を還元してアミノ基に転化する
工程と、そのアミノ化生成物から、残留の保護基（Ａ，
Ｂ，Ｄ，Ｙ）を常法で脱離させて式(II)の化合物、すな
わち２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイ
シンＡを生成する工程とから成る。
素原料として用いる式(IV)の化合物は、後述の参考例１
(イ)〜(ニ)に示された方法で生成された６−アジド−４−
Ｏ−ベンゾイル−２，３，６−トリデオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノースを用い、これの１位
ヒドロキシル基を臭化チオニルと反応させてブロム化し
て、６−アジド−４−Ｏ−ベンゾイル−２，３，６−ト
リデオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラ
ノシル・ブロマイドを生成し（参考例１(ホ)参照）、次
いで４−Ｏ−ベンゾイル基を所望ならば公知方法で他の
ヒドロキシル保護基(A)例えばベンジル基と取代えるこ
とによつて調製できる。
(イ)〜(ニ)に示された方法で生成された６−アジド−４−
Ｏ−ベンゾイル−２，３，６−トリデオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノースを用い、これの１位
ヒドロキシル基を臭化チオニルと反応させてブロム化し
て、６−アジド−４−Ｏ−ベンゾイル−２，３，６−ト
リデオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラ
ノシル・ブロマイドを生成し（参考例１(ホ)参照）、次
いで４−Ｏ−ベンゾイル基を所望ならば公知方法で他の
ヒドロキシル保護基(A)例えばベンジル基と取代えるこ
とによつて調製できる。
式(V)の化合物は、既知物質である６−Ｏ−（３′−ア
ミノ−３′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
２−デオキシストレプタミンの１位、３位、３′位のア
ミノ基を公知のアミノ基(Y)例えばトシル基で保護し、
次いで２′位のヒドロキシル基を３工程で公知のヒドロ
キシル保護基(D)、例えばアセチル基で保護して得られ
る６−Ｏ−（２′−Ｏ−保護−３′−Ｎ−保護−３′−
アミノ−３′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）
−１，３−ビス−Ｎ−保護−２−デオキシストレプタミ
ンを用い、これの４′位、６′位のヒドロキシル基２個
を公知の１価ヒドロキシル保護基(B)、若しくは公知の
２価ヒドロキシル保護基であるアルキリデン基、例えば
イソプロピリデン基、アラルキリデン基、例えばベンジ
リデン基、又はシクロアルキリデン基、例えばシクロヘ
キシリデン基で保護することにより調製できる。保護基
の導入の順序は都合のよいように調整できる。
ミノ−３′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
２−デオキシストレプタミンの１位、３位、３′位のア
ミノ基を公知のアミノ基(Y)例えばトシル基で保護し、
次いで２′位のヒドロキシル基を３工程で公知のヒドロ
キシル保護基(D)、例えばアセチル基で保護して得られ
る６−Ｏ−（２′−Ｏ−保護−３′−Ｎ−保護−３′−
アミノ−３′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）
−１，３−ビス−Ｎ−保護−２−デオキシストレプタミ
ンを用い、これの４′位、６′位のヒドロキシル基２個
を公知の１価ヒドロキシル保護基(B)、若しくは公知の
２価ヒドロキシル保護基であるアルキリデン基、例えば
イソプロピリデン基、アラルキリデン基、例えばベンジ
リデン基、又はシクロアルキリデン基、例えばシクロヘ
キシリデン基で保護することにより調製できる。保護基
の導入の順序は都合のよいように調整できる。
式(V)の化合物は後記の参考例２(ハ)で作られた６−Ｏ−
（２′−Ｏ−アセチル−４′，６′−Ｏ−シクロヘキシ
リデン−３′−デオキシ−３′−トシルアミノ−α−Ｄ
−グルコピラノシル）−１，３−ビス−Ｎ−トシル−２
−デオキシストレプタミン、若しくは特願昭５９−１６
１６１５号明細書の参考例２で作られた６−Ｏ−（２′
−Ｏ−ベンジル−３′−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４′，６′−Ｏ−シクロヘキシリデン−３′−デオ
キシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−ビス−Ｎ
−ベンベルオキシカルボニル−２−デオキシストレプタ
ミンでありうる。
（２′−Ｏ−アセチル−４′，６′−Ｏ−シクロヘキシ
リデン−３′−デオキシ−３′−トシルアミノ−α−Ｄ
−グルコピラノシル）−１，３−ビス−Ｎ−トシル−２
−デオキシストレプタミン、若しくは特願昭５９−１６
１６１５号明細書の参考例２で作られた６−Ｏ−（２′
−Ｏ−ベンジル−３′−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４′，６′−Ｏ−シクロヘキシリデン−３′−デオ
キシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−ビス−Ｎ
−ベンベルオキシカルボニル−２−デオキシストレプタ
ミンでありうる。
式(IV)の化合物と式(V)の化合物との縮合工程は、触媒
としてシアン化第二水銀の存在下に無水の有機溶媒、例
えば塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタン中で室
温で又は熱下に、例えば１０〜１００℃の温度で行い得
る。生成した式(VI)の縮合生成物のアジド基(N3)の還元
は、公知の方法により、例えばパラジウム触媒のの存在
下に接触的還元法で行い得る。アジド基の還元はアミノ
保護基の脱離と同時に行つてもよい。例えばアミノ保護
基(Y)がトシル基である場合には、このトシル基を液体
アンモニア中の金属ナトリウムで処理して脱離すると、
この際に伴う還元作用でアジド基もアミノ基に還元され
る（参考例３(ロ)参照）。残留する保護基（Ａ，Ｂ，
Ｄ，Ｙ）を脱離させる脱保護工程は、用いた保護基の種
類に応じて、一挙に又は段階に分けて、常用される脱保
護法で公知手法で行い得る。なお、前記の縮合反応及び
アジド基の還元反応は３′−デオキシカナマイシンＡの
合成に係る米国特許第3,929,761号明細書に示される方
法と同じ要領で行い得る。
としてシアン化第二水銀の存在下に無水の有機溶媒、例
えば塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタン中で室
温で又は熱下に、例えば１０〜１００℃の温度で行い得
る。生成した式(VI)の縮合生成物のアジド基(N3)の還元
は、公知の方法により、例えばパラジウム触媒のの存在
下に接触的還元法で行い得る。アジド基の還元はアミノ
保護基の脱離と同時に行つてもよい。例えばアミノ保護
基(Y)がトシル基である場合には、このトシル基を液体
アンモニア中の金属ナトリウムで処理して脱離すると、
この際に伴う還元作用でアジド基もアミノ基に還元され
る（参考例３(ロ)参照）。残留する保護基（Ａ，Ｂ，
Ｄ，Ｙ）を脱離させる脱保護工程は、用いた保護基の種
類に応じて、一挙に又は段階に分けて、常用される脱保
護法で公知手法で行い得る。なお、前記の縮合反応及び
アジド基の還元反応は３′−デオキシカナマイシンＡの
合成に係る米国特許第3,929,761号明細書に示される方
法と同じ要領で行い得る。
この脱保護反応で得られた反応液を濃縮し、固体残渣を
水に溶解してＣＭ−セフアデックスＣ−25のカラムに通
しアンモニア水で展開することにより、単離、精製する
と、所望の式(II)の２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡが収得できる。
水に溶解してＣＭ−セフアデックスＣ−25のカラムに通
しアンモニア水で展開することにより、単離、精製する
と、所望の式(II)の２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡが収得できる。
次に本発明を参考例及び実施例について具体的に説明す
る。なお、これらの参考例、実施例に示された式におい
て、Meはメチル基、Phはフエニル基、Bzはベンゾイル
基、Tsはトシル基、Acはアセチル基，Ｚはベンジルオキ
シカルボニル基を表わす。
る。なお、これらの参考例、実施例に示された式におい
て、Meはメチル基、Phはフエニル基、Bzはベンゾイル
基、Tsはトシル基、Acはアセチル基，Ｚはベンジルオキ
シカルボニル基を表わす。
参考例１ (イ)メチル・４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−デオキシ
−β−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシド〔化合物(1)と
いう〕よりメチル・４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３
−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピ
ラノシド〔化合物(2)という〕の合成 無水ベンゼン２５ml、無水ピリジン1.5mlの混液に、ジ
エチルアミノスルフアトリフルオライド1.1mlを加え、
０℃撹拌下に、既知物質（E.H.Williams.W.A.Szarek,an
d J.K.N.Jones：“Can．Ｊ．Cnem．”，49巻，796〜799
頁（1971）参照）である化合物(1)の５００mgを加え
て、溶解せしめ、０℃にて、0.5時間、撹拌後、６０℃
にて３時間加熱した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液２５０mlに加えて、0.5時間激しく、拌
した。その後、ベンゼン１００mlを加えて、抽出し、水
洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮してシロツプ
とした。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル量１００ml、クロロホルムで展開）にて精製し、化
合物(2)の３９１mgを結晶として、得た。収率７８％。
−β−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシド〔化合物(1)と
いう〕よりメチル・４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３
−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピ
ラノシド〔化合物(2)という〕の合成 無水ベンゼン２５ml、無水ピリジン1.5mlの混液に、ジ
エチルアミノスルフアトリフルオライド1.1mlを加え、
０℃撹拌下に、既知物質（E.H.Williams.W.A.Szarek,an
d J.K.N.Jones：“Can．Ｊ．Cnem．”，49巻，796〜799
頁（1971）参照）である化合物(1)の５００mgを加え
て、溶解せしめ、０℃にて、0.5時間、撹拌後、６０℃
にて３時間加熱した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液２５０mlに加えて、0.5時間激しく、拌
した。その後、ベンゼン１００mlを加えて、抽出し、水
洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮してシロツプ
とした。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル量１００ml、クロロホルムで展開）にて精製し、化
合物(2)の３９１mgを結晶として、得た。収率７８％。
(ロ)化合物(2)よりメチル・４−Ｏ−ベンゾイル−６−ブ
ロモ−２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド〔化合物(3)という〕の合
成 前項(イ)の化合物(2)の３９１mg，Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド２８５mg、炭酸バリウム４７４mgに、無水の四塩化
炭素２０mlを加えて１時間加熱還流せしめた。反応懸濁
液を濃縮し、クロロホルムを加えて抽出し、不溶物を
別後、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮すると、淡黄色結晶として化合物(3)の粗製物
の４９９mgを得た。粗収率９９％。
ロモ−２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド〔化合物(3)という〕の合
成 前項(イ)の化合物(2)の３９１mg，Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド２８５mg、炭酸バリウム４７４mgに、無水の四塩化
炭素２０mlを加えて１時間加熱還流せしめた。反応懸濁
液を濃縮し、クロロホルムを加えて抽出し、不溶物を
別後、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮すると、淡黄色結晶として化合物(3)の粗製物
の４９９mgを得た。粗収率９９％。
(ハ)化合物(3)よりメチル・６−アジド−４−Ｏ−ベンゾ
イル−２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド〔化合物(4)という〕の合
成 前項(ロ)で得た化合物(3)の粗製物４４９mgを無水ジメチ
ルホルムアミド１０mlに溶解し、アジ化ナトリウム１１
２mgを加え、１００℃にて0.5時間反応せしめた。均一
反応液を濃縮後、クロロホルム１００mlにて抽出し、抽
出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し
て、黄褐色シロップを得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル量３０ml、クロロホルム
で展開）により、精製して、無色シロツプの化合物(4)
の４３０mgを得た。化合物(2)よりの収率９６％。
イル−２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド〔化合物(4)という〕の合
成 前項(ロ)で得た化合物(3)の粗製物４４９mgを無水ジメチ
ルホルムアミド１０mlに溶解し、アジ化ナトリウム１１
２mgを加え、１００℃にて0.5時間反応せしめた。均一
反応液を濃縮後、クロロホルム１００mlにて抽出し、抽
出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し
て、黄褐色シロップを得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル量３０ml、クロロホルム
で展開）により、精製して、無色シロツプの化合物(4)
の４３０mgを得た。化合物(2)よりの収率９６％。
(ニ)化合物(4)より６−アジド−４−Ｏ−ベンゾイル−
２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−リボ−
ヘキソピラノース〔化合物(5)という〕の合成 前項(ハ)の化合物(4)の１２８mgを６規定塩酸を含むトリ
フルオロ酢酸−水（１：１）の混液2.6mlに溶解し、５
０℃にて、１時間反応せしめた。反応液を水にて希釈、
氷冷下にて、炭酸水素ナトリウムを加え中和後、クロロ
ホルム抽出を行ない、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムにて、乾燥後、濃縮して、シロツプとし、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル量５ml、トル
エン−酢酸エチル（６：１））で展開により精製して、
無色シロツプの化合物(5)の１１０mgを得た。収率９０
％。
２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−リボ−
ヘキソピラノース〔化合物(5)という〕の合成 前項(ハ)の化合物(4)の１２８mgを６規定塩酸を含むトリ
フルオロ酢酸−水（１：１）の混液2.6mlに溶解し、５
０℃にて、１時間反応せしめた。反応液を水にて希釈、
氷冷下にて、炭酸水素ナトリウムを加え中和後、クロロ
ホルム抽出を行ない、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムにて、乾燥後、濃縮して、シロツプとし、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル量５ml、トル
エン−酢酸エチル（６：１））で展開により精製して、
無色シロツプの化合物(5)の１１０mgを得た。収率９０
％。
(ホ)化合物(5)より６−アジド−４−Ｏ−ベンゾイル−
２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−リ
ボ−ヘキソピラノシル・ブロマイド〔化合物(6)とい
う〕の合成 前項(ニ)の化合物(5)の1.47ｇを、無水ジクロロメタン２
９mlに溶解し、臭化チオニル1.9mlを加え、室温で３６
時間、反応せしめた。酸性の反応液に炭酸水素ナトリウ
ム８０ｇを加えて中和後、ジクロロメタンにて抽出し、
不溶物を別後、濃縮し、シロツプを得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（（シリカゲル量２５
０ml、ベンゼンで展開）にて精製し、無色シロツプの化
合物(6)の1.03ｇを得た。収率５８％。
２，３，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−リ
ボ−ヘキソピラノシル・ブロマイド〔化合物(6)とい
う〕の合成 前項(ニ)の化合物(5)の1.47ｇを、無水ジクロロメタン２
９mlに溶解し、臭化チオニル1.9mlを加え、室温で３６
時間、反応せしめた。酸性の反応液に炭酸水素ナトリウ
ム８０ｇを加えて中和後、ジクロロメタンにて抽出し、
不溶物を別後、濃縮し、シロツプを得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（（シリカゲル量２５
０ml、ベンゼンで展開）にて精製し、無色シロツプの化
合物(6)の1.03ｇを得た。収率５８％。
旋光度：▲〔α〕21 D▼＝＋186゜（cl，クロロホルム） 赤外線吸収スペクトル：2110cm-1（アジド） 参考例２ (イ) ６−Ｏ−（３′−アミノ−３′−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシストレプタミン
〔化合物(7)という〕より６−Ｏ−（３′−デオキシ−
３′−トシルアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
１，３−ビス−Ｎ−トシル−２−デオキシストレプタミ
ン〔化合物(8)という〕の合成 既知の化合物(7)の15.0ｇと炭酸ナトリウム10.0ｇをジ
オキサン−水（１：１）の混液300mlに溶解し、氷冷下
にトシルクロライド27.7ｇを加え、２時間撹拌後室温に
て一晩（１４時間）反応せしめた（Ｎ−トシル化）。反
応液を濃縮して得た残渣を酢酸エチルにて抽出し、抽出
液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して
無色固体の化合物(8)の29.5ｇを得た。化合物(7)をフリ
ーベースとして収率８１％。
Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシストレプタミン
〔化合物(7)という〕より６−Ｏ−（３′−デオキシ−
３′−トシルアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
１，３−ビス−Ｎ−トシル−２−デオキシストレプタミ
ン〔化合物(8)という〕の合成 既知の化合物(7)の15.0ｇと炭酸ナトリウム10.0ｇをジ
オキサン−水（１：１）の混液300mlに溶解し、氷冷下
にトシルクロライド27.7ｇを加え、２時間撹拌後室温に
て一晩（１４時間）反応せしめた（Ｎ−トシル化）。反
応液を濃縮して得た残渣を酢酸エチルにて抽出し、抽出
液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して
無色固体の化合物(8)の29.5ｇを得た。化合物(7)をフリ
ーベースとして収率８１％。
(ロ)化合物(8)より６−Ｏ−（４′，６′−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−３′−デオキシ−３′−トシルアミノ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−ビス−Ｎ−トシル
−２−デオキシストレプタミン〔化合物(9)という〕の
合成 前項(イ)の化合物(8)の25.0ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３００mlに溶解し、パラトルエンスルホン酸
1.1ｇと１，１−ジメトキシシクロヘキサン5.3mlを加
え、６０℃、２０〜２５mmHgの圧力下にて１時間反応せ
しめた（４′，６′−Ｏ−シクロヘキシリデン化）。
キシリデン−３′−デオキシ−３′−トシルアミノ−α
−Ｄ−グルコピラノシル）−１，３−ビス−Ｎ−トシル
−２−デオキシストレプタミン〔化合物(9)という〕の
合成 前項(イ)の化合物(8)の25.0ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３００mlに溶解し、パラトルエンスルホン酸
1.1ｇと１，１−ジメトキシシクロヘキサン5.3mlを加
え、６０℃、２０〜２５mmHgの圧力下にて１時間反応せ
しめた（４′，６′−Ｏ−シクロヘキシリデン化）。
反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液２に加え、生
じた沈澱を取し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル量1.4、クロロホルム−メタノール
（８：１）で展開）にて精製し、無色固体の化合物(9)
の16.1ｇを得た。収率５８％、ジ−Ｏ−シクロヘキシリ
デン体の5.7ｇ（１９％）も同時に得られた。
じた沈澱を取し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル量1.4、クロロホルム−メタノール
（８：１）で展開）にて精製し、無色固体の化合物(9)
の16.1ｇを得た。収率５８％、ジ−Ｏ−シクロヘキシリ
デン体の5.7ｇ（１９％）も同時に得られた。
(ハ)化合物(9)より６−Ｏ−（２′−Ｏ−アセチル−
４′，６′−Ｏ−シクロヘキシリデン−３′−デオキシ
−３′−トシルアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
１，３−ビス−Ｎ−トシル−２−デオキシストレプタミ
ン〔化合物(10)という〕の合成 前項(ロ)の化合物(9)の14.4ｇを無水ジメチルスルホキシ
ド−無水ピリジン（９：１）の混液７０mlに溶解し、Ｎ
−アセチルイミダゾール3.76ｇを加え、窒素置換後、室
温にて２７時間反応せしめた（２′−Ｏ−アセチル
化）。
４′，６′−Ｏ−シクロヘキシリデン−３′−デオキシ
−３′−トシルアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
１，３−ビス−Ｎ−トシル−２−デオキシストレプタミ
ン〔化合物(10)という〕の合成 前項(ロ)の化合物(9)の14.4ｇを無水ジメチルスルホキシ
ド−無水ピリジン（９：１）の混液７０mlに溶解し、Ｎ
−アセチルイミダゾール3.76ｇを加え、窒素置換後、室
温にて２７時間反応せしめた（２′−Ｏ−アセチル
化）。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２に加え、生
じた沈澱を水で洗浄後、さらにエチルエーテルで洗浄
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
量1.2、クロロホルム−メタノール（１０：１）で展
開）にて精製し、無色固体の化合物(10)の10.1ｇを得
た。収率６７％ 旋光度：▲〔α〕20 D▼＋３゜（ｃｌ，クロロホル
ム）， ▲〔α〕20 D▼＋68゜（ｃｌ，DMF） 参考例３ (イ) ２″−Ｏ−アセチル−６′−アジド−４′−Ｏ−
ベンゾイル−４″，６″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
６′−デアミノ−２′，３′−ジデオキシ−２′−フル
オロ−トリス−Ｎ−トシルカナマイシンＡ〔化合物(11)
という〕の合成 参考例１で得た化合物(6)の５１５mgを、無水ジクロル
メタン1.3mlに溶解し、粉砕したドライライト1.18ｇ、
粉砕したシアン化第二水銀５４３mgを加え、ここに参考
例２で得られた化合物(10)６３８mgを加えて溶解せしめ
遮光下に４０℃にて、７時間撹拌した（縮合反応）。反
応懸濁液を、クロロホルム１００mlにて希釈し、セライ
トを併用して過しを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、濃縮した。得られた褐色固体を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル量１３０ml、ベンゼ
ン：酢酸エチル（１０：９）で展開）にて分離精製する
と、淡黄色固体の化合物(11)の粗製物３００mgと、β−
縮合化合物２２５mg〔化合物(10)よりの収率２７％）と
を得た。
じた沈澱を水で洗浄後、さらにエチルエーテルで洗浄
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
量1.2、クロロホルム−メタノール（１０：１）で展
開）にて精製し、無色固体の化合物(10)の10.1ｇを得
た。収率６７％ 旋光度：▲〔α〕20 D▼＋３゜（ｃｌ，クロロホル
ム）， ▲〔α〕20 D▼＋68゜（ｃｌ，DMF） 参考例３ (イ) ２″−Ｏ−アセチル−６′−アジド−４′−Ｏ−
ベンゾイル−４″，６″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
６′−デアミノ−２′，３′−ジデオキシ−２′−フル
オロ−トリス−Ｎ−トシルカナマイシンＡ〔化合物(11)
という〕の合成 参考例１で得た化合物(6)の５１５mgを、無水ジクロル
メタン1.3mlに溶解し、粉砕したドライライト1.18ｇ、
粉砕したシアン化第二水銀５４３mgを加え、ここに参考
例２で得られた化合物(10)６３８mgを加えて溶解せしめ
遮光下に４０℃にて、７時間撹拌した（縮合反応）。反
応懸濁液を、クロロホルム１００mlにて希釈し、セライ
トを併用して過しを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、濃縮した。得られた褐色固体を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル量１３０ml、ベンゼ
ン：酢酸エチル（１０：９）で展開）にて分離精製する
と、淡黄色固体の化合物(11)の粗製物３００mgと、β−
縮合化合物２２５mg〔化合物(10)よりの収率２７％）と
を得た。
粗化合物(11)の３００mgを再びシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル量６０ml、ベンゼン−酢酸エ
チル（５：３）で展開）にて精製し、無色固体の所望化
合物(11)の１３４mgを得た。化合物(10)よりの収率１６
％。
トグラフイー（シリカゲル量６０ml、ベンゼン−酢酸エ
チル（５：３）で展開）にて精製し、無色固体の所望化
合物(11)の１３４mgを得た。化合物(10)よりの収率１６
％。
(ロ)化合物(11)より２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロカナマイシンＡ〔化合物(II)〕の合成 前項(イ)の化合物(11)の１３７mgをセフアデツクスＬＨ
−２０カラムクロマトグラフイー（セフアデックス量１
７ml、アセトンで展開）により再精製して得られた無色
固体状の化合物(11)の134.2mgを、−５０℃において、
液体アンモニア３０mlに溶解せしめ、金属ナトリウム２
００mgを加え、−５０℃にて２時間撹拌して反応した。
アジド基の還元とトシル基の脱離が起きた。メタノール
約１mlを加え、暗青色の反応液を淡黄色とし、濃縮して
淡黄色残渣を得た。これを水１５mlに溶解すると、アル
カリ性加水分解によりアセチル基とベンゾイル基が脱離
した。アンバーライトＣＧ−１２０樹脂（H+型２００〜
４００メッシュ）2.50ｇを加え中和し、樹脂を取、水
洗し、１規定アンモニア水にて展開、溶離し、ニンヒド
リン呈色陽性の溶離液を集め濃縮し、淡黄色固体を得
た。本固体を酢酸−水（４：１）の混液１０ml溶解し８
０℃にて0.5時間加熱すると、シクロヘキシリデン基の
脱離が起きた。その反応液を濃縮し得た固体を、水に溶
解し、ＣＭ−セフアデックスＣ−２５のカラム（２０m
l）に通し、０〜0.15規定アンモニア水により、そのア
ンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶離液をニ
ンヒドリン呈色し、目的物質を含む部分（７５〜９５m
l）を集め濃縮し、無色固体として所望の２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの14.1mgを
得た（H2CO3塩として収率２３％）。
ルオロカナマイシンＡ〔化合物(II)〕の合成 前項(イ)の化合物(11)の１３７mgをセフアデツクスＬＨ
−２０カラムクロマトグラフイー（セフアデックス量１
７ml、アセトンで展開）により再精製して得られた無色
固体状の化合物(11)の134.2mgを、−５０℃において、
液体アンモニア３０mlに溶解せしめ、金属ナトリウム２
００mgを加え、−５０℃にて２時間撹拌して反応した。
アジド基の還元とトシル基の脱離が起きた。メタノール
約１mlを加え、暗青色の反応液を淡黄色とし、濃縮して
淡黄色残渣を得た。これを水１５mlに溶解すると、アル
カリ性加水分解によりアセチル基とベンゾイル基が脱離
した。アンバーライトＣＧ−１２０樹脂（H+型２００〜
４００メッシュ）2.50ｇを加え中和し、樹脂を取、水
洗し、１規定アンモニア水にて展開、溶離し、ニンヒド
リン呈色陽性の溶離液を集め濃縮し、淡黄色固体を得
た。本固体を酢酸−水（４：１）の混液１０ml溶解し８
０℃にて0.5時間加熱すると、シクロヘキシリデン基の
脱離が起きた。その反応液を濃縮し得た固体を、水に溶
解し、ＣＭ−セフアデックスＣ−２５のカラム（２０m
l）に通し、０〜0.15規定アンモニア水により、そのア
ンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶離液をニ
ンヒドリン呈色し、目的物質を含む部分（７５〜９５m
l）を集め濃縮し、無色固体として所望の２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの14.1mgを
得た（H2CO3塩として収率２３％）。
旋光度：▲〔α〕20 D▼＋１０６℃（ｃ0.5水） 実施例１ (イ) ３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ〔化合物(b)〕の調製 ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ〔化合物(a)〕の炭酸塩48.9mgを無水ジメチルスルホ
キシド（DMSO）0.75mlに懸濁させ、酢酸亜鉛Zn(CAc)2・
2H2Oの９８mgを加え、室温にて５時間撹拌せしめて得ら
れた均一溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキ
シ）サクシンイミド４８mgを１０分かけて徐々に加え、
室温にて１時間反応せしめた（ベンジルオキシカルボニ
ル基によるアミノ基保護）。
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ〔化合物(b)〕の調製 ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ〔化合物(a)〕の炭酸塩48.9mgを無水ジメチルスルホ
キシド（DMSO）0.75mlに懸濁させ、酢酸亜鉛Zn(CAc)2・
2H2Oの９８mgを加え、室温にて５時間撹拌せしめて得ら
れた均一溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキ
シ）サクシンイミド４８mgを１０分かけて徐々に加え、
室温にて１時間反応せしめた（ベンジルオキシカルボニ
ル基によるアミノ基保護）。
反応液にエチルエーテルを加え、エチルエーテルによる
洗浄を繰り返し、得られたシロツプをアンバーライトＣ
Ｇ−５０樹脂（H+型とNH+型との混合物容量比１：１）
１０mlのカラムに加え、テトラヒドロフラン−水（１：
１）の混液にて洗浄後、0.5規定のアンモニアを含むテ
トラヒドロフラン−水（１：１）の混液にて展開した。
相当するフラクシヨンを集め、２５℃で濃縮し、約３ml
となつたところで水で希釈し炭酸ガスを吹き込む中和操
作を数回行なつた後、濃縮乾固して無色固体の化合物
(b)の49.4mgを得た。
洗浄を繰り返し、得られたシロツプをアンバーライトＣ
Ｇ−５０樹脂（H+型とNH+型との混合物容量比１：１）
１０mlのカラムに加え、テトラヒドロフラン−水（１：
１）の混液にて洗浄後、0.5規定のアンモニアを含むテ
トラヒドロフラン−水（１：１）の混液にて展開した。
相当するフラクシヨンを集め、２５℃で濃縮し、約３ml
となつたところで水で希釈し炭酸ガスを吹き込む中和操
作を数回行なつた後、濃縮乾固して無色固体の化合物
(b)の49.4mgを得た。
(ロ) ３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−３″
−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ〔化合物
(c)〕の調製 前項(イ)で得られた化合物(b)の49.0mgを無水ジメチルス
ルホキシド0.2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸エチル
（0.0095ml）を無水ジメチルスルホキシドにとかした溶
液0.1mlを加え、室温にて３０分間反応せしめた（３″
−Ｎ−トリフルオロアセチル化によるアミノ基保護）。
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−３″
−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ〔化合物
(c)〕の調製 前項(イ)で得られた化合物(b)の49.0mgを無水ジメチルス
ルホキシド0.2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸エチル
（0.0095ml）を無水ジメチルスルホキシドにとかした溶
液0.1mlを加え、室温にて３０分間反応せしめた（３″
−Ｎ−トリフルオロアセチル化によるアミノ基保護）。
反応液にエチルエーテルを加え、生じたシロツプをさら
にエチルエーテルにて洗浄し、無色固体64.4mgを得た。
本固体をメタノール１mlに溶解し、エチルエーテルを加
えて沈澱を生じせしめ、沈澱をさらにエチルエーテルで
洗つて無色固体の化合物(c)の50.0mgを得た。
にエチルエーテルにて洗浄し、無色固体64.4mgを得た。
本固体をメタノール１mlに溶解し、エチルエーテルを加
えて沈澱を生じせしめ、沈澱をさらにエチルエーテルで
洗つて無色固体の化合物(c)の50.0mgを得た。
(ハ) ３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１−Ｎ−（Ｌ−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシブチリル）−２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロ−３″−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルカナマイシンＡ〔化合物（ｄ−１）〕の製造 前項(ロ)で得られた化合物(c)の５０mg及び炭酸ナトリウ
ム8.0mgをテトラヒドロフラン−水（１：１）の混液の
1.3mlに溶解した溶液に、Ｌ−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサ
クシンイミドエステル３０mgをテトラヒドロフラン0.7m
lに溶解した溶液を加え、室温にて１０分間反応せしめ
た（１−Ｎ−アシル化）。反応液を濃縮し、得られた残
渣を水洗して、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル量７ml，クロロホルム−メタノール−水
（４：３：２）の下層を展開溶媒として使用）にて精製
し、無色固体の化合物（ｄ−１）の46.9mgを得た。
ル）−１−Ｎ−（Ｌ−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシブチリル）−２′，３′−ジデオ
キシ−２′−フルオロ−３″−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルカナマイシンＡ〔化合物（ｄ−１）〕の製造 前項(ロ)で得られた化合物(c)の５０mg及び炭酸ナトリウ
ム8.0mgをテトラヒドロフラン−水（１：１）の混液の
1.3mlに溶解した溶液に、Ｌ−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサ
クシンイミドエステル３０mgをテトラヒドロフラン0.7m
lに溶解した溶液を加え、室温にて１０分間反応せしめ
た（１−Ｎ−アシル化）。反応液を濃縮し、得られた残
渣を水洗して、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル量７ml，クロロホルム−メタノール−水
（４：３：２）の下層を展開溶媒として使用）にて精製
し、無色固体の化合物（ｄ−１）の46.9mgを得た。
(ニ)１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ〔化合物(Ia)〕の製造 前項(ハ)で得られた化合物（ｄ−１）の46.0mgを２規定
アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：１）の混液２
mlに溶解し、室温にて一晩（１５時間）反応せしめ、
３″−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なつた。
その後、反応液を濃縮して得られた固体を、酢酸−ジオ
キサン−水（１：１０：１０）の混液4.2mlに溶解し、
パラジウム黒を触媒として、室温にて水素を吹き込み、
１時間接触還元して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基
を脱離せしめた。反応液を過後、濃縮して得られた固
体を水に溶解し、ＣＭ−セフアデックスＣ−２５のカラ
ム１０mlに通し、０〜0.5規定アンモニア水により、そ
のアンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶離液
は、ニンヒドリン呈色を行ない目的化合物を含む部分
（４０−６０ml）を集め、濃縮し、無色固体として表題
化合物(Ia)の22.2mgを得た。
ル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマ
イシンＡ〔化合物(Ia)〕の製造 前項(ハ)で得られた化合物（ｄ−１）の46.0mgを２規定
アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：１）の混液２
mlに溶解し、室温にて一晩（１５時間）反応せしめ、
３″−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なつた。
その後、反応液を濃縮して得られた固体を、酢酸−ジオ
キサン−水（１：１０：１０）の混液4.2mlに溶解し、
パラジウム黒を触媒として、室温にて水素を吹き込み、
１時間接触還元して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基
を脱離せしめた。反応液を過後、濃縮して得られた固
体を水に溶解し、ＣＭ−セフアデックスＣ−２５のカラ
ム１０mlに通し、０〜0.5規定アンモニア水により、そ
のアンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶離液
は、ニンヒドリン呈色を行ない目的化合物を含む部分
（４０−６０ml）を集め、濃縮し、無色固体として表題
化合物(Ia)の22.2mgを得た。
比旋光度▲〔α〕24 D▼＋７７゜（ｃｌ，水）1 H−NMRスペクトル（２５０MHz，２０％重アンモニア−
重水中，テトラメチルシラン内部標準）： δ4.16（１Ｈdd，Ｈ−２），4.72（１Ｈddt，Ｈ−
２′），5.52（１Ｈｄ，Ｈ−１′） 実施例２ (イ) ３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１−Ｎ−（Ｌ−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−２′，３′−ジ
デオキシ−２′−フルオロ−３″−Ｎ−トリフルオロア
セチルカナマイシンＡ〔化合物（ｄ−２）〕の製造 実施例１(ロ)で得られた化合物(c)の４７mg及び炭酸ナト
リウム6.0mgをテトラヒドロフラン−水（１：１）の混
液１mlに溶解した溶液に、Ｌ−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸即ちＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソセリンとＮ−ヒドロ
キシサクシンイミドとのエステル２５mgをテトラヒドロ
フラン0.5mlに溶解した溶液を加え、室温にて２０分間
反応せしめた。反応液を濃縮し、得られた残渣を水洗し
てシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル量
６ml，クロロホルム−メタノール−水（４：３：２）の
下層を展開溶媒として使用）にて精製し、無色固体の化
合物（ｄ−２）の43.8mgを得た。
重水中，テトラメチルシラン内部標準）： δ4.16（１Ｈdd，Ｈ−２），4.72（１Ｈddt，Ｈ−
２′），5.52（１Ｈｄ，Ｈ−１′） 実施例２ (イ) ３，６′−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−１−Ｎ−（Ｌ−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−２′，３′−ジ
デオキシ−２′−フルオロ−３″−Ｎ−トリフルオロア
セチルカナマイシンＡ〔化合物（ｄ−２）〕の製造 実施例１(ロ)で得られた化合物(c)の４７mg及び炭酸ナト
リウム6.0mgをテトラヒドロフラン−水（１：１）の混
液１mlに溶解した溶液に、Ｌ−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸即ちＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソセリンとＮ−ヒドロ
キシサクシンイミドとのエステル２５mgをテトラヒドロ
フラン0.5mlに溶解した溶液を加え、室温にて２０分間
反応せしめた。反応液を濃縮し、得られた残渣を水洗し
てシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル量
６ml，クロロホルム−メタノール−水（４：３：２）の
下層を展開溶媒として使用）にて精製し、無色固体の化
合物（ｄ−２）の43.8mgを得た。
(ロ)１−Ｎ−（Ｌ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
オニル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡ〔化合物(Ib)〕の製造 前項(イ)で得られた化合物（ｄ−２）43.0mgを２規定ア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ml
に溶解し、室温にて一晩（１８時間）反応せしめ、３″
−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なつた。その
後、反応液を濃縮して得られた固体を酢酸−ジオキサン
−水（１：１０：１０）の混液2.1mlに溶解し、パラジ
ウム黒を触媒として、室温にて水素を吹き込み、１時間
接触還元して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離
せしめた。反応液を過後、濃縮して得られた固体を水
に溶解し、ＣＭ−セフアデックスＣ−２５の８mlカラム
に添加した。カラムを水洗後、０→0.5規定アンモニア
水で溶出し、相当するフラクシヨンを合わせて濃縮乾固
し、表題の化合物(Ib)の21.3mgを得た。
オニル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡ〔化合物(Ib)〕の製造 前項(イ)で得られた化合物（ｄ−２）43.0mgを２規定ア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ml
に溶解し、室温にて一晩（１８時間）反応せしめ、３″
−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なつた。その
後、反応液を濃縮して得られた固体を酢酸−ジオキサン
−水（１：１０：１０）の混液2.1mlに溶解し、パラジ
ウム黒を触媒として、室温にて水素を吹き込み、１時間
接触還元して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離
せしめた。反応液を過後、濃縮して得られた固体を水
に溶解し、ＣＭ−セフアデックスＣ−２５の８mlカラム
に添加した。カラムを水洗後、０→0.5規定アンモニア
水で溶出し、相当するフラクシヨンを合わせて濃縮乾固
し、表題の化合物(Ib)の21.3mgを得た。
比旋光度▲〔α〕24 D▼＋８０゜（ｃｌ，水）
Claims (4)
- 【請求項１】次の一般式 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示される１−Ｎ
−（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシン
Ａ及びその酸付加塩。 - 【請求項２】１−Ｎ−（ＤＬ−又はＬ−３−アミノ−２
−ヒドロキシプロピオニル）−２′，３′−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項３】１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキ
シブチリル）−２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオ
ロカナマイシンＡである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項４】次の式 で示される２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカ
ナマイシンＡ、あるいはこの化合物の１位アミノ基以外
のアミノ基の一部又は全部をアミノ保護基で保護された
保護誘導体の１位アミノ基を、次の一般式 〔式中、ｎは１又は２の整数である〕で示されるα−ヒ
ドロキシ−ω−アミノアルカン酸又はこのアミノアルカ
ン酸のアミノ基をアミノ保護基で保護された保護誘導
体、あるいはこれらの反応性誘導体と反応させ、こうし
て得られた１−Ｎ−アシル化反応生成物から、残留した
アミノ保護基がある場合には、アミノ保護基を次いで脱
離させることから成る、次の一般式 〔式中、ｎは前記の意味を有する〕で示される１−Ｎ−
（α−ヒドロキシ−ω−アミノアルカノイル）−２′，
３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡの製
造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60231027A JPH0631296B2 (ja) | 1985-10-18 | 1985-10-18 | ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンａ誘導体、およびその製造法 |
| US06/807,485 US4661474A (en) | 1984-12-15 | 1985-12-10 | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin A and 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof |
| DE8585115901T DE3564579D1 (en) | 1984-12-15 | 1985-12-13 | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin a and 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl) derivatives thereof |
| EP85115901A EP0185323B1 (en) | 1984-12-15 | 1985-12-13 | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin a and 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl) derivatives thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60231027A JPH0631296B2 (ja) | 1985-10-18 | 1985-10-18 | ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンａ誘導体、およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6293296A JPS6293296A (ja) | 1987-04-28 |
| JPH0631296B2 true JPH0631296B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=16917116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60231027A Expired - Lifetime JPH0631296B2 (ja) | 1984-12-15 | 1985-10-18 | ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイシンａ誘導体、およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631296B2 (ja) |
-
1985
- 1985-10-18 JP JP60231027A patent/JPH0631296B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6293296A (ja) | 1987-04-28 |
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