JPH06316564A - モルフアナン類のｏ−アリールエーテル - Google Patents
モルフアナン類のｏ−アリールエーテルInfo
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- JPH06316564A JPH06316564A JP5354172A JP35417293A JPH06316564A JP H06316564 A JPH06316564 A JP H06316564A JP 5354172 A JP5354172 A JP 5354172A JP 35417293 A JP35417293 A JP 35417293A JP H06316564 A JPH06316564 A JP H06316564A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
［式中、Ｒ2はアリール、ヘテロアリール又は式Ｒ20
【化２】
の基であり、Ｒ1は水素、アルキル、式−Ｃ（Ｙ,Ｙ1）
ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｗの基であり、ここでＹ及びＹ1
の一方は水素であり且つ他方はアルキルであるか、又は
Ｙ及びＹ1は両方共アルキルであり、Ｗはシクロアルキ
ル、アリール、アルキル又はアリルである］の化合物の
薬剤としての使用。 【効果】 該薬剤は、特に中枢神経への損傷が虚血、低
酸素症、低血糖症、てんかん、ハンチントン病又はアル
ツハイマー病を伴う場合における中枢神経に対する中毒
性損傷の悪影響を減少させるため、あるいは痙攣の処置
のために有用である。
ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｗの基であり、ここでＹ及びＹ1
の一方は水素であり且つ他方はアルキルであるか、又は
Ｙ及びＹ1は両方共アルキルであり、Ｗはシクロアルキ
ル、アリール、アルキル又はアリルである］の化合物の
薬剤としての使用。 【効果】 該薬剤は、特に中枢神経への損傷が虚血、低
酸素症、低血糖症、てんかん、ハンチントン病又はアル
ツハイマー病を伴う場合における中枢神経に対する中毒
性損傷の悪影響を減少させるため、あるいは痙攣の処置
のために有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式
【０００２】
【化４】
【０００３】［式中、Ｒ2はアリール、ヘテロアリール
又は式Ｒ20
又は式Ｒ20
【０００４】
【化５】
【０００５】の基であり、Ｒ1は水素、アルキル、式−
Ｃ（Ｙ,Ｙ1）ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｗの基であり、ここ
でＹ及びＹ1の一方は水素であり且つ他方はアルキルで
あるか、又はＹ及びＹ1は両方共がアルキルであり、Ｗ
はシクロアルキル、アリール、アルキル又はアリルであ
る］の化合物、及び製薬学的に許容し得るその塩の、特
に中枢神経への損傷（ｉｎｊｕｒｙ）が虚血（ｉｓｃｈ
ｅｍｉａ）、低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）、低血糖症
（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ）、てんかん（ｅｐｉｌｅ
ｐｓｙ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ）又はアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅ
ｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）を伴う場合における中
枢神経に対する中毒性損傷（ｔｏｘｉｃｕｎｊｕｒｙ）
の悪影響を減少させるため、あるいは痙攣の処置のため
の薬剤の製造のための使用に関する。
Ｃ（Ｙ,Ｙ1）ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｗの基であり、ここ
でＹ及びＹ1の一方は水素であり且つ他方はアルキルで
あるか、又はＹ及びＹ1は両方共がアルキルであり、Ｗ
はシクロアルキル、アリール、アルキル又はアリルであ
る］の化合物、及び製薬学的に許容し得るその塩の、特
に中枢神経への損傷（ｉｎｊｕｒｙ）が虚血（ｉｓｃｈ
ｅｍｉａ）、低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）、低血糖症
（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ）、てんかん（ｅｐｉｌｅ
ｐｓｙ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ）又はアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅ
ｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）を伴う場合における中
枢神経に対する中毒性損傷（ｔｏｘｉｃｕｎｊｕｒｙ）
の悪影響を減少させるため、あるいは痙攣の処置のため
の薬剤の製造のための使用に関する。
【０００６】もうひとつの特徴において本発明は式
【０００７】
【化６】
【０００８】［式中、Ｒ2′は置換又は非置換のピリジ
ル、チアゾリル、チエニル、フェニル又は請求項１に記
載の式Ｒ20の基であり、Ｒ1′は水素、アルキル又は式
−Ｃ（Ｙ1,Ｙ2）ＣＨ2ＯＨの基であり、ここでＹ及びＹ
1の一方が水素であり且つ他がアルキルであるか、又は
Ｙ及びＹ1は両方共アルキルであり、但しＲ2′がピリジ
ル又はフェニルの場合Ｒ1′はアルキル以外のものであ
る］の化合物に関する。
ル、チアゾリル、チエニル、フェニル又は請求項１に記
載の式Ｒ20の基であり、Ｒ1′は水素、アルキル又は式
−Ｃ（Ｙ1,Ｙ2）ＣＨ2ＯＨの基であり、ここでＹ及びＹ
1の一方が水素であり且つ他がアルキルであるか、又は
Ｙ及びＹ1は両方共アルキルであり、但しＲ2′がピリジ
ル又はフェニルの場合Ｒ1′はアルキル以外のものであ
る］の化合物に関する。
【０００９】上記の通り式Ｉの化合物は神経毒性損傷
（ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ）の悪影響を減
少させ、従って痙攣及び神経−萎縮性疾患（ｎｅｕｒｏ
−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、例
えば脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、虚血、低酸素症、低血糖
症、てんかん、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳
性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐａｌｓｙ）、肺手術（ｐ
ｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｇｅｒｙ）又は心停止（ｃａ
ｒｄｉａｃ ａｒｒｅｓｔ）、周産期仮死（ｐｅｒｉｎ
ａｔａｌ ａｓｐｈｙｘｉａ）、オリーブ橋小脳萎縮症
（ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｔｒ
ｏｐｈｙ）、例えば閉塞（ｄｒｏｗｎｉｎｇ）による無
酸素症（ａｎｏｘｉａ）、脊椎損傷（ｓｐｉｎａｌ ｃ
ｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ）、及び外因性Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパルテート（ＮＭＤＡ）毒による中毒、例えばある
形態のラティリス（ｌａｔｈｙｒｉｓｍ）などの処置に
有用である。式Ｉの化合物は非競争的ＮＭＤＡレセプタ
ー拮抗剤である。従って痙攣の処置及び、てんかん、脳
卒中又は脳虚血などの神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇ
ｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含む神経萎縮性疾患
状態（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅ
ａｓｅ ｓｔａｔｅ）の処置における薬剤として特に有
用である。
（ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ）の悪影響を減
少させ、従って痙攣及び神経−萎縮性疾患（ｎｅｕｒｏ
−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、例
えば脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、虚血、低酸素症、低血糖
症、てんかん、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳
性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐａｌｓｙ）、肺手術（ｐ
ｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｇｅｒｙ）又は心停止（ｃａ
ｒｄｉａｃ ａｒｒｅｓｔ）、周産期仮死（ｐｅｒｉｎ
ａｔａｌ ａｓｐｈｙｘｉａ）、オリーブ橋小脳萎縮症
（ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｔｒ
ｏｐｈｙ）、例えば閉塞（ｄｒｏｗｎｉｎｇ）による無
酸素症（ａｎｏｘｉａ）、脊椎損傷（ｓｐｉｎａｌ ｃ
ｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ）、及び外因性Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパルテート（ＮＭＤＡ）毒による中毒、例えばある
形態のラティリス（ｌａｔｈｙｒｉｓｍ）などの処置に
有用である。式Ｉの化合物は非競争的ＮＭＤＡレセプタ
ー拮抗剤である。従って痙攣の処置及び、てんかん、脳
卒中又は脳虚血などの神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇ
ｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含む神経萎縮性疾患
状態（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅ
ａｓｅ ｓｔａｔｅ）の処置における薬剤として特に有
用である。
【００１０】本発明の化合物は式Ｉに示す通り９Ｓ、１
４Ｓ、１３Ｓの絶対立体配置の環系を有する非−オピオ
イド（ｏｐｉｏｉｄ）型の右旋性モルフィナン類であ
る。
４Ｓ、１３Ｓの絶対立体配置の環系を有する非−オピオ
イド（ｏｐｉｏｉｄ）型の右旋性モルフィナン類であ
る。
【００１１】本明細書で用いられる単独又は組み合わせ
られた“アルキル”という用語は、炭素数が１−５、好
ましくは１−４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
などを示す。単独又は組み合わせられた“アリール”と
いう用語は芳香族炭化水素から誘導される基、例えばフ
ェニル又はナフチルを意味し、それは非置換であるか、
又はアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン
及びヒドロキシから選ばれる１個又はそれ以上の置換
基、好ましくはアルキル又はハロゲンにより置換されて
いることができる。“ヘテロアリール”という用語は、
環炭素の１個又はそれ以上がＮ、Ｓ及びＯから成る群よ
り選ばれる複素原子で置換された５又は６員環の上記で
定義されたアリール基を示し、それは非置換であるか、
又はアルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ
及びヒドロキシから成る群より選ばれる１個又はそれ以
上の置換基により置換されていることができる。ヘテロ
アリールの適した例にはピリジル、チエニル、フリル、
チアゾリル、ピリミジニル、ピロール、キノリルなどが
含まれる。“ハロゲン”という用語は塩素、フッ素、ヨ
ウ素及び臭素を示す。単独又は組み合わされた“アルコ
キシ”という用語は酸素原子を介して結合する、前に定
義したアルキル基を示し、アルコキシ基の例はメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ．ブトキシなどである。
られた“アルキル”という用語は、炭素数が１−５、好
ましくは１−４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
などを示す。単独又は組み合わせられた“アリール”と
いう用語は芳香族炭化水素から誘導される基、例えばフ
ェニル又はナフチルを意味し、それは非置換であるか、
又はアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン
及びヒドロキシから選ばれる１個又はそれ以上の置換
基、好ましくはアルキル又はハロゲンにより置換されて
いることができる。“ヘテロアリール”という用語は、
環炭素の１個又はそれ以上がＮ、Ｓ及びＯから成る群よ
り選ばれる複素原子で置換された５又は６員環の上記で
定義されたアリール基を示し、それは非置換であるか、
又はアルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ
及びヒドロキシから成る群より選ばれる１個又はそれ以
上の置換基により置換されていることができる。ヘテロ
アリールの適した例にはピリジル、チエニル、フリル、
チアゾリル、ピリミジニル、ピロール、キノリルなどが
含まれる。“ハロゲン”という用語は塩素、フッ素、ヨ
ウ素及び臭素を示す。単独又は組み合わされた“アルコ
キシ”という用語は酸素原子を介して結合する、前に定
義したアルキル基を示し、アルコキシ基の例はメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ．ブトキシなどである。
【００１２】本発明は又、式ＩＡの化合物又は製薬学的
に許容し得るその塩を含む製薬学的組成物、ならびに式
Ｉの化合物又は製薬学的に許容し得るその塩を含む神経
毒性損傷の悪影響を減少させるための製薬学的組成物に
関する。
に許容し得るその塩を含む製薬学的組成物、ならびに式
Ｉの化合物又は製薬学的に許容し得るその塩を含む神経
毒性損傷の悪影響を減少させるための製薬学的組成物に
関する。
【００１３】式Ｉの化合物において、Ｒ2はヘテロアリ
ールが好ましく、特に好ましいのはピリジル又はチアゾ
リルであり、Ｒ1はアルキル又は水素が好ましく、特に
好ましいのはメチルである。
ールが好ましく、特に好ましいのはピリジル又はチアゾ
リルであり、Ｒ1はアルキル又は水素が好ましく、特に
好ましいのはメチルである。
【００１４】本発明の方法で用いるのが好ましい式Ｉの
化合物には： （＋）−３−フェノキシ−Ｎ−メチルモルフィナン； （＋）−３−チアゾリルオキシモルフィナン； （＋）−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノール； （９β,１３β,１４β）−３−（２−チエニルオキシ）
−１７−メチルモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン；及
び （＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メチル
モルフィナン、ならびに製薬学的に許容し得るそれらの
塩が含まれ、特に （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−フェノキシモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ］モルフィナンならびに製薬学的に許容し得るそれら
の塩より成る群からのもの、特別に式Ｉの化合物が
（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモル
フィナンである場合が好ましい。
化合物には： （＋）−３−フェノキシ−Ｎ−メチルモルフィナン； （＋）−３−チアゾリルオキシモルフィナン； （＋）−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノール； （９β,１３β,１４β）−３−（２−チエニルオキシ）
−１７−メチルモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン；及
び （＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メチル
モルフィナン、ならびに製薬学的に許容し得るそれらの
塩が含まれ、特に （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−フェノキシモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ］モルフィナンならびに製薬学的に許容し得るそれら
の塩より成る群からのもの、特別に式Ｉの化合物が
（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモル
フィナンである場合が好ましい。
【００１５】本発明の方法で用いるのが特に好ましい化
合物は： （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−フェノキシモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン、特別に（＋）−３−（２−ピリジル
オキシ）−Ｎ−メチルモルフィナン、ならびに製薬学的
に許容し得るこれらの塩である。
合物は： （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−フェノキシモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン、特別に（＋）−３−（２−ピリジル
オキシ）−Ｎ−メチルモルフィナン、ならびに製薬学的
に許容し得るこれらの塩である。
【００１６】式ＩＡの化合物の好ましい群は、Ｒ2′が
置換又は非置換ピリジル、チアゾリル又はフェニル、特
に好ましくはピリジルであり、Ｒ1′が水素又はアルキ
ル、特に好ましいはアルキルである場合である。式ＩＡ
の化合物の例は： （９β,１３β,１４β）−３−（２−チアゾリルオキ
シ）モルフィナン； （＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノール； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジナミン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ニトロ−２−ピリジ
ニル）モルフィナン；及び製薬学的に許容し得るそれら
の塩である。好ましい式ＩＡの化合物は： （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （＋）−３−（３−ニトロ−２−ピリジニル）モルフィ
ナン； （＋）−３−フェノキシモルフィナン及び製薬学的に許
容し得るそれらの塩である。
置換又は非置換ピリジル、チアゾリル又はフェニル、特
に好ましくはピリジルであり、Ｒ1′が水素又はアルキ
ル、特に好ましいはアルキルである場合である。式ＩＡ
の化合物の例は： （９β,１３β,１４β）−３−（２−チアゾリルオキ
シ）モルフィナン； （＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノール； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジナミン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ニトロ−２−ピリジ
ニル）モルフィナン；及び製薬学的に許容し得るそれら
の塩である。好ましい式ＩＡの化合物は： （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （＋）−３−（３−ニトロ−２−ピリジニル）モルフィ
ナン； （＋）−３−フェノキシモルフィナン及び製薬学的に許
容し得るそれらの塩である。
【００１７】式Ｉの化合物は後文にて反応式１−４に記
載する通りに製造することができる。
載する通りに製造することができる。
【００１８】
【化７】
【００１９】式中、Ｒ2は上記の通りであり、Ｒ1は水
素、アルキル又は式−ＣＨ2Ｗの基であり、ここで、Ｗ
は上記の通りであり、Ｘはハロゲンであり、ｎは１又は
２であり、但しＲ2が式Ｒ20である場合、ｎは２であ
り、さらにＲ1が水素である場合、Ｒ2は３−ニトロ−２
−ピリジニル以外のものである。
素、アルキル又は式−ＣＨ2Ｗの基であり、ここで、Ｗ
は上記の通りであり、Ｘはハロゲンであり、ｎは１又は
２であり、但しＲ2が式Ｒ20である場合、ｎは２であ
り、さらにＲ1が水素である場合、Ｒ2は３−ニトロ−２
−ピリジニル以外のものである。
【００２０】既知の化合物であるか、又は既知の方法に
より製造することができる式ＩＩ及びＩＩＩの化合物
を、銅触媒を用い、Ｕｌｌｍａｎｎ反応を用いて反応さ
せ（Ａｎｎ．３５０，１９０６，８３）、式Ｉの化合物
を形成する。この反応は有機溶媒中にて無機アルカリ金
属塩基の存在下で行われる。いずれの従来の有機溶媒も
用いることができ、ニトロベンゼン、コリジン、ジグラ
イム又は第３アミンの使用が好ましい。第３アミンには
ピリジンなどの環状第３アミン及びトリメチルアミン、
トリエチルアミンなどのトリ−低級アルキルアミンが含
まれる。この反応はアルカリ金属塩基などの無機塩基の
存在下でも行われる。好ましい塩基はアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化カリウム及びナトリウム、ならびに
アルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウ
ムである。好ましい無機塩基は炭酸カリウムなどの弱塩
基である。温度及び圧力は重要ではない。反応は室温及
び大気圧にて行うことができる。しかし高温も用いるこ
とができる。一般に１００℃−２５０℃の温度の使用が
好ましい。銅触媒の例は塩化第２銅、臭素化第２銅、硫
酸第２銅、ヨー化第１銅、銅−青銅の混合物、及び金属
銅であり、粒状銅が好ましい。
より製造することができる式ＩＩ及びＩＩＩの化合物
を、銅触媒を用い、Ｕｌｌｍａｎｎ反応を用いて反応さ
せ（Ａｎｎ．３５０，１９０６，８３）、式Ｉの化合物
を形成する。この反応は有機溶媒中にて無機アルカリ金
属塩基の存在下で行われる。いずれの従来の有機溶媒も
用いることができ、ニトロベンゼン、コリジン、ジグラ
イム又は第３アミンの使用が好ましい。第３アミンには
ピリジンなどの環状第３アミン及びトリメチルアミン、
トリエチルアミンなどのトリ−低級アルキルアミンが含
まれる。この反応はアルカリ金属塩基などの無機塩基の
存在下でも行われる。好ましい塩基はアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化カリウム及びナトリウム、ならびに
アルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウ
ムである。好ましい無機塩基は炭酸カリウムなどの弱塩
基である。温度及び圧力は重要ではない。反応は室温及
び大気圧にて行うことができる。しかし高温も用いるこ
とができる。一般に１００℃−２５０℃の温度の使用が
好ましい。銅触媒の例は塩化第２銅、臭素化第２銅、硫
酸第２銅、ヨー化第１銅、銅−青銅の混合物、及び金属
銅であり、粒状銅が好ましい。
【００２１】Ｒ2がピリジニル、ピリミジニル又はキノ
リニルであり、Ｒ1がメチルである式Ｉの化合物は、ド
イツ特許第２．０３０９８１号に記載の通りに製造する
ことができ、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ1がメチルである
式Ｉの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１９８
４，１２１９に記載の通りに製造することができる。
リニルであり、Ｒ1がメチルである式Ｉの化合物は、ド
イツ特許第２．０３０９８１号に記載の通りに製造する
ことができ、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ1がメチルである
式Ｉの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１９８
４，１２１９に記載の通りに製造することができる。
【００２２】
【化８】
【００２３】反応式２に従い、式ＩＩＡの化合物をベン
ジルクロロホルメート又はエチルクロロホルメートを用
いて式Ｖの化合物に変換する。この反応を行う場合、い
ずれの不活性有機溶媒も用いることができ、芳香族炭化
水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、メチレンクロリ
ド、クロロホルムなどが好ましい。一般にこの反応は塩
基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウム又はカリウム、あるいは水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム又はカリウムの存在下で行われる。この反応は
氷浴温度で行うのが好ましい。式Ｖの化合物は２−クロ
ロ−３−ニトロピリジンを用い、前記のＵｌｌｍａｎｎ
反応により式ＶＩの化合物に変換される。化合物ＶＩ
は、塩酸、硫酸などの無機酸で処理することにより化合
物ＩＢに加水分解される。好ましい溶媒にはベンゼン及
びトルエンがある。この反応は３０−１００℃及び大気
圧、好ましくは室温にて行うことができる。
ジルクロロホルメート又はエチルクロロホルメートを用
いて式Ｖの化合物に変換する。この反応を行う場合、い
ずれの不活性有機溶媒も用いることができ、芳香族炭化
水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、メチレンクロリ
ド、クロロホルムなどが好ましい。一般にこの反応は塩
基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウム又はカリウム、あるいは水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム又はカリウムの存在下で行われる。この反応は
氷浴温度で行うのが好ましい。式Ｖの化合物は２−クロ
ロ−３−ニトロピリジンを用い、前記のＵｌｌｍａｎｎ
反応により式ＶＩの化合物に変換される。化合物ＶＩ
は、塩酸、硫酸などの無機酸で処理することにより化合
物ＩＢに加水分解される。好ましい溶媒にはベンゼン及
びトルエンがある。この反応は３０−１００℃及び大気
圧、好ましくは室温にて行うことができる。
【００２４】反応式１で示した通りに製造することがで
きる式ＩＣ
きる式ＩＣ
【００２５】
【化９】
【００２６】の化合物はエタノール又はメタノールなど
の有機溶媒中で還元剤として鉄を用い、塩酸などの無機
酸の存在下で３０℃−１００℃の温度及び大気圧にて式
ＩＤ
の有機溶媒中で還元剤として鉄を用い、塩酸などの無機
酸の存在下で３０℃−１００℃の温度及び大気圧にて式
ＩＤ
【００２７】
【化１０】
【００２８】の化合物に還元することができる。
【００２９】
【化１１】
【００３０】反応式３に示す通り、既知化合物である式
ＶＩＩの化合物は、既知化合物であるか又は既知の方法
で製造することができる式ＶＩＩＩの化合物と反応させ
ることにより式ＸＶの化合物に変換される。この反応を
行う場合、溶媒としていずれの不活性有機溶媒も用いる
ことができる。一般にこの反応はＤＭＦ中で、及び重炭
酸ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又
は重炭酸塩を例とする弱塩基の存在下で行われる。一般
にこの反応は約１００℃で行うのが好ましい。化合物Ｘ
Ｖはアルカリ金属アルミニウムハイドライド、例えばリ
チウムアルミニウムハイドライド又はジ（低級アルキ
ル）アルミニウムハイドライド、例えばジイソブチルア
ルミニウムハイドライドで処理することにより化合物Ｉ
Ｘに還元することができる。化合物ＩＸは、例えばピリ
ジン塩酸塩又は臭化水素水溶液で化合物ＩＸを処理する
ことにより、エーテル分裂させて化合物Ｘに変換するこ
とができる。化合物Ｘは前記のＵｌｍａｎｎ反応により
化合物ＩＥに変換することができる。
ＶＩＩの化合物は、既知化合物であるか又は既知の方法
で製造することができる式ＶＩＩＩの化合物と反応させ
ることにより式ＸＶの化合物に変換される。この反応を
行う場合、溶媒としていずれの不活性有機溶媒も用いる
ことができる。一般にこの反応はＤＭＦ中で、及び重炭
酸ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又
は重炭酸塩を例とする弱塩基の存在下で行われる。一般
にこの反応は約１００℃で行うのが好ましい。化合物Ｘ
Ｖはアルカリ金属アルミニウムハイドライド、例えばリ
チウムアルミニウムハイドライド又はジ（低級アルキ
ル）アルミニウムハイドライド、例えばジイソブチルア
ルミニウムハイドライドで処理することにより化合物Ｉ
Ｘに還元することができる。化合物ＩＸは、例えばピリ
ジン塩酸塩又は臭化水素水溶液で化合物ＩＸを処理する
ことにより、エーテル分裂させて化合物Ｘに変換するこ
とができる。化合物Ｘは前記のＵｌｍａｎｎ反応により
化合物ＩＥに変換することができる。
【００３１】
【化１２】
【００３２】式中、Ｒ2はアリール又はヘテロアリール
であり、Ｒ1は式−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨの基である。
Ｒ1が式−Ｃ（Ｙ1,Ｙ）ＣＨ2ＯＨの基であり、Ｙ及びＹ
1がメチル以外のアルキルであるか、又はＹがＨであ
り、Ｙ1がアルキルである式ＩＦの化合物は、類似の方
法で製造することができる。
であり、Ｒ1は式−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨの基である。
Ｒ1が式−Ｃ（Ｙ1,Ｙ）ＣＨ2ＯＨの基であり、Ｙ及びＹ
1がメチル以外のアルキルであるか、又はＹがＨであ
り、Ｙ1がアルキルである式ＩＦの化合物は、類似の方
法で製造することができる。
【００３３】反応式４に示す通り、式ＶＩＩの化合物は
２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて式ＸＩの化合物
に変換される。この反応を行う場合、いずれの不活性有
機溶媒も溶媒として用いることができる。一般にこの反
応はＤＭＦ中、及び弱塩基、好ましくはアルカリ金属炭
酸塩又は重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム又はカリウ
ムの存在下で行われる。一般にこの反応は約１００℃で
行うのが好ましい。化合物ＸＩはヨー化メチルを用いて
化合物ＸＩＩにアルキル化される。この反応を行う場
合、いずれの不活性有機溶媒も溶媒として用いることが
でき、ＴＨＦ、エチルエーテル又はジオキサンが好まし
く、反応は塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムＮ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル
アミド又はリチウムジエチルアミドの存在下で行われ
る。一般にこの反応は−７０℃から−４０℃で行うのが
好ましい。化合物ＸＩＩはアルカリ金属アルミニウムハ
イドライド、例えばリチウムアルミニウムハイドライド
又はジ（低級アルキル）アルミニウムハイドライド、例
えばジイソブチルアルミニウムハイドライドで処理する
ことにより化合物ＸＩＩＩに還元される。化合物ＸＩＩ
Ｉは好ましくはピリジン塩酸塩又は臭化水素水溶液を用
いたエーテル分裂により化合物ＸＩＶに変換される。式
ＸＩＶの化合物は、前記のＵｌｌｍａｎｎ反応条件によ
り式ＩＦの化合物に変換される。
２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて式ＸＩの化合物
に変換される。この反応を行う場合、いずれの不活性有
機溶媒も溶媒として用いることができる。一般にこの反
応はＤＭＦ中、及び弱塩基、好ましくはアルカリ金属炭
酸塩又は重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム又はカリウ
ムの存在下で行われる。一般にこの反応は約１００℃で
行うのが好ましい。化合物ＸＩはヨー化メチルを用いて
化合物ＸＩＩにアルキル化される。この反応を行う場
合、いずれの不活性有機溶媒も溶媒として用いることが
でき、ＴＨＦ、エチルエーテル又はジオキサンが好まし
く、反応は塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムＮ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル
アミド又はリチウムジエチルアミドの存在下で行われ
る。一般にこの反応は−７０℃から−４０℃で行うのが
好ましい。化合物ＸＩＩはアルカリ金属アルミニウムハ
イドライド、例えばリチウムアルミニウムハイドライド
又はジ（低級アルキル）アルミニウムハイドライド、例
えばジイソブチルアルミニウムハイドライドで処理する
ことにより化合物ＸＩＩＩに還元される。化合物ＸＩＩ
Ｉは好ましくはピリジン塩酸塩又は臭化水素水溶液を用
いたエーテル分裂により化合物ＸＩＶに変換される。式
ＸＩＶの化合物は、前記のＵｌｌｍａｎｎ反応条件によ
り式ＩＦの化合物に変換される。
【００３４】上記に示す通り、式Ｉの化合物は非競争的
ＮＭＤＡレセプター拮抗剤として活性であり、従って神
経保護薬として例えば虚血、低酸素症、低血糖症、てん
かん、ハンチントン病又はアルツハイマー病に伴う中枢
神経への損傷の処置において有用である。この活性は以
下の試験により示すことができる。
ＮＭＤＡレセプター拮抗剤として活性であり、従って神
経保護薬として例えば虚血、低酸素症、低血糖症、てん
かん、ハンチントン病又はアルツハイマー病に伴う中枢
神経への損傷の処置において有用である。この活性は以
下の試験により示すことができる。
【００３５】１．マウスにおけるＮＭＤＡ−誘起痙攣 ４５−５４日令で１８−３０ｇの体重の雄のマウスを２
４時間絶食させ、１０匹の群で種々の処置条件に割り当
てる。一般的にＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．２４０，１９８７，７３７−７４６においてＬｅ
ｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．により記載の方法を用いる。
マウスに試験化合物を腹腔内投与し、３０分後にＮＭＤ
Ａ（１７５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を注入する。試験化合物
を経口投与する場合はＮＭＤＡを６０分後に注入する。
ＮＭＤＡは０.９％食塩水に溶解する。試験化合物は同
様にして０.９％食塩水に溶解するか、又は必要な場合
５％のアラビアゴム中に懸濁する。すべての注入は０.
２ｍｌ／ｇ体重の体積で行う。ＮＭＤＡの注入後３０分
間マウスを観察し、４つの最終点を記録する：１）最初
の間代痙攣への時間；２）間代痙攣を示すマウスの合計
数；３）持続性痙攣を示すマウスの合計数；及び４）死
亡マウスの合計数。結果を各投薬量の試験化合物におい
て保護されたマウスの数として示す。これは各投薬量に
おける保護の程度の指標を与え、完全な保護が起こる投
薬量があったかどうかを示す。使用したＮＭＤＡの投薬
量が標準群において痙攣を誘起したのはマウスの１００
％より少なかったので、標準群において“保護”された
マウスの数を調節する式を用いる。用いた式は：パーセ
ント保護＝１００（Ｅ−Ｃ）／（１０−Ｃ）であり、こ
こでＥは試験化合物の投薬量にて保護されたマウスの数
であり、Ｃはビヒクル標準群中で痙攣を起こさないマウ
スの数であり、１０は１群当たりのマウスの数である。
このパーセント保護得点が５０％と等しいかそれより大
の場合、化合物の与えられた投薬量が活性であるとす
る。結果を表１に示す。
４時間絶食させ、１０匹の群で種々の処置条件に割り当
てる。一般的にＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．２４０，１９８７，７３７−７４６においてＬｅ
ｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．により記載の方法を用いる。
マウスに試験化合物を腹腔内投与し、３０分後にＮＭＤ
Ａ（１７５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を注入する。試験化合物
を経口投与する場合はＮＭＤＡを６０分後に注入する。
ＮＭＤＡは０.９％食塩水に溶解する。試験化合物は同
様にして０.９％食塩水に溶解するか、又は必要な場合
５％のアラビアゴム中に懸濁する。すべての注入は０.
２ｍｌ／ｇ体重の体積で行う。ＮＭＤＡの注入後３０分
間マウスを観察し、４つの最終点を記録する：１）最初
の間代痙攣への時間；２）間代痙攣を示すマウスの合計
数；３）持続性痙攣を示すマウスの合計数；及び４）死
亡マウスの合計数。結果を各投薬量の試験化合物におい
て保護されたマウスの数として示す。これは各投薬量に
おける保護の程度の指標を与え、完全な保護が起こる投
薬量があったかどうかを示す。使用したＮＭＤＡの投薬
量が標準群において痙攣を誘起したのはマウスの１００
％より少なかったので、標準群において“保護”された
マウスの数を調節する式を用いる。用いた式は：パーセ
ント保護＝１００（Ｅ−Ｃ）／（１０−Ｃ）であり、こ
こでＥは試験化合物の投薬量にて保護されたマウスの数
であり、Ｃはビヒクル標準群中で痙攣を起こさないマウ
スの数であり、１０は１群当たりのマウスの数である。
このパーセント保護得点が５０％と等しいかそれより大
の場合、化合物の与えられた投薬量が活性であるとす
る。結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】２．急性グルタミン酸塩神経中毒 ジスパーゼ（２．４Ｕ／ｍｌ）を用いて消化し且つ続く
ファイヤー・ポリッシュド（ｆｉｒｅ ｐｏｌｉｓｈｅ
ｄ）パスツールピペットを用いて摩砕することによりラ
ット胚皮質から単細胞懸濁液を調製した。その後細胞を
ポリ−Ｄ−リシン被覆ミクロタイタープレート（９６ウ
ェル／プレート、１０5細胞／ウェル）上で、１０％の
ウマ血清及びペニシリン／ストレプトマイシンを補足し
た合計１００μｌの体積の必須培地中で平板培養した。
５日後に、培地の５０％交換と合わせて１０-5シトシン
アラビノシドに暴露することにより非神経細胞分裂を
停止させた。培養は、試験管内で８−１２日の神経中毒
検定に用いた。Ｊ．Ｋｏｈｅｔ ａｌ．於 Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ．８，１９８８，１８５−１９６に記載の通り、
１００ｍｌの標準塩溶液［ＣＳＳ：１２０ｍＭのＮａＣ
ｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０.８ｍｍのＭｇＣｌ2、１.
８ｍＭのＣａＣｌ2、２５ｍＭのトリスＨＣｌ（２５℃
でｐＨ７.４）及び１５ｍＭのグリコース］中で５００
ｍＭのグルタミン酸塩を用い、試験物質を加えて、又は
加えずに室温で３０分間、急性グルタミン酸中毒を行っ
た。洗浄後、培養を３７℃で１００μｌのＣＳＳ中に終
夜保った。神経萎縮の定量のために、Ｊ．Ｇ．Ｋｌｉｎ
ｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．於 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔ
ｈ．３１，１９９０，４７−５１に記載の通り、乳酸塩
デヒドロゲナーゼを細胞培養上澄み液中で測定した。神
経萎縮のパーセントを算出し、非保護と最大保護培養
（参照ＮＭＤＡ−レセプター拮抗剤を用いた）の差を１
００％とした。用量反応曲線から、ＩＣ50値を算出し
た。結果を表２に示す。
ファイヤー・ポリッシュド（ｆｉｒｅ ｐｏｌｉｓｈｅ
ｄ）パスツールピペットを用いて摩砕することによりラ
ット胚皮質から単細胞懸濁液を調製した。その後細胞を
ポリ−Ｄ−リシン被覆ミクロタイタープレート（９６ウ
ェル／プレート、１０5細胞／ウェル）上で、１０％の
ウマ血清及びペニシリン／ストレプトマイシンを補足し
た合計１００μｌの体積の必須培地中で平板培養した。
５日後に、培地の５０％交換と合わせて１０-5シトシン
アラビノシドに暴露することにより非神経細胞分裂を
停止させた。培養は、試験管内で８−１２日の神経中毒
検定に用いた。Ｊ．Ｋｏｈｅｔ ａｌ．於 Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ．８，１９８８，１８５−１９６に記載の通り、
１００ｍｌの標準塩溶液［ＣＳＳ：１２０ｍＭのＮａＣ
ｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０.８ｍｍのＭｇＣｌ2、１.
８ｍＭのＣａＣｌ2、２５ｍＭのトリスＨＣｌ（２５℃
でｐＨ７.４）及び１５ｍＭのグリコース］中で５００
ｍＭのグルタミン酸塩を用い、試験物質を加えて、又は
加えずに室温で３０分間、急性グルタミン酸中毒を行っ
た。洗浄後、培養を３７℃で１００μｌのＣＳＳ中に終
夜保った。神経萎縮の定量のために、Ｊ．Ｇ．Ｋｌｉｎ
ｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．於 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔ
ｈ．３１，１９９０，４７−５１に記載の通り、乳酸塩
デヒドロゲナーゼを細胞培養上澄み液中で測定した。神
経萎縮のパーセントを算出し、非保護と最大保護培養
（参照ＮＭＤＡ−レセプター拮抗剤を用いた）の差を１
００％とした。用量反応曲線から、ＩＣ50値を算出し
た。結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】
【表３】
【００４０】式Ｉの化合物は無機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸及びリン酸と、ならびに有機酸、例えば酒
石酸、蓚酸、クエン酸、樟脳スルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、コハク酸、蟻酸、酢酸などと製薬学的
に許容し得る酸付加塩を形成する。
水素酸、硫酸及びリン酸と、ならびに有機酸、例えば酒
石酸、蓚酸、クエン酸、樟脳スルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、コハク酸、蟻酸、酢酸などと製薬学的
に許容し得る酸付加塩を形成する。
【００４１】本明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれら
の塩は、通常の製薬学的アジュバント材料、例えば水、
ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレングリコール
などの有機又は無機不活性担体材料を用いて例えば経口
的又は非経口的適用のための標準製薬学的投薬形態に挿
入することができる。製薬学的組成物は固体の形態で例
えば錠剤、座薬、カプセルとして、又は液体の形態で例
えば溶液、懸濁液又は乳液として用いることができる。
製薬学的アジュバント材料を加えることができ、それに
は防腐剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を変える又
は緩衝液として作用する塩が含まれる。製薬学的組成物
は他の治療的活性物質も含むことができる。
の塩は、通常の製薬学的アジュバント材料、例えば水、
ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレングリコール
などの有機又は無機不活性担体材料を用いて例えば経口
的又は非経口的適用のための標準製薬学的投薬形態に挿
入することができる。製薬学的組成物は固体の形態で例
えば錠剤、座薬、カプセルとして、又は液体の形態で例
えば溶液、懸濁液又は乳液として用いることができる。
製薬学的アジュバント材料を加えることができ、それに
は防腐剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を変える又
は緩衝液として作用する塩が含まれる。製薬学的組成物
は他の治療的活性物質も含むことができる。
【００４２】投与するべき式Ｉの化合物の毎日の投薬量
は、用いられる特定の化合物、選ばれた投与経路及び処
方と共に変化する。式Ｉの化合物を投与するための代表
的方法は、経口的投与経路による。この経路により、式
Ｉの化合物の経口投与用組成物を１日につきキログラム
当たり０．０１マイクログラム−０．１５マイクログラ
ムの範囲の投薬量で投与するのが好ましい。
は、用いられる特定の化合物、選ばれた投与経路及び処
方と共に変化する。式Ｉの化合物を投与するための代表
的方法は、経口的投与経路による。この経路により、式
Ｉの化合物の経口投与用組成物を１日につきキログラム
当たり０．０１マイクログラム−０．１５マイクログラ
ムの範囲の投薬量で投与するのが好ましい。
【００４３】以下の実施例にて本発明をさらに例示す
る。
る。
【００４４】
【実施例】実施例１ １２０ｍｌのピリジン中の５.１ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナンの溶液を窒素下で６.
２ｍｌのブロモベンゼン、６.９ｇの炭酸カリウム及び
６.５ｇの銅と共に４日間還流した。混合物を濾過し、
濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び２Ｎの
水酸化ナトリウムに分配した。エーテル溶液を水で洗浄
し、その後乾燥し、溶媒を除去して４.３ｇの（＋）−
３−フェノキシ−Ｎ−メチルモルフィナンを得た。試料
をヘキサンから再結晶した。融点８９−９１ｏ、［α］
25 D＋６０.３９ｏ（ｃ０.９２、メタノール）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナンの溶液を窒素下で６.
２ｍｌのブロモベンゼン、６.９ｇの炭酸カリウム及び
６.５ｇの銅と共に４日間還流した。混合物を濾過し、
濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び２Ｎの
水酸化ナトリウムに分配した。エーテル溶液を水で洗浄
し、その後乾燥し、溶媒を除去して４.３ｇの（＋）−
３−フェノキシ−Ｎ−メチルモルフィナンを得た。試料
をヘキサンから再結晶した。融点８９−９１ｏ、［α］
25 D＋６０.３９ｏ（ｃ０.９２、メタノール）。
【００４５】上記の塩基（アセトン中４.１９ｇ）にア
セトン中の１.０ｇの蓚酸の溶液を加えた。粗蓚酸塩を
イソプロパノール−アセトンから再結晶し、２.５ｇの
（＋）−３−フェノキシ−Ｎ−メチルモルフィナン蓚酸
塩を得た。融点１７９−１８０ｏ、［α］25 D＋３５.７
ｏ（ｃ１.００、メタノール）。
セトン中の１.０ｇの蓚酸の溶液を加えた。粗蓚酸塩を
イソプロパノール−アセトンから再結晶し、２.５ｇの
（＋）−３−フェノキシ−Ｎ−メチルモルフィナン蓚酸
塩を得た。融点１７９−１８０ｏ、［α］25 D＋３５.７
ｏ（ｃ１.００、メタノール）。
【００４６】（＋）−３−フェノキシ−Ｎ−メチルモル
フィナン及びフマル酸から水中でフマル酸塩を製造し
た。生成物を濾過により分離し、凍結乾燥して非晶質の
フマ酸塩を半水和物として得た。融点７５−７７o、
［α］25 D＋３３．５３o（ｃ１．０２、メタノール）。
フィナン及びフマル酸から水中でフマル酸塩を製造し
た。生成物を濾過により分離し、凍結乾燥して非晶質の
フマ酸塩を半水和物として得た。融点７５−７７o、
［α］25 D＋３３．５３o（ｃ１．０２、メタノール）。
【００４７】実施例２ ６０ｍｌのピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。反応物をその後冷却し、２０ｍｌの
ピリジン、１.６６ｇの２−ブロモピリジン、２.０ｇの
炭酸カリウム及び０.２６ｇの銅を加えた。混合物を１
７時間加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過し、濾
液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び１０％水
酸化ナトリウムに分配した。エーテル溶液を水で洗浄
し、その後乾燥し、溶媒を除去して生成物を得、それを
石油エーテルから結晶化した後２．４ｇの（＋）−３−
（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモルフィナンを与
えた。融点１１４−１１６ｏ、［α］25 D＋５３.５８o
（ｃ１.１０、メタノール）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。反応物をその後冷却し、２０ｍｌの
ピリジン、１.６６ｇの２−ブロモピリジン、２.０ｇの
炭酸カリウム及び０.２６ｇの銅を加えた。混合物を１
７時間加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過し、濾
液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び１０％水
酸化ナトリウムに分配した。エーテル溶液を水で洗浄
し、その後乾燥し、溶媒を除去して生成物を得、それを
石油エーテルから結晶化した後２．４ｇの（＋）−３−
（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモルフィナンを与
えた。融点１１４−１１６ｏ、［α］25 D＋５３.５８o
（ｃ１.１０、メタノール）。
【００４８】アセトン中２.４ｇの上記の塩基に、アセ
トン中の１.４ｇの蓚酸の溶液を加えた。粗蓚酸塩をイ
ソプロパノール−アセトンから再結晶し、２.９ｇの
（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモル
フィナン蓚酸塩を得た。融点１８８−１９０ｏ、［α］
25 D＋２１.２ｏ（ｃ１.００、メタノール）。
トン中の１.４ｇの蓚酸の溶液を加えた。粗蓚酸塩をイ
ソプロパノール−アセトンから再結晶し、２.９ｇの
（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモル
フィナン蓚酸塩を得た。融点１８８−１９０ｏ、［α］
25 D＋２１.２ｏ（ｃ１.００、メタノール）。
【００４９】フマル酸塩を製造し、アセトンから再結晶
した。融点８４−８６o、［α］25 D＋１６.６７ｏ（ｃ
０.６９６、メタノール）。
した。融点８４−８６o、［α］25 D＋１６.６７ｏ（ｃ
０.６９６、メタノール）。
【００５０】１０ｍｌのメチルエチルケトン及び２.８
ｍｌのイソプロパノールの混合物中の塩基（６.０ｇ）
を濃塩酸を用いて酸性化し、その後１５ｍｌのメチルエ
チルケトンで希釈し、４８時間結晶化させた。濾過によ
り塩を分離し、１.５ｇの（＋）−３−（２−ピリジル
オキシ）−１７−メチルモルフィナン塩酸塩を半水和物
として得た。融点１１６−１２０ｏ、［α］25 D＋２３.
１１ｏ（ｃ１.０９、メタノール）。
ｍｌのイソプロパノールの混合物中の塩基（６.０ｇ）
を濃塩酸を用いて酸性化し、その後１５ｍｌのメチルエ
チルケトンで希釈し、４８時間結晶化させた。濾過によ
り塩を分離し、１.５ｇの（＋）−３−（２−ピリジル
オキシ）−１７−メチルモルフィナン塩酸塩を半水和物
として得た。融点１１６−１２０ｏ、［α］25 D＋２３.
１１ｏ（ｃ１.０９、メタノール）。
【００５１】実施例３ ６０ｍｌのピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。反応物をその後冷却し、１０ｍｌの
ピリジン、２.０ｇの炭酸カリウム、１.１ｇの２−クロ
ロ−６−メチルピリジン及び０.２６ｇの銅を加えた。
混合物を４８時間加熱還流した。それを室温に冷却し、
濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル
及び２Ｎの水酸化カリウムに分配した。酢酸エチル溶液
をブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。生成物
をクロロホルムに溶解し、シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール（９５：５）
で溶離した。留分１０−１４を合わせ、溶媒を除去し、
０.６ｇの（＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−
２−（ピリジニル）オキシ］モルフィナンを得た。沸点
１７０−１７５ｏ（０.０５ｍｍ）、［α］25 D＋６６.
３４ｏ（ｃ１.００、メタノール）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。反応物をその後冷却し、１０ｍｌの
ピリジン、２.０ｇの炭酸カリウム、１.１ｇの２−クロ
ロ−６−メチルピリジン及び０.２６ｇの銅を加えた。
混合物を４８時間加熱還流した。それを室温に冷却し、
濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル
及び２Ｎの水酸化カリウムに分配した。酢酸エチル溶液
をブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。生成物
をクロロホルムに溶解し、シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール（９５：５）
で溶離した。留分１０−１４を合わせ、溶媒を除去し、
０.６ｇの（＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−
２−（ピリジニル）オキシ］モルフィナンを得た。沸点
１７０−１７５ｏ（０.０５ｍｍ）、［α］25 D＋６６.
３４ｏ（ｃ１.００、メタノール）。
【００５２】アセトン中の１.６ｇの塩基をアセトン中
の０.８ｇのフマル酸の溶液で処理した。フマル酸塩を
アセトンから再結晶し、１.０ｇの（＋）−１７−メチ
ル−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキシ］モ
ルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート水和物を得
た。融点１２８−１３０ｏ、［α］25 D＋３８.０８
o（ｃ１.００、メタノール）。
の０.８ｇのフマル酸の溶液で処理した。フマル酸塩を
アセトンから再結晶し、１.０ｇの（＋）−１７−メチ
ル−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキシ］モ
ルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート水和物を得
た。融点１２８−１３０ｏ、［α］25 D＋３８.０８
o（ｃ１.００、メタノール）。
【００５３】実施例４ ６０ｍｌのピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。溶液に２.０ｇの炭酸カリウム、１.
８ｇの２−クロロ−３−ニトロピリジン及び０.３ｇの
銅を加えた。混合物を３０時間加熱還流し、室温に冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水及び
酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を２Ｎの水酸化
ナトリウム及びその後ブラインで洗浄し、乾燥した。溶
媒を除去し、酢酸エチルから結晶化した後、２.０ｇの
（＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナンを得た。融点１８８−１
８９ｏ、［α］25 D＋５１.３８o（ｃ１.０１、メタノー
ル）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。溶液に２.０ｇの炭酸カリウム、１.
８ｇの２−クロロ−３−ニトロピリジン及び０.３ｇの
銅を加えた。混合物を３０時間加熱還流し、室温に冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水及び
酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を２Ｎの水酸化
ナトリウム及びその後ブラインで洗浄し、乾燥した。溶
媒を除去し、酢酸エチルから結晶化した後、２.０ｇの
（＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナンを得た。融点１８８−１
８９ｏ、［α］25 D＋５１.３８o（ｃ１.０１、メタノー
ル）。
【００５４】アセトン中の１.７ｇの塩基に、０.５５３
ｇのフマル酸を加え、濾過により結晶を分離し、１.８
ｇの（＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−
ピリジニル）オキシ］モルフィナン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（２：３）塩を得た。融点１０７−１０
８ｏ、［α］25 D＋２４.３３o（ｃ１.０１、メタノー
ル）。
ｇのフマル酸を加え、濾過により結晶を分離し、１.８
ｇの（＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−
ピリジニル）オキシ］モルフィナン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（２：３）塩を得た。融点１０７−１０
８ｏ、［α］25 D＋２４.３３o（ｃ１.０１、メタノー
ル）。
【００５５】実施例５ ６０ｍｌのピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。溶液に１.６６ｇの３−ブロモピリ
ジン、２.０７ｇの無水炭酸カリウム及び０.２５７ｇの
銅を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、室温に冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エ
チルで抽出した。有機溶液を２Ｎの水酸化カリウム及び
その後ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、ア
セトンから結晶化した後、１.４ｇの（＋）−１７−メ
チル−３−（３−ピリジニルオキシ）モルフィナンを得
た。融点１２５−１２６ｏ、［α］25 D＋６４.４０
ｏ（ｃ０.５０４、メタノール）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達する
まで加熱還流した。溶液に１.６６ｇの３−ブロモピリ
ジン、２.０７ｇの無水炭酸カリウム及び０.２５７ｇの
銅を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、室温に冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エ
チルで抽出した。有機溶液を２Ｎの水酸化カリウム及び
その後ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、ア
セトンから結晶化した後、１.４ｇの（＋）−１７−メ
チル−３−（３−ピリジニルオキシ）モルフィナンを得
た。融点１２５−１２６ｏ、［α］25 D＋６４.４０
ｏ（ｃ０.５０４、メタノール）。
【００５６】０.６６８ｇの塩基を５０ｍｌの水中で０.
３４８ｇのフマル酸と合わせ、溶液となるまで加熱し
た。結晶を濾過により集め、凍結乾燥して１.０ｇの
（＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）
塩（４：３）モル水和物を得た。融点６８−７０ｏ、
［α］25 D＋２７.１２ｏ（ｃ１.００６、メタノー
ル）。
３４８ｇのフマル酸と合わせ、溶液となるまで加熱し
た。結晶を濾過により集め、凍結乾燥して１.０ｇの
（＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）
塩（４：３）モル水和物を得た。融点６８−７０ｏ、
［α］25 D＋２７.１２ｏ（ｃ１.００６、メタノー
ル）。
【００５７】実施例６ ６０ｍｌのピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン、２.０７ｇの炭酸カ
リウム、１.２ｇの２−クロロピリミジン、０.２５ｇの
銅の混合物を８日間加熱還流し、その後室温に冷却し、
濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム、その後
ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒の除去により２.０
ｇの（＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メ
チルモルフィナンを得た。試料を酢酸エチルから再結晶
した。融点１６９−１７１ｏ、［α］25 D＋５５.１２ｏ
（ｃ０.９２３、メタノール）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン、２.０７ｇの炭酸カ
リウム、１.２ｇの２−クロロピリミジン、０.２５ｇの
銅の混合物を８日間加熱還流し、その後室温に冷却し、
濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム、その後
ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒の除去により２.０
ｇの（＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メ
チルモルフィナンを得た。試料を酢酸エチルから再結晶
した。融点１６９−１７１ｏ、［α］25 D＋５５.１２ｏ
（ｃ０.９２３、メタノール）。
【００５８】アセトン中の１.０ｇの塩基をフマル酸
（０.４ｇ）と合わせ、結晶を濾過により分離し、０.９
ｇの（＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メ
チルモルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：
３）塩を得た。融点１１５−１１７ｏ、［α］25 D＋２
０.５６ｏ（ｃ１.１４、メタノール）。
（０.４ｇ）と合わせ、結晶を濾過により分離し、０.９
ｇの（＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メ
チルモルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：
３）塩を得た。融点１１５−１１７ｏ、［α］25 D＋２
０.５６ｏ（ｃ１.１４、メタノール）。
【００５９】実施例７ １２０ｍｌのピリジン中の６.７ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン、３.６ｇの２−クロ
ロ−５−ニトロピリジン、０.６ｇの銅、４.０ｇの無水
炭酸カリウム（粉末）の混合物を３０時間加熱還流し
た。それを室温に冷却し、その後濾過し、濾液を減圧下
で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液
を２Ｎの水酸化カリウム、及びその後ブラインで洗浄
し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテ
ルで抽出した。溶媒を除去し、４.７ｇの（９β,１３
β,１４β）−１７−メチル−３−［（５−ニトロ−２
−ピリジニル）オキシ］モルフィナンを得た。融点１４
４−１４５ｏ、［α］25 D＋５６.２２o（ｃ１.０３、メ
タノール）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン、３.６ｇの２−クロ
ロ−５−ニトロピリジン、０.６ｇの銅、４.０ｇの無水
炭酸カリウム（粉末）の混合物を３０時間加熱還流し
た。それを室温に冷却し、その後濾過し、濾液を減圧下
で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液
を２Ｎの水酸化カリウム、及びその後ブラインで洗浄
し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテ
ルで抽出した。溶媒を除去し、４.７ｇの（９β,１３
β,１４β）−１７−メチル−３−［（５−ニトロ−２
−ピリジニル）オキシ］モルフィナンを得た。融点１４
４−１４５ｏ、［α］25 D＋５６.２２o（ｃ１.０３、メ
タノール）。
【００６０】アセトン中の１.０ｇの塩基を０.４５ｇの
フマル酸と合わせ、結晶を濾過により分離し、１.２ｇ
の（９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−［（５
−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）塩を得た。融
点１４４−１４５ｏ、［α］25 D＋２２.０１o（ｃ１.０
０、メタノール）。
フマル酸と合わせ、結晶を濾過により分離し、１.２ｇ
の（９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−［（５
−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）塩を得た。融
点１４４−１４５ｏ、［α］25 D＋２２.０１o（ｃ１.０
０、メタノール）。
【００６１】実施例８ ６０ｍｌのピリジン中の２.６ｇの（＋）−３−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルモルフィナン、２.０ｇの粉末炭酸カ
リウム、０.３ｇの銅、２.３ｇの２−ブロモチアゾール
の混合物を２４時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル溶液を２Ｎの水酸化カリウム、及びそ
の後ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。２.
２ｇの残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム：メタノール：水：酢酸（９０：１
５：１０：６、ｖ／ｖ）の混合物で溶離した。留分６−
１８を集め、溶媒を除去し、１.４ｇの（９β,１３β,
１４β）−１７−メチル−３−（２−チアゾリルオキ
シ）モルフィナンを得た。試料をエーテル−石油エーテ
ルから再結晶した。融点１１６−１１７ｏ、［α］25 D
＋６７.３８o（ｃ１.０１、メタノール）。
キシ−Ｎ−メチルモルフィナン、２.０ｇの粉末炭酸カ
リウム、０.３ｇの銅、２.３ｇの２−ブロモチアゾール
の混合物を２４時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル溶液を２Ｎの水酸化カリウム、及びそ
の後ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。２.
２ｇの残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム：メタノール：水：酢酸（９０：１
５：１０：６、ｖ／ｖ）の混合物で溶離した。留分６−
１８を集め、溶媒を除去し、１.４ｇの（９β,１３β,
１４β）−１７−メチル−３−（２−チアゾリルオキ
シ）モルフィナンを得た。試料をエーテル−石油エーテ
ルから再結晶した。融点１１６−１１７ｏ、［α］25 D
＋６７.３８o（ｃ１.０１、メタノール）。
【００６２】エタノール中の１.３ｇの塩基に０.４５ｇ
のフマル酸を加え、結晶を濾過により分離した。塩をア
セトンから再結晶し、０.７ｇの（９β,１３β,１４
β）−１７−メチル−３−（２−チアゾリルオキシ）モ
ルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエートを得た。融点
１２７−１２８ｏ、［α］25 D＋３５.８５o（ｃ１.０
３、メタノール）。
のフマル酸を加え、結晶を濾過により分離した。塩をア
セトンから再結晶し、０.７ｇの（９β,１３β,１４
β）−１７−メチル−３−（２−チアゾリルオキシ）モ
ルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエートを得た。融点
１２７−１２８ｏ、［α］25 D＋３５.８５o（ｃ１.０
３、メタノール）。
【００６３】実施例９ ５０ｍｌの乾燥ピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物
（ベンゼンから再結晶）の溶液を、温度が１１４oに達
するまで加熱還流する。冷却後、２.０ｇの粉末炭酸カ
リウム、０.８ｇの２−ブロモチオフェン及び０.２６ｇ
の銅を溶液に加え、２０時間加熱還流した。冷却後、混
合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：
メタノール：水：酢酸（９０：１５：１０：６ ｖ／
ｖ）の混合物で溶離した。留分５−９は、溶媒の蒸発後
０.７ｇの（９β,１３β,１４β）−３−（２−チエニ
ルオキシ）−１７−メチルモルフィナンを与えた。沸点
２０５−２１０ｏ（０.２５ｍｍ）、［α］25 D＋５８.
０６ｏ（ｃ０.２６１、メタノール）。
ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物
（ベンゼンから再結晶）の溶液を、温度が１１４oに達
するまで加熱還流する。冷却後、２.０ｇの粉末炭酸カ
リウム、０.８ｇの２−ブロモチオフェン及び０.２６ｇ
の銅を溶液に加え、２０時間加熱還流した。冷却後、混
合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：
メタノール：水：酢酸（９０：１５：１０：６ ｖ／
ｖ）の混合物で溶離した。留分５−９は、溶媒の蒸発後
０.７ｇの（９β,１３β,１４β）−３−（２−チエニ
ルオキシ）−１７−メチルモルフィナンを与えた。沸点
２０５−２１０ｏ（０.２５ｍｍ）、［α］25 D＋５８.
０６ｏ（ｃ０.２６１、メタノール）。
【００６４】アセトン中の０.８ｇの塩基を０.２４ｇの
フマル酸で処理し、結晶を分離して０.６ｇの（９β,１
３β,１４β）−３−（２−チエニルオキシ）−１７−
メチルモルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエートを得
た。融点１５５−１５６ｏ、［α］25 D＋４１.５８
o（ｃ１.０２、メタノール）。
フマル酸で処理し、結晶を分離して０.６ｇの（９β,１
３β,１４β）−３−（２−チエニルオキシ）−１７−
メチルモルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエートを得
た。融点１５５−１５６ｏ、［α］25 D＋４１.５８
o（ｃ１.０２、メタノール）。
【００６５】実施例１０ ６０ｍｌの乾燥ピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物
（ベンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達
するまで加熱還流する。冷却溶液に２.０ｇの炭酸カリ
ウム、１.８ｇの２−クロロキノリン及び０.３ｇの銅を
加え、３０時間加熱還流した。それを冷却し、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有
機溶液を２Ｎの水酸化カリウム、及びその後水で洗浄
し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール：水：
酢酸（９０：１５：１０：６ ｖ／ｖ）の混合物で溶離
した。留分９−１８は、溶媒を除去し、アセトンから再
結晶した後０.９ｇの（９β,１３β,１４β）−１７−
メチル−３−（２−キノリニルオキシ）モルフィナンを
与えた。融点１４２−１４３ｏ、［α］25 D＋７８.４８
o（ｃ０.８１、メタノール）。
ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物
（ベンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１４ｏに達
するまで加熱還流する。冷却溶液に２.０ｇの炭酸カリ
ウム、１.８ｇの２−クロロキノリン及び０.３ｇの銅を
加え、３０時間加熱還流した。それを冷却し、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有
機溶液を２Ｎの水酸化カリウム、及びその後水で洗浄
し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール：水：
酢酸（９０：１５：１０：６ ｖ／ｖ）の混合物で溶離
した。留分９−１８は、溶媒を除去し、アセトンから再
結晶した後０.９ｇの（９β,１３β,１４β）−１７−
メチル−３−（２−キノリニルオキシ）モルフィナンを
与えた。融点１４２−１４３ｏ、［α］25 D＋７８.４８
o（ｃ０.８１、メタノール）。
【００６６】アセトン中の０.８ｇの塩基を０.５ｇのフ
マル酸で処理し、結晶を分離して１.０ｇの（９β,１３
β,１４β）−１７−メチル−３−（２−キノリニルオ
キシ）モルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート
（２：３）塩を得た。融点１６１−１６２ｏ、［α］25
D＋３２.９７ｏ（ｃ０.９８、メタノール）。
マル酸で処理し、結晶を分離して１.０ｇの（９β,１３
β,１４β）−１７−メチル−３−（２−キノリニルオ
キシ）モルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート
（２：３）塩を得た。融点１６１−１６２ｏ、［α］25
D＋３２.９７ｏ（ｃ０.９８、メタノール）。
【００６７】実施例１１ ６０ｍｌの乾燥ピリジン中の３.３５ｇの（＋）−３−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物
（ベンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１３ｏに達
するまで加熱還流する。冷却溶液に、２.０ｇの炭酸カ
リウム、０.３ｇの銅及び２.８ｇの２,６−ジブロモピ
リジンを加えた。混合物を１７時間加熱還流し、冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル溶液を２Ｎの水酸化カリウ
ム、及びその後ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去
した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム：メタノール：水：酢酸（９０：１
５：１０：６ ｖ／ｖ）の混合物で溶離した。留分８−
１９は、溶媒を除去し、残留物を再結晶した後１.２ｇ
の（９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−
ピリジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナンを与
えた。融点１２３−１２４ｏ、［α］25 D＋７４.７６ｏ
（ｃ１.０３、メタノール）。
ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物
（ベンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１３ｏに達
するまで加熱還流する。冷却溶液に、２.０ｇの炭酸カ
リウム、０.３ｇの銅及び２.８ｇの２,６−ジブロモピ
リジンを加えた。混合物を１７時間加熱還流し、冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル溶液を２Ｎの水酸化カリウ
ム、及びその後ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去
した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム：メタノール：水：酢酸（９０：１
５：１０：６ ｖ／ｖ）の混合物で溶離した。留分８−
１９は、溶媒を除去し、残留物を再結晶した後１.２ｇ
の（９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−
ピリジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナンを与
えた。融点１２３−１２４ｏ、［α］25 D＋７４.７６ｏ
（ｃ１.０３、メタノール）。
【００６８】アセトン中の０.８ｇの塩基を０.５ｇのフ
マル酸で処理し、結晶を分離して１.１ｇの（９β,１３
β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）
オキシ］−１７−メチルモルフィナン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（２：３）塩を得た。融点１５２−１５３
ｏ、［α］25 D＋４６.１２ｏ（ｃ１.０２、メタノー
ル）。
マル酸で処理し、結晶を分離して１.１ｇの（９β,１３
β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）
オキシ］−１７−メチルモルフィナン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（２：３）塩を得た。融点１５２−１５３
ｏ、［α］25 D＋４６.１２ｏ（ｃ１.０２、メタノー
ル）。
【００６９】実施例１２ ２.６ｇの（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフ
ィナン、２.０ｇの２−クロロ−４−メチル−５−ニト
ロピリジン、２.０ｇの粉末炭酸カリウム、０.３ｇの銅
及び６０ｍｌのピリジンの混合物を４８時間加熱還流し
た。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物を酢酸エチル及びブラインに分配した。有機
溶液を２Ｎの水酸化カリウム及びその後ブラインで洗浄
し、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をエーテルから
再結晶し、２.０ｇの（９β,１３β,１４β）−１７−
メチル−３−［（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ニル）オキシ］モルフィナンを得た。融点１４５−１４
６ｏ、［α］25 D＋６１.２１ｏ（ｃ１.０４、メタノー
ル）。
ィナン、２.０ｇの２−クロロ−４−メチル−５−ニト
ロピリジン、２.０ｇの粉末炭酸カリウム、０.３ｇの銅
及び６０ｍｌのピリジンの混合物を４８時間加熱還流し
た。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物を酢酸エチル及びブラインに分配した。有機
溶液を２Ｎの水酸化カリウム及びその後ブラインで洗浄
し、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をエーテルから
再結晶し、２.０ｇの（９β,１３β,１４β）−１７−
メチル−３−［（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ニル）オキシ］モルフィナンを得た。融点１４５−１４
６ｏ、［α］25 D＋６１.２１ｏ（ｃ１.０４、メタノー
ル）。
【００７０】アセトン中の１．４ｇの塩基は０.５ｇの
フマル酸で処理すると１.７ｇの（９β,１３β,１４
β）−１７−メチル−３−［（４−メチル−５−ニトロ
−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン（Ｅ）−ブテ
ンジオエートを与えた。融点１９８−２００ｏ、［α］
25 D＋２１.９０o（ｃ１.０８、メタノール）。
フマル酸で処理すると１.７ｇの（９β,１３β,１４
β）−１７−メチル−３−［（４−メチル−５−ニトロ
−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン（Ｅ）−ブテ
ンジオエートを与えた。融点１９８−２００ｏ、［α］
25 D＋２１.９０o（ｃ１.０８、メタノール）。
【００７１】実施例１３ １２０ｍｌのピリジン中の６.７ｇの（＋）−３−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１３ｏに達する
まで加熱還流する。冷却溶液に窒素下で４.０ｇの粉末
炭酸カリウム、０.６ｇの銅及び５.６ｇの２,６−ジブ
ロモピリジンを加え、２０時間加熱還流した。それを冷
却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸
エチルで抽出し、有機溶液を２Ｎの水酸化カリウムで洗
浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール：水：
酢酸（９０：１５：１０：６ ｖ／ｖ）の混合物で溶離
した。留分３４−４０は、溶媒を除去した後１.０ｇの
（９β,１３β,１４β）−２,６−ピリジニルビス（オ
キシ）−３,３′−ビス（１７−メチルモルフィナン）
を与えた。沸点２８０−２８５（０.２５ｍｍ）、
［α］25 D＋８３.５０ｏ（ｃ０.９４、メタノール）。
ロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン ベンゼン付加物（ベ
ンゼンから結晶化）の溶液を、温度が１１３ｏに達する
まで加熱還流する。冷却溶液に窒素下で４.０ｇの粉末
炭酸カリウム、０.６ｇの銅及び５.６ｇの２,６−ジブ
ロモピリジンを加え、２０時間加熱還流した。それを冷
却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸
エチルで抽出し、有機溶液を２Ｎの水酸化カリウムで洗
浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール：水：
酢酸（９０：１５：１０：６ ｖ／ｖ）の混合物で溶離
した。留分３４−４０は、溶媒を除去した後１.０ｇの
（９β,１３β,１４β）−２,６−ピリジニルビス（オ
キシ）−３,３′−ビス（１７−メチルモルフィナン）
を与えた。沸点２８０−２８５（０.２５ｍｍ）、
［α］25 D＋８３.５０ｏ（ｃ０.９４、メタノール）。
【００７２】アセトン中の１．０ｇの塩基は塩酸で処理
し、エタノール−アセトンから再結晶すると０.７ｇの
（９β,１３β,１４β）−２,６−ピリジニルビス（オ
キシ）−３,３′−ビス（１７−メチルモルフィナン）
二塩酸塩三二水和物を与えた。融点２５７−２５８ｏ、
［α］25 D＋７２.６８ｏ（ｃ０.８、メタノール）。
し、エタノール−アセトンから再結晶すると０.７ｇの
（９β,１３β,１４β）−２,６−ピリジニルビス（オ
キシ）−３,３′−ビス（１７−メチルモルフィナン）
二塩酸塩三二水和物を与えた。融点２５７−２５８ｏ、
［α］25 D＋７２.６８ｏ（ｃ０.８、メタノール）。
【００７３】実施例１４ １２.９ｇの（＋）−３−メトキシモルフィナン、１０.
０ｇの２−ブロモプロピオン酸エチル、８.４ｇの無水
重炭酸ナトリウム及び１００ｍｌのＤＭＦの混合物を１
００℃にて１５時間加熱した。反応混合物を約４０ｍｌ
に濃縮し、水とエーテルに分配した。水溶液をエーテル
で抽出し、合わせた溶液を水で洗浄し、乾燥した。減圧
下で溶媒を除去し、１７.１ｇの（＋）−３−メトキシ
−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−エチル）モルフ
ィナンを得た。試料を蒸留した。沸点１８０ｏ（０.０
７ｍｍ）、［α］25 D＋７０.７８ｏ（ｃ０.９７、メタ
ノール）。
０ｇの２−ブロモプロピオン酸エチル、８.４ｇの無水
重炭酸ナトリウム及び１００ｍｌのＤＭＦの混合物を１
００℃にて１５時間加熱した。反応混合物を約４０ｍｌ
に濃縮し、水とエーテルに分配した。水溶液をエーテル
で抽出し、合わせた溶液を水で洗浄し、乾燥した。減圧
下で溶媒を除去し、１７.１ｇの（＋）−３−メトキシ
−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−エチル）モルフ
ィナンを得た。試料を蒸留した。沸点１８０ｏ（０.０
７ｍｍ）、［α］25 D＋７０.７８ｏ（ｃ０.９７、メタ
ノール）。
【００７４】実施例１５ −４０oの窒素下で２５ｍｌのＴＨＦ中の１.７５ｇのジ
イソプロピルアミンの溶液に１.６Ｍのｎ−ブチルリチ
ウムを１０.９ｍｌ含むヘキサン溶液を加えた。得られ
た溶液をこの温度で１５分間撹拌し、その後−７０oに
冷却した。２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の５.６ｇの（＋）
−３−メトキシ−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−
エチル）モルフィナンの溶液を上記のリチウムジイソプ
ロピルアミドに滴下した。得られた溶液を−４０ｏまで
温め、１０ｍｌのＴＨＦ中の２.５ｇのヨー化メチルの
溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。混合物を水とエーテルに分配した。エーテル溶液を
水で洗浄し、乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると５.
７ｇの（＋）−３−メトキシ−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニル−２−プロピル）モルフィナンを与えた。試料を
蒸留した。沸点１８０−１８５ｏ（０.０８ｍｍ）、
［α］25 D＋８２.５ｏ（ｃ１.００、メタノール）。 実施例１６ １００ｍｌのＴＨＦ中の１.２ｇのＬｉＡｌＨ4の懸濁液
に５０ｍｌのＴＨＦ中の５.７ｇの（＋）−３−メトキ
シ−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−プロピル）モ
ルフィナンの溶液を滴下した。混合物を窒素下で１２時
間還流した後、それを室温に冷却し、２０ｍｌの酢酸エ
チル及びその後１０ｍｌの水を滴下した。得られた懸濁
液を濾過し、濾液を乾燥した。溶媒を減圧下で除去する
と４.８ｇの（＋）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシメチル−２−プロピル）モルフィナンを与えた。融
点８３−８４ｏ。試料を蒸留した。沸点１９０ｏ（０.
０８ｍｍ）。［α］25 D＋７４.５o（ｃ１.００、メタノ
ール）。
イソプロピルアミンの溶液に１.６Ｍのｎ−ブチルリチ
ウムを１０.９ｍｌ含むヘキサン溶液を加えた。得られ
た溶液をこの温度で１５分間撹拌し、その後−７０oに
冷却した。２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の５.６ｇの（＋）
−３−メトキシ−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−
エチル）モルフィナンの溶液を上記のリチウムジイソプ
ロピルアミドに滴下した。得られた溶液を−４０ｏまで
温め、１０ｍｌのＴＨＦ中の２.５ｇのヨー化メチルの
溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。混合物を水とエーテルに分配した。エーテル溶液を
水で洗浄し、乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると５.
７ｇの（＋）−３−メトキシ−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニル−２−プロピル）モルフィナンを与えた。試料を
蒸留した。沸点１８０−１８５ｏ（０.０８ｍｍ）、
［α］25 D＋８２.５ｏ（ｃ１.００、メタノール）。 実施例１６ １００ｍｌのＴＨＦ中の１.２ｇのＬｉＡｌＨ4の懸濁液
に５０ｍｌのＴＨＦ中の５.７ｇの（＋）−３−メトキ
シ−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−プロピル）モ
ルフィナンの溶液を滴下した。混合物を窒素下で１２時
間還流した後、それを室温に冷却し、２０ｍｌの酢酸エ
チル及びその後１０ｍｌの水を滴下した。得られた懸濁
液を濾過し、濾液を乾燥した。溶媒を減圧下で除去する
と４.８ｇの（＋）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシメチル−２−プロピル）モルフィナンを与えた。融
点８３−８４ｏ。試料を蒸留した。沸点１９０ｏ（０.
０８ｍｍ）。［α］25 D＋７４.５o（ｃ１.００、メタノ
ール）。
【００７５】１.５ｇの塩基の試料を酢酸エチル中で塩
化水素により処理した。エタノール−酢酸エチルから再
結晶し、１.５３ｇの（＋）−３−メトキシ−Ｎ−（２
−ヒドロキシメチル−２−プロピル）モルフィナン塩酸
塩を得た。融点２１５−２１６ｏ［α］25 D＋３３.９４
o（ｃ１.００、メタノール）。
化水素により処理した。エタノール−酢酸エチルから再
結晶し、１.５３ｇの（＋）−３−メトキシ−Ｎ−（２
−ヒドロキシメチル−２−プロピル）モルフィナン塩酸
塩を得た。融点２１５−２１６ｏ［α］25 D＋３３.９４
o（ｃ１.００、メタノール）。
【００７６】実施例１７ １.２ｇの（＋）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキ
シメチル−２−プロピル）モルフィナン及び１１ｍｌの
６２％臭化水素酸の混合物を窒素下の６０ｏにて５時間
加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去し、残留物をメタ
ノール−エタノールから結晶化し、１.４ｇの（＋）−
３−メトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−プロ
ピル）モルフィナン臭化水素塩を得た。融点１６５−１
６７ｏ、［α］25 D＋３８.２９ｏ（ｃ１.０１、メタノ
ール）。
シメチル−２−プロピル）モルフィナン及び１１ｍｌの
６２％臭化水素酸の混合物を窒素下の６０ｏにて５時間
加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去し、残留物をメタ
ノール−エタノールから結晶化し、１.４ｇの（＋）−
３−メトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−プロ
ピル）モルフィナン臭化水素塩を得た。融点１６５−１
６７ｏ、［α］25 D＋３８.２９ｏ（ｃ１.０１、メタノ
ール）。
【００７７】臭化水素塩から上記で製造した２.０ｇの
塩基をアセトン中で塩化水素により処理した。アセトン
から再結晶した後、１.９ｇの（＋）−３−ヒドロキシ
−β,β−ジメチルモルフィナン−１７−エタノール塩
酸塩を得た。融点２５４−２５５ｏ、［α］25 D＋４１.
７５ｏ（ｃ０.５１２、メタノール）。
塩基をアセトン中で塩化水素により処理した。アセトン
から再結晶した後、１.９ｇの（＋）−３−ヒドロキシ
−β,β−ジメチルモルフィナン−１７−エタノール塩
酸塩を得た。融点２５４−２５５ｏ、［α］25 D＋４１.
７５ｏ（ｃ０.５１２、メタノール）。
【００７８】実施例１８ ６０ｍｌの乾燥ピリジン中の２.９ｇの（＋）−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−プロピ
ル）モルフィナンの溶液を温度が１１４ｏになるまで加
熱還流した。冷却溶液に、１.６６ｇの２−ブロモピリ
ジン、０.３ｇの銅及び１.４ｇの粉末炭酸カリウムを加
え、その後混合物を２０時間加熱還流した。それを室温
に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を
エーテル及び２Ｎの水酸化カリウムに分配した。エーテ
ル溶液を２Ｎの水酸化カリウム及びその後ブラインで洗
浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリドで溶離
した。留分１１−１５は、溶媒の除去後に２.３ｇの
（＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノールを非晶質の物質と
して与えた。［α］25 D＋６１.０９ｏ（ｃ０.７７２、
メタノール）。
ドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−プロピ
ル）モルフィナンの溶液を温度が１１４ｏになるまで加
熱還流した。冷却溶液に、１.６６ｇの２−ブロモピリ
ジン、０.３ｇの銅及び１.４ｇの粉末炭酸カリウムを加
え、その後混合物を２０時間加熱還流した。それを室温
に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を
エーテル及び２Ｎの水酸化カリウムに分配した。エーテ
ル溶液を２Ｎの水酸化カリウム及びその後ブラインで洗
浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリドで溶離
した。留分１１−１５は、溶媒の除去後に２.３ｇの
（＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノールを非晶質の物質と
して与えた。［α］25 D＋６１.０９ｏ（ｃ０.７７２、
メタノール）。
【００７９】アセトン中の２.３ｇの塩基は塩化水素で
処理すると１.５ｇ（５４％）の（＋）−β,β−ジメチ
ル−３−（２−ピリジニルオキシ）モルフィナン−１７
−エタノール二塩酸塩水和物を与えた。融点１０５−１
０７ｏ、［α］25 D＋２７.３３ｏ（ｃ１.１９、メタノ
ール）。
処理すると１.５ｇ（５４％）の（＋）−β,β−ジメチ
ル−３−（２−ピリジニルオキシ）モルフィナン−１７
−エタノール二塩酸塩水和物を与えた。融点１０５−１
０７ｏ、［α］25 D＋２７.３３ｏ（ｃ１.１９、メタノ
ール）。
【００８０】実施例１９ １.９ｇの（＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ
−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン、１０ｍｌの
エタノール、３ｍｌの６Ｎ塩酸及び３.０ｇの鉄の混合
物を蒸気浴上で３０分間加熱し、その後３ｍｌの６Ｎ塩
酸を加えた。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃
縮し、濃水酸化アンモニウムを用いて塩基性とした。水
性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液をブラインで
洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノ
ール：水：酢酸（９０：３０：１０：６ ｖ／ｖ）の混
合物で溶離した。留分３−１４は、溶媒の除去の後に
１.３ｇの（９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メ
チルモルフィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジン
アミンを与えた。沸点２２５−２３０ｏ（０.２５ｍ
ｍ）、［α］25 D＋４１.３５ｏ（ｃ０.９０６、メタノ
ール）。
−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン、１０ｍｌの
エタノール、３ｍｌの６Ｎ塩酸及び３.０ｇの鉄の混合
物を蒸気浴上で３０分間加熱し、その後３ｍｌの６Ｎ塩
酸を加えた。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃
縮し、濃水酸化アンモニウムを用いて塩基性とした。水
性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液をブラインで
洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノ
ール：水：酢酸（９０：３０：１０：６ ｖ／ｖ）の混
合物で溶離した。留分３−１４は、溶媒の除去の後に
１.３ｇの（９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メ
チルモルフィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジン
アミンを与えた。沸点２２５−２３０ｏ（０.２５ｍ
ｍ）、［α］25 D＋４１.３５ｏ（ｃ０.９０６、メタノ
ール）。
【００８１】アセトン中の１.３ｇの塩基は塩化水素で
処理すると０.９ｇの（９β,１３β,１４β）−２−
［（１７−メチルモルフィナン−３−イル）オキシ］−
３−ピリジンアミン二塩酸塩を与えた。融点２６０−２
６１ｏ、［α］25 D＋１９.８３ｏ（ｃ０.９８、メタノ
ール）。
処理すると０.９ｇの（９β,１３β,１４β）−２−
［（１７−メチルモルフィナン−３−イル）オキシ］−
３−ピリジンアミン二塩酸塩を与えた。融点２６０−２
６１ｏ、［α］25 D＋１９.８３ｏ（ｃ０.９８、メタノ
ール）。
【００８２】実施例２０ ６０ｍｌのピリジン中の２.４ｇの（＋）−３−ヒドロ
キシモルフィナンの溶液を、温度が１１４ｏに達するま
で加熱還流した。冷却した溶液に２０ｍｌのピリジン、
１.６６ｇの２−ブロモピリジン、２.０ｇの粉末炭酸カ
リウム及び０.２６ｇの銅を加えた。混合物を２０時間
加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過し、濾液を減
圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び２Ｎの水酸化カ
リウムに分配した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、
乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、３.１ｇの（＋）−３
−（２−ピリジルオキシ）モルフィナンを得た。試料を
エーテル−石油エーテルから結晶化した。融点８７−８
８ｏ、［α］25 D＋３６.１７ｏ（ｃ０.９７６、メタノ
ール）。
キシモルフィナンの溶液を、温度が１１４ｏに達するま
で加熱還流した。冷却した溶液に２０ｍｌのピリジン、
１.６６ｇの２−ブロモピリジン、２.０ｇの粉末炭酸カ
リウム及び０.２６ｇの銅を加えた。混合物を２０時間
加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過し、濾液を減
圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び２Ｎの水酸化カ
リウムに分配した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、
乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、３.１ｇの（＋）−３
−（２−ピリジルオキシ）モルフィナンを得た。試料を
エーテル−石油エーテルから結晶化した。融点８７−８
８ｏ、［α］25 D＋３６.１７ｏ（ｃ０.９７６、メタノ
ール）。
【００８３】アセトン中の３.４ｇの塩基をマレイン酸
で処理した。マレイン酸塩をアセトンから再結晶し、
３.０ｇの（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフ
ィナン（Ｚ）−ブテンジオエートを得た。融点１６４−
１６５ｏ、［α］25 D＋１５.００ｏ（ｃ０.８３３、メ
タノール）。
で処理した。マレイン酸塩をアセトンから再結晶し、
３.０ｇの（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフ
ィナン（Ｚ）−ブテンジオエートを得た。融点１６４−
１６５ｏ、［α］25 D＋１５.００ｏ（ｃ０.８３３、メ
タノール）。
【００８４】実施例２１ ６０ｍｌのピリジン中の２.４ｇの（＋）−３−ヒドロ
キシモルフィナン、１.７ｇのブロモベンゼン、６００
ｍｌの銅及び１.５ｇの粉末炭酸カリウムの混合物を窒
素下で５日間加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過
し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び２
Ｎの水酸化カリウムに分配した。エーテル溶液をベンゼ
ンで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物
をエタノール−酢酸エチル中で塩化水素により処理し、
２.４ｇの（＋）−３−フェノキシモルフィナン塩酸塩
を得た。試料をメタノールから再結晶した。融点３２０
−３２１ｏ、［α］25 D＋１５.００ｏ（ｃ０.７２、メ
タノール）。
キシモルフィナン、１.７ｇのブロモベンゼン、６００
ｍｌの銅及び１.５ｇの粉末炭酸カリウムの混合物を窒
素下で５日間加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過
し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル及び２
Ｎの水酸化カリウムに分配した。エーテル溶液をベンゼ
ンで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物
をエタノール−酢酸エチル中で塩化水素により処理し、
２.４ｇの（＋）−３−フェノキシモルフィナン塩酸塩
を得た。試料をメタノールから再結晶した。融点３２０
−３２１ｏ、［α］25 D＋１５.００ｏ（ｃ０.７２、メ
タノール）。
【００８５】塩基として希水酸化アンモニウムを用い、
抽出に酢酸エチルを用いて塩酸塩の試料を塩基に変換し
た。試料をエーテルから結晶化した。融点６５−６
６o、［α］25 D＋４２.８３o（ｃ０.６８、メタノー
ル）。
抽出に酢酸エチルを用いて塩酸塩の試料を塩基に変換し
た。試料をエーテルから結晶化した。融点６５−６
６o、［α］25 D＋４２.８３o（ｃ０.６８、メタノー
ル）。
【００８６】実施例２２ ６０ｍｌのピリジン中の２.４ｇの（＋）−３−ヒドロ
キシモルフィナン、１.４ｇの２−クロロ−６−メチル
ピリジン、１.５ｇの粉末炭酸カリウム及び３００ｍｇ
の銅の混合物を３日間加熱還流した。それを室温に冷却
し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエチル
エーテル及び２Ｎの水酸化カリウムに分配した。エチル
エーテル溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧
下で除去した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにかけ、メチレンクロリド：メタノール（９０：３
０ ｖ／ｖ）で溶離した。留分３０−５９を合わせ、溶
媒を除去し、０.６ｇの（＋）−３−［６−メチル−
（２−ピリジニル）オキシ］モルフィナンを得た。沸点
１９５−１９７ｏ（０.０５ｍｍ）、［α］25 D＋４８.
５４o（ｃ１.１３、メタノール）。
キシモルフィナン、１.４ｇの２−クロロ−６−メチル
ピリジン、１.５ｇの粉末炭酸カリウム及び３００ｍｇ
の銅の混合物を３日間加熱還流した。それを室温に冷却
し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエチル
エーテル及び２Ｎの水酸化カリウムに分配した。エチル
エーテル溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧
下で除去した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにかけ、メチレンクロリド：メタノール（９０：３
０ ｖ／ｖ）で溶離した。留分３０−５９を合わせ、溶
媒を除去し、０.６ｇの（＋）−３−［６−メチル−
（２−ピリジニル）オキシ］モルフィナンを得た。沸点
１９５−１９７ｏ（０.０５ｍｍ）、［α］25 D＋４８.
５４o（ｃ１.１３、メタノール）。
【００８７】０.６ｇの塩基をエタノール中で６００ｍ
ｇのフマル酸により処理し、０.６ｇの（＋）−３−
［６−メチル−（２−ピリジニル）オキシ］モルフィナ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエートを得た。試料をエタノ
ールから再結晶した。融点２４０−２４２ｏ、［α］25
D＋３６.４３ｏ（ｃ１.０６、メタノール）。
ｇのフマル酸により処理し、０.６ｇの（＋）−３−
［６−メチル−（２−ピリジニル）オキシ］モルフィナ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエートを得た。試料をエタノ
ールから再結晶した。融点２４０−２４２ｏ、［α］25
D＋３６.４３ｏ（ｃ１.０６、メタノール）。
【００８８】実施例２３ ６０ｍｌのピリジン中の２.４ｇの（＋）−３−ヒドロ
キシモルフィナン、１.６ｇの２−ブロモチアゾール、
１.４ｇの粉末炭酸カリウム及び０.６ｇの銅の混合物を
窒素下で２４時間撹拌しながら還流した。混合物を濾過
し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水
に分配した。有機相を２Ｎの水酸化カリウム、及びその
後ブライン中で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム：メタノール：水：酢酸エチル［９０：１５：１
０：６ ｖ／ｖ］の混合物で溶離した。留分４−１０は
溶媒の除去後、０.６ｇの（＋）−３−チアゾリルオキ
シモルフィナンを非晶質化合物として与えた。［α］25
D＋５１.８２ｏ（ｃ０.５５、メタノール）。
キシモルフィナン、１.６ｇの２−ブロモチアゾール、
１.４ｇの粉末炭酸カリウム及び０.６ｇの銅の混合物を
窒素下で２４時間撹拌しながら還流した。混合物を濾過
し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水
に分配した。有機相を２Ｎの水酸化カリウム、及びその
後ブライン中で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム：メタノール：水：酢酸エチル［９０：１５：１
０：６ ｖ／ｖ］の混合物で溶離した。留分４−１０は
溶媒の除去後、０.６ｇの（＋）−３−チアゾリルオキ
シモルフィナンを非晶質化合物として与えた。［α］25
D＋５１.８２ｏ（ｃ０.５５、メタノール）。
【００８９】０.６ｇの塩基をアセトン中で０.２ｇのマ
レイン酸により処理した。アセトンから再結晶し、０.
５０ｇの（＋）−３−チアゾリルオキシモルフィナン
マレイン酸塩を得た。融点１７９−１８０ｏ、［α］25
D＋３２.５１o（ｃ０.９９、メタノール）。
レイン酸により処理した。アセトンから再結晶し、０.
５０ｇの（＋）−３−チアゾリルオキシモルフィナン
マレイン酸塩を得た。融点１７９−１８０ｏ、［α］25
D＋３２.５１o（ｃ０.９９、メタノール）。
【００９０】実施例２４ ２.４ｇの（＋）−３−ヒドロキシモルフィナン、１０
ｍｌのメチレンクロリド及び１０ｍｌの水の混合物に同
時に５ｍｌのメチレンクロリド中の２.０ｇのベンジル
クロロホルメート及び４.４ｍｌの１０％水酸化ナトリ
ウムを氷浴温度で５分かけて加えた。混合物を室温で
１.５時間撹拌し、有機溶液を分離した。水層をメチレ
ンクロリドで抽出し、その後合わせた有機溶液をブライ
ンで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、３.８ｇの３−
ヒドロキシモルフィナン−Ｎ−カルボン酸ベンジルを非
晶質の物質として得た。［α］25 D＋１３８.６ｏ（ｃ
０.４３、メタノール）。
ｍｌのメチレンクロリド及び１０ｍｌの水の混合物に同
時に５ｍｌのメチレンクロリド中の２.０ｇのベンジル
クロロホルメート及び４.４ｍｌの１０％水酸化ナトリ
ウムを氷浴温度で５分かけて加えた。混合物を室温で
１.５時間撹拌し、有機溶液を分離した。水層をメチレ
ンクロリドで抽出し、その後合わせた有機溶液をブライ
ンで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、３.８ｇの３−
ヒドロキシモルフィナン−Ｎ−カルボン酸ベンジルを非
晶質の物質として得た。［α］25 D＋１３８.６ｏ（ｃ
０.４３、メタノール）。
【００９１】実施例２５ １００ｍｌのピリジン中の１０.８０ｇの（＋）−３−
ヒドロキシモルフィナン−Ｎ−カルボン酸ベンジル、
４.６ｇの２−クロロ−３−ニトロピリジン、４.０ｇの
粉末炭酸カリウム及び０．８ｇの銅の混合物を２０時間
加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物をヘプタンで洗浄し、その後酢酸エチルと２
Ｎの水酸化カリウムに分配した。有機溶液をブラインで
洗浄し、乾燥し、濾過した。濾液をノーライトで処理
し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリド
で溶離した。留分５−３２は溶媒を除去した後、４.５
ｇの（＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オ
キシ］モルフィナン−Ｎ−カルボン酸ベンジルを非晶質
化合物として与えた。［α］25 D＋１２３.９o（ｃ１.
０、メタノール）。
ヒドロキシモルフィナン−Ｎ−カルボン酸ベンジル、
４.６ｇの２−クロロ−３−ニトロピリジン、４.０ｇの
粉末炭酸カリウム及び０．８ｇの銅の混合物を２０時間
加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物をヘプタンで洗浄し、その後酢酸エチルと２
Ｎの水酸化カリウムに分配した。有機溶液をブラインで
洗浄し、乾燥し、濾過した。濾液をノーライトで処理
し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリド
で溶離した。留分５−３２は溶媒を除去した後、４.５
ｇの（＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オ
キシ］モルフィナン−Ｎ−カルボン酸ベンジルを非晶質
化合物として与えた。［α］25 D＋１２３.９o（ｃ１.
０、メタノール）。
【００９２】実施例２６ ８ｍｌのベンゼン中の０.５ｇの（＋）−３−［（３−
ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン−Ｎ−
カルボン酸ベンジル、８ｍｌの濃塩酸の混合物を室温で
６時間撹拌し、氷水上に注いだ。水性懸濁液をエーテル
で抽出し、その後冷却し、濃水酸化アンモニウムを用い
て塩基性とした。水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。
合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し、溶媒を除去し、０.
３ｇの（＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）
オキシ］モルフィナンを得た。試料を酢酸エチル−エー
テルから再結晶した。融点１６１−１６２ｏ、［α］25
D＋６０.６２ｏ（ｃ１.０４、メタノール）。
ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン−Ｎ−
カルボン酸ベンジル、８ｍｌの濃塩酸の混合物を室温で
６時間撹拌し、氷水上に注いだ。水性懸濁液をエーテル
で抽出し、その後冷却し、濃水酸化アンモニウムを用い
て塩基性とした。水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。
合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し、溶媒を除去し、０.
３ｇの（＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）
オキシ］モルフィナンを得た。試料を酢酸エチル−エー
テルから再結晶した。融点１６１−１６２ｏ、［α］25
D＋６０.６２ｏ（ｃ１.０４、メタノール）。
【００９３】０.３ｇの塩基を塩酸で処理した。１Ｎの
塩酸から再結晶し、０.３ｇの（＋）−３−［（３−ニ
トロ−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン塩酸塩を
水和物として得た。融点１４９−１５０ｏ、［α］25 D
＋２５.８０ｏ（ｃ１.１５、メタノール）。
塩酸から再結晶し、０.３ｇの（＋）−３−［（３−ニ
トロ−２−ピリジニル）オキシ］モルフィナン塩酸塩を
水和物として得た。融点１４９−１５０ｏ、［α］25 D
＋２５.８０ｏ（ｃ１.１５、メタノール）。
【００９４】以下のガレヌス組成物はそれ自体既知の方
法で製造した。
法で製造した。
【００９５】
【表３】 実施例Ａ 錠剤組成物（湿式顆粒化） 成分 ｍｇ／錠剤 （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチル モルフィナン塩酸塩、（９β，１３β，１４β）− １７−メチル−３−（２−チアゾリルオキシ） モルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート又は （９β，１３β，１４β）−３［（６−ブロモ−２ −ピリジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン （Ｅ）−２−ブテンジオエート 12.5 25 100 500 無水ラクトース 117.5 105 30 150 予備ゼラチン化澱粉 6.0 6 6 30 微結晶セルロース 30.0 30 30 150 ステアリン酸マグネシウム 1.0 1 1 5 合計 167.0 167 167 835
【００９６】
【表４】 実施例Ｂ カプセル組成物 品目 成分 ｍｇ／カプセル （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチル モルフィナン塩酸塩、（９β，１３β，１４β）− １７−メチル−３−（２−チアゾリルオキシ） モルフィナン（Ｅ）−２−ブテンジオエート又は （９β，１３β，１４β）−３［（６−ブロモ−２ −ピリジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン （Ｅ）−２−ブテンジオエート 12.5 25 100 500 とうもろこし澱粉 95.5 83 8 40 変性澱粉 4.0 4 4 20 タルク 4.0 4 4 20 ステアリン酸マグネシウム 1.0 1 1 5 合計 117.0 117 117 585 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００９７】１．式
【００９８】
【化１３】
【００９９】［式中、Ｒ2はアリール、ヘテロアリール
又は式Ｒ20
又は式Ｒ20
【０１００】
【化１４】
【０１０１】の基であり、Ｒ1は水素、アルキル、式−
Ｃ（Ｙ,Ｙ1）ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｗの基であり、ここ
でＹ及びＹ1の一方は水素であり且つ、他方はアルキル
であるか、又はＹ及びＹ1は両方共アルキルであり、Ｗ
はシクロアルキル、アリール、アルキル又はアリルであ
る］の化合物、及び製薬学的に許容し得るその塩の、特
に中枢神経への損傷が虚血、低酸素症、低血糖症、てん
かん、ハンチントン病又はアルツハイマー病を伴う場合
に中枢神経に対する中毒性損傷の悪影響を減少させるた
め、あるいは痙攣の処置のための薬剤の製造のための使
用。
Ｃ（Ｙ,Ｙ1）ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｗの基であり、ここ
でＹ及びＹ1の一方は水素であり且つ、他方はアルキル
であるか、又はＹ及びＹ1は両方共アルキルであり、Ｗ
はシクロアルキル、アリール、アルキル又はアリルであ
る］の化合物、及び製薬学的に許容し得るその塩の、特
に中枢神経への損傷が虚血、低酸素症、低血糖症、てん
かん、ハンチントン病又はアルツハイマー病を伴う場合
に中枢神経に対する中毒性損傷の悪影響を減少させるた
め、あるいは痙攣の処置のための薬剤の製造のための使
用。
【０１０２】２．式Ｉの化合物において、Ｒ2がフェニ
ル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリ
ル、キノリル又はピリミジルであり、Ｒ1が水素又はア
ルキルである上記１項に記載の使用。
ル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリ
ル、キノリル又はピリミジルであり、Ｒ1が水素又はア
ルキルである上記１項に記載の使用。
【０１０３】３．式Ｉの化合物が （＋）−３−フェノキシ−Ｎ−メチルモルフィナン； （＋）−３−チアゾリルオキシモルフィナン； （＋）−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノール； （９β,１３β,１４β）−３−（２−チエニルオキシ）
−１７−メチルモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン；及
び （＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メチル
モルフィナン、ならびに製薬学的に許容し得るそれらの
塩から成る群より選ばれる、特に （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−フェノキシモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ］モルフィナンならびに製薬学的に許容し得るそれら
の塩から成る群より選ばれる、殊に式Ｉの化合物が
（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモル
フィナンである上記２項に記載の使用。
シ］モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［（３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−β,β−ジメチル−３−（２−ピリジニルオキ
シ）モルフィナン−１７−エタノール； （９β,１３β,１４β）−３−（２−チエニルオキシ）
−１７−メチルモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン；及
び （＋）−３−（２−ピリミジルオキシ）−１７−メチル
モルフィナン、ならびに製薬学的に許容し得るそれらの
塩から成る群より選ばれる、特に （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−１７−メチル−３−（２−チ
アゾリルオキシ）モルフィナン： （＋）−３−フェノキシモルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オキ
シ］モルフィナンならびに製薬学的に許容し得るそれら
の塩から成る群より選ばれる、殊に式Ｉの化合物が
（＋）−３−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ−メチルモル
フィナンである上記２項に記載の使用。
【０１０４】４．式
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】［式中、Ｒ2′は置換又は非置換のピリジ
ル、チアゾリル、チエニル、フェニル又は上記１項に記
載の式Ｒ20の基であり、Ｒ1′は水素、アルキル又は式
−Ｃ（Ｙ1,Ｙ2）ＣＨ2ＯＨの基であり、ここで、Ｙ及び
Ｙ1の一方は水素であり且つ他方はアルキルであるか、
又はＹ及びＹ1は両方共がアルキルであり、但しＲ2′が
ピリジル又はフェニルである場合Ｒ1′はアルキル以外
のものである］の化合物、特にＲ2′がピリジル又はフ
ェニルであり、Ｒ1′が水素である式ＩＡの化合物、及
び製薬学的に許容し得るその塩。
ル、チアゾリル、チエニル、フェニル又は上記１項に記
載の式Ｒ20の基であり、Ｒ1′は水素、アルキル又は式
−Ｃ（Ｙ1,Ｙ2）ＣＨ2ＯＨの基であり、ここで、Ｙ及び
Ｙ1の一方は水素であり且つ他方はアルキルであるか、
又はＹ及びＹ1は両方共がアルキルであり、但しＲ2′が
ピリジル又はフェニルである場合Ｒ1′はアルキル以外
のものである］の化合物、特にＲ2′がピリジル又はフ
ェニルであり、Ｒ1′が水素である式ＩＡの化合物、及
び製薬学的に許容し得るその塩。
【０１０７】５．（９β,１３β,１４β）−１７−メチ
ル−３−（２−チアゾリルオキシ）モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−３−（２−チアゾリルオキ
シ）モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ニトロ−２−ピリジ
ニル）モルフィナン； （＋）−３−（３−ニトロ−２−ピリジニル）モルフィ
ナン； （＋）−３−フェノキシモルフィナン及び製薬学的に許
容し得るそれらの塩、特に（＋）−Ｂ,β−ジメチル−
３−（２−ピリジニルオキシ）モルフィナン−１７−エ
タノールから成る群より選ばれる上記４項の化合物。
ル−３−（２−チアゾリルオキシ）モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−３−（２−チアゾリルオキ
シ）モルフィナン； （＋）−３−（２−ピリジルオキシ）モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ピリジニルオキシ）
モルフィナン； （＋）−１７−メチル−３−［６−メチル−２−（ピリ
ジニル）オキシ］モルフィナン； （＋）−３−［６−メチル−２−（ピリジニル）オキ
シ］モルフィナン； （９β,１３β,１４β）−３−［（６−ブロモ−２−ピ
リジニル）オキシ］−１７−メチルモルフィナン； （９β,１３β,１４β）−２−［（１７−メチルモルフ
ィナン−３−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン； （＋）−１７−メチル−３−（３−ニトロ−２−ピリジ
ニル）モルフィナン； （＋）−３−（３−ニトロ−２−ピリジニル）モルフィ
ナン； （＋）−３−フェノキシモルフィナン及び製薬学的に許
容し得るそれらの塩、特に（＋）−Ｂ,β−ジメチル−
３−（２−ピリジニルオキシ）モルフィナン−１７−エ
タノールから成る群より選ばれる上記４項の化合物。
【０１０８】６．特に中枢神経への損傷が虚血、低酸素
症、低血糖症、てんかん、ハンチントン病又はアルツハ
イマー病を伴う場合に中枢神経に対する中毒性損傷の悪
影響を減少させるため、あるいは痙攣の処置のための上
記４又は５項に記載の化合物。
症、低血糖症、てんかん、ハンチントン病又はアルツハ
イマー病を伴う場合に中枢神経に対する中毒性損傷の悪
影響を減少させるため、あるいは痙攣の処置のための上
記４又は５項に記載の化合物。
【０１０９】７．上記１項の式Ｉのエーテルの製造法に
おいて、 ａ）対応するアルコールを式Ｒ2（Ｘ）nの化合物と反応
させ、ここで、Ｒ2は上記１項と同義であり、Ｘはハロ
ゲンであり、ｎは１又は２であり、但しＲ2が上記１項
に記載の式Ｒ20の基である場合ｎは２であり、さらにＲ
1がＨである場合Ｒ2は３−ニトロ−２−ピリジニル以外
のものであるか、又は ｂ）式
おいて、 ａ）対応するアルコールを式Ｒ2（Ｘ）nの化合物と反応
させ、ここで、Ｒ2は上記１項と同義であり、Ｘはハロ
ゲンであり、ｎは１又は２であり、但しＲ2が上記１項
に記載の式Ｒ20の基である場合ｎは２であり、さらにＲ
1がＨである場合Ｒ2は３−ニトロ−２−ピリジニル以外
のものであるか、又は ｂ）式
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】［式中、Ｚはフェニル又はメチルである］
の化合物を反応させて式
の化合物を反応させて式
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】［式中、Ｚはフェニル又はメチルである］
の化合物を生成せしめ、それを反応させて式
の化合物を生成せしめ、それを反応させて式
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】の化合物を生成せしめる段階を含むことを
特徴とする方法。
特徴とする方法。
【０１１６】８．上記４又は５項の化合物を含む、特に
神経毒性損傷の悪影響を減少させるための製薬学的組成
物。
神経毒性損傷の悪影響を減少させるための製薬学的組成
物。
【０１１７】９．上記１項の式Ｉの化合物又は製薬学的
に許容し得るその塩を含む、神経毒性損傷の悪影響を減
少させるための製薬学的組成物。
に許容し得るその塩を含む、神経毒性損傷の悪影響を減
少させるための製薬学的組成物。
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ2はアリール、ヘテロアリール又は式Ｒ20 【化２】 の基であり、Ｒ1は水素、アルキル、式−Ｃ（Ｙ,Ｙ1）
ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2Ｗの基であり、ここでＹ及びＹ1
の一方は水素であり且つ他方はアルキルであるか、又は
Ｙ及びＹ1は両方共アルキルであり、Ｗはシクロアルキ
ル、アリール、アルキル又はアリルである］の化合物、
及び製薬学的に許容し得るその塩の、特に中枢神経への
損傷が虚血、低酸素症、低血糖症、てんかん、ハンチン
トン病又はアルツハイマー病に伴う場合における中枢神
経に対する中毒性損傷の悪影響を減少させるため、ある
いは痙攣の処置のための薬剤の製造のための使用。 - 【請求項２】 式 【化３】 ［式中、Ｒ2′は置換又は非置換のピリジル、チアゾリ
ル、チエニル、フェニル又は請求項１に記載の式Ｒ20の
基であり、Ｒ1′は水素、アルキル又は式−Ｃ（Ｙ1,
Ｙ2）ＣＨ2ＯＨの基であり、ここでＹ及びＹ1の一方が
水素であり且つ他方はアルキルであるか、又はＹ及びＹ
1は両方共がアルキルであり、但しＲ2′がピリジル又は
フェニルである場合Ｒ1′はアルキル以外のものであ
る］の化合物、特にＲ2′がピリジル又はフェニルであ
り、Ｒ1′が水素である式ＩＡの化合物、及び製薬学的
に許容し得るその塩。 - 【請求項３】 請求項１の式Ｉの化合物又は製薬学的に
許容し得るその塩を含むことを特徴とする神経毒性損傷
の悪影響を減少させるための製薬学的組成物。
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1994
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