JPH07108901B2 - ノルシクロスタチンポリペプチド - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有用なポリペプチド含有
の新規なノルシクロスタチン、および抗高血圧剤に関す
る。
の新規なノルシクロスタチン、および抗高血圧剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術分野】約４０，０００の分子量を有する蛋
白質分解酵素レニンは腎臓で産生され、腎臓によって血
液中に分泌される。レニンは自然に生成する血漿糖蛋白
質アンギオテンシノゲンを、ヒトのアンギオテンシノゲ
ンの場合にはアンギオテンシノゲンのＮ末端のロイシン
（第１０位）とバリン（第１１位）アミノ酸残基との間
の結合において開裂するのにインビボで有効であること
が公知である： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ− １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ− １０ １１ １２ １３ １４ １５ レニンの上記開裂作用によって形成された循環Ｎ−末端
デカペプチド（アンギオテンシンＩ）が次に体内で切断
されて、アンギオテンシンＩＩとして知られるオクタペ
プチドになる。アンギオテンシンＩＩは強力な昇圧物質
すなわち血圧を有意に昇圧させる物質であることが分っ
ており、血管を収縮させ、ナトリウム保有ホルモン、ア
ルドステロンを副腎から放出することによって作用する
と考えられる。
白質分解酵素レニンは腎臓で産生され、腎臓によって血
液中に分泌される。レニンは自然に生成する血漿糖蛋白
質アンギオテンシノゲンを、ヒトのアンギオテンシノゲ
ンの場合にはアンギオテンシノゲンのＮ末端のロイシン
（第１０位）とバリン（第１１位）アミノ酸残基との間
の結合において開裂するのにインビボで有効であること
が公知である： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ− １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ− １０ １１ １２ １３ １４ １５ レニンの上記開裂作用によって形成された循環Ｎ−末端
デカペプチド（アンギオテンシンＩ）が次に体内で切断
されて、アンギオテンシンＩＩとして知られるオクタペ
プチドになる。アンギオテンシンＩＩは強力な昇圧物質
すなわち血圧を有意に昇圧させる物質であることが分っ
ており、血管を収縮させ、ナトリウム保有ホルモン、ア
ルドステロンを副腎から放出することによって作用する
と考えられる。
【０００３】このように、レニン−アンギオテンシノー
ゲン系はある形式の高血圧およびうっ血性心不全の原因
要素として考えられる。
ゲン系はある形式の高血圧およびうっ血性心不全の原因
要素として考えられる。
【０００４】レニン−アンギオテンシノーゲン系の機能
の不利な効果を軽減する１つの手段は、レニンのアンギ
オテンシノーゲン開裂作用を抑制しうる物質を投与する
ことである。多くのこのような物質には抗レニン抗体、
ペプスタチンおよび自然に生成するリン脂質化合物が含
まれることが知られている。ヨーロッパ特許出願第４
５，６６５号（１９８２年２月２日発行）は式： Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ−Ｂ−Ｚ−Ｗ 〔式中、Ｘは水素またはアミノ保護基であり、Ｙは存在
せず、Ｂは親油性アミノ酸残基であり、Ｚは芳香族アミ
ノ酸残基であり、Ｗはヒドロキシルであり、Ａは特に、
式：
の不利な効果を軽減する１つの手段は、レニンのアンギ
オテンシノーゲン開裂作用を抑制しうる物質を投与する
ことである。多くのこのような物質には抗レニン抗体、
ペプスタチンおよび自然に生成するリン脂質化合物が含
まれることが知られている。ヨーロッパ特許出願第４
５，６６５号（１９８２年２月２日発行）は式： Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ−Ｂ−Ｚ−Ｗ 〔式中、Ｘは水素またはアミノ保護基であり、Ｙは存在
せず、Ｂは親油性アミノ酸残基であり、Ｚは芳香族アミ
ノ酸残基であり、Ｗはヒドロキシルであり、Ａは特に、
式：
【化３】 （Ｒ1 とＲ2 はそれぞれ親油性または芳香族側鎖であ
る）で示される基である〕で示される、一連のレニン阻
害ポリペプチド誘導体を開示している。この発行された
特許出願に述べられている定義によると、ＡまたはＺの
いずれかがスタチンであるまたはＢがリシンであること
は意図されていない。
る）で示される基である〕で示される、一連のレニン阻
害ポリペプチド誘導体を開示している。この発行された
特許出願に述べられている定義によると、ＡまたはＺの
いずれかがスタチンであるまたはＢがリシンであること
は意図されていない。
【０００５】ヨーロッパ特許出願第７７，０２８Ａ号
（１９８３年４月２０日発行）は非末端スタチンまたは
スタチン誘導体残基を有する、一連のレニン阻害ポリペ
プチド化合物を開示している。この系列には、フェニル
アラニン−ヒスチジン−スタチン系列を有する化合物が
含まれる。
（１９８３年４月２０日発行）は非末端スタチンまたは
スタチン誘導体残基を有する、一連のレニン阻害ポリペ
プチド化合物を開示している。この系列には、フェニル
アラニン−ヒスチジン−スタチン系列を有する化合物が
含まれる。
【０００６】ヨーロッパ特許出願第１３２，３０４Ａ号
もレニン阻害抗高血圧剤としてのスタチン含有ポリペプ
チドの使用を開示しており、ヨーロッパ特許出願第１１
４，９９３Ａ号はレニン阻害抗高血圧剤として有用な、
シクロスタチン含有ポリペプチドを開示している。
もレニン阻害抗高血圧剤としてのスタチン含有ポリペプ
チドの使用を開示しており、ヨーロッパ特許出願第１１
４，９９３Ａ号はレニン阻害抗高血圧剤として有用な、
シクロスタチン含有ポリペプチドを開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の新規なペプチ
ドは式：
ドは式：
【化４】 〔式中、ＬはＣＨまたはＮであり；Ｒ5 はイミダゾール
−４−イルメチルまたは（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルであ
り；Ｒ6 は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキルアミノである〕で示されるペプチドまたは
薬剤学的に受容できるその塩である。
−４−イルメチルまたは（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルであ
り；Ｒ6 は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキルアミノである〕で示されるペプチドまたは
薬剤学的に受容できるその塩である。
【０００８】本発明は、本発明の化合物の抗高血圧有効
量とキャリヤーとを含む人を含む哺乳動物の高血圧治療
用組成物にも関する。
量とキャリヤーとを含む人を含む哺乳動物の高血圧治療
用組成物にも関する。
【０００９】前述したように、本発明は生物学的に活性
な化合物の薬剤学的に受容できる塩を含む。このような
塩は投与量において有害でない塩である。本発明の化合
物は塩基性塩を含むので、酸付加塩が可能である。薬剤
学的に受容できる酸付加塩には、例えば塩酸塩、臭酸
塩、ヨウ酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、
フマル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
酒石酸水素塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、および糖酸
塩がある。
な化合物の薬剤学的に受容できる塩を含む。このような
塩は投与量において有害でない塩である。本発明の化合
物は塩基性塩を含むので、酸付加塩が可能である。薬剤
学的に受容できる酸付加塩には、例えば塩酸塩、臭酸
塩、ヨウ酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、
フマル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
酒石酸水素塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、および糖酸
塩がある。
【００１０】簡潔のために、可能な場合には各アミノ酸
と試薬の一般に受容される略号を用いた。例えば、アミ
ノ酸のフェニルアラニンはＰｈｅ、ホモステリンはＨｓ
ｅ、ヒスチジンはＨｉｓ、リシンはＺｙｓ、ノルロイシ
ンはＮｌｅと略記される。アミノ保護基ｔ−ブトキシカ
ルボニルはＢｏｃ、ベンジルオキシカルボニルはＣＢＺ
と略記され、ヒスチジンのイミダゾールに付着したＮ−
ｔ−ブトキシカルボニルはｉｍＢｏｃと略記される。他
の略号には次の略号がある： ＣＰＢＡ−クロロ過安息香酸 ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＥＣ−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド
ＨＣｌ ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド ＨＣｌ−塩化水素 ＨＢＴ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ｍｅｓｙｌ−ＣＨ3 ＳＯ2 ｔｈａｌａ−２−チエニルアラニン Ｎａｐｈａｌａ−１−ナフチルアラニン ＴＳＤＭＳ−ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＥＡ−トリエチルアミン Ｓ−ＭｅＣｙｓ−Ｓ−メチルシステイン Ｓ−ＥｔＣｙｓ−Ｓ−エチルシステイン ＭｇＳＯ4 −硫酸マグネシウム ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム ＣＨ2 Ｃｌ2 −塩化メチレン Ｋ2 ＣＯ3 −炭酸カリウム ＮａＨＣＯ3 −炭酸水素ナトリウム Ｏ−ＭｅＴｙｒ−Ｏ−メチルチロシン Ｏ−ＭｅＨｓｅ−Ｏ−メチルホモセリン等。
と試薬の一般に受容される略号を用いた。例えば、アミ
ノ酸のフェニルアラニンはＰｈｅ、ホモステリンはＨｓ
ｅ、ヒスチジンはＨｉｓ、リシンはＺｙｓ、ノルロイシ
ンはＮｌｅと略記される。アミノ保護基ｔ−ブトキシカ
ルボニルはＢｏｃ、ベンジルオキシカルボニルはＣＢＺ
と略記され、ヒスチジンのイミダゾールに付着したＮ−
ｔ−ブトキシカルボニルはｉｍＢｏｃと略記される。他
の略号には次の略号がある： ＣＰＢＡ−クロロ過安息香酸 ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＥＣ−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド
ＨＣｌ ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド ＨＣｌ−塩化水素 ＨＢＴ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ｍｅｓｙｌ−ＣＨ3 ＳＯ2 ｔｈａｌａ−２−チエニルアラニン Ｎａｐｈａｌａ−１−ナフチルアラニン ＴＳＤＭＳ−ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＥＡ−トリエチルアミン Ｓ−ＭｅＣｙｓ−Ｓ−メチルシステイン Ｓ−ＥｔＣｙｓ−Ｓ−エチルシステイン ＭｇＳＯ4 −硫酸マグネシウム ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム ＣＨ2 Ｃｌ2 −塩化メチレン Ｋ2 ＣＯ3 −炭酸カリウム ＮａＨＣＯ3 −炭酸水素ナトリウム Ｏ−ＭｅＴｙｒ−Ｏ−メチルチロシン Ｏ−ＭｅＨｓｅ−Ｏ−メチルホモセリン等。
【００１１】構造式中に炭素原子１個少ない修正ノルス
タチンおよびノルシクロスタチンは次式で示される：
タチンおよびノルシクロスタチンは次式で示される：
【化５】 これらの構造式はそれぞれノル−スタおよびノル−Ｃ−
スタと略記される。
スタと略記される。
【００１２】本発明の化合物の構造に含まれる天然のア
ミノ酸は全て、他に指示しないかぎり、自然に生成する
配置であるＬ配置である。
ミノ酸は全て、他に指示しないかぎり、自然に生成する
配置であるＬ配置である。
【００１３】ノル−Ｃ−スタがノル−Ｃ−スタトンに置
換された式ＩＩの化合物も本発明の１部と考えられる。
換された式ＩＩの化合物も本発明の１部と考えられる。
【００１４】
【作用】本発明の化合物はヒトを含めた哺乳動物におい
て、インビボで抗高血圧活性を示す。この活性の少なく
とも実質的な部分はレニンによるアンギオテンシノーゲ
ン開裂をこれらが阻止できることに起因する。本発明の
化合物のレニン阻害活性の機構は、この化合物が（アン
ギオテンシノーゲンに比べて）レニンに選択的に結合す
ることであるように思われるが、この機構論によって限
定されるのを望むわけではない。本発明の化合物はレニ
ンに対して選択的な酵素阻害活性を有する。これらの化
合物は低分子量であるため、水性媒質中に良好な溶解特
性を有し、経口投与が容易であり、営利的に実現可能な
コストで合成可能である。本発明の化合物はうっ血性心
不全に対しても有用である。
て、インビボで抗高血圧活性を示す。この活性の少なく
とも実質的な部分はレニンによるアンギオテンシノーゲ
ン開裂をこれらが阻止できることに起因する。本発明の
化合物のレニン阻害活性の機構は、この化合物が（アン
ギオテンシノーゲンに比べて）レニンに選択的に結合す
ることであるように思われるが、この機構論によって限
定されるのを望むわけではない。本発明の化合物はレニ
ンに対して選択的な酵素阻害活性を有する。これらの化
合物は低分子量であるため、水性媒質中に良好な溶解特
性を有し、経口投与が容易であり、営利的に実現可能な
コストで合成可能である。本発明の化合物はうっ血性心
不全に対しても有用である。
【００１５】本発明の化合物は当業者が熟知の方法によ
って製造することができる。基本的サブユニットの好ま
しい化学合成は（アシル化のために）活性化されたカル
ボキシル基とそれ自身のα−窒素に結合した適当な保護
基とを有するアミノ酸によって、アミノ酸残基の保護さ
れていないα−アミノ基をアシル化して、２つのアミノ
酸残基の間のペプチド結合を形成して、次に前記保護基
を除去することである。結合−脱保護のこの合成サブユ
ニットをくり返して実施して、ここに述べるようにＣ−
末端から出発してポリペプチドを形成する。本発明の化
合物の合成に用いるアミノ酸は保護されたα−アミノ形
および保護されないα−アミノ形の両方で（遊離酸、塩
またはエステル等として）市販されている。
って製造することができる。基本的サブユニットの好ま
しい化学合成は（アシル化のために）活性化されたカル
ボキシル基とそれ自身のα−窒素に結合した適当な保護
基とを有するアミノ酸によって、アミノ酸残基の保護さ
れていないα−アミノ基をアシル化して、２つのアミノ
酸残基の間のペプチド結合を形成して、次に前記保護基
を除去することである。結合−脱保護のこの合成サブユ
ニットをくり返して実施して、ここに述べるようにＣ−
末端から出発してポリペプチドを形成する。本発明の化
合物の合成に用いるアミノ酸は保護されたα−アミノ形
および保護されないα−アミノ形の両方で（遊離酸、塩
またはエステル等として）市販されている。
【００１６】レニンのアンギオテンシノーゲン開裂活性
の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、インビトロ
でレニンのアンギオテンシノーゲン開裂活性をこれらの
化合物が阻害しうるかどうかを調べることによって検定
することができる。
の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、インビトロ
でレニンのアンギオテンシノーゲン開裂活性をこれらの
化合物が阻害しうるかどうかを調べることによって検定
することができる。
【００１７】本発明の化合物は抗高血圧剤として経口投
与経路または非経口投与経路のいずれかによって投与す
ることができるが、患者が便利にかつ気楽に服用できる
という理由から経口投与が好ましい。一般に、これらの
抗高血圧性化合物は経口的には体重１ｋｇにつき約０．
１〜約２０ｍｇの範囲の用量で、非経口的には体重１ｋ
ｇにつき約０．１〜約５ｍｇの範囲の用量で通常投与さ
れるが、治療すべき対象の症状と投与する特定の化合物
とに依存して、用量は必然的に変化する。典型的には、
低い１日量で治療を開始し、必要な場合にのみ医師が用
量を増加する。これらの化合物を薬剤学的に受容できる
キャリヤーと組合せて、前述の経路のいずれかによって
投与できること、およびこのような投与が１回量および
複数回量の両方で可能であることに留意すべきである。
与経路または非経口投与経路のいずれかによって投与す
ることができるが、患者が便利にかつ気楽に服用できる
という理由から経口投与が好ましい。一般に、これらの
抗高血圧性化合物は経口的には体重１ｋｇにつき約０．
１〜約２０ｍｇの範囲の用量で、非経口的には体重１ｋ
ｇにつき約０．１〜約５ｍｇの範囲の用量で通常投与さ
れるが、治療すべき対象の症状と投与する特定の化合物
とに依存して、用量は必然的に変化する。典型的には、
低い１日量で治療を開始し、必要な場合にのみ医師が用
量を増加する。これらの化合物を薬剤学的に受容できる
キャリヤーと組合せて、前述の経路のいずれかによって
投与できること、およびこのような投与が１回量および
複数回量の両方で可能であることに留意すべきである。
【００１８】本発明の新規化合物は広範囲な種々な剤形
で投与することができる、すなわち錠剤、カプセル剤、
ドロップ、トローチ剤、硬質キャンディ、粉剤、スプレ
ー、水溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤等として薬剤
学的に受容できる種々な不活性キャリヤーと組合せて、
これらの化合物を調合することができる。このようなキ
ャリヤーには、固体の希釈剤または賦形剤、無菌の水性
媒質および種々な無害な有機溶媒等がある。さらに、こ
のような経口薬剤は、一般にこのような目的のために用
いられる種類の種々な作用剤によって適当に甘味を与え
るおよび／または矯味矯臭を施すことができる。一般
に、本発明の化合物はこのような剤形中に、好ましい単
位用量を与えるために充分な量として、組成物全体の約
０．５〜約９０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
で投与することができる、すなわち錠剤、カプセル剤、
ドロップ、トローチ剤、硬質キャンディ、粉剤、スプレ
ー、水溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤等として薬剤
学的に受容できる種々な不活性キャリヤーと組合せて、
これらの化合物を調合することができる。このようなキ
ャリヤーには、固体の希釈剤または賦形剤、無菌の水性
媒質および種々な無害な有機溶媒等がある。さらに、こ
のような経口薬剤は、一般にこのような目的のために用
いられる種類の種々な作用剤によって適当に甘味を与え
るおよび／または矯味矯臭を施すことができる。一般
に、本発明の化合物はこのような剤形中に、好ましい単
位用量を与えるために充分な量として、組成物全体の約
０．５〜約９０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００１９】経口投与のためには、例えばクエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのよう
な、種々な賦形剤を澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉ま
たはタピオカ澱粉、アルギン酸およびある種の複合ケイ
酸塩のような種々な崩壊剤ならびに例えばポリビニルピ
ロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムの
ような結合剤とともに含有する錠剤を用いることができ
る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤を用いることが
できる、また軟質と硬質の充てんカプセル剤中には、ラ
クトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリ
コールのような、同じ種類の組成物を用いることができ
る。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与
用に望ましい場合には、その中の本質的な有効成分に種
々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤または色素、望ま
しい場合には、乳化剤および／または水、エタノール、
プロピレングリコールおよびこれらの種々な組合せを組
合せることができる。
リウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのよう
な、種々な賦形剤を澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉ま
たはタピオカ澱粉、アルギン酸およびある種の複合ケイ
酸塩のような種々な崩壊剤ならびに例えばポリビニルピ
ロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムの
ような結合剤とともに含有する錠剤を用いることができ
る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤を用いることが
できる、また軟質と硬質の充てんカプセル剤中には、ラ
クトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリ
コールのような、同じ種類の組成物を用いることができ
る。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与
用に望ましい場合には、その中の本質的な有効成分に種
々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤または色素、望ま
しい場合には、乳化剤および／または水、エタノール、
プロピレングリコールおよびこれらの種々な組合せを組
合せることができる。
【００２０】本発明の化合物は高血圧およびうっ血性心
不全の診断にも有用である。
不全の診断にも有用である。
【００２１】
【実施例】次の実施例は本発明を説明するが、本発明を
限定するものとして解釈すべきではない。
限定するものとして解釈すべきではない。
【００２２】実験の一般的事項 高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は次の条件で実
施した：検出器２１４ｎｍ、４．６×２５０ｍｍデュポ
ンゾルバックス（Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ）Ｃ−８
カラム、流量１．５ｍｌ／分．ＴＬＣ系を簡単に説明す
ると次の通りである：系Ａ＝シリカ・カラム、それぞれ
指定した割合の酢酸エチル・ヘキサン、系Ｂ＝シリカ・
カラム、それぞれ指定した割合でのエーテル−ヘキサ
ン、系Ｃ＝シリカ・カラム、１８／２／１ＨＣＣｌ3 −
ＥｔＯＨ−ＨＯＡＣ、系Ｄ＝９：２：１クロロホルム−
エタノール−酢酸。
施した：検出器２１４ｎｍ、４．６×２５０ｍｍデュポ
ンゾルバックス（Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ）Ｃ−８
カラム、流量１．５ｍｌ／分．ＴＬＣ系を簡単に説明す
ると次の通りである：系Ａ＝シリカ・カラム、それぞれ
指定した割合の酢酸エチル・ヘキサン、系Ｂ＝シリカ・
カラム、それぞれ指定した割合でのエーテル−ヘキサ
ン、系Ｃ＝シリカ・カラム、１８／２／１ＨＣＣｌ3 −
ＥｔＯＨ−ＨＯＡＣ、系Ｄ＝９：２：１クロロホルム−
エタノール−酢酸。
【００２３】参 考 例 １ ＢｏｃＰｈｅＨｉｓノル−Ｃ−スタＮＨＣＨ3 （式Ｉ：
【化６】 Ｚ＝ｔ−ブトキシカルボニルアミノ；Ｍ＝フェニル；Ｑ
＝Ｈ；Ｒ2 ＝イミダゾール−４−イルメチル；Ｗ＝ＣＨ
──ＯＨ、Ｚ1 ＝ＣＯＮＨＣ3 ；およびＸ＝シクロヘキ
シル） Ａ．Ｎ−メチル−（Ｓ）−３−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４
−シクロヘキシル−（Ｒ）−２−ヒドロキシルブチルア
ミド （Ｓ）−３−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シクロヘキシル
−（Ｒ）−２−ヒドロキシ酪酸（１００ｍｇ）（米国特
許第４，５９９，１９８号）をトリエチルアミン５５μ
ｌとともに、テトラヒドロフラン０．９ｍｌ中に溶解
し、混合物を−３０℃においてイソブチルクロロホルメ
ート（４５μｌ）によって処理した。１．５時間後に、
混合物を−６０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中メチ
ルアミンの１．６Ｍ溶液１５ｍｌを加え、混合物を２５
℃に昇温させた。過剰なメチルアミンを反応混合物中に
バブリングさせ、次にエーテル２５ｍｌで希釈し、飽和
炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。
シリカ上での酢酸エチル−ヘキサン（２：１）によるク
ロマトグラフィによって、標題生成物４５ｍｇ（４２
％）が無色固体として得られた、酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）中Ｒｆ０．１６、シリカ、ＲＰ−ＨＰＬＣ４
０／６０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１，０．１Ｍリン酸塩、
３．３２分間。
＝Ｈ；Ｒ2 ＝イミダゾール−４−イルメチル；Ｗ＝ＣＨ
──ＯＨ、Ｚ1 ＝ＣＯＮＨＣ3 ；およびＸ＝シクロヘキ
シル） Ａ．Ｎ−メチル−（Ｓ）−３−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４
−シクロヘキシル−（Ｒ）−２−ヒドロキシルブチルア
ミド （Ｓ）−３−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シクロヘキシル
−（Ｒ）−２−ヒドロキシ酪酸（１００ｍｇ）（米国特
許第４，５９９，１９８号）をトリエチルアミン５５μ
ｌとともに、テトラヒドロフラン０．９ｍｌ中に溶解
し、混合物を−３０℃においてイソブチルクロロホルメ
ート（４５μｌ）によって処理した。１．５時間後に、
混合物を−６０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中メチ
ルアミンの１．６Ｍ溶液１５ｍｌを加え、混合物を２５
℃に昇温させた。過剰なメチルアミンを反応混合物中に
バブリングさせ、次にエーテル２５ｍｌで希釈し、飽和
炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。
シリカ上での酢酸エチル−ヘキサン（２：１）によるク
ロマトグラフィによって、標題生成物４５ｍｇ（４２
％）が無色固体として得られた、酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）中Ｒｆ０．１６、シリカ、ＲＰ−ＨＰＬＣ４
０／６０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１，０．１Ｍリン酸塩、
３．３２分間。
【００２４】Ｂ．Ｎ−メチル−（Ｓ）−３−アミノ−４
−シクロヘキシル−（Ｒ）−２−ヒドロキシブチルアミ
ド 参考例１（Ａ）からの生成物（４５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−
ジオキサン２ｍｌ中に溶解し、２５℃において１．５時
間攪拌した。混合物を濃縮し、エーテルを加えて数回共
蒸発させて、標題生成物５０ｍｇを無色固体として得
た、ＨＰＬＣ保持時間３．０５分間、４０／６０ＭｅＣ
Ｎ−ｐＨ７．０、０．１Ｍリン酸塩。
−シクロヘキシル−（Ｒ）−２−ヒドロキシブチルアミ
ド 参考例１（Ａ）からの生成物（４５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−
ジオキサン２ｍｌ中に溶解し、２５℃において１．５時
間攪拌した。混合物を濃縮し、エーテルを加えて数回共
蒸発させて、標題生成物５０ｍｇを無色固体として得
た、ＨＰＬＣ保持時間３．０５分間、４０／６０ＭｅＣ
Ｎ−ｐＨ７．０、０．１Ｍリン酸塩。
【００２５】Ｃ．ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）ノ
ル−Ｃ−スタＮＨＣＯ3 ジクロロメタン０．５ｍｌ中参考例１Ｂ生成物（４９ｍ
ｇ）の溶液を０℃においてトリエチルアミン３０μｌ、
ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）（米国特許第４，５
９９，１９８号）１１２ｍｇ、ヒドロキシルベンゾトリ
アゾール４８ｍｇおよびジシクロヘキシカルボジイミド
４６ｍｇによってそれぞれ処理し、混合物を０℃におい
て６時間攪拌し、１晩２５℃に昇温させた。混合物を濾
過し、沈殿をジクロロメタンによって洗浄し、一緒にし
た濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。数分間攪拌
した後に、酢酸エチル懸濁液を濾過し、濾液を１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で洗浄した（２回）、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。次のように段階的に極性を高
めたエタノール−ジクロロメタン（１％，２％，４％，
６％および１０％エタノール）によって溶離させるシリ
カ上でのクロマトグラフィによって、標題物質５７ｍｇ
が無色非晶質固体として得られた。
ル−Ｃ−スタＮＨＣＯ3 ジクロロメタン０．５ｍｌ中参考例１Ｂ生成物（４９ｍ
ｇ）の溶液を０℃においてトリエチルアミン３０μｌ、
ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）（米国特許第４，５
９９，１９８号）１１２ｍｇ、ヒドロキシルベンゾトリ
アゾール４８ｍｇおよびジシクロヘキシカルボジイミド
４６ｍｇによってそれぞれ処理し、混合物を０℃におい
て６時間攪拌し、１晩２５℃に昇温させた。混合物を濾
過し、沈殿をジクロロメタンによって洗浄し、一緒にし
た濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。数分間攪拌
した後に、酢酸エチル懸濁液を濾過し、濾液を１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で洗浄した（２回）、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。次のように段階的に極性を高
めたエタノール−ジクロロメタン（１％，２％，４％，
６％および１０％エタノール）によって溶離させるシリ
カ上でのクロマトグラフィによって、標題物質５７ｍｇ
が無色非晶質固体として得られた。
【００２６】Ｄ．ＢｏｅＰｈｅＨｉｓノル−Ｃ−スタＮ
ＨＣＨ3 参考例１Ｃの生成物を酢酸−水８０／２０（Ｖ：Ｖ）
１．２ｍｌ中に溶解し、２５℃において１２時間攪拌し
た。混合物を濃縮し、エーテルを加えて３回、ジクロロ
メタンを加えて２回共蒸発させて、淡褐色粉末として生
成物４７ｍｇを得た。
ＨＣＨ3 参考例１Ｃの生成物を酢酸−水８０／２０（Ｖ：Ｖ）
１．２ｍｌ中に溶解し、２５℃において１２時間攪拌し
た。混合物を濃縮し、エーテルを加えて３回、ジクロロ
メタンを加えて２回共蒸発させて、淡褐色粉末として生
成物４７ｍｇを得た。
【００２７】ＨＰＬＣ，５０／５０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．
１，０．１Ｍリン酸塩、３．６１分間；ＮＭＲ、ＤＭＳ
Ｏ、３００ＭＨｚ，パーシャル，デルタｐｐｍ：１．３
２（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．６０（ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ
3 ）、３．９０，４．６６および７．９（ｍ，１Ｈ ｅ
ａ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１２，７．７，８．
２８（ｄ，１Ｈ ｅａ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．
２−７．４（ｍ，芳香族）実 施 例 １ インドール−２−カルボニルＨｉｓノル−Ｃ−スタメチ
ルエステル（式ＩＩ，Ｒ 5 ＝イミダゾール−４−イルメ
チル；Ｒ6 ＝ＯＣＨ3 ；およびＬ＝ＣＨ） Ａ．４−シクロヘキシル−２−ペンチン−１−イルテト
ラヒドロピラン−１−イルエーテル メカニカルスターラー、温度計、滴下ロートおよび窒素
供給口を装備した、５リットル−三口丸底フラスコを乾
燥器で乾燥して、プロパルギルテトラヒドロピラニルエ
ーテル１９２ｇと乾燥テトラヒドロフラン〔アルドリッ
ヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）ゴールドラベル〕７５０ｍｌとを
これに装入した。攪拌した溶液をドライアイス浴で０℃
に維持し、この間に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム６０４
ｍｌを４５分間にわたって加えた。生成した暗色溶液
に、ヘキサメチルホスホールアミド（減圧下で水素化カ
ルシウムから蒸留）中シクロヘキシルメチルブロミドの
溶液を５〜１０℃において２０分間にわたって加え、攪
拌を２５℃において４時間続けた。混合物を氷水２リッ
トルとヘキサン２リットルの攪拌した混合物中に加え
た。有機層を１．０Ｍ塩化リチウム溶液２×５００ｍｌ
によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、８″ビグロ精留管（８″ｖｉｇｒｅｗｘ ｃｏｌｕ
ｍｎ）を用いて蒸留して、プロパルギルテトラヒドロエ
ーテル（沸点６０〜９０℃，３ｍｍ）１０２ｇを回収
し、次に標題生成物（沸点１２５〜１３０℃，０．５ｍ
ｍ）１５１ｇを得た。ＴＬＣ Ｒｆ０．５，１：４系Ｂ
による。
１，０．１Ｍリン酸塩、３．６１分間；ＮＭＲ、ＤＭＳ
Ｏ、３００ＭＨｚ，パーシャル，デルタｐｐｍ：１．３
２（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．６０（ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ
3 ）、３．９０，４．６６および７．９（ｍ，１Ｈ ｅ
ａ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１２，７．７，８．
２８（ｄ，１Ｈ ｅａ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．
２−７．４（ｍ，芳香族）実 施 例 １ インドール−２−カルボニルＨｉｓノル−Ｃ−スタメチ
ルエステル（式ＩＩ，Ｒ 5 ＝イミダゾール−４−イルメ
チル；Ｒ6 ＝ＯＣＨ3 ；およびＬ＝ＣＨ） Ａ．４−シクロヘキシル−２−ペンチン−１−イルテト
ラヒドロピラン−１−イルエーテル メカニカルスターラー、温度計、滴下ロートおよび窒素
供給口を装備した、５リットル−三口丸底フラスコを乾
燥器で乾燥して、プロパルギルテトラヒドロピラニルエ
ーテル１９２ｇと乾燥テトラヒドロフラン〔アルドリッ
ヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）ゴールドラベル〕７５０ｍｌとを
これに装入した。攪拌した溶液をドライアイス浴で０℃
に維持し、この間に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム６０４
ｍｌを４５分間にわたって加えた。生成した暗色溶液
に、ヘキサメチルホスホールアミド（減圧下で水素化カ
ルシウムから蒸留）中シクロヘキシルメチルブロミドの
溶液を５〜１０℃において２０分間にわたって加え、攪
拌を２５℃において４時間続けた。混合物を氷水２リッ
トルとヘキサン２リットルの攪拌した混合物中に加え
た。有機層を１．０Ｍ塩化リチウム溶液２×５００ｍｌ
によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、８″ビグロ精留管（８″ｖｉｇｒｅｗｘ ｃｏｌｕ
ｍｎ）を用いて蒸留して、プロパルギルテトラヒドロエ
ーテル（沸点６０〜９０℃，３ｍｍ）１０２ｇを回収
し、次に標題生成物（沸点１２５〜１３０℃，０．５ｍ
ｍ）１５１ｇを得た。ＴＬＣ Ｒｆ０．５，１：４系Ｂ
による。
【００２８】Ｂ．４−シクロヘキシル−２−ブチン−１
−オール メカニカルスターラー、窒素供給口および温度計を装備
した、２リットル−三口フラスコに、実施例１Ａの生成
物１４０ｇとメタノール７００ｍｌを装入した。攪拌し
た混合物を２〜３℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸
３６０ｍｇを加えたが、この場合に冷却浴を反応温度を
３０℃に上げるために充分な温水浴に取り換えて行なっ
た。４．５時間後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌ
を加え、メタノールの大部分を回転蒸発器上、減圧下で
除去した。残渣をヘキサン７００ｍｌ中に溶解し、溶液
を１Ｎ水酸化カリウム溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄
し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、８″ビ
グロ精留管を用いて炭酸カリウムから蒸留して、生成物
（沸点９０℃，１ｍｍ）７６ｇを淡黄色液体として得
た。これは 1Ｈ ＮＭＲによって判断すると、１％メタ
ノールと１％ヘキサメチルホスホールアミドによって汚
染されていた。この生成物をもはや精製せずに次の段階
に用いた。ＴＬＣ Ｒｆ０．５，１：１系Ｂ． 分析値：Ｃ10Ｈ16Ｏとしての計算値： Ｃ，７８．９０； Ｈ，１０．５９． 実測値： Ｃ，７８．３１； Ｈ，１０．７２． Ｃ．Ｚ−４−シクロヘキシル−２−ブテン−１−オール ５００ｍｌパールボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に
例３Ｂ生成物３５．２ｇ，トルエン２５０ｍｌ，「リン
ドラー触媒毒（Ｌｉｎｄｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｐ
ｏｉｓｏｎ）」〔フルカ（Ｆｌｕｋａ）〕２５０ｍｇを
装入した。溶液に窒素をパージし、リンドラー触媒（ア
ルドリッヒ）１４．０８ｇを加えた。混合物を３５ｐｓ
ｉ水素圧下で４５分間振とうしたところ、この間に反応
温度は約４５℃に自然に上昇した。冷却した懸濁液をセ
ライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し、同じ出発物質
の別の３５．２ｇから同様に製造した反応混合物と一緒
にした。一緒にした混合物を１２″ビグロ精留管に通し
て炭酸カルシウムから大気圧において蒸留し、次に回転
蒸発器上でアスピレーター圧、２５℃において蒸発さ
せ、次にビグロ精留管を装備した同フラスコで８０℃，
０．３ｍｍにおいておだやかな還流が生ずるまで加熱す
ることによって濃縮した。残留液体（淡黄色油状物）は
７７．９ｇであり、ＮＭＲによって判断すると、１％メ
タノールおよび１％ヘキサメチルホスホールアミドによ
って汚染されていた。この生成物はＴＬＣ，Ｒｆ０．
４，１：１系Ｂによって単独スポットを示したが、ＮＭ
Ｒは検出可能なトランス異性体を示さなかった。
−オール メカニカルスターラー、窒素供給口および温度計を装備
した、２リットル−三口フラスコに、実施例１Ａの生成
物１４０ｇとメタノール７００ｍｌを装入した。攪拌し
た混合物を２〜３℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸
３６０ｍｇを加えたが、この場合に冷却浴を反応温度を
３０℃に上げるために充分な温水浴に取り換えて行なっ
た。４．５時間後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌ
を加え、メタノールの大部分を回転蒸発器上、減圧下で
除去した。残渣をヘキサン７００ｍｌ中に溶解し、溶液
を１Ｎ水酸化カリウム溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄
し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、８″ビ
グロ精留管を用いて炭酸カリウムから蒸留して、生成物
（沸点９０℃，１ｍｍ）７６ｇを淡黄色液体として得
た。これは 1Ｈ ＮＭＲによって判断すると、１％メタ
ノールと１％ヘキサメチルホスホールアミドによって汚
染されていた。この生成物をもはや精製せずに次の段階
に用いた。ＴＬＣ Ｒｆ０．５，１：１系Ｂ． 分析値：Ｃ10Ｈ16Ｏとしての計算値： Ｃ，７８．９０； Ｈ，１０．５９． 実測値： Ｃ，７８．３１； Ｈ，１０．７２． Ｃ．Ｚ−４−シクロヘキシル−２−ブテン−１−オール ５００ｍｌパールボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に
例３Ｂ生成物３５．２ｇ，トルエン２５０ｍｌ，「リン
ドラー触媒毒（Ｌｉｎｄｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｐ
ｏｉｓｏｎ）」〔フルカ（Ｆｌｕｋａ）〕２５０ｍｇを
装入した。溶液に窒素をパージし、リンドラー触媒（ア
ルドリッヒ）１４．０８ｇを加えた。混合物を３５ｐｓ
ｉ水素圧下で４５分間振とうしたところ、この間に反応
温度は約４５℃に自然に上昇した。冷却した懸濁液をセ
ライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し、同じ出発物質
の別の３５．２ｇから同様に製造した反応混合物と一緒
にした。一緒にした混合物を１２″ビグロ精留管に通し
て炭酸カルシウムから大気圧において蒸留し、次に回転
蒸発器上でアスピレーター圧、２５℃において蒸発さ
せ、次にビグロ精留管を装備した同フラスコで８０℃，
０．３ｍｍにおいておだやかな還流が生ずるまで加熱す
ることによって濃縮した。残留液体（淡黄色油状物）は
７７．９ｇであり、ＮＭＲによって判断すると、１％メ
タノールおよび１％ヘキサメチルホスホールアミドによ
って汚染されていた。この生成物はＴＬＣ，Ｒｆ０．
４，１：１系Ｂによって単独スポットを示したが、ＮＭ
Ｒは検出可能なトランス異性体を示さなかった。
【００２９】Ｄ．２（Ｓ），３（Ｒ）−エポキシ−４−
シクロヘキシル−１−ブタノール 温度計、メカニカルスターラー、窒素供給口および冷却
浴を装備した１リットル−三口フラスコに、４アンスト
ローム６００−メッシュモレキュラーシーブ（４ａｎｓ
ｔｒｏｍ ６００−ｍｅｓｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓ
ｉｅｖｅｓ）１５ｇ、ジクロロメタン４００ｍｌおよび
（＋）−ジイソプロピルＬ−タルトレート（アルドリッ
ヒ）７．２３ｍｌを装入した。攪拌した混合物を−５℃
に冷却し、４タンテトライソプロポキシド６．７５ｍｌ
を加え、次にトルエン中３．０Ｍｔ−ブチルヒドロプロ
ポキシド（アルドリッヒ）２２７ｍｌを加えたが、これ
らのいずれも明白な発熱は生じなかった。
シクロヘキシル−１−ブタノール 温度計、メカニカルスターラー、窒素供給口および冷却
浴を装備した１リットル−三口フラスコに、４アンスト
ローム６００−メッシュモレキュラーシーブ（４ａｎｓ
ｔｒｏｍ ６００−ｍｅｓｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓ
ｉｅｖｅｓ）１５ｇ、ジクロロメタン４００ｍｌおよび
（＋）−ジイソプロピルＬ−タルトレート（アルドリッ
ヒ）７．２３ｍｌを装入した。攪拌した混合物を−５℃
に冷却し、４タンテトライソプロポキシド６．７５ｍｌ
を加え、次にトルエン中３．０Ｍｔ−ブチルヒドロプロ
ポキシド（アルドリッヒ）２２７ｍｌを加えたが、これ
らのいずれも明白な発熱は生じなかった。
【００３０】−２０℃の攪拌した混合物に、ジクロロメ
タン３０ｍｌ中の実施例１Ｃ生成物７０ｇの溶液を１０
分間にわたって、温度が約−２０℃から上昇しないよう
に加えた。混合物を−１０℃において６時間攪拌し、次
に冷蔵庫（−１０℃）に（攪拌せず）６０時間入れた。
混合物を氷浴中で再び攪拌し、水１２０ｍｌを加え、次
に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを加え、混合物を
塩化ナトリウムで飽和させた。メタノール（５０ｍｌ）
を加え、混合物を濾過し、０．１Ｍ ｐＨ７リン酸緩衝
液１００ｍｌによって処理し、激しく攪拌した後、部分
的分離が生ずるまで放置した。下層（有機層）を分離
し、上層（水層）と中間層（エマルジョン層）をジクロ
ロメタン（３×２００ｍｌ）によって抽出した。残留エ
マルジョン（中間層）をセライトに通して濾過して、こ
れを有機層と水層に完全に分離した。一緒にした有機層
をｐＨ７リン酸緩衝液（３×１００ｍｌ）、炭酸水素塩
水溶液、食塩水によって洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、濃縮して、粘稠な油状物８５ｇを得、
これを８″ビグロ精留管によって蒸留して１２ｇ（沸点
６０〜１２２℃，０．５ｍｍ）を得、次に標題物質５１
ｇ（沸点１２２〜１３０℃，０．４５ｍｍ）を得た、Ｔ
ＬＣ Ｒｆ０．２０，２：１系Ｂによる． 分析値：Ｃ10Ｈ18Ｏ2 としての計算値 Ｃ，７０．５５； Ｈ，１０．６６． 実測値： Ｃ，６９．８９； Ｈ，１０．５０． Ｅ．２（Ｓ），３（Ｒ）−エポキシ−４−シクロヘキシ
ル−１−ブタン酸 実施例１Ｄ生成物３ｇをアセトニトリル（３０ｍｌ）中
に溶解し、これに水４５ｍｌ、四塩化炭素３０ｍｌ、四
塩化ルテニウム・四水和物６９０ｍｇおよび過ヨウ素酸
１０．０ｇを連続的に加えた。温度は徐々に上昇した
が、おだやかに冷却しながら、３０〜３５℃に維持し
た。１．５時間後に、食塩水７５ｍｌとクロロホルム４
００ｍｌを加えた。有機層を分離し、水層をクロロホル
ム（４００ｍｌ）によって３回抽出した。一緒にした有
機層を塩化ナトリウム飽和２Ｎ塩酸５０ｍｌによって洗
浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、セライトを通して
濾過し、濃縮して標題物質２．５５ｇを紫色固体（ＴＬ
Ｃ Ｒｆ０．４０，系Ｃ）として得て、これを精製せず
に直ちに次の段階に用いた。
タン３０ｍｌ中の実施例１Ｃ生成物７０ｇの溶液を１０
分間にわたって、温度が約−２０℃から上昇しないよう
に加えた。混合物を−１０℃において６時間攪拌し、次
に冷蔵庫（−１０℃）に（攪拌せず）６０時間入れた。
混合物を氷浴中で再び攪拌し、水１２０ｍｌを加え、次
に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを加え、混合物を
塩化ナトリウムで飽和させた。メタノール（５０ｍｌ）
を加え、混合物を濾過し、０．１Ｍ ｐＨ７リン酸緩衝
液１００ｍｌによって処理し、激しく攪拌した後、部分
的分離が生ずるまで放置した。下層（有機層）を分離
し、上層（水層）と中間層（エマルジョン層）をジクロ
ロメタン（３×２００ｍｌ）によって抽出した。残留エ
マルジョン（中間層）をセライトに通して濾過して、こ
れを有機層と水層に完全に分離した。一緒にした有機層
をｐＨ７リン酸緩衝液（３×１００ｍｌ）、炭酸水素塩
水溶液、食塩水によって洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、濃縮して、粘稠な油状物８５ｇを得、
これを８″ビグロ精留管によって蒸留して１２ｇ（沸点
６０〜１２２℃，０．５ｍｍ）を得、次に標題物質５１
ｇ（沸点１２２〜１３０℃，０．４５ｍｍ）を得た、Ｔ
ＬＣ Ｒｆ０．２０，２：１系Ｂによる． 分析値：Ｃ10Ｈ18Ｏ2 としての計算値 Ｃ，７０．５５； Ｈ，１０．６６． 実測値： Ｃ，６９．８９； Ｈ，１０．５０． Ｅ．２（Ｓ），３（Ｒ）−エポキシ−４−シクロヘキシ
ル−１−ブタン酸 実施例１Ｄ生成物３ｇをアセトニトリル（３０ｍｌ）中
に溶解し、これに水４５ｍｌ、四塩化炭素３０ｍｌ、四
塩化ルテニウム・四水和物６９０ｍｇおよび過ヨウ素酸
１０．０ｇを連続的に加えた。温度は徐々に上昇した
が、おだやかに冷却しながら、３０〜３５℃に維持し
た。１．５時間後に、食塩水７５ｍｌとクロロホルム４
００ｍｌを加えた。有機層を分離し、水層をクロロホル
ム（４００ｍｌ）によって３回抽出した。一緒にした有
機層を塩化ナトリウム飽和２Ｎ塩酸５０ｍｌによって洗
浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、セライトを通して
濾過し、濃縮して標題物質２．５５ｇを紫色固体（ＴＬ
Ｃ Ｒｆ０．４０，系Ｃ）として得て、これを精製せず
に直ちに次の段階に用いた。
【００３１】Ｆ．３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸 実施例１Ｅ生成物（２．６５ｇ）を無水エタノール１０
ｍｌ中に溶解し、２５℃において無水エタノール１８０
ｍｌ中のリチウムアジド２．１１ｇとチタンテトライソ
プロポキシド６．４３ｍｌの攪拌溶液に加えた。混合物
を２５℃において２０時間、次に３５℃において５時
間、２５℃において１４時間攪拌して、濃縮し、エーテ
ル２５０ｍｌと１％硫酸７５ｍｌ中に溶解し、３０分間
攪拌してから分離させた。生じた有機層を５％硫酸（３
×２００ｍｌ）、ｐＨ７リン酸塩緩衝液（２回）によっ
て洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標
題物質２．８２ｇを淡黄褐色油として得、これを放置し
て凝固させた。この物質は、ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（系
Ｃ），ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）２１００ｃｍ-1を示した。
キシ−４−シクロヘキシル酪酸 実施例１Ｅ生成物（２．６５ｇ）を無水エタノール１０
ｍｌ中に溶解し、２５℃において無水エタノール１８０
ｍｌ中のリチウムアジド２．１１ｇとチタンテトライソ
プロポキシド６．４３ｍｌの攪拌溶液に加えた。混合物
を２５℃において２０時間、次に３５℃において５時
間、２５℃において１４時間攪拌して、濃縮し、エーテ
ル２５０ｍｌと１％硫酸７５ｍｌ中に溶解し、３０分間
攪拌してから分離させた。生じた有機層を５％硫酸（３
×２００ｍｌ）、ｐＨ７リン酸塩緩衝液（２回）によっ
て洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標
題物質２．８２ｇを淡黄褐色油として得、これを放置し
て凝固させた。この物質は、ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（系
Ｃ），ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）２１００ｃｍ-1を示した。
【００３２】Ｇ．３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエーテル エーテル７５ｍｌ中のＮ′−ニトロン−Ｎ−メチル−Ｎ
−ニトログアニジン４．５ｇを０℃において６Ｎ水酸化
ナトリウム溶液３１ｍｌによって処理し、有機層をデカ
ントし、水酸化カリウム５ｇ上で短時間乾燥して、ジア
ゾメタンを調製した。この溶液を滴下ロートに入れて、
エーテル５０ｍｌ中の例５Ｆ生成物２．８２ｇに０℃に
おいて滴加した。４０分後に、酢酸２０ｍｌを加え、混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍｌ）、水酸
化ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）によって抽出し、乾
燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：８）を溶離剤として用いてシリカ上でクロマト
グラフィ精製した。
キシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエーテル エーテル７５ｍｌ中のＮ′−ニトロン−Ｎ−メチル−Ｎ
−ニトログアニジン４．５ｇを０℃において６Ｎ水酸化
ナトリウム溶液３１ｍｌによって処理し、有機層をデカ
ントし、水酸化カリウム５ｇ上で短時間乾燥して、ジア
ゾメタンを調製した。この溶液を滴下ロートに入れて、
エーテル５０ｍｌ中の例５Ｆ生成物２．８２ｇに０℃に
おいて滴加した。４０分後に、酢酸２０ｍｌを加え、混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍｌ）、水酸
化ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）によって抽出し、乾
燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：８）を溶離剤として用いてシリカ上でクロマト
グラフィ精製した。
【００３３】適当な分画を濃縮することによって得た標
題物質２．４３ｇはＴＬＣ Ｒｆ０．３８，１：１系
Ａ，ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）２１００ｃｍ-1，〔α〕20 D ＊
＋１０．１（Ｃ＝１．１９，ＣＨＣｌ3 ）を示した。
題物質２．４３ｇはＴＬＣ Ｒｆ０．３８，１：１系
Ａ，ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）２１００ｃｍ-1，〔α〕20 D ＊
＋１０．１（Ｃ＝１．１９，ＣＨＣｌ3 ）を示した。
【００３４】Ｈ．３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸ブチルエステル塩酸 実施例１Ｇ生成物（２．２３ｇ）をエタノール１５ｍｌ
と酢酸０．４ｍｌ中の１０％Ｐｄ／ｃ１００ｍｇととも
に５０ｐｓｉ水素下、２５℃において４０分間振とうし
た。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、トルエ
ン（２×１０ｍｌ）を加えて共蒸発させ、３．４Ｍ塩酸
−ジオキサン４ｍｌ中に溶解し、濃縮し、エーテルとと
もに数回共蒸発させて、乾燥後に油状淡黄色泡状物（Ｔ
ＬＣ Ｒｆ０．１５）１．４９ｇを得た（スポットした
プレートを系Ｃで展開させる前にアンモニア蒸気に暴露
させた）。
キシ−４−シクロヘキシル酪酸ブチルエステル塩酸 実施例１Ｇ生成物（２．２３ｇ）をエタノール１５ｍｌ
と酢酸０．４ｍｌ中の１０％Ｐｄ／ｃ１００ｍｇととも
に５０ｐｓｉ水素下、２５℃において４０分間振とうし
た。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、トルエ
ン（２×１０ｍｌ）を加えて共蒸発させ、３．４Ｍ塩酸
−ジオキサン４ｍｌ中に溶解し、濃縮し、エーテルとと
もに数回共蒸発させて、乾燥後に油状淡黄色泡状物（Ｔ
ＬＣ Ｒｆ０．１５）１．４９ｇを得た（スポットした
プレートを系Ｃで展開させる前にアンモニア蒸気に暴露
させた）。
【００３５】Ｉ．インドール−２−カルボニルＨｉｓメ
チルエステル ヒスチジンメチルエステル二塩酸５．５ｇをジクロロメ
タン５００ｍｌ中に懸濁させ、０℃においてトリエチル
アミン６．９２ｍｌによって処理し、次にインドール−
２−カルボン酸４．２ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル５．５６ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド５．３
５ｇによって連続的に処理した。混合物を氷浴中で攪拌
して、１晩２５℃に昇温させた。混合物を濾過し、沈殿
をジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をクロ
ロホルム２００ｍｌ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液４×３０ｍｌ、食塩水によって洗浄し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濃縮して、黄色泡状物７．２ｇを得
た。この泡状物をクロロホルム５ｍｌ、水２０ｍｌと１
Ｎ塩酸２５ｍｌの混合物中に溶解し、水層をクロロホル
ム５ｍｌによって洗浄し、次に水酸化ナトリウム溶液に
よってｐＨ６に調節した。混合物を濃縮し、乾燥して淡
緑色固体４．３ｇを得た。これは３５／６５ＭｅＣＮ−
ｐＨ２．１ ０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＣによって
３．４６分の保持時間を示し（全吸収の８５％）、２．
３６分と１．６６分に少量の汚染を示した。系ＣでのＴ
ＬＣ Ｒｆは０．０７であった。この生成物はさらに精
製せずに次の段階に用いた。
チルエステル ヒスチジンメチルエステル二塩酸５．５ｇをジクロロメ
タン５００ｍｌ中に懸濁させ、０℃においてトリエチル
アミン６．９２ｍｌによって処理し、次にインドール−
２−カルボン酸４．２ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル５．５６ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド５．３
５ｇによって連続的に処理した。混合物を氷浴中で攪拌
して、１晩２５℃に昇温させた。混合物を濾過し、沈殿
をジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をクロ
ロホルム２００ｍｌ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液４×３０ｍｌ、食塩水によって洗浄し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濃縮して、黄色泡状物７．２ｇを得
た。この泡状物をクロロホルム５ｍｌ、水２０ｍｌと１
Ｎ塩酸２５ｍｌの混合物中に溶解し、水層をクロロホル
ム５ｍｌによって洗浄し、次に水酸化ナトリウム溶液に
よってｐＨ６に調節した。混合物を濃縮し、乾燥して淡
緑色固体４．３ｇを得た。これは３５／６５ＭｅＣＮ−
ｐＨ２．１ ０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＣによって
３．４６分の保持時間を示し（全吸収の８５％）、２．
３６分と１．６６分に少量の汚染を示した。系ＣでのＴ
ＬＣ Ｒｆは０．０７であった。この生成物はさらに精
製せずに次の段階に用いた。
【００３６】Ｊ．Ｎ−α−（インドール−２−カルボニ
ル）−Ｎ（ｉｍ）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒス
チジン 実施例１Ｉの生成物４．３ｇをメタノール６０ｍｌと水
２０ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、無水炭酸カリウム
７．６ｇによって処理した。０℃において１時間、２５
℃において２時間放置した後に、混合物を冷却し、６Ｎ
塩酸によってｐＨ６に調節し、濃縮し、０℃に冷却し、
６Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってｐＨ１０．５に調節
し、ジオキサン１５０ｍｌで処理し、０℃においてジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）20）４．２ｍｌ
を加えた。次に混合物を２５℃において攪拌し、６Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ９〜１０．５に維持
した。７５分間後に、さらに（Ｂｏｃ）20２ｍｌを加
え、さらに１５分間後に混合物を濃縮して大部分のジオ
キサンを除き、水１００ｍｌを加え、生成する溶液をエ
ーテル（３×２５ｍｌ）によって洗浄した。水層を氷浴
中で冷却し、酢酸エチル５００ｍｌを加え、６Ｎ塩酸に
よって水層のｐＨを１．３に調節した。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にして、
食塩水によって洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾
過し、濃縮して、乾燥後に標題物質３．１ｇを乾燥黄色
粉末３．１ｇを得た、５０／５０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１
０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＬＣ４．５７分（全ＵＶ
吸収の９３％）および〔α〕20 D ＋１０．５°（Ｃ＝
０．８８，ＣＨＣｌ3 ）。
ル）−Ｎ（ｉｍ）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒス
チジン 実施例１Ｉの生成物４．３ｇをメタノール６０ｍｌと水
２０ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、無水炭酸カリウム
７．６ｇによって処理した。０℃において１時間、２５
℃において２時間放置した後に、混合物を冷却し、６Ｎ
塩酸によってｐＨ６に調節し、濃縮し、０℃に冷却し、
６Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってｐＨ１０．５に調節
し、ジオキサン１５０ｍｌで処理し、０℃においてジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）20）４．２ｍｌ
を加えた。次に混合物を２５℃において攪拌し、６Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ９〜１０．５に維持
した。７５分間後に、さらに（Ｂｏｃ）20２ｍｌを加
え、さらに１５分間後に混合物を濃縮して大部分のジオ
キサンを除き、水１００ｍｌを加え、生成する溶液をエ
ーテル（３×２５ｍｌ）によって洗浄した。水層を氷浴
中で冷却し、酢酸エチル５００ｍｌを加え、６Ｎ塩酸に
よって水層のｐＨを１．３に調節した。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にして、
食塩水によって洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾
過し、濃縮して、乾燥後に標題物質３．１ｇを乾燥黄色
粉末３．１ｇを得た、５０／５０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１
０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＬＣ４．５７分（全ＵＶ
吸収の９３％）および〔α〕20 D ＋１０．５°（Ｃ＝
０．８８，ＣＨＣｌ3 ）。
【００３７】Ｋ．インドール−２−カルボニルＨｉｓ
（ｉｍＢｏｃ）ノル−ｃ−スタメチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、実施
例１Ｈ生成物５００ｍｇをジクロロメタン２５ｍｌ中で
実施例１Ｊの生成物９１１ｍｇと結合させて、標題物質
５５０ｍｇを得た、ＴＬＣ Ｒｆ０．５８，系Ｃ．微量
汚染物（Ｒｆ０．５５）も存在した。
（ｉｍＢｏｃ）ノル−ｃ−スタメチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、実施
例１Ｈ生成物５００ｍｇをジクロロメタン２５ｍｌ中で
実施例１Ｊの生成物９１１ｍｇと結合させて、標題物質
５５０ｍｇを得た、ＴＬＣ Ｒｆ０．５８，系Ｃ．微量
汚染物（Ｒｆ０．５５）も存在した。
【００３８】Ｌ．インドール−２−カルボニルＨｉｓノ
ル−ｃ−スタメチルエステル 実施例１Ｋ生成物（３５５ｍｇ）を酢酸−水（５：１）
１０ｍｌ中で２５℃において１６時間攪拌し、濃縮し、
エーテルとともに数回共蒸発させ、乾燥して、淡黄色粉
末４３１ｍｇを得た。これは４０／６０アセトニトリル
−ｐＨ２．１０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＬＣは５．５
３分（３９％）と６．４３分（５８％）を示した。
ル−ｃ−スタメチルエステル 実施例１Ｋ生成物（３５５ｍｇ）を酢酸−水（５：１）
１０ｍｌ中で２５℃において１６時間攪拌し、濃縮し、
エーテルとともに数回共蒸発させ、乾燥して、淡黄色粉
末４３１ｍｇを得た。これは４０／６０アセトニトリル
−ｐＨ２．１０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＬＣは５．５
３分（３９％）と６．４３分（５８％）を示した。
【００３９】ＮＭＲ，ＤＭＳＯ，パーシャル，デルタｐ
ｐｍ：２．９４（ｍ）、３．５３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ）、４．０２、４．１８、４．６４（ｍ）、６．８０
（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．６（芳香族，ｍ）、７．０
（ｔ）、７．４（ｄ）、７．６（ｄ）．参 考 例 ２ モルホリノカルボニルＰｈｅＨｉｓノル−ｃ−スタメチ
ルエステル（式Ｉ，Ｚ＝モルホリノカルボニルアミノ；
Ｍ＝フェニル；Ｑ＝Ｈ；Ｒ2 ＝イミダゾール−４−イル
メチル；Ｗ＝ＣＨ──ＯＨ；Ｚ＝ＣＯ2 ＣＨ3 ；および
Ｘ＝シクロヘキシル） Ａ．（Ｓ）−２−イソシアネート−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジルエステル ロムバルジノ（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ）等の方法〔ジェ
イ・メド・ケム．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９６
４，７巻、９７頁〕に従って、トルエン１５０ｍｌ中Ｌ
−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸１８．０ｇを
ホスゲン雰囲気下で還流させながら、１．５時間攪拌
し、冷却し、濃縮して、固体を得、これをヘキサン１２
０ｍｌから再結晶して、無色針状結晶１６．１ｇを得
た。
ｐｍ：２．９４（ｍ）、３．５３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ）、４．０２、４．１８、４．６４（ｍ）、６．８０
（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．６（芳香族，ｍ）、７．０
（ｔ）、７．４（ｄ）、７．６（ｄ）．参 考 例 ２ モルホリノカルボニルＰｈｅＨｉｓノル−ｃ−スタメチ
ルエステル（式Ｉ，Ｚ＝モルホリノカルボニルアミノ；
Ｍ＝フェニル；Ｑ＝Ｈ；Ｒ2 ＝イミダゾール−４−イル
メチル；Ｗ＝ＣＨ──ＯＨ；Ｚ＝ＣＯ2 ＣＨ3 ；および
Ｘ＝シクロヘキシル） Ａ．（Ｓ）−２−イソシアネート−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジルエステル ロムバルジノ（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ）等の方法〔ジェ
イ・メド・ケム．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９６
４，７巻、９７頁〕に従って、トルエン１５０ｍｌ中Ｌ
−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸１８．０ｇを
ホスゲン雰囲気下で還流させながら、１．５時間攪拌
し、冷却し、濃縮して、固体を得、これをヘキサン１２
０ｍｌから再結晶して、無色針状結晶１６．１ｇを得
た。
【００４０】分析値：Ｃ17Ｈ15ＮＯ3 としての計算値： Ｃ，７２．５９； Ｈ，５．３７； Ｎ，４．９８． 実測値：Ｃ，７２．３２； Ｈ，５．３５； Ｎ，４．
９２． 融 点 ６８〜７２℃，〔α〕23 D −８０．４°（Ｃ＝
１．０２，ＣＨＣｌ3）． ＩＲ （ＣＨＣｌ3 ）２２５０，１７５０ｃｍ-1． Ｂ．モルホリノカルボニルＰｈｅベンジルエステル 参考例２Ａ生成物をジクロロメタン５ｍｌ中に溶解し、
２５℃においてモルホリノ９３０μｌによって処理し、
３０分後に、混合物を濃縮してワックス状固体を得、こ
れを熱ヘキサン−酢酸エチル（４：１）から再結晶して
標題物質（融点８７〜８９℃）１．９２ｇを得た。ＭＳ
（化学イオン化、イソブタン）３６９（ＭＨ+ ，基礎ピ
ーク）． Ｃ．モルホリノカルボニルＰｈｅ 参考例２Ｂ生成物（１．８５ｇ）を無水エタノール３０
ｍｌと酢酸５ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ／ｃ０．５ｇ
とともに５３ｐｓｉ水素圧下で１時間攪拌した。懸濁液
を濾過し、濃縮し、トルエンを加えて３回共蒸発させ、
乾燥して、無色泡状物１．４３ｇを得た。
９２． 融 点 ６８〜７２℃，〔α〕23 D −８０．４°（Ｃ＝
１．０２，ＣＨＣｌ3）． ＩＲ （ＣＨＣｌ3 ）２２５０，１７５０ｃｍ-1． Ｂ．モルホリノカルボニルＰｈｅベンジルエステル 参考例２Ａ生成物をジクロロメタン５ｍｌ中に溶解し、
２５℃においてモルホリノ９３０μｌによって処理し、
３０分後に、混合物を濃縮してワックス状固体を得、こ
れを熱ヘキサン−酢酸エチル（４：１）から再結晶して
標題物質（融点８７〜８９℃）１．９２ｇを得た。ＭＳ
（化学イオン化、イソブタン）３６９（ＭＨ+ ，基礎ピ
ーク）． Ｃ．モルホリノカルボニルＰｈｅ 参考例２Ｂ生成物（１．８５ｇ）を無水エタノール３０
ｍｌと酢酸５ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ／ｃ０．５ｇ
とともに５３ｐｓｉ水素圧下で１時間攪拌した。懸濁液
を濾過し、濃縮し、トルエンを加えて３回共蒸発させ、
乾燥して、無色泡状物１．４３ｇを得た。
【００４１】Ｄ．ＢｏｃＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）ノル−ｃ
−スタメチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って〔但
し、ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）の代りにジＢｏ
ｃＨｉｓを用いて〕、実施例１Ｈ生成物２００ｍｇから
標題物質（Ｒｆ０．３８）と対応Ｏ−ＢｏｃＨｉｓ（ｉ
ｍＢｏｃ）誘導体（Ｒｆ０．５０）の約１．５：１混合
物３４５ｍｇを得た（ＴＬＣ、酢酸エチル中シリカ
上）。この混合物を分離せずに例３Ｅに用いた。この混
合物はゾルバックスＣ−８ ２５ｃｍ×９．８ｍｍカラ
ム、８５／１５アセトニトリル−水６．３ｍｌ／分によ
る溶離、２５４ｎｍにおける検出による調製ＨＰＬＣに
よって分離することができた。標題物質は４．７６分に
おいて、Ｏ−アシル化誘導体は６．４８分において溶離
した。これによって、純粋な、それぞれのサンプルが得
られた。
−スタメチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って〔但
し、ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）の代りにジＢｏ
ｃＨｉｓを用いて〕、実施例１Ｈ生成物２００ｍｇから
標題物質（Ｒｆ０．３８）と対応Ｏ−ＢｏｃＨｉｓ（ｉ
ｍＢｏｃ）誘導体（Ｒｆ０．５０）の約１．５：１混合
物３４５ｍｇを得た（ＴＬＣ、酢酸エチル中シリカ
上）。この混合物を分離せずに例３Ｅに用いた。この混
合物はゾルバックスＣ−８ ２５ｃｍ×９．８ｍｍカラ
ム、８５／１５アセトニトリル−水６．３ｍｌ／分によ
る溶離、２５４ｎｍにおける検出による調製ＨＰＬＣに
よって分離することができた。標題物質は４．７６分に
おいて、Ｏ−アシル化誘導体は６．４８分において溶離
した。これによって、純粋な、それぞれのサンプルが得
られた。
【００４２】Ｅ．ＢｏｃＨｉｓノル−ｃ−スタメチルエ
ステル 参考例２Ｄで得られた混合物（８９５ｍｇ）を２５℃の
メタノール２ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム３０ｍｇ
によって処理した。１時間後に、混合物を濃縮し、乾燥
して黄色泡状物６０４ｍｇを得、これを精製せずに次の
反応に用いた。
ステル 参考例２Ｄで得られた混合物（８９５ｍｇ）を２５℃の
メタノール２ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム３０ｍｇ
によって処理した。１時間後に、混合物を濃縮し、乾燥
して黄色泡状物６０４ｍｇを得、これを精製せずに次の
反応に用いた。
【００４３】５０／５０アセトニトリル−ｐＨ２．１
０．１Ｍリン酸塩におけるＨＰＬＣは２．８：１の比で
３．１５分ピークと１．９８分ピークとを示した。１．
９８分ピークは混合物のＮＭＲと下記の公知誘導体への
転化とによる確認によって、ＢｏｃＨｉｓＯＭｅである
と考えられた。
０．１Ｍリン酸塩におけるＨＰＬＣは２．８：１の比で
３．１５分ピークと１．９８分ピークとを示した。１．
９８分ピークは混合物のＮＭＲと下記の公知誘導体への
転化とによる確認によって、ＢｏｃＨｉｓＯＭｅである
と考えられた。
【００４４】Ｆ．Ｈｉｓノル−ｃ−スタメチルエステル
塩酸 参考例２Ｅ生成物（５９５ｍｇ）を２５℃の３．４Ｎ塩
酸−ジオキサン中に溶解し、３０分間攪拌した。
塩酸 参考例２Ｅ生成物（５９５ｍｇ）を２５℃の３．４Ｎ塩
酸−ジオキサン中に溶解し、３０分間攪拌した。
【００４５】混合物を濃縮し、残渣を真空乾燥して、黄
色固体５５５ｍｇを得た、５／９５アセトニトリル−ｐ
Ｈ２．１ ０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＬＣ１．５４
分、ＮＭＲはヒスチジン−メチルエステル二塩酸によっ
て汚染された標題物質が存在することを示した。
色固体５５５ｍｇを得た、５／９５アセトニトリル−ｐ
Ｈ２．１ ０．１Ｍリン酸塩中でのＨＰＬＣ１．５４
分、ＮＭＲはヒスチジン−メチルエステル二塩酸によっ
て汚染された標題物質が存在することを示した。
【００４６】Ｇ．モルホリノカルボニルＰｈｅＨｉｓノ
ル−ｃ−スタメチルエステル 参考例１Ｃの方法に従って（但し、参考例２Ｃ生成物を
ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）の代りに用い、１．
１当量ではなく２．２当量のトリエチルアミンを用い
た）、参考例２Ｆ生成物５５０ｍｇから淡黄色非晶質固
体３６５ｍｇを得、これをメタノール３ｍｌに溶解し、
無水炭酸カリウム４ｍｇによって２５℃において２時間
処理し、濃縮して、淡黄色泡状物３５５ｍｇを得た。こ
れをジクロロメタン４ｍｌ中に溶解し、１Ｎ塩酸２０ｍ
ｌを加えて５分間激しく攪拌した。層を分離し、水層を
ジクロロメタン（２×２ｍｌ）によって抽出した。水層
を充分な２Ｎ水酸化ナトリウムで処理してｐＨを１０．
５に高め、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）によって
抽出した。このジクロロメタン抽出物を乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、濃縮して標題生成物２２５ｍｇをオフホワ
イト色泡状物として得た、系ＤにおけるＴＬＣ Ｒｆ
０．１，５０／５０アセトニトリル−ｐＨ２．１リン酸
塩中でのＴＰＬＣ２．９５分（全ＵＶ吸収の９３％）、
微量不純物１．９４分（ＵＶ吸収の５％）。
ル−ｃ−スタメチルエステル 参考例１Ｃの方法に従って（但し、参考例２Ｃ生成物を
ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）の代りに用い、１．
１当量ではなく２．２当量のトリエチルアミンを用い
た）、参考例２Ｆ生成物５５０ｍｇから淡黄色非晶質固
体３６５ｍｇを得、これをメタノール３ｍｌに溶解し、
無水炭酸カリウム４ｍｇによって２５℃において２時間
処理し、濃縮して、淡黄色泡状物３５５ｍｇを得た。こ
れをジクロロメタン４ｍｌ中に溶解し、１Ｎ塩酸２０ｍ
ｌを加えて５分間激しく攪拌した。層を分離し、水層を
ジクロロメタン（２×２ｍｌ）によって抽出した。水層
を充分な２Ｎ水酸化ナトリウムで処理してｐＨを１０．
５に高め、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）によって
抽出した。このジクロロメタン抽出物を乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、濃縮して標題生成物２２５ｍｇをオフホワ
イト色泡状物として得た、系ＤにおけるＴＬＣ Ｒｆ
０．１，５０／５０アセトニトリル−ｐＨ２．１リン酸
塩中でのＴＰＬＣ２．９５分（全ＵＶ吸収の９３％）、
微量不純物１．９４分（ＵＶ吸収の５％）。
【００４７】ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，パー
シャル，デルタｐｐｍ：０．７−１．４（ｍ，６−８
Ｈ）、１．５−１．８（ｍ，４−６Ｈ）、３．４−２．
８（ｍ，約８Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、３．７３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）、４．０８および４．５４
（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，１
Ｈ）、６．８２および７．５７（各ｓ，１Ｈ）、６．９
７および８．１２（各ｄ，１Ｈ）、７．１−７．３５
（ｍ，約６Ｈ，芳香族）．参 考 例 ３ モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノル−ｃ−スタメチ
ルエステル（式Ｉ，Ｚ＝モルホリノカルボニルアミノ；
Ｍ＝フェニル；Ｑ＝Ｈ；Ｒ2 ＝ｎ−ブチル；Ｗ＝ＣＨ─
─ＯＨ；Ｚ1 ＝ＣＯ2 ＣＨ3 およびＸ＝シクロヘキシ
ル） Ａ．ノルロイシンベンジルエステル ジェイ・メド・ケム．１９８６，３０巻，３５７５頁に
述べられた一般的方法に従って、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）１５．０ｇにベンジルアルコール２００ｍｌを混合
し、０℃に冷却した。塩化チオニル（２５ｍｌ）を１５
分間にわたって滴加し、混合物をゆっくりと９０℃に加
熱したところ、約５０℃においてＳＯ2 が激しく発生し
た。９０℃に２時間加熱した後、混合物を０℃に冷却
し、さらに塩化チオニル２５ｍｌを加えた。混合物を再
び９０℃に２時間加熱し、冷却し、エーテル１．６リッ
トルで希釈し、０℃で１晩貯蔵した。形成された結晶を
濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して生乾きの固体２
３．１ｇを得、これをエタノール−エーテル（１：１
０）から、エタノール２３ｍｌを用いて再結晶した。濾
過し乾燥した固体は１７．１ｇであった、系Ｃ中でのＴ
ＬＣ Ｒｆ０．２５（スポットしたプレートを溶離前
に、アンモニア蒸気に暴露させて乾燥した）． Ｂ．モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅベンジルエステ
ル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、参考
例３Ａ生成物２．１２ｇと参考例２Ｃ生成物２．６３ｇ
とから、標題物質３．３０ｇを無色泡状物として得た。
酢酸エチル中のシリカ上でＴＬＣ Ｒｆ０．５、ＨＰＬ
Ｃ保持時間３．２７分、２５分までの全吸収の９７％、
７０／３０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１ ０．１Ｍリン酸塩
中。
シャル，デルタｐｐｍ：０．７−１．４（ｍ，６−８
Ｈ）、１．５−１．８（ｍ，４−６Ｈ）、３．４−２．
８（ｍ，約８Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、３．７３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）、４．０８および４．５４
（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，１
Ｈ）、６．８２および７．５７（各ｓ，１Ｈ）、６．９
７および８．１２（各ｄ，１Ｈ）、７．１−７．３５
（ｍ，約６Ｈ，芳香族）．参 考 例 ３ モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノル−ｃ−スタメチ
ルエステル（式Ｉ，Ｚ＝モルホリノカルボニルアミノ；
Ｍ＝フェニル；Ｑ＝Ｈ；Ｒ2 ＝ｎ−ブチル；Ｗ＝ＣＨ─
─ＯＨ；Ｚ1 ＝ＣＯ2 ＣＨ3 およびＸ＝シクロヘキシ
ル） Ａ．ノルロイシンベンジルエステル ジェイ・メド・ケム．１９８６，３０巻，３５７５頁に
述べられた一般的方法に従って、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）１５．０ｇにベンジルアルコール２００ｍｌを混合
し、０℃に冷却した。塩化チオニル（２５ｍｌ）を１５
分間にわたって滴加し、混合物をゆっくりと９０℃に加
熱したところ、約５０℃においてＳＯ2 が激しく発生し
た。９０℃に２時間加熱した後、混合物を０℃に冷却
し、さらに塩化チオニル２５ｍｌを加えた。混合物を再
び９０℃に２時間加熱し、冷却し、エーテル１．６リッ
トルで希釈し、０℃で１晩貯蔵した。形成された結晶を
濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して生乾きの固体２
３．１ｇを得、これをエタノール−エーテル（１：１
０）から、エタノール２３ｍｌを用いて再結晶した。濾
過し乾燥した固体は１７．１ｇであった、系Ｃ中でのＴ
ＬＣ Ｒｆ０．２５（スポットしたプレートを溶離前
に、アンモニア蒸気に暴露させて乾燥した）． Ｂ．モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅベンジルエステ
ル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、参考
例３Ａ生成物２．１２ｇと参考例２Ｃ生成物２．６３ｇ
とから、標題物質３．３０ｇを無色泡状物として得た。
酢酸エチル中のシリカ上でＴＬＣ Ｒｆ０．５、ＨＰＬ
Ｃ保持時間３．２７分、２５分までの全吸収の９７％、
７０／３０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１ ０．１Ｍリン酸塩
中。
【００４８】Ｃ．モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅ 参考例３Ｂ生成物（８．３ｇ）をメタノール３５ｍｌと
酢酸７ｍｌ中で、１０％Ｐｄ／ｃ１．０ｇとともに４５
分間振とうし、セライトを通して濾過し、濃縮し、トル
エンおよびエーテルとともに数回共蒸発させ、乾燥し
て、無色固体２．９ｇを得た。系Ｃ中でのＴＬＣ Ｒｆ
０．２． Ｄ．モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノル−ｃ−スタ
メチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、実施
例１Ｈ生成物３００ｍｇと参考例３Ｃ生成物７００ｍｇ
から目的生成物３５０ｍｇを淡黄色固体として得た、シ
リカ上での酢酸エチルによるＴＬＣ Ｒｆ０．３３、７
５／２５ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１ ０．１Ｍリン酸塩中で
のＨＰＬＣ保持時間６．０２分。
酢酸７ｍｌ中で、１０％Ｐｄ／ｃ１．０ｇとともに４５
分間振とうし、セライトを通して濾過し、濃縮し、トル
エンおよびエーテルとともに数回共蒸発させ、乾燥し
て、無色固体２．９ｇを得た。系Ｃ中でのＴＬＣ Ｒｆ
０．２． Ｄ．モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノル−ｃ−スタ
メチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、実施
例１Ｈ生成物３００ｍｇと参考例３Ｃ生成物７００ｍｇ
から目的生成物３５０ｍｇを淡黄色固体として得た、シ
リカ上での酢酸エチルによるＴＬＣ Ｒｆ０．３３、７
５／２５ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１ ０．１Ｍリン酸塩中で
のＨＰＬＣ保持時間６．０２分。
【００４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），３００ＭＨｚ，パ
ーシャル，デルタ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６−７Ｈ
ｚ，０．９を中心とする１−２Ｈｚに重複）、１．０４
−１．３８（ｍ，約８Ｈ）、１．４６（ｄｄ，２Ｈ）、
１．４６−１．９０（ｍ，約１０Ｈ）、３．０（ｄｄの
中心，１Ｈ）、３．０５−３．３８（ｍ，約５Ｈ）、
３．５８（ｍ，約４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ）、４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１−２Ｈｚ）、４．２
０（ｑ，１Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ，２Ｈ）、
４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｃａ．８Ｈｚ）、６．４８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０Ｈｚ）、７．１２−７．３５（ｍ，５Ｈ，芳香
族）．参 考 例 ４ モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノル−ｃ−スタ Ｎ
−メチルアミド（式Ｉ，Ｚ＝モルホリノカルボニルアミ
ノ；Ｍ＝フェニル；Ｑ＝Ｈ；Ｒ2 ＝ｎ−ブチル；Ｘ＝シ
クロヘキシル；Ｗ＝ＣＨ──ＯＨ；Ｚ1 ＝ＣＯＮＨＣＨ
3 ） Ａ．３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエステル 実施例１Ｇの生成物（０．６０ｇ）をジメチルホルムア
ミド５ｍｌ中に溶解し、０℃においてイミダゾール４２
２ｍｇとｔ−ブチルジメチルクロロシラン２５５ｍｇに
よって連続的に処理した。２５℃に１８時間保持した後
に、混合物をイミダゾール２１１ｍｇとｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン２５５ｍｇとによって処理し、２５℃
において１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、１Ｍ塩化リチウム水溶液、１Ｎ塩酸、
食塩水によって抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し（透明
な油状物９００ｍｇが得られた）、エーテル−ヘキサン
（１：７５）１リットルによりシリカ２５ｇ上でクロマ
トグラフィ分析して、純粋な生成物８００ｍｇを得た。
エーテル−ヘキサン（１：２）中でのＴＬＣ Ｒｆ０．
５５。
ーシャル，デルタ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６−７Ｈ
ｚ，０．９を中心とする１−２Ｈｚに重複）、１．０４
−１．３８（ｍ，約８Ｈ）、１．４６（ｄｄ，２Ｈ）、
１．４６−１．９０（ｍ，約１０Ｈ）、３．０（ｄｄの
中心，１Ｈ）、３．０５−３．３８（ｍ，約５Ｈ）、
３．５８（ｍ，約４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ）、４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１−２Ｈｚ）、４．２
０（ｑ，１Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ，２Ｈ）、
４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｃａ．８Ｈｚ）、６．４８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０Ｈｚ）、７．１２−７．３５（ｍ，５Ｈ，芳香
族）．参 考 例 ４ モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノル−ｃ−スタ Ｎ
−メチルアミド（式Ｉ，Ｚ＝モルホリノカルボニルアミ
ノ；Ｍ＝フェニル；Ｑ＝Ｈ；Ｒ2 ＝ｎ−ブチル；Ｘ＝シ
クロヘキシル；Ｗ＝ＣＨ──ＯＨ；Ｚ1 ＝ＣＯＮＨＣＨ
3 ） Ａ．３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエステル 実施例１Ｇの生成物（０．６０ｇ）をジメチルホルムア
ミド５ｍｌ中に溶解し、０℃においてイミダゾール４２
２ｍｇとｔ−ブチルジメチルクロロシラン２５５ｍｇに
よって連続的に処理した。２５℃に１８時間保持した後
に、混合物をイミダゾール２１１ｍｇとｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン２５５ｍｇとによって処理し、２５℃
において１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、１Ｍ塩化リチウム水溶液、１Ｎ塩酸、
食塩水によって抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し（透明
な油状物９００ｍｇが得られた）、エーテル−ヘキサン
（１：７５）１リットルによりシリカ２５ｇ上でクロマ
トグラフィ分析して、純粋な生成物８００ｍｇを得た。
エーテル−ヘキサン（１：２）中でのＴＬＣ Ｒｆ０．
５５。
【００５０】Ｂ．３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸
Ｎ−メチルアミド 参考例４Ａの生成物（７２５ｍｌ）をメタノール中に溶
解し、０℃に冷却した。この溶液を無水メチルアミンで
飽和させ、栓を閉めたフラスコを４０℃において５時間
攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣をエーテルとともに
共蒸発させ、乾燥して無色固体６４２ｍｇを得た。エー
テル−ヘキサン（１：２）中でのＴＬＣＲｆ０．１８． Ｃ．３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸 Ｎ−メチルア
ミド 参考例４Ｂの生成物（６４０ｍｇ）をメタノール３０ｍ
ｌと酢酸３ｍｌ中に溶解し、５０ｐｓｉ水素圧下、２５
℃において１０％Ｐｄ／ｃ ２００ｍｇとともに１時間
振とうした。混合物をセライトに通して濾過して、濾液
を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。この溶液を
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、
濃縮して、無色油状物５５０ｍｇを得、これを精製せず
に次の段階に用いた。
チルジメチルシリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸
Ｎ−メチルアミド 参考例４Ａの生成物（７２５ｍｌ）をメタノール中に溶
解し、０℃に冷却した。この溶液を無水メチルアミンで
飽和させ、栓を閉めたフラスコを４０℃において５時間
攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣をエーテルとともに
共蒸発させ、乾燥して無色固体６４２ｍｇを得た。エー
テル−ヘキサン（１：２）中でのＴＬＣＲｆ０．１８． Ｃ．３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸 Ｎ−メチルア
ミド 参考例４Ｂの生成物（６４０ｍｇ）をメタノール３０ｍ
ｌと酢酸３ｍｌ中に溶解し、５０ｐｓｉ水素圧下、２５
℃において１０％Ｐｄ／ｃ ２００ｍｇとともに１時間
振とうした。混合物をセライトに通して濾過して、濾液
を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。この溶液を
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、
濃縮して、無色油状物５５０ｍｇを得、これを精製せず
に次の段階に用いた。
【００５１】Ｄ．モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノ
ル−ｃ−スタ（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）Ｎ−メチルアミド 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の一般的方法を用いて
（但し、トリエチルアミンは省略した）、参考例４Ｃの
粗生成物（２５０ｍｇ）と参考例３Ｃの生成物３５８ｍ
ｇとから、標題物質２０６ｍｇを淡黄色固体として得
た。ＴＬＣ酢酸エチル中でＲｆ０．１８、系Ｄ中でのＲ
ｆ０．７；７０／３０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１リン酸塩中
でのＨＰＬＣ８．２分。
ル−ｃ−スタ（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）Ｎ−メチルアミド 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の一般的方法を用いて
（但し、トリエチルアミンは省略した）、参考例４Ｃの
粗生成物（２５０ｍｇ）と参考例３Ｃの生成物３５８ｍ
ｇとから、標題物質２０６ｍｇを淡黄色固体として得
た。ＴＬＣ酢酸エチル中でＲｆ０．１８、系Ｄ中でのＲ
ｆ０．７；７０／３０ＭｅＣＮ−ｐＨ２．１リン酸塩中
でのＨＰＬＣ８．２分。
【００５２】Ｅ．モルホリノカルボニルＰｈｅＮｌｅノ
ル−Ｃ−スタ メチルエステル 参考例４Ｄの生成物（２００ｍｇ）を２５℃において３
Ｎ塩酸−ジオキサン３ｍｌによって３０分間処理し、濃
縮、エーテルとともに共蒸発させ（３回）、乾燥して、
淡黄色固体１５５ｍｇを得た。系ＤでのＴＬＣ Ｒｆ
０．４８，５０／５０アセトニトリル−ｐＨ２．１ リ
ン酸塩中でのＨＰＬＣ４．５７分。
ル−Ｃ−スタ メチルエステル 参考例４Ｄの生成物（２００ｍｇ）を２５℃において３
Ｎ塩酸−ジオキサン３ｍｌによって３０分間処理し、濃
縮、エーテルとともに共蒸発させ（３回）、乾燥して、
淡黄色固体１５５ｍｇを得た。系ＤでのＴＬＣ Ｒｆ
０．４８，５０／５０アセトニトリル−ｐＨ２．１ リ
ン酸塩中でのＨＰＬＣ４．５７分。
【００５３】1Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ，パーシャル，デルタ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ，ｍ，１−２Ｈに重複）、１．０−１．３２
（ｍ，約１０Ｈ）、１．４−１．９（ｍ）、２．５４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ3 ）、２．７８および
２．９６（各ｄｄの中心，１Ｈ）、３．０６−３．２８
（ｍ，約４Ｈ）、３．４２（ｍの中心，約４Ｈ）、３．
７６（明白なｄ，１Ｈ，Ｊ＝約１Ｈｚ）、４．１１
（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６２，７．
５８および７．９６（各ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．３
（ｍ，５Ｈ）．実 施 例 ２ ベンズイミダゾール−２−カルボニルＮｌｅノル−Ｃ−
スタ メチルエステル（式ＩＩ，Ｌ＝Ｎ；Ｒ5 ＝ｎ−ブ
チル；およびＲ6 ＝ＯＣＨ3 ） Ａ．ベンズイミダゾール−２−カルボニルノルロイシン
ベジルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造法に従って、ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸８０ｍｇとノルロイシンベンジル
エステル塩酸（参考例３Ａの生成物）１１０ｍｇとか
ら、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル上での
クロマトグラフィ後に固体１１０ｍｇを得、これをエー
テル−ヘキサン（１：７）からの再結晶して、無色固体
８５ｍｇを得た。
ｄ6 ，パーシャル，デルタ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ，ｍ，１−２Ｈに重複）、１．０−１．３２
（ｍ，約１０Ｈ）、１．４−１．９（ｍ）、２．５４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ3 ）、２．７８および
２．９６（各ｄｄの中心，１Ｈ）、３．０６−３．２８
（ｍ，約４Ｈ）、３．４２（ｍの中心，約４Ｈ）、３．
７６（明白なｄ，１Ｈ，Ｊ＝約１Ｈｚ）、４．１１
（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６２，７．
５８および７．９６（各ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．３
（ｍ，５Ｈ）．実 施 例 ２ ベンズイミダゾール−２−カルボニルＮｌｅノル−Ｃ−
スタ メチルエステル（式ＩＩ，Ｌ＝Ｎ；Ｒ5 ＝ｎ−ブ
チル；およびＲ6 ＝ＯＣＨ3 ） Ａ．ベンズイミダゾール−２−カルボニルノルロイシン
ベジルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造法に従って、ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸８０ｍｇとノルロイシンベンジル
エステル塩酸（参考例３Ａの生成物）１１０ｍｇとか
ら、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル上での
クロマトグラフィ後に固体１１０ｍｇを得、これをエー
テル−ヘキサン（１：７）からの再結晶して、無色固体
８５ｍｇを得た。
【００５４】Ｂ．ベンズイミダゾール−２−カルボニル
ノルロイシン 実施例２Ａの生成物（８２ｍｇ）をメタノール１５ｍｌ
と酢酸２ｍｌ中に溶解し、５０ｐｓｉ水素圧下、２５℃
において１０％Ｐｄ／ｃ５０ｍｇとともに１時間振とう
し、セライトに通して濾過し、濃縮し、トルエン３ｍｌ
を加えて共蒸発させ（５回）、乾燥して帯黄色固体４８
ｍｇを得た。系ＣでのＴＬＣ Ｒｆ０．３５． Ｃ．３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエステル 参考例４Ｂの生成物の製造法を用いて、実施例２Ｂの生
成物７５０ｍｇから標題物質５００ｍｇを黄色油状物と
して得た。
ノルロイシン 実施例２Ａの生成物（８２ｍｇ）をメタノール１５ｍｌ
と酢酸２ｍｌ中に溶解し、５０ｐｓｉ水素圧下、２５℃
において１０％Ｐｄ／ｃ５０ｍｇとともに１時間振とう
し、セライトに通して濾過し、濃縮し、トルエン３ｍｌ
を加えて共蒸発させ（５回）、乾燥して帯黄色固体４８
ｍｇを得た。系ＣでのＴＬＣ Ｒｆ０．３５． Ｃ．３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエステル 参考例４Ｂの生成物の製造法を用いて、実施例２Ｂの生
成物７５０ｍｇから標題物質５００ｍｇを黄色油状物と
して得た。
【００５５】Ｄ．ベンズイミダゾール−２−カルボニル
Ｎｌｅノル−ｃ−スタ メチルＴＢＭＢＳエーテル 参考例１Ｃの生成物の製造法に従って、実施例２Ｃの生
成物６５ｍｇと実施例２Ｂの生成物４５ｍｇとから粗生
成物１１０ｍｇを得、これをエーテル−ヘキサンで溶離
するシリカ上で精製して無色泡状物６５ｍｇを得た。
１：１系ＡでのＴＬＣ Ｒｆ０．５２。
Ｎｌｅノル−ｃ−スタ メチルＴＢＭＢＳエーテル 参考例１Ｃの生成物の製造法に従って、実施例２Ｃの生
成物６５ｍｇと実施例２Ｂの生成物４５ｍｇとから粗生
成物１１０ｍｇを得、これをエーテル−ヘキサンで溶離
するシリカ上で精製して無色泡状物６５ｍｇを得た。
１：１系ＡでのＴＬＣ Ｒｆ０．５２。
【００５６】Ｅ．ベンズイミダゾール−２−カルボニル
Ｎｌｅノル−Ｃ−スタ メチルエステル 参考例３Ｄの生成物（６０ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌ−ジオ
キサン３ｍｌ中に溶解した。２５℃に４５分間保持した
後に、混合物を濃縮し、残渣をエーテルとともに共蒸発
させ、酢酸エチル中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液
によって洗浄し、乾燥し、濃縮し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：１）中のシリカ上でクロマトグラフィ分析し、
黄色固体２７ｍｇを得、これを７／３アセトニトリル−
水によって溶離する調製ＨＰＬＣ（１ｃｍＣ−８カラ
ム）によって精製した。これによって、純粋物質１０ｍ
ｇを得た、酢酸エチル中のシリカ上でのＴＬＣ Ｒｆ
０．５５，７０／３０アセトニトリル−ｐＨ２．１リン
酸塩中でのＨＰＬＣ３．１７分。
Ｎｌｅノル−Ｃ−スタ メチルエステル 参考例３Ｄの生成物（６０ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌ−ジオ
キサン３ｍｌ中に溶解した。２５℃に４５分間保持した
後に、混合物を濃縮し、残渣をエーテルとともに共蒸発
させ、酢酸エチル中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液
によって洗浄し、乾燥し、濃縮し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：１）中のシリカ上でクロマトグラフィ分析し、
黄色固体２７ｍｇを得、これを７／３アセトニトリル−
水によって溶離する調製ＨＰＬＣ（１ｃｍＣ−８カラ
ム）によって精製した。これによって、純粋物質１０ｍ
ｇを得た、酢酸エチル中のシリカ上でのＴＬＣ Ｒｆ
０．５５，７０／３０アセトニトリル−ｐＨ２．１リン
酸塩中でのＨＰＬＣ３．１７分。
【００５７】1Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ，パーシャル，デルタｐｐｍ：０．８３（ｔ，３
Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１０、４．１５、
４．２９、４．５７および４．７９（各ｍ，１Ｈ）、
７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２−３Ｈ）、
７．５０、７．７７および８．１０（ｄ，１Ｈ ｅ
ａ）．実 施 例 ３ ベンズイミダゾール−２−カルボニルＨｉｓノル−Ｃ−
スタ−メチルエステル（式ＩＩ，Ｌ＝Ｎ；Ｒ5 ＝イミダ
ゾール−４−イルメチル；Ｒ6 ＝ＯＣＨ3 ） Ａ．ジＢｏｃＨｉｓノル−ｃ−スタ メチルエステルＴ
ＢＤＭＳエーテル 参考例１Ｃの生成物の製造法に従って、実施例２Ｃの生
成物７５０ｍｇとＢｏｃ−Ｈｉｓ（ｉｍＢｏｃ）１．０
５ｇとから粗生成物１．６ｇを得、これを酢酸エチル−
ヘキサンで溶離するシリカ上でクロマトグラフィ分析し
て、標題物質９３２ｍｇを得た。１：１系ＡでのＴＬＣ
Ｒｆ０．３１． Ｂ．Ｈｉｓノル−ｃ−スタ−メチルエステル二塩酸 実施例３Ａの生成物（４００ｍｇ）をジクロロメタン２
ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸３ｍ
ｌで処理した。０℃に３０分間および３０℃に８０分間
保持した後、混合物を濃縮し、４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサ
ンを加えて共蒸発させ（３回）、次にエーテルを加えて
共蒸発させ、乾燥して淡黄色固体２１０ｍｇを得た。
ｚ，パーシャル，デルタｐｐｍ：０．８３（ｔ，３
Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１０、４．１５、
４．２９、４．５７および４．７９（各ｍ，１Ｈ）、
７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２−３Ｈ）、
７．５０、７．７７および８．１０（ｄ，１Ｈ ｅ
ａ）．実 施 例 ３ ベンズイミダゾール−２−カルボニルＨｉｓノル−Ｃ−
スタ−メチルエステル（式ＩＩ，Ｌ＝Ｎ；Ｒ5 ＝イミダ
ゾール−４−イルメチル；Ｒ6 ＝ＯＣＨ3 ） Ａ．ジＢｏｃＨｉｓノル−ｃ−スタ メチルエステルＴ
ＢＤＭＳエーテル 参考例１Ｃの生成物の製造法に従って、実施例２Ｃの生
成物７５０ｍｇとＢｏｃ−Ｈｉｓ（ｉｍＢｏｃ）１．０
５ｇとから粗生成物１．６ｇを得、これを酢酸エチル−
ヘキサンで溶離するシリカ上でクロマトグラフィ分析し
て、標題物質９３２ｍｇを得た。１：１系ＡでのＴＬＣ
Ｒｆ０．３１． Ｂ．Ｈｉｓノル−ｃ−スタ−メチルエステル二塩酸 実施例３Ａの生成物（４００ｍｇ）をジクロロメタン２
ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸３ｍ
ｌで処理した。０℃に３０分間および３０℃に８０分間
保持した後、混合物を濃縮し、４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサ
ンを加えて共蒸発させ（３回）、次にエーテルを加えて
共蒸発させ、乾燥して淡黄色固体２１０ｍｇを得た。
【００５８】Ｃ．ベンズイミダゾール−２−カルボニル
Ｈｉｓノル−Ｃ−スタ メチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、実施
例３Ｂの生成物２０５ｍｇとベンズイミダゾール−２−
カルボン酸９３ｍｇとから、淡黄色固体２７ｍｇを得、
これを６％エタノール−ジクロロメタン中のシリカ１ｇ
上で再びクロマトグラフィ分析し、生成物１２ｍｇを得
た。系ＤでのＴＬＣ Ｒｆ０．４４，６０／４０アセト
ニトリル−ｐＨ２．１リン酸塩中でのＨＰＬＣ６．０１
分。
Ｈｉｓノル−Ｃ−スタ メチルエステル 参考例１Ｃの生成物の製造と精製の方法に従って、実施
例３Ｂの生成物２０５ｍｇとベンズイミダゾール−２−
カルボン酸９３ｍｇとから、淡黄色固体２７ｍｇを得、
これを６％エタノール−ジクロロメタン中のシリカ１ｇ
上で再びクロマトグラフィ分析し、生成物１２ｍｇを得
た。系ＤでのＴＬＣ Ｒｆ０．４４，６０／４０アセト
ニトリル−ｐＨ２．１リン酸塩中でのＨＰＬＣ６．０１
分。
【００５９】1Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ，パーシャル，デルタｐｐｍ：３．７５（ｓ，３
Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、３．１６（ｍ）、６．
９６（ｓ，１Ｈ）
ｚ，パーシャル，デルタｐｐｍ：３．７５（ｓ，３
Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、３．１６（ｍ）、６．
９６（ｓ，１Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ 38/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 235/14 403/12 ２０９ ２３３ Ｃ０７Ｋ 5/023 8318−4Ｈ (72)発明者 ロナルド・スア・ウェスター アメリカ合衆国コネチカット州マイスティ ック，ハーバート・レーン 57
Claims (2)
- 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、ＬはＣＨまたはＮであり；Ｒ5 はイミダゾール
−４−イルメチルまたは（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルであ
り；Ｒ6 は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキルアミノである〕で示される化合物および薬
剤学的に受容できるその塩。 - 【請求項２】 式： 【化２】 〔式中、ＬはＣＨまたはＮであり；Ｒ5 はイミダゾール
−４−イルメチルまたは（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルであ
り；Ｒ6 は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキルアミノである〕で示される化合物または薬
剤学的に受容できるその塩の抗高血圧有効量および薬剤
学的に受容できる希釈剤またはキャリヤを含む、人を含
む哺乳動物の高血圧治療用組成物。
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