JPH06316570A - チオブチロラクトン - Google Patents

チオブチロラクトン

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JPH06316570A
JPH06316570A JP5320374A JP32037493A JPH06316570A JP H06316570 A JPH06316570 A JP H06316570A JP 5320374 A JP5320374 A JP 5320374A JP 32037493 A JP32037493 A JP 32037493A JP H06316570 A JPH06316570 A JP H06316570A
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butyrolactone
methyl
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アンソニー フエレンデリ ジエームス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 （式中、Ｒ1 ＝１から４の炭素原子を有するアルキルま
たはアルケニル、Ｒ2 ＝１から４の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルケニル、Ｒ3 ＝Ｈ、１から４の炭素原
子を有するアルキルまたはアルケニル、Ｒ4 ＝Ｈ、１か
ら４の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル：そ
して式中のＲ1 とＲ2 は異なるアルキルまたはアルケニ
ル基である）を有する化合物。 【効果】 該γ−チオブチロラクトン類は抗痙攣剤とし
て作用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有用な抗痙攣活性を有す
るγ−チオブチロラクトン誘導体、更に詳しく言えばα
−および（または）γ−置換γ−チオブチロラクトン類
に関する。
【０００２】
【従来の技術】痙攣性発作は、種々の慢性中枢神経系
（ＣＮＳ）の疾患、とりわけてんかんに現われる。これ
らの発作は一般に異常なかつ過度なＥＥＧ放出と相関す
る。種々の医薬品がこれらの発作の治療に使用されて来
た。古い薬剤の多くはフェノバルビタールと構造的に類
似し、例えばヒダントイン類、デオキシバルビツール酸
塩、オキサゾリジンジオン、およびスクシンイミド類で
ある。更に近年開発された抗痙攣剤化合物にはベンゾジ
アゼピン類、イミノスチルベン類およびバルプロン酸が
含まれる。
【０００３】最近、γ−ブチロラクトンの幾つかの類縁
体が合成され、それらの行動性および電気生理学的作用
について試験されている。アルファー位に、あるいはア
ルファー位とガンマー位両方に置換基をもち、そしてベ
ーター置換基を欠く類縁体は抗痙攣薬であり、そして脳
を抑制することがわかった。Ｋｌｕｎｋ，Ｃｏｖｅｙお
よびＦｅｒｒｅｎｄｅｌｌｉ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．２２（２）、４３８〜４４３（１９８２）。比較
として、ベーター位に、あるいはアルファー位とベータ
ー位の両方に置換基をもつ類縁体は、ｉｎ ｖｉｖｏお
よびｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて脳組織を興奮させる痙攣
性化合物であることがわかった（同誌、４３１〜４３７
頁）。これら化合物の構造−活性相関の研究により、ア
ルキル置換γ−ブチロラクトン類の痙攣性および抗痙攣
性を説明する仮説上の分子モデルが開発されるに至っ
た。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、ある
種のγ−チオブチロラクトン類は有用な抗痙攣活性をも
つことが発見された。これら化合物は下記の構造式：
【化２】 （式中、Ｒ1 ＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するアル
キルまたはアルケニル、Ｒ2 ＝Ｈ、１から約４の炭素原
子を有するアルキルまたはアルケニル、Ｒ3 ＝Ｈ、１か
ら約４の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル、
Ｒ4 ＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するアルキルまた
はアルケニル；そして式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 またはＲ
4 の少なくとも一つはＨでない）により表わすことがで
きる。
【０００５】二つの異なるα−アルキルまたはα−アル
ケニル置換基（Ｒ1 とＲ2 ）をもつ上記構造式の化合物
は新規化合物である。
【０００６】上記構造式におけるアルキル置換基の例と
して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅ
ｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。
アルケニル置換基の例として、アリルおよびイソプロペ
ニル等があげられる。従って、これら置換基をもつ代表
的化合物は例えば次の通りである：α−メチル−γ−チ
オブチロラクトン、α−エチル−γ−チオブチロラクト
ン、α−プロピル−γ−チオブチロラクトン、α−イソ
プロピル−γ−チオブチロラクトン、α−ｔ−ブチル−
γ−チオブチロラクトン、α，α−ジメチル−γ−チオ
ブチロラクトン、α−エチル−α−メチル−γ−チオブ
チロラクトン、α−エチル−α−プロピル−γ−チオブ
チロラクトン、α−メチル−α−プロピル−γ−チオブ
チロラクトン、α−イソプロピル−α−メチル−γ−チ
オブチロラクトン、α−ｔ−ブチル−α−メチル−γ−
チオブチロラクトン、α−アリル−γ−チオブチロラク
トン、α−イソプロペニル−γ−チオブチロラクトン、
α，γ−ジエチル−α，γ−ジメチル−γ−チオブチロ
ラクトン、およびγ−エチル−γ−メチル−γ−チオブ
チロラクトン。
【０００７】上記化合物群中の特に好適な化合物はα−
エチル−α−メチル−γ−チオブチロラクトン（α−Ｅ
ＭＴＢＬ）およびα−イソプロピル−γ−チオブチロラ
クトンである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明に係るγ−チオブ
チロラクトン誘導体は種々の手段により製造できる。こ
れらはα−および（または）γ−置換−γ−ブチロラク
トン類を対応するα−および（または）γ−置換−γチ
オブチロラクトン類に変換することにより容易に製造さ
れる。従って、α−および（または）γ−置換−γ−ブ
チロラクトンを酸素原子の代りに環中に硫黄原子を導入
する試薬と反応させることができる。適当なこのような
チオ導入試薬は、例えばチオール酢酸カリウム（チオ酢
酸カリウム）である。なるべくは、α−および（また
は）γ−置換−γ−ブチロラクトンを有機溶媒の媒質中
高温でチオ酢酸カリウムと反応させるのがよい。このよ
うにして反応は、高沸点溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）（これはｂｐ760 １６３〜１６
５°をもつ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（これはｂｐ760 １５３°をもつ）の中でよく進
む。ＤＭＡにおける特に適当な反応温度は約１５０℃か
ら約１６０℃までで、これは溶媒の沸点より幾分か低
い。高沸点溶媒中でチオ酢酸カリウムを使用するラクト
ンからチオラクトンへの一般的変換手順は、Ｇｅｒｅｃ
ｋｅ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ５３、９９１〜
９９９（１９７０）により記述されている。
【０００９】上記反応に用いる出発原料は公知である。
例えば、α−イソプロピル−γ−ブチロラクトンはＫｅ
ｎｄａｌｌおよびＷｅｌｌｓ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．２７（１０）、２２９３〜２２９５（１９７４）に
より記述されている。Ｋｌｕｎｋ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．２２（２）、４３８〜４４３（１９８２）
はα−エチル−α−メチル−γ−ブチロラクトン、α，
α−ジメチル−γ−ブチロラクトン、およびα−イソプ
ロピリデン−γ−ブチロラクトンを記述している。
【００１０】本発明に使用するγ−チオブチロラクトン
誘導体の幾つかは公知の有機化合物である。このように
して、Ｇｏｒｓｋｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．３０号、２５７７〜２５８０（１９７６）はα−
メチル−γ−チオブチロラクトンおよびα−ｎ−ブチル
−γ−チオブチロラクトンを記述し、Ａｂｏｕｌ−Ｅｎ
ｅｉｎ，Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．５５
（９）、２２８〜３０（１９８０）はα−エチル−γ−
チオブチロラクトンを開示し、Ｂａａｓ等、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ ２２（１）、２８５〜２９１（１９６
６）はα，α−ジメチル−γ−チオブチロラクトンを教
示し、ｓｔｅｖｅｎｓおよびＴａｒｂｅｌｌ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９、１９９６〜２００３（１９５４）
はγ−メチル−γ−チオブチロラクトンおよびγ，γ−
ジメチル−γ−チオブチロラクトンを記述し、Ｋｏｒｔ
ｅおよびＣｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９
４、１９６６〜１９７６（１９６１）はγ−メチル−γ
−チオブチロラクトン、γ−イソプロピル−γ−チオブ
チロラクトンおよびγ−イソプロピル−γ−メチル−γ
−チオブチロラクトンを開示し、Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ
およびＦｅｒｒａｒｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７、
３５３９〜３５４５（１９６２）はα，α，γ−トリメ
チル−γ−チオブチロラクトンを教示し、そしてＴａｍ
ａｒｕ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６
（４）、１０７９〜１０８５（１９８４）はα，γ−ジ
メチル−γ−チオブチロラクトンを記述している。しか
し、これらγ−チオブチロラクトン誘導体のうち、以前
に、活性な抗痙攣剤として知られたもの、あるいは示唆
されたものはない。以前から知られたこれら化合物にお
けるα−アルキル置換基は示されたどの化合物において
も同一である。
【００１１】本発明に係る化合物のもう一つの製造法は
γ−チオブチロラクトン（４−ブチロチオラクトン）の
α−アルキル化またはγ−アルキル化からなる。後者の
化合物は構造：
【化３】 を有する市販試薬である。アルキル化剤はγ−チオブチ
ロラクトンにおけるアルファーおよび（または）ガンマ
ー位に前記のアルキルまたはアルケニル基を与えるよう
に選ぶべきである。γ−チオブチロラクトンをアルキル
化するための一般的手順についてはＧｏｒｓｋｉ等（上
に引用）参照。
【００１２】本発明に係る化合物はまた環化合物の非環
式前駆物質に硫黄原子を導入後閉環することによっても
調製できる。このようにして、Ｌｕｍｍａ等、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．３５（１０）、３４４２（１９７０）
は、γ−ブチロラクトンをベンジルメルカプチド陰イオ
ンで処理して４−（ベンジルチオ）酪酸をつくり、この
ものをトリフルオリックアンヒドリドで処理すると閉環
してγ−チオブチロラクトンが得られるという一般的方
法を記述している。この一般法はα−および（または）
γ−置換γ−チオブチロラクトンを同様につくるのに適
合できる。
【００１３】本発明に係るγ−チオブチロラクトンの抗
痙攣活性は抗痙攣薬剤候補に普通用いる種々の実験室的
試験により実証できる。この目的に頻用される一つの認
識された試験は、緊張性後肢伸張の抑制により最大電気
ショック（ＭＥＳ）の効果を修正する薬剤の能力を測定
するものである。例えば、Ｓｗｉｎｙａｒｄおよび共同
研究者、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅ
ｒａｐ．１０６、３１９〜３３０（１９５２）により記
述された試験参照。
【００１４】抗痙攣活性を証明するためのもう一つの容
認できる試験法は、緊張性、間代性痙攣を早めるために
必要とするペンチレンテトラゾールの用量を上昇させる
候補薬剤の能力の測定である。例えば、Ｋｒａｌｌ等、
Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９、４０９〜４２８（１９７
８）参照。
【００１５】本発明に係るγ−チオブチロラクトンの驚
くべき予想外の利点は、抗痙攣活性を有する公知の構造
的類縁体、即ちα−エチル−α−メチル−γ−ブチロラ
クトン（α−ＥＭＢＬ）およびエトスクシミド：
【化４】
【化５】 と比較した場合の、本発明に係る特に適当な化合物、即
ちα−エチル−α−メチル−γ−チオブチロラクトン：
【化６】 を用いた従来の上記抗痙攣試験により示される。
【００１６】マウスにおいて、この特に適当なα−エチ
ル−α−メチル−γ−チオブチロラクトン（α−ＥＭＴ
ＢＬ）は、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作から
保護し、約８０mg／kgのＥＤ５０をもつ。その上、最大
電気ショック発作（ＭＥＳ）からマウスを保護すること
ができ、約２３０mg／kgのＥＤ５０をもつ。回転棒試験
を用いた急性毒性の試験は、本化合物がマウスにおいて
約３５０mg／kgのＴＤ５０を有することを示す。このよ
うにして、本化合物は無毒性用量でＰＴＺおよびＭＥＳ
発作の両方から保護できる。回転棒試験は神経毒性を求
めるためにマウスで使用する標準法で、例えばＫｒａｌ
ｌ等、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９、４０９〜４２８（１
９７８）により記述されている。
【００１７】α−エチル−α−メチル−γ−チオブチロ
ラクトン（α−ＥＭＴＢＬ）とα−ＥＭＢＬ、エトスク
シミドおよびバルプロン酸との抗痙攣活性の比較によれ
ば、ＰＴＺ発作に対しα−ＥＭＴＢＬの方が他の化合物
より一層強力であることが示される。バルプロン酸およ
びα−ＥＭＢＬは抗−ＭＥＳ活性を有するが、エトスク
シミドおよびα−ＥＭＢＬは有しない。四つのすべての
化合物の治療係数ＴＤ５０／ＥＤ５０は実質的に同じ位
である。従って、α−ＥＭＴＢＬはエトスクシミド、バ
ルプロン酸またはα−ＥＭＢＬよりも一層強力な抗痙攣
性化合物であり、そしてバルプロン酸と類似しており、
エトスクシミドまたはα−ＥＭＢＬより広い作用範囲を
もつ。α−ＥＭＴＢＬが構造上の類縁体であるα−ＥＭ
ＢＬまたはエトスクシミドよりも、そして重要な抗てん
かん薬のバルプロン酸よりも勝る利点は上記のことから
明らかである。
【００１８】下記の実施例は本発明をより詳細に更に説
明するものであるが、本発明はこれら実施例に限定され
ないものとする。
【００１９】例 １α−エチル−α−メチル−γ−チオールブチロラクトン
【００２０】Ｇｅｒｅｃｋｅ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ ５３、９９１（１９７０）により記述された
一般法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）５０ml中α−エチル−α−メチル−γ−ブチロラク
トン８．９０ｇ（６９．４ミリモル）およびチオール酢
酸カリウム１２．４ｇ（１０９ミリモル）の混合物を、
１５０〜１６０℃でかきまぜながら４時間加熱した。暗
褐色混合物をヘキサン類（２００ml）と水（２００ml）
との間に分配した。水相を１００mlずつのヘキサン類で
更に２回抽出した。合わせた有機抽出液を水１００ml、
続いて飽和ＮａＣｌ ５０mlで洗浄し、次にＮａ2 ＳＯ
4 上で乾燥した。溶媒を除くと赤色油状物が残った。真
空蒸留して７．８０ｇ（７８％）のα−エチル−α−メ
チル−γ−チオロブチロラクトンを無色液体として得
た。沸点５９〜６１／．５トル； 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｌ3 ，Ｍｅ4 Ｓｉ）δ３．３１（ｔ，２，Ｊ＝６Ｈｚ，
γ−ＣＨ2 ）、２．４−１．８（ｍ，２，β−Ｃ
Ｈ2 ）、１．８−１．３（ｍ，２，ＣＨ2 ＣＨ3 ）、
１．１１（Ｓ，３，ＣＨ3 ）、０．８８ppm （ｔ，３，
Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2 ＣＨ3 ）；ＩＲ（ニート）１７００
cm-1（Ｃ＝０，チオールエステル）；ＵＶ（９５％ Ｅ
ｔＯＨ）λmax ２４９nm（ε＝４７０）。二回目の蒸留
により分析用試料を得た。
【００２１】分析 Ｃ7 Ｈ12ＯＳに対する計算値：
Ｃ，５８．２９；Ｈ，８．３９；Ｓ，２２．２３。実測
値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，８．５５；Ｓ，２２．２８。
【００２２】例 ２α−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトン
【００２３】Ｍｉｎａｍｉ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
３９、３２３６〜３２３８（１９７５）の方法に従い、
乾燥ベンゼン５０ml中ＮａＨ６．５ｇ（２７ミリモル）
を用いて５０〜６０℃で処理することによりα−（０，
０−ジエチル−ホスホノ）−γ−ブチロラクトン６０．
０ｇ（２７．０ミリモル）のカルバニオンを調製した。
乾燥アセトン３．０ml（２．４ｇ、４１ミリモル）を加
え、続いて５０〜６０℃で１６時間かきまぜることによ
り、容器の底に粘稠な油状物を有する透明な黄色溶液を
得た。溶液をデカンテーションし、容器を１００mlずつ
の２％ＨＣｌ水溶液で２回、続いてベンゼン５０mlです
すいだ。全液体を合わせ、相を分けた。水相を５０mlず
つのベンゼンで更に２回抽出し、合わせた有機抽出液を
２％ＨＣｌ ５０ml、Ｈ2 Ｏ５０ml、５％ＮａＨＣＯ3
５０ml、および飽和ＮａＣｌ２５mlで洗浄し、次にＮａ
2 ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を除くと橙色油状物が残
り、このものを蒸留すると、２７．１ｇ（８０％）のα
−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンが得られ、こ
のものはＫｌｕｎｋ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２２、４
３８〜４４３（１９８２）によりつくられた物質と同一
であった。
【００２４】例 ３α−イソプロピル−γ−ブチロラクトン
【００２５】ＥｔＯＡｃ２００ml中α−イソプロピリデ
ン−γ−ブチロラクトン８．３ｇ（６６ミリモル）およ
び１０％Ｐｄ−Ｃ０．５ｇの混合物を、Ｈ2 の吸収を止
むまで（約１時間）Ｐａｒｒ振とう機で４０ポンド／平
方インチにおいて水素化した。セライトを通して触媒を
濾別し、溶媒を除去し、生成物を蒸留して７．８ｇ（９
３％）のα−イソプロピル−γ−ブチロラクトンを無色
液体、沸点５３〜５４℃／．２〜．３トルとして得た。
1Ｈ−ｎｍｒおよびＩＲはＫｅｎｄａｌｌおよびＷｅｌ
ｌｓ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２７（１０）、２２９
３〜２２９５（１９７４）により報告されたものと同一
であった。
【００２６】例 ４α−イソプロピル−γ−チオロブチロラクトン
【００２７】この化合物はα−イソプロピル−γ−ブチ
ロラクトン９５８mg（７．４７ミリモル）をＤＭＡ５ml
中チオール酢酸カリウム１．２９６ｇ（８．９９ミリモ
ル）で１５０〜１６０℃において２時間処理することに
より調製した。混合物をヘキサン類（５０ml）と水（５
０ml）との間に分配し、水相を２５mlずつのヘキサン類
で更に２回抽出し、合わせた有機抽出液を水５０ml、続
いて飽和ＮａＣｌ ２５mlで洗浄した。溶液をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を除去した。連球蒸留（ポット温
度７０℃／．２〜．３トル）により淡黄色液体を得た。
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ；１９／１）およびそれに続く連球蒸留（ポット
温度５５℃／．２〜．３トル）により６１６mg（５７
％）のα−イソプロピル−γ−チオロブチロラクトンを
無色液体として得た。 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ，Ｍｅ
4 Ｓｉ）δ３．４−３．２（ｍ，２，γ−ＣＨ2 ）、
２．７−１．９（ｍ，４，α−ＣＨ，β−ＣＨ2 ，およ
びＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）、１．０３（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，ＣＨ3 ）、０．９１ppm （ｄ，３，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ
Ｈ 3 ）；ＩＲ（ニート）１７００cm-1（Ｃ＝０、チオー
ルエステル）；ＵＶ（９５％ＥｔＯＨ）λmax ２５１nm
（ε＝５７０）。
【００２８】分析 Ｃ7 Ｈ12ＯＳに対する計算値：Ｃ，
５８．２９；Ｈ，８．３９；Ｓ，２２．２３。実測値：
Ｃ，５８．４７；Ｈ，８．７４；Ｓ，２１．９５。
【００２９】例 ５α，α−ジ−イソプロピル−γ−ブチロラクトン
【００３０】乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ml
中イソプロピルシクロヘキシルアミン８．０１ｇ（５
６．７ミリモル）を、不活性雰囲気中０℃においてヘキ
サン中２．４Ｍ ｎ−フチルリチウム２４ml（５７．６
ミリモル）で処理することによりイソプロピルシクロヘ
キシルアミドの溶液を調製した。この溶液を−７８℃に
冷却し、乾燥ＴＨＦ２００ml中α−イソプロピル−γ−
ブチロラクトン６．０４ｇ（４７．２ミリモル）の溶液
を滴加した。混合物を−７８℃で４５分間かきまぜ、次
に２−ヨードプロパン８．８３ｇ（５１．９ミリモル）
とヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）５．１mlと
を一次に加えた。反応混合物を−４０℃で４時間、次に
−２０℃で１５時間かきまぜた。１Ｎ ＨＣｌ １００
ml、続いてヘキサン類１００mlの添加により反応を停止
させた。層を分離し、水相を１００mlずつのヘキサン類
で更に２回抽出した。合わせた有機抽出液を水、５％Ｎ
ａＨＣＯ3 、５％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 、水、および飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、次にＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を
除去し、残留物を蒸留（５５℃／．１トル）して不純な
α，α−ジ−イソプロピル−γ−ブチロラクトンを無色
液体として得、これを次にＨＰＬＣ（シリカゲル；ヘキ
サン中５％アセトン）により精製し、１．０８ｇ（１
３．４％）の純物質を得た：
【００３１】1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ，Ｍｅ4 Ｓｉ）
δ４．２２（ｔ，２，Ｊ＝８Ｈｚ，γ−ＣＨ2 ），２．
４−１．８（ｍ，４，β−ＣＨ2 およびＣＨ（ＣＨ3 ）
2 ）０．９９（ｄ，６，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ3 ）、０．９
４ppm （ｄ，６，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ3 ）；ＩＲ（ニー
ト）１７６０cm-1（Ｃ＝０，γ−ラクトン）。
【００３２】分析 Ｃ10Ｈ18Ｏ2 に対する計算値：Ｃ，
７０．５５；Ｈ，１０．６６。実測：Ｃ，７０．７４；
Ｈ，１０．３７。
【００３３】例６α，α−ジ−イソプロピル−γ−チオロブチロラクトン
【００３４】この化合物はα，α−ジ−イソプロピル−
γ−ブチロラクトン４５９mg（２．７０ミリモル）を、
ＤＭＡ５ml中チオール酢酸カリウム７５６mg（６．６２
ミリモル）で、かきまぜながら１５０〜１６０℃で２４
時間処理することにより調製した。前記のようにヘキサ
ン類および水で仕上げ処理後、生成物を先ずシリカゲル
上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１９
／１）により、次にＨＰＬＣ（シリカゲル、ヘキサン類
中５０％ベンゼン）により精製した。主フラクションを
集め、溶媒を除去し、その物質を連球で蒸留（ポット温
度５５〜６０℃／．２〜．３トル）し無色液体を得た。
ＨＰＬＣ（シリカゲル、ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ２．５
％）により精製してα，α−ジ−イソプロピル−γ−チ
オブチロラクトン４０mg（８．０％）を無色液体として
得た。 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3，Ｍｅ4 Ｓｉ）δ３．
３２（ｔ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，γ−ＣＨ2 ），２．２５
（ｔ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，β−ＣＨ2 ）、２．４−１．９
（ｍ，２，ＣＨ（ＣＨ3 ）2）、０．９９ppm （ｄ，１
２，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ3 ）；ＩＲ（ニート）１７００cm
-1（Ｃ＝０、チオールエステル）；ＵＶ（９５％ Ｅｔ
ＯＨ）λmax ２５１nm（ε＝５５０）。
【００３５】分析 Ｃ10Ｈ18ＯＳに対する計算値：Ｃ，
６４．４７；Ｈ，９．７４；Ｓ，１７．２１。実測値：
Ｃ，６４．７９；Ｈ，９．７１；Ｓ，１７．２０。
【００３６】例 ７α−ｔ−ブチル−γ−ブチロラクトン
【００３７】ヘキサン中２．４Ｍ ｎ−ブチルリチウム
８．３３ml（２０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ５０ml中ジ−
イソプロピルアミン３．４０ｇ（２０ミリモル）の０℃
の溶液へ加えることにより調製したリチウムジ−イソプ
ロピルアミドの溶液を−７８℃に冷却し、これへ３０分
にわたり乾燥ＴＨＦ５０ml中ｔ−ブチル酢酸メチル２．
６０ｇ（２０ミリモル）の溶液を滴加した。混合物を−
７８℃で１時間かきまぜてから１，２−ジブロモエタン
１８．８ｇ（１００ミリモル）とＨＭＰＡ１０mlを一時
に加えた。混合物を−７８℃で４時間かきまぜてから室
温までゆっくり温めた。水（１００ml）を注意深く加
え、次に混合物を１００mlずつのヘキサンで３回抽出し
た。合わせた有機抽出液を水（１００ml）で、次に飽和
ＮａＣｌ（５０ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し
た。溶媒を除去し、生成物の２−ｔ−ブチル−４−ブロ
モ酪酸メチルを真空蒸留により精製した。このエステル
を２Ｎ ＮａＯＨ ２５ml（５０ミリモル）と２時間還
流することにより加水分解し、水を真空で除去し、残留
物を、蒸留装置に連結された能率よいかきまぜ機を具え
た２００ml丸底フラスコ中でジ−ｎ−ブチルフタレート
２５ml中に懸濁し、激しくかきまぜながら油浴中真空下
に（．５トル）ゆっくり１８０℃に加熱した。留出液を
集め、ジ−ｎ−ブチルフタレートが蒸留器ヘッドで還流
し始めたとき反応を停止させた。次に生成物α−ｔ−ブ
チル−γ−ブチロラクトンを真空蒸留により精製した。
【００３８】例８α−ｔ−ブチル−γ−チオロブチロラクトン
【００３９】ＤＭＡ１０ml中α−ｔ−ブチル−γ−ブチ
ロラクトン１．４２ｇ（１０ミリモル）とチオール酢酸
カリウム１．７ｇ（１５ミリモル）の混合物を１５０〜
１６０℃で４時間加熱した。混合物をヘキサン（５０m
l）と水（５０ml）との間に分配した。ヘキサン相を
水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
した。溶媒を除去し、残留物を真空で蒸留してα−ｔ−
ブチル−γ−チオールブチロラクトンを得た。
【００４０】例９α，α−ジ−ｔ−ブチル−γ−ブチロラクトン
【００４１】乾燥ＴＨＦ２５ml中α−ｔ−ブチル−γ−
ブチロラクトン１．４２グラム（１０ミリモル）の溶液
を、ＴＨＦ２５ml中リチウムジ−イソプロピルアミド１
０ミリモルの−７８℃の溶液（前記のようにして調製）
へ２０分間にわたり滴加し、混合物を−７８℃で１時間
かきまぜた。クロロトリメチルシラン（１．３ｇ、１２
ミリモル）を一時に加え、混合物を−７８℃で１時間か
きまぜ、室温までゆっくり温め、次にヘキサン類１００
ml中に注いだ。混合物を冷水５０ml、飽和ＮａＣｌ ２
５mlで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を除去
し、α−ｔ−ブチル−γ−ブチロラクトンのトリメチル
シリルエノレートを真空蒸留により単離した。Ｒｅｅｔ
ｚおよびＳｃｈｗｅｌｌｎｕｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．１７号、１４５５〜１４５８（１９７
８）により記述されているように、シリルエノレートを
１０mlの乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、ｔ−ブチルクロリ
ド２．７ｇ（３０ミリモル）および触媒量（約５０mg）
のＺｎＣｌ2 で室温において２４時間処理した。この混
合物へ冷５％ＮａＨＣＯ3 ３０mlを加え、次にこれを
１５mlずつの水で４回抽出し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
た。溶媒を除去し、生成物α，α−ジ−ｔ−ブチル−γ
−ブチロラクトンを真空蒸留により精製した。
【００４２】例１０α，α−ジ−ｔ−ブチル−γ−チオロブチロラクトン
【００４３】ＤＭＡ５ml中α，α−ジ−ｔ−ブチル−γ
−ブチロラクトン１．０ｇ（５ミリモル）およびチオー
ル酢酸カリウム２．３ｇ（２０ミリモル）の混合物を１
５０〜１６０℃で１８時間加熱した。混合物をヘキサン
２５mlと水２５mlとの間に分配し、ヘキサン層を水で、
次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し
た。溶媒を除去し、残留物を連球で蒸留して（ポット温
度７０℃／．２トル）不純α，α−ジ−ｔ−ブチル−γ
−チオロブチロラクトンを得、このものを次にＨＰＬＣ
（シリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２．５％）により
精製した。
【００４４】例１１γ−エチル−γ−メチル−γ−チオロブチロラクトン
【００４５】ＤＭＡ１０ml中γ−エチル−γ−メチル−
γ−ブチロラクトン１．５４ｇ（１２ミリモル）および
チオール酢酸カリウム２．８ｇ（２４ミリモル）の混合
物を１５０〜１６０℃で４時間加熱した。混合物をヘキ
サン１００mlと水１００mlとの間に分配し、有機相を
水、続いて飽和ＮａＣｌで洗浄し、次にＮａ2 ＳＯ4 上
で乾燥した。溶媒を蒸発により除き、残留物を真空蒸留
してγ−エチル−γ−メチル−γ−チオロブチロラクト
ンを得た。
【００４６】例１２α，γ−ジエチル−α，γ−ジメチル−γ−チオブチロ
ラクトン
【００４７】ＤＭＡ５ml中α，γ−ジエチル−α，γ−
ジメチル−γ−ブチロラクトン１．１０ｇ（５．９ミリ
モル）およびチオール酢酸カリウム１．６６ｇ（１４．
６ミリモル）の混合物を１５０〜１６０℃で４時間加熱
した。混合物をヘキサン５０mlと水５０mlとの間に分配
し、有機相を水、続いて飽和ＮａＣｌで洗浄し、次にＮ
ａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を蒸発により除去し、残
留物を真空蒸留してα，γ−ジエチル−α，γ−ジメチ
ル−γ−チオブチロラクトンを得た。
【００４８】例１３ 下記試験により化合物を、マウスにおける抗痙攣剤活性
および毒性について試験した。
【００４９】抗痙攣剤試験 ペンチレンテトラゾール発作閾値試験 ペンチレンテトラゾール（８５mg／kg；ＣＤ９７または
１００mg／kg；ＣＤ１００）をマウスに体重１ｇ当り
０．０１mlの用量で腹腔内注射する。動物を隔離ケージ
内に置き、次の３０分間発作の有無を観察する。閾値の
痙攣は少なくとも５秒間持続する間代性痙攣の一つのエ
ピソードとして定義する。３０分間の観察時間中、閾値
の痙攣が無いことを終点と見做し、その物質がペンチレ
ンテトラゾール発作の閾値を上昇させる能力をもつこと
を示す。
【００５０】最大電気ショック発作試験 試験物質の最
高効果の時に各動物の眼に１滴の０．９％塩化ナトリウ
ムを適用する。眼に角膜電極を適用し、５０ｍＡの電気
刺激を０．２秒間送る。動物を手で保持し、発作が観察
された刺激の時に解放する。後肢緊張性伸張成分の消失
をこの試験に対する終点と見做す。もし後肢の緊張性伸
張が身体の面に関し９０°を越えないならばその緊張性
成分は消失したと見做す。
【００５１】毒性に対する回転棒試験 この試験は神経
毒性を評価するためマウスを用いる。６回転／分で回転
している回転棒の上にマウスを置き、１０分間その平衡
維持について試験する。試験物質を与える前に全マウス
を前以て試験する。試験物質の最高効果時に、マウスを
１０分間回転棒上に戻す。この回転している棒上で動物
が１０分間その平衡を維持できないことにより神経学的
不利益（毒性）が示される。
【００５２】α−エチル−α−メチル−γ−チオブチロ
ラクトン（α−ＥＭＴＢＬ）の抗痙攣特性を上記試験に
よりマウスで測定した。この化合物は８５mg／kgのペン
チレンテトラゾールにより生じた間代性発作から保護し
た（ＥＤ５０＝１３１mg／kg）。１００mg／kgのペンチ
レンテトラゾールに対して試験したときは、間代性発作
（ＥＤ５０＝１４３mg／kg）および緊張性発作（ＥＤ５
０＝８５mg／kg）を防止した。その上、このものは最大
電気ショック発作からマウスを保護することができ、お
よそ２３０mg／kgのＥＤ５０を有した。急性毒性に対す
る試験はα−ＥＭＴＢＬがおよそ３５０mg／kgのＴＤ５
０を有することを示した。従って、α−ＥＭＴＢＬはペ
ンチレンテトラゾール発作および最大電気ショック発作
両方に対し無毒性用量で保護を与える。
【００５３】比較として、α−エチル−α−メチル−γ
−ブチロラクトン（α−ＥＭＢＬ）は８５mg／kgのペン
チレンテトラゾールにより生ずる間代性発作に対し２２
６mg／kgのＥＤ５０で、１００mg／kgのペンチレンテト
ラゾールにより生ずる間代性発作に対し３０４のＥＤ５
０で、また１００mg／kgのペンチレンテトラゾールによ
り生ずる緊張性発作に対しては２５０mg／kgのＥＤ50で
保護した。最大電気ショック発作に対するα−ＥＭＢＬ
による保護は３５０mg／kgまでの用量で観察されなかっ
た。α−ＥＭＢＬに対するＴＤ５０（回転棒試験）は約
３５０mg／kgであった。従って、α−ＥＭＢＬは無毒性
用量においてはペンチレンテトラゾール発作に対しての
み保護を与える。
【００５４】要約すると、α−ＥＭＴＢＬは一層強力な
抗痙攣薬であり、α−ＥＭＢＬよりも広い作用スペクト
ルをもつ。
【００５５】またα−イソプロピル−γ−チオブチロラ
クトンも８５mg／kgのペンチレンテトラゾールおよび最
大電気ショックに対し試験した。このものはペンチレン
テトラゾール発作（ＥＤ５０−１３７mg／kg）および最
大電気ショック発作（ＥＤ５０−２４０mg／kg）を妨げ
た。この化合物は回転棒試験において２７８mg／kgのＴ
Ｄ５０を有した。従って、イソプロピル誘導体もα−Ｅ
ＭＴＢＬと似た広い作用スペクトルをもつきわめて強力
な抗痙攣薬である。
【００５６】正常に投与される抗痙攣剤化合物の量は、
受容者の身体的特性および痙攣発作の軽重により主とし
て決まる。投与される量は有効量、即ち医学上有益であ
るが、その使用に伴なう利益を上廻る毒性効果を与えな
い量である。成人の投薬量は活性化合物約１０ミリグラ
ムから上向きにわたるのが普通である。好ましい投与経
路はカプセル、錠剤、シロップ、エリキシル剤などの形
で経口によるが、非経口投与も使用できる。活性化合物
を製薬上容認される希釈剤および担体中に治療投薬形と
して適当に製剤化することは、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ編、第１６版、１９８０
年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，イース
トン、ペンシルバニア州といった製薬分野の一般的教科
書を参考にして調製できる。
【００５７】本明細書の開示により、本発明の趣旨と範
囲から離れることなく種々な他の例が当業者にとって明
らかとなるであろうが、あらゆるこのような他の例は特
許請求の範囲に包含されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエフレイ アラン レバイン アメリカ合衆国ミズリー州セント ルイ ス，キングズハイウエイ 6615

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式： 【化１】 （式中、Ｒ1 ＝１から４の炭素原子を有するアルキルま
    たはアルケニル、 Ｒ2 ＝１から４の炭素原子を有するアルキルまたはアル
    ケニル、 Ｒ3 ＝Ｈ、１から４の炭素原子を有するアルキルまたは
    アルケニル、 Ｒ4 ＝Ｈ、１から４の炭素原子を有するアルキルまたは
    アルケニル；そして式中のＲ1 とＲ2 は異なるアルキル
    またはアルケニル基である）を有することを特徴とする
    化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 とＲ2 はアルキルであり、Ｒ3 とＲ
    4 はＨである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 α−エチル−α−メチル−γ−チオブチ
    ロラクトンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1145362B (it) * 1980-03-06 1986-11-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
US4851085A (en) * 1988-07-11 1989-07-25 Gaf Corporation Purification of butyrolactone
CA2130723C (en) * 1993-09-03 2006-01-31 Wilhelm Quittmann Process for preparing y-mercaptocarboxylic acid derivatives
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
FR2800069A1 (fr) 1999-10-22 2001-04-27 Centre Nat Rech Scient 3-amino-2,2-di-c-alkyl-1,4-butyrolactones et 1,4- thiobutyrolactones n-substituees utiles comme stimulant de l'activite de l'acide gamma-aminobutyrique et leur procede de preparation
US20030037354A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-20 Ornitz David M. Animal model with disrupted Fgf14 gene
CN112724403B (zh) * 2019-10-14 2022-10-04 中国科学院上海有机化学研究所 聚(γ-硫代丁内酯)及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2402639A (en) * 1940-09-19 1946-06-25 Du Pont Lactones of mercapto carboxylic acids and process of preparing them
US2978460A (en) * 1955-09-20 1961-04-04 Goodrich Co B F Thiolactones and method of preparation
GB1049283A (en) 1962-04-14 1966-11-23 Distillers Co Yeast Ltd Substituted butyro-lactones and -thiolactones
US3488732A (en) * 1967-02-21 1970-01-06 Mobil Oil Corp Heterocyclic ring compounds and preparation of same

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DK615886A (da) 1987-06-21

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