JPH0631299B2

JPH0631299B2 - １４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビシン誘導体

Info

Publication number: JPH0631299B2
Application number: JP25830686A
Authority: JP
Inventors: 孜郎寺島; 冬彦松田; 光代松本; 三千代鈴木; 正子大崎; 薫山田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1986-10-31
Publication date: 1994-04-27
Anticipated expiration: 2009-04-27
Also published as: JPS63115894A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（式中、Ｒ^１は水素原子またはトリフルオロアセチル基
である。）で表わされる１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノルビシン誘導体及びその塩に関する。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる１４−フルオロ−４
−デメトキシダウノルビシン誘導体は制癌剤としての用
途を有する。

〔従来の技術〕

優れた制癌剤の開発は社会の強力な要請であり、急務を
有する事項である。アドリアマイシンに代表されるアン
トラサイクリン誘導体は、その強力な制癌活性により制
癌剤として医薬における重要な位置を占めており、現在
までに数多くのアントラサイクリン誘導体が開発されて
いる。しかしながら、それらの誘導体は制癌活性と脱
毛、心筋毒性等の副作用の関連などにおいて、実際の癌
の治療に使用するには未だ不満足なものである。この事
からより優れた特徴的な制癌活性を示す新規なアントラ
サイクリン類縁体の開発が強く望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の背景にあって、本発明者らは優れた制癌活性を有
する新規なアントラサイクリン類縁体を探索した結果、
本発明の化合物を見出し本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な１４−フルオロ−
４−デメトキシダウノルビシン誘導体は以下の反応に従
い製造することができる。

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は結合する炭素原子と一体となっ
て環式あるいは非環式アセタール基を表わし、Ｒ^４はア
シル基を表わす。）〔第１工程〕本工程は、（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリ
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン〔７−デオキシ−４−デメトキシダ
ウノマイシノン）（II）と臭素化剤を反応させ、反応成
績体として得られる２−ブロモアセチル体を、一般式Ｍ−Ｆ −（VIII）（式中、Ｍは四級アンモニウムまたは金属原子を表わ
す。）で表わされるフッ化物と反応させることにより、
前期一般式（III）で表わされる（Ｒ）−２−（２−フ
ルオロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン（７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン）を製造するものである。

本発明の原料である前記一般式（II）で表わされる
（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１
−ジオンは、（±）−２−アセチル−２，５，１２−ト
リヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセ
ン−６，１１−ジオンの光学活性アセタールによる光学
分割（Ｋ．Ｔａｍｏｔｏ，ｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４０，４６１７（１９８４）．参照）、ま
たは（Ｒ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン−
２−カルボン酸からの変換（Ｙ．Ｋｉｍｕｒａ，ｅｔ
ａｌ．，ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５
９，４１５（１９８６）．参照。）等により容易に合成
できる化合物である。

IIの臭素化に用いられる臭素化剤としては、臭素、ピリ
ジニウムプロミドペルプロミド、フエニルトリメチルア
ンモニウムトリプロミド等が例示できる。反応は溶媒中
で行うことが望ましく、反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等のエーテル系溶
媒が好ましく用いられる。反応は０℃〜５０℃で円滑に
進行する。

前記一般式（VIII）で表わされるフッ化物としては、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラエチルア
ンモニウムなどの四級アンモニウム塩、およびフッ化リ
チウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セ
シウム、フッ化銀などが例示できる。また、IIの臭素化
で得られる２−ブロモアセチル体にフッ化物を反応させ
る際、無機または有機酸あるいはその塩を共存させるこ
とにより、目的物を収率よく得ることができる。使用で
きる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など
の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、
コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機
酸が例示でき、また、これらの酸の塩としては、ピリジ
ン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、トリメチル
アミンなどの塩基から形成されるアンモニウム塩などが
例示できる。本反応は溶媒中で行うことが望ましく、溶
媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソ
ラン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル等の非プロトン性溶媒が好適である。反応は０℃〜１
００℃で円滑に進行する。

〔第２工程〕本工程は、第１工程で得られた（Ｒ）−２−（２−フル
オロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオ
ン（７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキシダ
ウノマイシノン）（III）の２位のカルボニル基をアセ
タール基の形で保護し、アセタール体（IV）を得るもの
である。アセタール化反応は、たとえば、トリメチルシ
リルトリフレート存在下、トリアルコキシメタンを作用
させることによって行われる。トリアルコキシメタンと
しては、トリメトキシメタン、トリエトキシメタン、ト
リプロポキシメタンなどが例示できる。本工程は、溶媒
中で行うことが望ましく、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、あるいはこれらの混合溶媒が
用いられる。反応は０℃〜室温で円滑に進行する。

また、ここで得られた非環式アセタール誘導体は、エチ
レングリコール、トリメチレングリコール、２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオールなどのジオール類を
用いて、酸触媒存在下、アセタール交換反応を行うこと
により、環式アセタール誘導体に効率よく導くことがで
きる。アセタール交換反応に用いられる酸触媒として
は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの
スルホン酸、硫酸、塩酸などの無機酸が例示できる。ま
た、反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、またはベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく用いられる。反応は
０℃〜１００℃で円滑に進行する。

〔第３工程〕本工程は、一般式（IV）で表わされる化合物の４位を臭
素化し、得られた臭化物の水酸化物への変換、さらに、
アセタール基の除去により、一般式（Ｖ）で表わされる
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロアセチル）−２，
５，４，１２−テトラヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン（１４−フル
オロ−４−デメトキシダウノマイシノン）を製造するも
のである。

臭素化は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒中、臭
素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトアミ
ド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
などを臭素化剤に用いて行われる。反応は０℃〜１００
℃で円滑に進行する。

臭化物を水酸基で置換する反応は、臭素化反応の反応液
を０．１〜１．０Ｍのアルカリ水溶液で処理することに
よって行われる。反応は０℃〜５０℃で円滑に進行す
る。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウムなどの水溶液が例示でき
る。

アセタールの脱保護は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシメタン等の溶媒中、酸性条件下
に行うことができる。酸性条件に用いられる酸として
は、塩酸、硫酸などが好ましく用いられる。反応は室温
〜１００℃の間で行われる。

〔第４工程〕本工程は前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物とダウノ
サミン誘導体（VI）を反応させることにより、一般式
（VII）で表わされるα−グリコシドを製造するもので
ある。本工程は特開昭６０−９４９９０に示された方法
に従い、トリメチルシリルトリフレート存在下反応を行
うことができる。

〔第５工程〕本工程は前記第４工程で得られた前記一般式（VII）で
表わされるα−グリコシドを脱保護し、前記式（Ｉａ）
で表わされる化合物を製造するものである。

本工程の脱保護はメタノールまたはテトラヒドロフラ
ン、アセトン等の溶媒中炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等による希アル
カリ性条件下に行うことができる。反応は０℃〜室温で
円滑に進行する。

〔第６工程〕本工程は前記第５工程で得られた前記式（Ｉａ）で表わ
されるグリコシドをさらに脱保護し、前記式（Ｉｂ）で
表わされる化合物を製造するものである。

本工程の脱保護は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等の希アルカリ性水溶液中、室温付近で
行うことができる。

前記式（Ｉｂ）の１４−フルオロ−４−デメトキシダウ
ノルビシンは、無機又は有機の酸で処理することにより
安定な塩として製造することができる。塩としては製薬
学的に許容しうる酸との塩が好ましく、かかる酸の例と
しては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、パ
ルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、
フマール酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルス
ルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸な
どの有機酸などが挙げられる。

以上の如くして得られる１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノルビシン誘導体は、悪性腫瘍細胞増殖抑制試験
を行うことにより制癌剤としての有用性を確認した。試
薬はマウスのリンパ性白血病細胞（Ｐ３８８）を用い、
常法に従い実施し、抑制率を求めた。

以下、参考例、実施例及び試験例により本発明を詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

なお例中の略号の意味は次のとおりである。

ＴＨＦ：テトラヒドロフランｐＮＢｚ：ｐ−ニトロベンゾイル基ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート参考例１（Ｒ）−７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノ
ン２０４mg（０．５７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに
溶解し、ピリジニウムブロミドペルプロミド２４２mg
（０．７５６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％食塩水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗製の７−デオキシ−
１４−ブロモ−４−デメトキシダウノマイシノンを橙色
粉末として得た。このものをＴＨＦ４０ｍｌに懸濁し、
無水ｐ−トルエンスルホン酸３１０mg（１．８０ｍｍｏ
ｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ１
Ｍ溶液２．９ｍｌ（２．９０ｍｍｏｌ）を順次加えて室
温で３０分間撹拌した後、加熱還流を行った。１時間
後、テトラブチルアンモニウムフルオリド０．６ｍｌを
追加し、さらに３時間加熱還流を行った。冷却後、反応
混合物を５０％食塩水中に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得ら
れた赤色残渣２３９mgをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：１）を用いて精
製し、（Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デ
メトキシダウノマイシノン１４９mg（６９％）を朱色粉
末として得た。このものの一部をトルエンから再結晶し
て赤色針状結晶を得、分析用サンプルとした。

ｍｐ．２５１〜２５５℃． ▲〔α〕²⁰ _D▼−３４．８゜（ｃ０．０５８，ジオキ
サン）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．７８〜２．２２（２
Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｓ），２．８５〜３．２８
（４Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ），
７．７３〜７．９６（２Ｈ，ｍ），８．２６〜８．５２
（２Ｈ，ｍ），１３．５０（２Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１０，１７３５，１６２５，１５
９０cm^-1。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０〔Ｍ^＋〕，３５２，３０９。

元素分析値：H₂₀H₁₅ＦＯ_６として計算値：Ｃ，６４．８７；Ｈ，４．０８％。

分析値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，４．１７％。

参考例２（Ｒ）−７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシン
１０．７mg（０．０３０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに
溶解し、ピリジニウムブロミドペルブロミド１３．５mg
（０．０４２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間反
応した。参考例１と同様に処理して得た粗製の７−デオ
キシ−１４−ブロモ−４−デメトキシダウノマイシノン
を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＰＰＴＳ２４．３mg（０．
０９６７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオ
リド−１ＭＴＨＦ溶液０．１８ｍｌ（０．１８ｍｍｏ
ｌ）を順次加えて室温で３０分間、次いで１時間加熱還
流した。参考例１と同様に処理し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エ
チル２０：１）にて精製して、（Ｒ）−７−デオキシ−
１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン６．
１mg（５４％）を赤色固体として得た。このもののＮＭ
Ｒスペクトルは、参考例１で得たものに一致した。

参考例３（Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン３３７mg（０．９０９ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン６７ｍｌに懸濁し、オルトギ酸メチル２．
０ｍｌ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフ
レート−ヘキサン１Ｍ溶液０．１８ｍｌ（０．１８ｍｍ
ｏｌ）を加えて氷冷下３０分間、室温で２時間撹拌し
た。反応液を飽和重曹水中に注加し、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、赤色固
体残渣３６８mgをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ベンゼン−酢酸エチル１００：１）にて精製して、
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチ
ル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン３３１mg
（８８％）を赤色粉末として得た。

ｍｐ．２０６．５〜２０９．５℃．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６２〜２．３７（２
Ｈ，ｍ），２２．５３（１Ｈ，ｓ），２．６０〜３．３
０（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６０（３
Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ），７．
７２〜７．９５（２Ｈ，ｍ），８．２２〜８．５７（２
Ｈ，ｍ），１３．５３（１Ｈ，ｓ），１３．５８（１
Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００，３４７０，１６２０，１５
８５cm^-1。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６〔Ｍ^＋〕，１０７。

参考例４（Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン４．５mg（０．０１２２ｍｍｏ
ｌ）、オルトギ酸メチル０．１２ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、
メタノール０．５ｍｌの混合物に、触媒量のトリメチル
シリルトリフレートを加え、０℃で３０分間、室温で２
２時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗製の（Ｒ）−２−
（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）−２，
５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタセン−６，１１−ジオンを得た。このものを
ベゼンに溶解し、エチレングリコール、触媒量のカンフ
ァースルホン酸を加えて１８時間加熱還流を行った。反
応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼ
ン−酢酸エチル２０：１）を用いて精製して、（Ｒ）−
２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン
４．９mg（９７％）を橙色固体として得た。

ｍｐ．２１８〜２２１．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６０〜２．４８（２
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｓ），２．５５〜３．３３
（４Ｈ，ｍ），４．０２〜４．４５（４Ｈ，ｍ），４．
７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ），７．６５〜８．００
（２Ｈ，ｍ），８．２４〜８．５７（２Ｈ，ｍ），１
３．５１（１Ｈ，ｓ），１３．５４（１Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０，１６２０，１５９０cm^-1。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４〔Ｍ^＋〕，１０５。

参考例５（Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチ
ル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン３０１mg
（０．７２２ｍｍｏｌ）、クロロホルム３０ｍｌ、四塩
化炭素１５ｍｌ、水２２．５ｍｌの混合物に臭素−四塩
化炭素０．０６７Ｍ溶液５．８ｍｌを加え、白色光照射
下、６０℃油浴上で加熱還流を行った。１５分後さらに
臭素溶液１．７ｍｌを加え、次いで５分毎に１．６５ｍ
ｌずつ４回、計１４．１ｍｌ（０．９３９ｍｍｏｌ）を
加えて２時間反応を行った。冷却後、１０％水酸化ナト
リウム水溶液１．５ｍｌ（３．７５ｍｍｏｌ）を加えて
０℃で１０分、さらに室温で２５分間撹拌した。反応混
合物に１Ｍ塩酸３．８ｍｌを加えて中和した後、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得た赤色残渣をＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、濃塩酸
６ｍｌを加えて室温で１６．５時間撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：
１→１０：１）を用いて分離精製して、（＋）−１４−
フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン１７１mg
（６１％）を朱色粉末として得た。このものをベンゼン
およびベンゼン−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、分
析用サンプルを得た。

ｍｐ．１２９．５〜１３２℃。

▲〔α〕²⁰ _D▼＋１６２゜（ｃ０．１１１，ジオキサ
ン）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４および５Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
４および２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈ
ｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９および２Ｈ
ｚ），３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．６３
（１Ｈ，ｓ），５．３３〜５．４８（１Ｈ，ｍ），５．
５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ），７．７５〜８．０２
（２Ｈ，ｍ），８．２５〜８．５３（２Ｈ，ｍ），１
３．２５（１Ｈ，ｓ），１３．５７（１Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７３５，１６２０，１５
８５cm^-1。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６〔Ｍ^＋〕，３６８，３５０，３
０７。

元素分析値：C₂₀H₁₅ＦＯ_７として計算値：Ｃ，６２．１８：Ｈ，３．９１％。

分析値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，３．９２％。

参考例６（Ｒ）−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン４．９mg（０．０１１８ｍ−ｍｏｌ）、クロロホ
ルム１ｍｌ、四塩化炭素０．５ｍｌ、水０．８ｍｌの混
合物に、臭素−０．０６７Ｍ四塩化炭素溶液０．２３ｍ
ｌ（０．０１５３ｍｍｏｌ）を４回に分けて加え、６０
Ｗタングステンランプ照射下７０分間加熱還流した。冷
却後、０℃にて１０％水酸化ナトリウム水溶液０．０３
ｍｌ（０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分
間、さらに室温で１０分間撹拌した。１Ｍ塩酸で中和し
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下留去して得た赤色残渣を次いでＴＨＦ１ｍｌに
溶解し、濃塩酸２ｍｌを加えて１６．５時間加熱還流を
行った。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢
酸エチル２０：１→１０：１）を用いて分離精製して、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシ
ノン０．６mg（１３％）を朱色粉末として得た。このも
ののＮＭＲスペクトルは参考例５で得たものに一致し
た。

実施例１２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニト
ロベンゾイル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノース１０８mg（０．１９９ｍｍｏ
ｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ８０３mg、塩化メチレ
ン１０ｍｌ、エーテル８ｍｌの混合物に、アルゴン雰囲
気下、−４０℃にてトリメチルシリルトリフレート０．
０８ｍｌ（０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、４０
分間撹拌した。次いで反応液を−２０℃に冷却し、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシ
ノン４３．４mg（０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６
ｍｌを滴下して、−１０〜−１５℃で５．５時間反応し
た。反応混合物を飽和重曹水−酢酸エチル混合溶液中に
注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、溶媒を減圧下留去して、粗製のグリコシドを得た。
このものを、次にメタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷
下０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加え
て、同温度で２０分間撹拌した。１０％酢酸で中和した
のち、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下留去して赤色残渣を得た。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→クロ
ロホルム−アセトン３０：１）を用いて分離精製し、
（＋）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−１４−フル
オロ−４−デメトキシダウノルビシン６２．６mg（９１
％）を橙色粉末として得た。

ｍｐ．１６１〜１６３．５℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＋１７３゜（ｃ０．１３３，ジオキサ
ン）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），１．６５〜２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および５Ｈｚ），２．４０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５および２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９
および２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９および
３Ｈｚ），４．０６〜４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４４
（１Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），
５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ），５．５８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．７８〜８．０３（２Ｈ，ｍ），８．３０〜
８．５４（２Ｈ，ｍ），１３．３６（１Ｈ，ｓ），１
３．６７（１Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４０，１７２０，１６
２５，１５９０cm^-1。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１〔Ｍ^＋〕，３８６，３６８，３
５０，３０７。

元素分析値：C₂₈H₂₅F₄NO₁₀・０．７５Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，４．２７；Ｎ，２．２４
％。

分析値：Ｃ，５３．７８；Ｈ，４．１８；Ｎ，２．３６
％。

実施例２（＋）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−１４−フル
オロ−４−デメトキシダウノルビシン２２．９mg（０．
０３７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．４５ｍｌに懸濁し、
０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．８ｍｌを加えて
室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸を用い
てｐＨ９に調製し、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧下約２ｍｌに濃縮し、０．２５Ｍ塩酸−メタノール
溶液０．７５ｍｌを加えた後に約３０ｍｌのエーテルを
加えて沈殿を析出させた。上清をデカンテーションによ
って除き、さらにエーテルでトリチュレートすることに
により、（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウ
ノルビシン塩酸塩４．８mg（２３％）を橙色粉末として
得た。

ｍｐ．２３１〜２３５℃。

▲〔α〕²⁰ _D▼（ｃ０．０８２，メタノール）。

ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ＝１．１７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．５および４．１Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１２．５および３．３Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．１および５．４Ｈｚ），２．２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１８．４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４
Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
４．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４および３．０Ｈｚ），５．３１
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
７．３および１７．５Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４７．３および１７．５Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，
ｓ），７・９７〜８．０４（２Ｈ，ｍ），８．２７〜
８．３４（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４０，１６２５，１５
９０cm^-1。

試験例（癌細胞増殖阻害作用）マウスのリンパ性白血病培養細胞（Ｐ３８８）を、１０
％仔牛胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加
え、培養細胞数を５×１０^４個／ｍｌに調製し、本発明
の新規１４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビシン
誘導体を所定の濃度となるように添加し、３７℃で２日
間培養した。コールターカウンターを用い、浮遊細胞数
を計数して、対照区に対する増殖阻害率から、５０％細
胞増殖阻害濃度ＩＣ５０を求めた結果を表１に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒ^１は水素原子またはトリフルオロアセチル基
である。）で表わされる１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノルビシン誘導体およびその塩。