JPH0631313B2 - 抗高血圧剤としてのホモシクロスタチンおよびシクロスタチン含有ポリペプチド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗高血圧剤として有益な新規ホモシクロスタチ
ンおよびシクロスタチン含有ポリペプチドに関する。

従来の技術 分子量約40,000のタンパク質分解酵素レニンは腎臓で産
生され血液中へ分泌される。インビボでは天然に存在す
る血漿糖タンパク質アンジオテンシノゲンの分解に活性
がある事が知られており、ヒトアンジオテンシノゲンの
場合アンジオテンシノゲンのＮ−末端のロイシン（１０
番目）およびバリン（１１番目）アミノ酸残基の間ま結
合を切断する： 前記のレニンの切断作用により生成した循環Ｎ−末端デ
カペプチド（アンジオテンシンＩ）は続いて生体により
アンジオテンシンIIとして知られているオクタペプチド
に分解する。アンジオテンシンIIは強力な血圧増進物質
である事が知られている（すなわち、血圧の顕著な増加
を誘導でき、血管の収縮を起こし、副腎からナトリウム
−保持ホルモンアンドステロンの放出により作用すると
信じられている物質）。すなわち、高血圧およびうっ血
性心麻痺のある種の型においての誘起因子としてレニン
−アンジオテンシノゲン系が示唆されてきた。レニン−
アンジオテンシノゲン系の機能発現による不利益な効果
を緩和する一つの手段は、レニンのアンジオテンシノゲ
ン−切断作用を阻害できる物質の投与である。多くのそ
のような物質が知られており、抗レニンン抗体ペプスタ
チンおよび天然リン脂質化合物などが挙げられる。ヨー
ロッパ特許出願第45,665号（1982年２月２日公開）に
は、一連の式 Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ−Ｂ−Ｚ−Ｗ （式中Ｘは水素またはアミノ基保護基かもしれず、Ｙは
なくてもよく、Ｂは親油性アミノ酸残基であり、Ｚは芳
香族アミノ酸残基であり、Ｗはヒドロキシルかもしれず
なかんずくＡは式 〔式中Ｒ^１およびＲ^２は各々親油性または芳香族側鎖で
あろう〕 であろう。） のレニン−阻害ポリペプチド誘導体が記載されている。
この公開特許出願に示されている定義によると、Ａまた
はＺがスタチンであり得、Ｂがリジンであり得るとは予
期できない。

ヨーロッパ特許出願第77,028Ａ（1983年４月20日公開）
には非末端スタチンまたはスタチン誘導残基を持つ一連
のレニン−阻害ポリペプチド化合物が記載されている。
この系列に含まれている化合物はフェニルアラニン−ヒ
スチジン−スタチン配列を持っている。

ヨーロッパ特許出願第132,304Ａ号もまた、レニン−阻
害抗高血圧剤としてスタチン含有ポリペプチドの使用に
ついて記載しており、ヨーロッパ特許出願第114,993Ａ
号はレニン−阻害抗高血圧剤としてのシクロスタチン含
有ポリペプチドについて記載している。

発明が解決しようとする課題およびその手段 本発明の新規ペプチドは式 （式中、Ｘは水素、メトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒは炭素原子数１から６のアルキル、イミダゾール−４
−イルメチルまたはメチルチオメチルであり；ｎは０ま
たは１の整数であり；Ｒ_１はアミノ、炭素原子数１から
５のアルキルアミノ、炭素原子数１から３のアルコキ
シ、または２−アルコキシカルボニルピロリジン−１−
イル（アルコキシは１から３の炭素原子を持つ）であ
り；およびＲ_２は炭素原子数３から４のアルキル、−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ（Ｃｌ）＝ＣＨ_２，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
_２Ｎ_３，（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２，−ＣＨ_２ＣＨ（Ｂｒ）＝
ＣＨ_２，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣｌ，−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ
（ＣＨ_３）_２，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３または−ＣＨ
_２Ｃ≡ＣＨである） の化合物およびその医薬として適当な塩である。

好適な化合物群はＸが水素であり、Ｒが炭素原子数３か
ら４のアルキルであるような化合物群である。この群に
おいて特に好適な化合物は、Ｒがｎ−ブチルであり、ｎ
−が１であり、Ｒ_１がメチルアミノであり、およびＲ_２
がｉ−ブチルである化合物、Ｒがｎ−ブチルであり、ｎ
が０であり、およびＲ_１がアミノである化合物、Ｒがｎ
−ブチルであり、ｎが０であり、およびＲ_１がメトキシ
である化合物、Ｒがｎ−ブチルであり、ｎが０であり、
およびＲ_１が２−メチルブチルアミノである化合物、お
よびＲがｎ−ブチルであり、ｎが０でありおよびＲ_１が
２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルである化
合物である。

第２の好適な化合物群はＸが水素であり、Ｒがイミダゾ
ール−４−イルメチルである化合物群である。この群に
おいて特に好適な化合物は、ｎが１であり、Ｒ_１がメチ
ルアミノでありおよびＲ_２がｉ−ブチルである化合物、
ｎが０でありおよびＲ_１がメチルアミノである化合物お
よびｎが０でありおよびＲ_１がメトキシである化合物で
ある。

第３の好適な化合物群はＸが水素であり、Ｒが炭素原子
数３から４のアルキルであり、およびｎが１である化合
物群である。この群において特に好適であるのはＲ_１が
メチルアミノでありおよびＲ_２が−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃｌ）
＝ＣＨ_２である化合物である。

第４の好適な化合物群はＸが水素であり、ｎが０であり
およびＲ_１が炭素原子数１から３のアルコキシである化
合物群である。この群において特に好適であるのはＲ₁
がメトキシであり、Ｒがメチルチオメチルである化合物
である。

本発明は抗高血圧症有効量の本発明の化合物、および医
薬として適当な希釈剤または担体からなる医薬組成物も
また包含する。

前に示したごとく、本発明は生物活性化合物の医薬とし
て適当な塩を包含する。そのような塩は投与量において
無毒のものである。本発明の化合物は塩基性基を含んで
いるので、酸付加塩が可能である。医薬として適当な酸
付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、グルコン酸塩および糖
酸塩などが挙げられる。

簡潔に記載するため一般に受け入れられている個々のア
ミノ酸の省略名が可能なかぎり用いられてきた。例え
ば、アミノ酸フェニルアラニンはＰｈｅ、ヒスチジンは
Ｈis、リジンはlys、およびノルロイシンはＮleなどの
ごとく省略されている。アミノ基保護基ｔ−ブトキシカ
ルボニルはＢｏｃ、ベンジルオキシカルボニルはＣＢＺ
およびヒスチジンのイミダゾール上のＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニルはimBocのごとく省略されている。

シクロスタチンおよびホモシクロスタチン（その構造内
に一つ多い炭素原子を含む）は以下の構造式である。

これらの構造は各々Ｃ−Ｓtaおよびホモ−Ｃ−Ｓtaのご
とく省略されている。

ここに特許請求された化合物の構造内に含まれるすべて
の天然アミノ酸は特に示さないかぎりＬ配置（天然に存
在する配位）である。

さらに、本発明は式 （式中、Ｚは式Ｒ_５−（Ａ）_ｍ−（Ｂ）_ｐ〔式中、Ｒ_５
は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル
アミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ヒドロキ
シ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
コキシＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、モルホリノ、ピペリ
ジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、チオモルホ
リノ、チオモルホリノスルホキシド、チオモルホリノス
ルホン、３−オキソモルホリノ、３，５−ジオキソモル
ホリノ、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイリピペラジノ、
４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルピペラジノ、
Ｎ−プロリン（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルまたはア
ルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ）であり；Ａは
Ｃ＝Ｏ、 またはＳＯ_２であり； はＮＨまたはＯであり；ｍおよびＰは各々０または１で
ある〕 であり； Ｍはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり； Ｒ_2゜は炭素数１から５のアルキル、炭素数２から４の
アルキルチオアルキル、炭素数２から４のアルコキシア
ルキル、炭素数２から４のアルキルスルホニルアルキ
ル、炭素数２から４のアルキルスルフィニルアルキルま
たはイミダゾール−４−イルメチルであり； Ｙはｔ−ブチル、フェニル、ｉ−プロピルまたはシクロ
ヘキシルであり； ＷはＣ＝０または（ＣＨ）…ＯＨであり； Ｒ_３は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_８）シクロ
アルキルアルキル、４−アミノブチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｃ
ｌ）＝ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｂｒ）＝ＣＨ_２またはＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２Ｎ_３であり；および Ｒ_４は炭素原子数１から４のアルコキシ、炭素原子数１
から４のアルキルアミノ、炭素原子数２から５のアミノ
アルキルアミノ、トリフルオロエチルアミノ、カルボキ
シ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、アミノ、ジ（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルアミノまたはアリルアミノである；ただ
しｍが０である場合はｐは０であり、Ｂが０の場合、Ａ
はＣ＝０である。） の化合物を包含する。

本発明の化合物はインビボでヒトを含む哺乳類において
抗高血圧活性を示す。とにかくこの活性の実質的な部分
はレニンによるアンジオテンシノゲンの切断を阻害する
これらの能力に起因している。我々は以下の作用機構の
理論に限定される事は欲しないが、本発明の化合物のレ
ニン−阻害活性の機構はそのレニンに対する選択的な結
合（アンジオテンシノゲンに比較して）であるらしい。

本発明の化合物は酵素−阻害活性を示すが、それはレニ
ンに選択的である。これらは低分子量であるため、水性
媒質において良好な溶解特性を示し、そのため経口投与
が容易になり、商業的に現実的な価格で合成する事がで
きる。本発明の化合物はうっ血性心麻痺に対しても有益
である。

本発明の化合物はこの分野に精通する者にとってはなじ
みの深い方法で合成されるであろう。好適な化学合成の
基本的サブユニットはアミノ酸残基の非保護アルファー
アミノ基を活性化された（アシル化の目的で）カルボン
酸官能基を持ち適当な保護基がそれ自身のアルファー窒
素に結合したアミノ酸でアシル化し２つのアミノ酸残基
の間にペプチド結合を形成し、続いて前記保護基を除去
する事からなっている。結合−脱保護のこの合成サブユ
ニットをここに記載してあるごとくＣ−末端から出発
し、繰り返し実施してポリペプチドを組み立てる。本発
明の化合物の合成に利用されるアミノ酸はアルファーア
ミノ保護およびアルファーアミノ非保護の両方の形で市
販されている（遊離酸、塩またはエステルなど）。

レニンのアンジオテンシノゲン−切断活性の阻害剤とし
ての本発明の化合物の活性はインビトロでレニンのアン
ジオテンシノゲン−切断活性を阻害する能力を検定する
事により決定されるであろう。

本発明の化合物は抗高血圧症剤として経口または非経口
の投与経路で投与できるが、前者が患者の便利さおよび
気楽さという理由から好適であろう。一般に、これらの
抗高血圧症化合物は標準的には経口投与では１日、体重
kg当たり約0.5mgから約50mgの範囲で、非経口の場合は
１日、体重kg当たり、0.1mgから約５mgの範囲で投与さ
れる；必然的に処置している患者の状態および投与して
いる特定の化合成に応じて変化させねばならない。典型
的には、低一日用量で処置を開始し、必要な時のみ医者
により増量される。これらの化合物は前に示した両方の
経路により医薬として適当な担体と一緒に投与されるで
あろう事、およびそのような投与は単一および複数の剤
形の両方で実施できる事に注意されたい。

本発明の新規化合物は、広範囲の異なった剤形で経口投
与できる、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、ハードキャンディー、粉剤、スプレー、水性懸濁
液、エリキシルシロップなどの形で種々の医薬として適
当な不活性担体と処方されるであろう。そのような担体
としては固体希釈剤または充填剤、無菌水性媒質および
種々の無毒性有機溶剤などが挙げられる。さらに、その
ような経口医薬処方は、適当に甘味および／または芳香
をつける事ができる（そのような目的に通常使用される
種類の種々の薬品により）。一般に、本発明の化合物は
そのような経口剤形中、所望の単一用量を提供するのに
十分な量で、総組成分の重量で約0.5％から約90％の濃
度範囲で存在する。

経口投与の目的には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含
有する錠剤がデンプンのごとき種々の崩壊剤と共に使用
されるであろう、（好適であるのはポテトまたはタピオ
カデンプン、アルギン酸およびある種のケイ酸複合体を
ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビ
アゴムのごとき結合剤と一緒に）。さらに、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウムおよびタルク
のごとき潤滑剤は類似の種類の組成物であり、軟および
硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用されるで
あろう；高分子量ポリエチレングルコール同様ラクトー
スまたは乳糖は含まれている。経口投与に水性懸濁液お
よび／またはエリキシルが望まれる場合、必須な活性成
分は種々の甘味または芳香剤、着色剤または色素、およ
び、もし望むなら乳化剤および／または水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの
種々の類似の組合わせと混ぜられるであろう。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、それに限
定される意味に取ってはならない。高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）は以下の条件で実施された：検出
214ｎｍ、4.6×250mmデュポン ゾルバックス Ｃ−８
カラム、流速1.5m／min。ＴＬＣ系は以下のごとく省略
する：系Ａ＝酢酸エチル−ヘキサンそれぞれ示された比
で、シリカ上；系Ｂ＝エーテル−ヘキサン、それぞれ示
された比で、シリカ上、系Ｃ＝18/2/1HCCl₃−ＥｔＯＨ
−ＨＯＡｃシリカ上、系Ｄ＝9:2:1クロロホルム−エタ
ノール−酢酸。

実施例 実施例１ モルホリノカルボニルPheHis−２−イソブチルホモ−Ｃ
−ＳｔａＮ−メチルアミド（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝１，Ｒ＝イミ
ダゾール−４−イルメチル，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ_３およびＲ
_２＝−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２ Ａ．ジ−ｔ−ブトキシカルボニル ヒスチジン ベンジ
ル エステル Ｎα−ｔ−Ｂoc−Ｎπ−Ｌ−ヒスチジン（113.4ｇ）を8
00mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解せしめ０℃にて
撹拌しながら43.9ｇの無水炭酸カリウムおよび37.8mlの
ベンジル ブロミドを添加する。混合物は氷浴上にて撹
拌し、一夜放置して２０℃に到達せしめる。懸濁液はセ
ライトを通して過し、エーテルにて洗浄した後液を
濃縮し、残留物は700mlの酢酸エチルに溶解せしめる。
本溶液は２×200mlの１Ｍ塩化リチウム水溶液、100mlの
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、食塩水にて洗浄し、硫
酸マグネシウムにて乾燥後濃縮すると油性の固形物を得
るので500mlのヘキサン中で激しく撹拌する。取した
固形物を２５℃にて２×100mlのヘキサンにて洗浄して
乾燥せしめると120.5ｇ（85.5％）の表題化合物を無色
固形物として得る、m.p.97−99.5℃，〔アルファ▲〕²⁵
_D▲−6.4゜（Ｃ＝1.09，ＣＨＣｌ_３），ＴＬＣ１：１の
酢酸エチル−ヘキサンにてＲｆ0.35。１：４酢酸エチル
−ヘキサンより２度再結晶せしめたものはｍ．ｐ．99−
106℃および〔アルファ▲〕²³ _D▲−6.6゜（Ｃ＝1.25，
ＣＨＣｌ_３）を示した。

Ｂ．ヒスチジン ベンジル エステル 塩酸塩 実施例１Ａの生成物を56gの無水塩化水素を含んだ400ml
のｐ−ジオキサンに溶解せしめる。懸濁液は25℃にて24
時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をロート上で３
容量のエーテルにて洗浄した後真空下10時間56℃にて乾
燥せしめると69.5ｇの無色固形物を得る、〔アルファ
▲〕²⁵ _D▲＋6.4゜（Ｃ＝2.865，ＭｅＯＨ）（Ｏｒｇ．
Ｐｒｅｇ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ′ｌ．1970，255には〔ア
ルファ〕_Ｄ＝6.54゜と報告されている） Ｃ．モルホリノカルボニルＰhe Ｈisベンジルエステル 実施例１Ｂの生成物（1.37ｇ）を５mlのジクロロメタン
に溶解せしめ０℃に冷却し555μ（1.0当量）のトリエ
チルアミン，1.21ｇ（1.05当量）のモルホリノカルボニ
ルＰ_ｈｅ，928mgのヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物および780mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを続
いて添加する。混合物は水浴上にて撹拌した後一夜放置
して20゜まで温度を上げる。混合物を過し、固形物を
ジクロロメタンにて洗浄した後液は１Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液（２回）、炭酸水素塩水溶液、食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮すると1.8ｇの淡
黄色固形物を得る。エーテル中摩砕して乾燥せしめると
1.68ｇ（67％）の表題物質を黄色固形物として得る。

Ｄ．モルホリノカルボニルＰhe Ｈis（imBoc）ベンジ
ル エステル 実施例１Ｃの生成物（1.68ｇ）を30mlのｐ−ジオキサン
および15mlの水に溶解せしめ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
の添加によりｐＨを11に上げる。ジ−ｔ−ブチルジカー
ボナート（850μ）を添加するが、その間塩基を添加
する事によりｐＨを９から11の間に維持する。45分後新
たに450μのジ−ｔ−ブチルカーボナートを添加し、
ＰＨは10.5付近を維持する。総計で1.5時間後、１Ｎ塩
酸にてｐＨを５に調整し混合物を一部濃縮してｐ−ジオ
キサンを除去し酢酸エチル（４×100ml）にて抽出す
る。合併した有機層は１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、炭酸
水素塩水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃
縮して1.85ｇの油性あわ状物を得る。60ｇのシリカ上２
％，４％，６％および８％エタノール含有ジクロロメタ
ンにて溶出するクロマトグラフィーを行い、適当な分画
を濃縮すると1.05ｇの表題物質を淡黄色あわ状物として
得る。酢酸エチルで展開したＴＬＣにてＲｆ0.13。

Ｅ．モルホリノカルボニルＰhe Ｈis（imBoc） ４８５mgの実施例１Ｄの生成物を溶解した25mlの10：１
メタノール−酢酸溶液を200mgの10％Ｐｄ／ｃと50ｐ．
ｓ．ｉ水素圧下30分振とうする。混合物はセライトを通
して過しメタノール−酢酸でセライトを洗浄する。
液を濃縮し、残留物をエーテルと共沸せしめ、乾燥する
と361mg（87％）の表記物質を灰色がかった白色のあわ
状物として得る、18：２：１ クロロホルム−エタノー
ル−酢酸でのＴＬＣにてＲｆ＝0.25。

Ｆ．モルホリノカルボニルＰhe Ｈis（imBoc）−２−
ｉ−ブチルホモ−Ｃ−Ｓta ラクトン 213mgの２−イソブチルホモ−Ｃ−Ｓta ラクトン塩酸
塩（ＥＰＯ出版番号 0212903（Ａ２））を溶解した1.5m
lのジクロロメタン溶液に溶解し、０℃にて126μのト
リエチルアミン，361mgの実施例１Ｅの生成物，161mgの
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび144mgのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを続いて添加する。混合物
を一夜撹拌すると温度は20℃まで上昇する。混合物を
過し、沈澱をジクロロメタンにて洗浄し、液を濃縮し
て残留物は酢酸エチルに溶解せしめる。15分間撹拌した
後得られる懸濁液を過し、液は１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（×２）、食塩水にて洗浄した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮すると754mgの灰色がかった白色のあわ
状物を得るので、0.5％エタノール−ジクロロメタンで
充填した35ｇのシリカでクロマトグラフィーを行う。カ
ラムを0.5％、１％，２％および４％エタノール−ジク
ロロメタンにて溶出し、適当な分画を濃縮すると396mg
（74％）の表殖物質を無色あわ状物として得る、18／２
／１クロロホルム−エタノール−酢酸によるＴＬＣ Ｒ
ｆ0.63。

Ｇ．モルホリノカルボニルＰhe Ｈis−２−ｉ−ブチル
ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド 実施例１Ｆの生成物（361mg）をメタノール（３ml）に
溶解せしめ、得られる溶液は０℃にて無水メチルアミン
にて飽和する。フラスコに栓を付け、25℃にて70分間溶
液を放置する。減圧下溶媒および過剰のメチルアミンを
留去し、得られる粉末は４％エタノール−ジクロロメタ
ンで充填した20ｇのシリカ上クロマトグラフィーを行
う。カラムは各々600mlの４％，６％，12％および15％
エタノール−ジクロロメタンにて溶出する。適当な分画
を濃縮して296mg（84％）の表題物質を無色粉末として
得る、ＨＰＬＣ，アセトニトリル−緩衝液で溶出3.23
分。^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δppm，一
部）0.86および0.96（ｄ，計６Ｈ）、0.97−1.80（ｍ，
計約15Ｈ）2.40（ＤＭＳＯピークの肩として）、2.51
（ｄ，ＮＣＨ_３）、2.66−3.0（ｍ，約４Ｈ）、3.0−3.
72（ｍ）、4.15（ｍ，１Ｈ）、4.37（ｍ，１Ｈ）、6.80
および7.50（ｓ，各々１Ｈ，イミダゾール環ＣＨ）、7.
60および8.47（ｍ，各々１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ〔チオグ
リセロール，ｍ／ｅ（相対強度）〕、233（39）、250
（14）、261（16）、283（17）、405（10）、642（1
6）、699（100，ＭＨ^＋）、697（47）、698（14）。

実施例２ モルホリノカルボニルＰhe Ｎle−２−ｉ−ブチルホモ
Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝１，Ｒ＝ｎ
−Ｃ_４Ｈ_９，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ_３およびＲ_２＝−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）_２） Ａ．モルホリノカルボニルＰhe Ｎle−２−ｉ−ブチル
ホモ−Ｃ−Ｓta ラクトン 実施例１Ｆの生成物の合成および精製のための一般的方
法に従い（ＨをＮleに置き換える）、52mgの２−イソブ
チル−ホモ−Ｃ−Ｓtaラクトン塩酸塩を0.5mlのジクロ
ロメタンに溶解し、34μのトリエチルアミン，67mgの
モルホリノ−カルボニルＰheＮle39mgＨＢＴおよび35mg
のＤＣＣを添加する。類似の反応および単離過程（クロ
マトグラフィーはこの場合必要としない）により、103m
gの表題物質が無色あわ状物として単離される。ＴＬＣ
Ｒｆ0.69 18／２／１ ＨＣＣｌ_３−エタノール−ＨＯ
Ａｃ。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰhe Ｎle−２−ｉ−ブチル
ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド 実施例１Ｇの生成物の合成および精製法に従い、102mg
の実施例２Ａの生成物から77mg（72％）の表題物質を無
色粉末として得る、ＴＬＣ Ｒｆ0.5 18／２／１ ＨＣ
Ｃｌ３−エタノール−ＨＯＡｃ，ＨＰＬＣ 70／30アセ
トニトリル緩衝液で溶出 2.85分。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，一部）：0.82−1.0（ｍ，９−10Ｈ）、1.0−1.9
（ｍ，約24Ｈ）2.46（ｍ，１Ｈ）、2.57（ｄ，３Ｈ，Ｎ
ＣＨ_３）、2.86（ｄｄ，１Ｈ）、3.02（ｄｄ，１Ｈ）、
3.26（ｍ，４Ｈ）、3.51（ｍ，４Ｈ）、3.78（ｍ，１
Ｈ）、4.22（ｍ，２Ｈ）、4.59（ｄ，１Ｈ）、6.70
（ｄ，１Ｈ）、7.14−7.44（ｍ，ｃａ．６Ｈ）、7.63
（ｍ，１Ｈ）、8.00（ｄ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ〔チオ
グリコール，ｍ／ｅ（相対強度）〕、217（18），233
（61）、234（11）、250（13）、264（10），268（1
7），281（12）、299（21），381（12），394（14），6
54（39），655（25），656（17），670（12），972（10
0，ＭＨ＋），673（40），674（11）。

実施例３ モルホリノカルボニルＰheＮle−Ｃ−Ｓta メチル エ
ステル（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝０，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−お
よびＲ_１＝ＯＣＨ_３） Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−Ｓtaメチル エ
ステル ｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−Ｓta（315mg，１ミリモ
ル）を約５ミリモルのジアゾメタンを含有する20mlのジ
エチル エーテルに添加し、反応混合物は室温で一夜撹
拌する。溶媒を留去すると336mgの所望の生成物を油状
物として得る。

Ｂ．Ｃ−Ｓta メチル エステル 塩酸塩 実施例３Ａの生成物を塩化水素で飽和せしめた５mlのジ
オキサンに加え、室温で90分撹拌する。溶媒の留去によ
り、279mgの所望の化合物をあわ状物して得る。

Ｃ．モルホリノカルボニルＰhe Ｎle−Ｃ−Ｓtaメチル
エステル 265mgの実施例３Ｂの生成物、101.2ｇのＮ−メチルモル
ホリン、391.5mgのモルホリノカルボニルＰhe Ｎle、1
35mgの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび206mg
のジシクロヘキシカルボジイミドを20mlの塩化メチレン
に加えた混合物を室温にて一夜撹拌する。反応混合物を
過し、水および飽和食塩溶液で洗浄し、有機相は硫酸
ナトリウムで乾燥する。真空下溶媒を留去し、5.28mgの
粗生成物を得、53ｇのシリカゲル上、クロロホルム−メ
タノール（99：１；ｖ：ｖ）で最初の160分画（１分画
4.5ml）続いて残りを集めるためにクロロホルム−メタ
ノール（97.5：2.5；ｖ：ｖ）で溶出するクロマトグラ
フィーにより精製する。生成物を含む分画を合併し、濃
縮して203mgの純粋な化合物を白色固形物として得る。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，60ＭＨｚ，ppm一
部）1.00（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、2.2−2.4（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、3.2−3.4（ｍ，４Ｈ）、3.45−3.60
（ｍ，４Ｈ）、3.8（ｓ，３Ｈ）、7.2（ｓ，５Ｈ）。

実施例４ モルホリノカルボニルＰheＮle−Ｃ−Ｓta Ｎ−２−メ
チルブチルアミド（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝Ｏ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ
_２）_３−およびＲ_１＝ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２
ＣＨ_３） Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−ＳtaＮ−２メチ
ルブチル アミド 80.6mgのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−Ｓtaの塩化
メチレン（50ml）溶液に22.3mgの２−メチルブチルアミ
ン、34.5mgの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
52.7mgのジシクロヘキシカルボジイミドを添加し、反応
混合物は０℃にて６時間撹拌し、その後一夜室温まで暖
める。反応液を過し、沈澱物を塩化メチレンで洗浄し
て元の液と合併する。真空下塩化メチレンを留去し、
残留物に酢酸エチルを加える。懸濁液を過し、液を
濃縮してあわ状物を得る。116mg。

Ｂ．Ｃ−Ｓta Ｎ−２−メチルブチルアミド 塩酸塩 実施例４Ａの生成物（116mg）を塩化水素で飽和せしめ
たら５mlのジオキサンに加え、室温で90分撹拌する。真
空下溶液を濃縮して87mgの生成物を得る。

Ｃ．モルホリノカルボニルＰheＮle−Ｃ−ＳtaＮ−２−
メチルブチル アミド 実施例１Ｆの一般的方法に従い、87mgの実施例４Ｂの生
成物、25.9mgのＮ−メチルモルホリン、100mgのモルホ
リノカルボニルＰheＮle、34.5mgの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび52.7mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの塩化メチレン溶液（20ml）から212mgの粗生
成物を得る。

生成物は21ｇのシリカゲル上クロロホルム−メタノール
（99：１；ｖ：ｖ）で最初の80分画（４ml）を続いてク
ロロホルム−メタノール（97.5：2.5；ｖ：ｖ）で溶出
するクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む
分画を合併し、真空下濃縮して80mgの純粋な生成物を白
色固形物として得る。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，６０ＭＨｚ，ppm一
部）2.20（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、3.2−3.4（ｍ，４
Ｈ）、3.6−3.8（ｍ，４Ｈ）、7.25（ｓ，５Ｈ）。

実施例５ モルホリノカルボニルＰhe Ｎle−Ｃ−Ｓta Ｐro メ
チル エステル（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝Ｏ，Ｒ＝ＣＨ_３（Ｃ
Ｈ_２）_３−およびＲ_１＝２−メトキシカルボニルピロリ
ジン−１−イル） Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−Ｓta Ｐro メ
チル エステル 実施例１Ｆの一般的方法を用い、41.3mgのプロリンメチ
ルエステル塩酸塩、25.3mgのＮ−メチルモルホリン、7
8.8mgのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−Ｓta、33.8m
gの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、51.5mgのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを20mlの塩化メチレンに加
え124mgの生成物を得る。

Ｂ．Ｃ−ＳtaＰro メチル エステル 塩酸塩 実施例１Ｂの方法に従い、実施例５Ａの生成物から90分
の反応時間後102mgの表題生成物を得る。

Ｃ．モルホリノカルボニルＰhe Ｎle−Ｃ−Ｓta Ｐro
メチル エステル 実施例５Ｂの生成物、25.3mgのＮ−メチルモルホリン、
97.8mgのモルホリノカルボニルＰheＮle、33.8mgの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび51.5mgのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの塩化メチレン（20ml）溶液か
ら、実施例１Ｆの方法に従って157mgの生成物を得る。

生成物は16ｇのシリカゲル上、クロロホルム−メタノー
ル溶出液（99：１；ｖ：ｖ）で最初の80分画（４ml）続
いてクロロホルム−メタノール（97.5：2.5；ｖ：ｖ）
で溶出するクロマトグラフィーにかける。生成物を含む
分画を合併し、蒸発乾固する、82mg。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，60ＭＨｚ，ppm一
部）1.0（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、2.2（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５Ｈｚ）、3.2−3.4（ｍ，４Ｈ）、3.5−3.7（ｍ，４
Ｈ）、3.85（ｓ，３Ｈ）、7.2（ｓ，５Ｈ）。

実施例６ モルホリノカルボニルＰhe Ｈis−Ｃ−Ｓtaメチルエス
テル（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝Ｏ，Ｒ＝イミダゾール−４−イルメ
チルおよびＲ_１＝ＯＣＨ_３） Ａ．ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｈis−Ｃ−Ｓta メ
チル エステル 実施例１Ｆの方法を用い20mlの塩化メチレンに添加した
82.6mgのＣ−Ｓtaメチル エステル塩酸塩、32.1mgのＮ
−メチルモルホリン、112.7mgのジ−ｔ−ブトキシカル
ボニル Ｌ−ヒスチジン、42.9mgの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび65.4mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドから221mgの粗生成物を得る。

Ｂ．Ｈis−Ｃ−Ｓta メチル エステル 二塩酸塩 実施例１Ｂの一般法に従い、塩化水素飽和の10mlのジオ
キサンに溶解した実施例６Ａの生成物から２時間後146m
gの生成物を後処理後得る。

Ｃ．モルホリノカルボニルＰhe Ｈis−Ｃ−Ｓtaメチル
エステル 再び実施例１Ｆの結合法に従い、146mgの実施例６Ｂの
生成物、64.2mgのＮ−メチルモルホリン、88.3mgのモル
ホリノカルボニルＰhe、42.9mgの１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールおよび65.4mgのジシクロヘキシルカルボジ
イミドを20mlの塩化メチレンに添加し、後処理して206m
gの生成物を得る。

生成物は21ｇのシリカゲル上、クロロホルム−メタノー
ル（99：１；ｖ：ｖ）を最初の160分画（４ml）の溶出
液として、その後クロロホルム−メタノール（95：５；
ｖ：ｖ）で溶出するクロマトグラフィーにて精製する。
生成物を含む分画を合併し、真空下濃縮する、38.6mg。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，60ＭＨｚ，ppm一
部）1.0（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、2.25（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ）、3.2−3.4（ｍ，２Ｈ）、3.5−3.7（ｍ，
２Ｈ）、3.8（ｓ，３Ｈ）、6.8（ｓ，１Ｈ）、7.2
（ｐ，５Ｈ）、7.5（ｓ，１Ｈ）。

実施例７ モルホリノカルボニルＰheＨis−Ｃ−Ｓtaアミド（Ｘ＝
Ｈ，ｎ＝Ｏ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−およびＲ_１＝Ｎ
Ｈ_２ 90mgの実施例３の生成物を溶解したアンモニア飽和メタ
ノール（10mgの溶液を室温で数日間撹拌する。溶液を再
びアンモニア飽和し、更に数日撹拌しながら放置する。
過剰のアンモニアおよびメタノールを真空下除去し、残
留物はエーテル中摩砕し、取する、65mg。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，60ＭＨｚ，ppm一
部）1.0（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、2.2（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５Ｈｚ）、3.25−3.45（ｍ，４Ｈ）、3.5−3.7（ｍ，
４Ｈ）、7.2（ｓ，５Ｈ）。

実施例８ モルホリノカルボニルＰheＨle−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチル
アミド（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝Ｏ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−
およびＲ_１＝ＮＨＣＨ_３） 40mgの実施例３の生成物およびメチルアミン飽和メタノ
ール（10ml）を用い実施例７の方法を繰り返すと、室温
で数日の反応時間後に36mgの所望の生成物を得る。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，60ＭＨｚ，ppm一
部）1.05（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、2.3（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ）、2.63（ｓ，３Ｈ）、3.2−3.4（ｍ，４
Ｈ）、3.6−3.8（ｍ，４Ｈ）、7.2（ｓ，５Ｈ）。

実施例９ モルホリノカルボニルＰheＨis−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチル
アミド（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝Ｏ，Ｒ＝イミダゾール−４−イ
ルメチルおよびＲ_１＝ＮＨＣＨ_３） 33mgの実施例６の生成物および５mlのメチルアミン飽和
メタノールから出発し、実施例７の方法に従うと、室温
で数日の反応期間後、20mgの生成物を得る。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，60ＭＨｚ，ppm一
部）1.0（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、2.2（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５Ｈｚ）、2.65（ｓ，３Ｈ）、3.2−3.4（ｍ，４
Ｈ）、3.5−3.7（ｍ，４Ｈ）、6.8（ｓ，１Ｈ）、7.2
（ｓ，５Ｈ）、7.6（ｓ，１Ｈ）。

実施例10 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−クロロ−
２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−ＳtaＮ−メチルアミド
（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ
_３およびＲ_２＝−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃｌ）＝ＣＨ_２） Ａ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−クロ
ロ−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓtaラクトン 57mgの２−（２′−クロロ−２′プロペニル）ホモ−Ｃ
−Ｓtaラクトンを溶解した15mlのジクロロメタン、19.5
μのＮ−メチルモルホリン、69.8mgのモルホニルカル
ボニルＰheＮle、23.9mgの１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよび36.5mgのシクロヘキシルカルボジイミドを
用い、実施例１Ｆの方法を繰り返すと、88mgのあわ状物
を得るのでクロロホルムで充填した10ｇのシリカでクロ
マトグラフィーを行う。カラムから99％クロロホルム−
メタノール（ｖ：ｖ）で溶出し、適当な分画を合併して
濃縮し、43mgの生成物を得る。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＨlele−２−（２′−ク
ロロ−２′プロペニル）ホモ−Ｃ−ＳtaＮ−メチルアミ
ド 実施例10Ａの生成物（43mg）をメタノール（５ml）に溶
解し、得られる溶液は０℃にて無水メチルアミンで飽和
せしめる。フラスコに栓をして反応液は25℃にて70分間
放置する。溶媒および過剰のメチルアミンを減圧下除去
し、得られる粉末をエーテル中摩砕して、33mgの表題物
質を無色粉末として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，ppm，
一部）2.5（ｄ，ＮＣＨ_３），3.4（ｍ，４Ｈ），3.6
（ｍ，４Ｈ）；5.15（ｍ，２Ｈ）。

実施例11 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（４′−アジド−
２′−ブテニル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド
（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１＝ＣＨ_３お
よびＲ_２＝−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ_３） Ａ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（４′−アジ
ド−２′−ブテニル）ホモ−Ｃ−Ｓtaラクトン 97mgの２−（４′−アジド−２′−ブテニル））ホモ−
Ｃ−Ｓtaラクトン塩酸塩を溶解したジクロロメタン（20
ml）溶液を０℃にて28μのＮ−メチルモルホリン、11
0.6mgのモルホリノカルボニルＰheＮle、38.2mgの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび58.3mgのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドで連続的に処理する。混合物は
一夜撹拌し、その間温度は20℃に上昇する。混合物を
過し、沈澱をジクロロメタンで洗浄し、液を濃縮して
残留物は酢酸エチルに溶解する。15分撹拌後、、得られ
る懸濁液を過し、液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（２×）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮して221mgの灰色がかった白色のあわ状物を得、そ
れはクロロホルムで充填した22ｇのシリカにてクロマト
グラフィーを行う。99％クロロホルム−メタノールでカ
ラムを溶出し、適当な分画を濃縮すると121mgの表題化
合物を無色あわ状物として得る。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（４′−アジ
ド−２′−ブテニル）ホモ−Ｃ−ＳtaＮ−メチルアミド 実施例11Ａの生成物（121g）をメタノール（10ml）に溶
解し、得られる溶液は０℃にて無水メチルアミンで飽和
する。フラスコに栓をして、反応液は25℃にて70分間放
置する。溶媒および過剰のメチルアミンを減圧下留去
し、得られる粉末はエーテル中摩砕すると88mgの表題物
質を無水粉末として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，一部）：2.5（ｄ，ＮＣＨ_３），3.4（ｍ，４Ｈ），
3.6（ｍ，４Ｈ）。

実施例12 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（４′−アミノ−
１′−ブチル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド（Ｘ
＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ_３お
よびＲ_２＝−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２） 実施例11Ｂの生成物（58mg）に20mgの５％水酸化パラジ
ウムカーボン存在下メタノール中25℃にて19時間50psi
で水素添加を行う。過後反応液を蒸発乾固せしめると
44mgの表題化合物を得る（エタノール中摩砕した後）。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，（一部）：2.5（ｄ，ＮＣＨ_３），3.4（ｍ，４
Ｈ），3.6（ｍ，４Ｈ）。

実施例13 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−プロモ−
２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−ＳtaＮ−メチルアミド
（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ
_３およびＲ_２＝−ＣＨ_２ＣＨ（Ｂｒ）＝ＣＨ_２） Ａ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−プロ
モ−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓtaラクトン 78mgの２−（２′−ブロモ−２′−プロペニル）ホモ−
Ｃ−Ｓta ラクトン 塩酸塩のジクロロメタン（20ml）
溶液を０℃にて22μのＮ−メチルモルホリン78.2mgの
モルホリノカルボニルＰheＮle、27mgの１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールおよび41.2mgのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドで連続的に処理する。混合物を一夜撹拌す
るとその間温度は20℃に上昇する。混合物を過し、沈
澱をジクロロメタンで洗浄した後液を濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解する。15分間撹拌後、得られる懸濁
液を過し、液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×）
および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
て190mgの灰色がかった白色のあわ状物を得、クロロホ
ルムで充填した10ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー
を行う。カラムから溶出し、適当な分画を濃縮すると、
78mgの表題物質を無色あわ状物として得る、ＴＬＣ Ｒ
ｆ0.85 ９／１ クロロホルムメタノール。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−プロ
モ−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルア
ミド 実施例13Ａの生成物（78mg）をメタノール（10ml）に溶
解し、得られる溶液は０℃にて無水メチルアミンで飽和
せしめる。フラスコに栓をし、反応液は25℃にて70分間
放置する。溶媒および過剰のメチルアミンを減圧下留去
し、得られる粉末はエーテル中で摩砕し55mgの表題物質
を無色粉末として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，（一部）：2.5（ｄ，ＮＣＨ_３），3.4（ｍ，４
Ｈ），3.6（ｍ，４Ｈ）、5.5（ｍ．２Ｈ）。

実施例14 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′−クロロ−
２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−ＳtaＮ−メチルアミド
（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ
_３およびＲ_２＝−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣｌ） Ａ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′−クロ
ロ−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓtaラクトン 136mgの２−（３′−クロロ−２′−プロペニル）ホモ
−Ｃ−Ｓta ラクトン 塩酸塩を溶解したジクロロメタ
ン（15ml）溶液を０℃にて21.4μのＮ−メチルモルホ
リン76mgのモルホリノカルボニルＰheＮle、26.2mgの１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび40mgのジシクロ
ヘキシカルボジイミドで連続的に処理する。混合物は一
夜撹拌し、その間温度は20℃に上昇する。混合物を過
し、沈澱をジクロロメタンで洗浄し、液を濃縮して残
留物を酢酸エチルに溶解する。15分撹拌後、得られる懸
濁液を過し、液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２
×）食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
ると、167mgの灰色ががった白色のあわ状物を得、クロ
ロホルムで充填した17ｇのシリカにてクロマトグラフィ
ーを行う。カラムからクロロホルムおよび99％クロロホ
ルム−メタノールにて溶出し、適当な分画を濃縮すると
103mgの表題物質を無色あわ状物として得る。ＴＬＣ
Ｒｆ0.9 ９／１ クロロホルム−メタノール。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′−クロ
ロ−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルア
ミド 実施例14Ａの生成物（103mg）をメタノール（10ml）に
溶解し、得られた溶液は０℃にて無水メチルアミンで飽
和せしめる。フラスコに栓をして反応液を25℃にて70分
放置する。減圧下溶媒および過剰のメチルアミンを留去
し、得られる粉末をエーテル中摩砕すると74mgの表題化
合物を無色粉末として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，一部）：2.5（ｄ，ＮＣＨ_３），3.4（ｍ，４Ｈ），
3.6（ｍ，４Ｈ）、5.6−6.4（ｍ，２Ｈ）。

実施例15 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′，３′−ジ
メチル−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓ_ｔａ Ｎ−メ
チルアミド（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１
＝ＮＨＣＨ_３およびＲ_２＝−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）
_２ Ａ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′，３′
−ジメチル−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓta ラク
トン 132mgの２−（３′，３′−ジメチル−２′−プロペニ
ル）ホモ−Ｃ−Ｓta ラクトン 塩酸塩を溶解したジク
ロロメタン溶液（15ml）を０℃にて21.7μのＮ−メチ
ルモルホリン、77.3mgのモルホリノカルボニルＰheＮl
e、26.7mgの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび4
0.7mgのジシクロヘキシルカルボジイミドで連続的に処
理する。混合物は一夜撹拌するが、その間温度は20℃ま
で上昇する。混合物を過し、沈澱物はジクロロメタン
で洗浄し、液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解す
る。15分撹拌後得られる懸濁液を過し、液は１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（２×）、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮すると、150mgの灰色ががった
白色のあわ状物を得、クロロホルムで充填した15ｇのシ
リカにてクロマトグラフィーを行う。カラムよりクロロ
ホルムおよび99％クロロホルム−メタノールにて溶出
し、適当な分画を濃縮して89mgの表題物質を無色あわ状
物として得る。ＴＬＣ Ｒｆ0.6 ９／１ クロロホル
ムメタノール。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′，３′
−ジメチル−２′−プロペニル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−
メチルアミド 実施例15Ａの生成物（89mgをメタノール（10ml）に溶解
し、得られた溶液は０℃にて無水メチルアミンにて飽和
せしめる。フラスコに栓をし、反応液は25℃にて70分間
放置する。減圧下溶媒および過剰のメチルアミンを留去
し、得られる粉末をエーテル中摩砕すると65mgの表題物
質を無色粉末として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，一部）：1.8（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）、2.5（ｄ，ＮＣＨ
_３），3.4（ｍ，４Ｈ），3.6（ｍ，４Ｈ）。

実施例16 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−ブテニ
ル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝
ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ_３およびＲ_２＝
ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３） Ａ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−ブテ
ニル）ホモ−Ｃ−Ｓta ラクトン 247mgの２−（２′−ブテニル）ホモ−Ｃ−Ｓtaラクト
ン塩酸塩を溶解したジクロロメタン溶液（15ml）を０℃
にて26.3μのＮ−メチルモルホリン、93.4mgのモルホ
リノカルボニルＰheＮle、32.3mgの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび49.2mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドにて連続的に処理する。混合物を一夜撹拌する
と、その間に温度は20℃に上昇する。混合物を過し、
沈澱を物をジクロロメタンにて洗浄し、液を濃縮し
て、残留物を酢酸エチルに溶解する。15分撹拌後、得ら
れる懸濁液を過し、液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（２×）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥
後濃縮すると168mgの灰色がかった白色のあわ状物を得
るのでクロロホルムで充填した10ｇのシリカにてクロマ
トグラフィーを行う。カラムから99％クロロホルム−メ
タノールにて溶出し、適当な分画を濃縮して96mgの表題
物質を無色あわ状物として得る。ＴＬＣ Ｒｆ0.7 ９
／１ クロロホルム−メタノール。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（２′−ブデ
ニル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド 実施例16Ａの生成物（96mg）をメタノール（10ml）に溶
解し、得られる溶液を０℃にて無水メチルアミンで飽和
せしめる。フラスコに栓をし、反応液は25℃にて70分間
放置する。減圧下溶媒および過剰のメチルアミンを除去
し、得られる粉末をエーテル中で摩砕すると66mgの表題
物質を無色粉末として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，一部）：1.8（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；2.5（ｄ，ＮＣＨ
_３），3.4（ｍ，４Ｈ），3.6（ｍ，４Ｈ）。

実施例17 モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（プロパルギル）
ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド（Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ
_３（ＣＨ_２）_３−，Ｒ_１＝ＮＨＣＨ_３およびＲ_２＝ＣＨ
_２Ｃ≡ＣＨ） Ａ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′プロパ
ルギル）ホモＣ−Ｓta ラクトン 193mg２−（３′−プロパルギル）ホモ−Ｃ−Ｓta ラ
クトン 塩酸塩を溶解したジクロロメタン溶媒（15ml）
を０℃にて22.4μのＮ−メチルモルホリン、83.2mgの
モルホリノカルボニルＰheＮle、28.7mgの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよび43.8mgのジシクロヘキシル
カルボジイミドにて連続的に処理する。混合物を一夜撹
拌すると、その間に温度は20℃まで上昇する。混合物を
過し、沈澱物をジクロロメタンで洗浄し、液を濃縮
して残留物を酢酸エチルに溶解せしめる。15分撹拌後、
得られる懸濁液を過し、液を１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（２×）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後得られるあわ状物をクロロホルムで充填した10
ｇのシリカによるクロマトグラフィーで精製する。カラ
ムから99％クロロホルムム−メタノールにて溶出し適当
な分画を濃縮すると98mgの表題物質を無色あわ状物とし
て得る、ＴＬＣ Ｒｆ0.6 ９／１ クロロホルム−メ
タノール。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＮle−２−（３′−プロ
パルギル）ホモ−Ｃ−Ｓta Ｎ−メチルアミド 実施例17Ａの生成物（98mg）をメタノール（10ml）に溶
解し、得られた溶液を０℃にて無水メチルアミンにて飽
和せしめる。フラスコに栓をし、反応液は25℃にて70分
間放置する。減圧下溶媒および過剰のメチルアミンを留
去し、得られた粉末をエーテル中摩砕すると90mgの表題
物質を無色粉末として得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，300ＭＨｚ，δ，pp
m，一部）：2.3（ｍ．２Ｈ）、2.5（ｄ，ＮＣＨ_３）、
3.4（ｍ，４Ｈ），3.6（ｍ，４Ｈ）。

実施例18 モルホリノカルボニルＰhe Ｓ−ＭｅＣye−Ｃ−Ｓta
メチルエステル（Ｘ＝Ｈ，ｎ＝Ｏ，Ｒ＝ＣＨ_２ＳＣＨ_３
およびＲ_１＝−ＯＣＨ_３ 135mgの実施例13Ｂの生成物、51mgのＮ−メチルモルホ
リン、209mgのモルホリノカルボニルＰheＮle Ｓ−Ｍ
ｅＣys、69mgの１−ヒドロキシベンゾアゾールおよび10
5mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを10mlの塩化メ
チレンの添加した混合物を室温で一夜撹拌する。反応混
合物を過し、水および飽和食塩溶媒にて洗浄し、有機
相は硫酸ナトリウムにて乾燥する。真空下溶媒を留去す
ると212mgの粗生成物を得るので22ｇのシリカゲル上、
クロロホルム−メタノール（99：１；ｖ：ｖ）を溶出液
とするクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含
有する分画を合併し、濃縮後摩砕すると78mgの純粋な生
成物を白色固形物として得る。

１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，６０ＭＨｚ，ppm，
一部）2.05（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、2.2−2.4（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、3.3−3.4（ｍ，４Ｈ）、3.50−3.
60（ｍ，４Ｈ）、3.85（ｓ，３Ｈ）、7.2（ｓ，５
Ｈ）。

製造例１ モルホリノカルボニルＰheＮle Ａ．ノルロイシン ベンジル エステル ジャーナル
オブ メデシナル ケミストリー 1986 30巻 ｐ3575に略述されている一般的方法に従
い、15.0ｇのノルロイシン（Ｎle）を200mlのベンジル
アルコールと混合し０℃に冷却する。チオニル クロリ
ド（25ml）を15分以上かけて滴加し、混合物は徐々に加
熱して90℃とする（約50℃のところで猛烈なＳＯ_２の発
生が起こる）。90℃に２時間保った後混合物を０℃まで
冷却し、更に25mlのチオニル クロリドを添加する。混
合物は再び90℃に２時間加熱した後冷却し、1.6リット
ルのエーテルで希釈し０℃にて一夜保存する。析出した
結晶を取し、エーテルで洗浄し乾燥すると23.1ｇの湿
めり気の多い固形物を得るので１：10エタノール−エー
テルを23ml使用する）から再結晶せしめる。過し乾燥
した固形物は17.1ｇの重量であった、Ｃ系でのＴＬＣ
Ｒｆ0.25（スポットしたプレートは展開に先立ちアンモ
ニア蒸気にさらし、乾燥する）。

Ｂ．（Ｓ）−２−イソシアネート−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジルエステル ロンバルディノらの方法（ジャーナル オブ メデシナ
ル ケミストリー 1964，７，97）に従い18.0ｇのＬ−
フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩を添加した15
0mlのトルエンをホスゲン零囲気下撹拌しながら1.5時間
加熱還流し、冷後濃縮して得られる固形物を120mlのヘ
キサンから再結晶せしめると16.1ｇの無色針状晶を得
る。

元素分析 Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_３として： 計算値：Ｃ，72.59；Ｈ，5.37；Ｎ，4.98 実測値：Ｃ，72.32；Ｈ，5.35；Ｎ，4.92 ＭＰ68−72℃。〔アルファ▲〕²³ _D▲−80.4゜ （Ｃ＝1.02，ＣＨＣｌ_３）2250，1750cm^−１。

Ｃ．モルホリノカルボニルＰhe ベンジル エステル 製造例１Ｂの生成物を５mlのジクロロメタンに溶解し、
25℃にて930μのモルホリンを添加し、30分後混合物
をろう質の固形物にまで濃縮し、熱４：１ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶せしめると1.92ｇの表題物質を得
る、mp87−89℃。ＭＳ（化学イオン化法、イソブタン）
396（ＭＨ＋ベースピーク）。

Ｄ．モルホリノカルボニルＰhe 製造例１Ｃの生成物（1.85ｇ）を30mlの無水メタノール
および５mlの酢酸に溶解し、53psiの水素圧下0.5ｇの10
％Ｐｄ／ｃと１時間振とうする。懸濁液を過、濃縮
し、トルエンを添加して３回共沸せしめて乾燥し、1.43
ｇの無色のあわ状物を得る。

Ｅ．モルホリノカルボニルＰheＮle ベンジルエステル 実施例１の生成物の合成および精製の方法に従い2.12ｇ
の製造例１Ａの生成物および2.63ｇの製造例１Ｃの生成
物から3.30ｇの表題物質を無色あわ状物として得るＴＬ
Ｃ シリカゲル上酢酸エチルにてＲｆ0.5、ＨＰＬＣ 7
0／30 ＭｅＣＮ−ｐＨ2.1 0.1Ｍリン酸での保持時間
3.27分（25分までの総吸収の97％） Ｆ．モルホリノカルボニルＰhe Ｎle 製造例Ｄの生成物（3.3ｇ）を35mlのメタノールおよび
７mlの酢酸中、1.0ｇの10％Ｐｄ／ｃと45分間振とう
し、セライトを通して過して濃縮し、トルエンおよび
エーテルと数回共沸せしめ、乾燥して2.9ｇの無色固形
物を得る、ＴＬＣ系ＣにおいてＲｆ 0.2。

製造例２ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（２′−クロロ−２′
−プロペニル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 37.5ミリモルのリチウミム ジエチルアミドのテトラヒ
ドロフラン溶液（23.4mlの1.6Ｍブチル リチウムヘキ
サン溶液および4.26ｇのジエチルアミンを50mlの無水テ
トラヒドロフランに加えて調製）を−70℃に冷却し、4.
67ｇ（15ミリモル）の４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔブトキシカルボニルアミノ）−ガンマ−ヘキ
サノラクトンのテトラヒドロフラン（25ml）溶液を滴加
する。−78℃にて30分後3.64ｇ（16ミリモル）の２−ク
ロロ−３−ヨードプロパンのテトラヒドロフラン（25m
l）溶液を−70℃にて滴加する。２時間後10mlの飽和塩
化アンモニウム溶液を−78℃にて滴下する事により反応
を終結せしめ、得られる混合物は放置して室温まで暖め
る。真空下溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルに
て抽出する。エーテル溶液を10％クエン酸溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。エーテ
ル溶液は硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮すると6.83
ｇの油状物が得られ、シリカゲル上酢酸エチル−ヘキサ
ンを溶出液とするクロマトグラフィーにより精製する。
生成物含有分画を合併し、濃縮すると2.38ｇの所望の生
成物を得る。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）は1.4（９Ｈ，ｓ）ppm
に吸収を示した。

製造例３ 製造例２の方法を用い、適当な出発原料を使用すると以
下の中間体が合成される： 製造例４ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（４′−アジド−２−
ブテニル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 710ml（1.6ミリモル）の２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロ
ヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−（４′−ブロモ−２′−ブテニル）−ガンマ−ヘキサ
ノラクトンおよび986mg（15.2ミリモル）のアジ化ナト
リウムのジメチルスルホキシド−水（75ml、２：１；
ｖ：ｖ）溶液を室温にて一夜撹拌する。反応液を500ml
の水に注ぎ生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を合
併し、水および食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム
にて乾燥する。真空下溶媒を留去すると73mgの所望の生
成物を得る。

製造例５ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−アミノ−
２−（２′−クロロ−２′−プロペニル）−ガンマーヘ
キサノラクトン 塩酸塩 385mg（１ミリモル）の２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロ
ヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−（２′−クロロ−２′−プロペニル）−ガンマーヘキ
サノラクトンの4.7Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（10ml）
を室温にて２時間撹拌する。真空下溶媒を留去すると33
1mgの所望のアミン塩酸塩を得る。

製造例６ 製造例５の方法を用い、製造例２，３および４の中間体
を使用すれば以下の中間体が合成される： 製造例７ モリホルノカルボニルＰhe Ｓ−ＭｅＣys Ａ．モリホルノカルボニルＰhe Ｓ−ＭｅＣysメチルエ
ステル 実施例５に記載したごとく、ＴＥＡおよびＨＢＴと共に
水溶性試薬ＤＥＣを用いてモルホリノカルボニルＰhe
（0.96ｇ）およびＳ−ＭｅＣysoＭｅ−ＨＣｌ（0.55
ｇ）を結合する。反応混合液を100ml酢酸エチルで希釈
し、２×35mlの0.1Ｎ ＨＣｌおよび２×35mlの0.1Ｎ
ＮａＯＨで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、
過後真空下濃縮する。粗生成物（1.15ｇ）でも次の工程
を成し遂げるには十分純粋である。

ＮＭＲ （300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）デルタ2.00（ｓ，
３Ｈ）、3.72（ｓ，３Ｈ）、4.58（ｍ，１Ｈ）、4.65
（ｍ，１Ｈ）。

Ｂ．モルホリノカルボニルＰheＳ−ＭｅＣys モルホリノカルボニルＰhe Ｓ−ＭｅＣysメチル エス
テルを30mlのＭｅＯＨ中300mgＫ_２ＣＯ_３にてケン化
し、反応液は０℃にて15分続いて室温で撹拌する。更に
精製する事なく、粗生成物（1.0ｇ）を使用する。

ＮＭＲ （300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）、デルタ2.03
（ｓ，３Ｈ）、4.63（ｍ，１Ｈ）、4.77（ｍ，１Ｈ）。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、Ｘは水素、メトキシまたはヒドロキシであり；
   Ｒは炭素原子数１から６のアルキル、イミダゾール−４
   −イルメチルまたはメチルチオメチルであり；ｎは０ま
   たは１の整数であり；Ｒ_１はアミノ、炭素原子数１から
   ５のアルキルアミノ、炭素原子数１から３のアルコキ
   シ、または２−アルコキシカルボニルピロリジン−１−
   イル（アルコキシは１から３の炭素原子を持つ）であ
   り；およびＲ_２は炭素原子数３から４のアルキル、−Ｃ
   Ｈ_２ＣＨ（Ｃｌ）＝ＣＨ_２，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
   _２Ｎ_３，−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２，−ＣＨ_２ＣＨ（Ｂｒ）
   ＝ＣＨ_２，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣｌ，−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ
   （ＣＨ_３）_２，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３または−ＣＨ
   _２Ｃ≡ＣＨである） の化合物およびその医薬として適当な塩。
2. 【請求項２】Ｘが水素であり、Ｒが炭素原子数３から４
   のアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒがｎ−ブチルであり、ｎが１であり、Ｒ
   _１がメチルアミノでありおよびＲ_２がｉ−ブチルである
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒがｎ−ブチルでありｎが０であり、Ｒ_１
   がアミノである特許請求の範囲第２項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒがｎ−ブチルであり、ｎが０であり、Ｒ
   _１がメトキシである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。
6. 【請求項６】Ｒがｎ−ブチルであり、ｎが０であり、Ｒ
   _１が２−メチルブト−１−イルアミノである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒがｎ−ブチルであり、ｎが０であり、Ｒ
   _１が２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルであ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｘが水素であり、およびＲがイミダゾール
   −４−イルメチルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
9. 【請求項９】ｎが１であり、Ｒ_１がメチルアミノであ
   り、Ｒ_２がｉ−ブチルである特許請求の範囲第８項記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】ｎが０であり、Ｒ_１がメチルアミノであ
    る特許請求の範囲第８項記載の化合物。
11. 【請求項１１】ｎが０であり、Ｒ_１がメトキシである特
    許請求の範囲第８項記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｘが水素であり、Ｒが炭素素原子数３か
    ら４のアルキルであり、ｎが１である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｒ_１がメチルアミノであり、およびＲ_２
    が−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃｌ）＝ＣＨ_２である特許請求の範囲
    第１２項記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｘが水素であり、ｎが０であり、Ｒ_１が
    炭素原子数１から３のアルコキシである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒがメチルチオメチルであり、Ｒ_１がメ
    トキシである特許請求の範囲第１４項記載の化合物。
16. 【請求項１６】抗高血圧有効量の特許請求の範囲第１項
    記載の化合物および医薬として適当な希釈剤または担体
    からなる抗高血圧組成物。