CH652712A5 - Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et compositions destinees a la medecine humaine ou veterinaire et a la cosmetique les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés qui sont des adducts, de dihydroxy-1,8 anthrone-9, leur procédé de préparation, ainsi que des compositions thérapeutiques ou cosmétiques les contenant en tant que substances actives.
Les adducts selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante:
(I)
30
dans laquelle:
Rx et R2, pris ensemble, forment un des radicaux divalents suivants:
n—r,
•C02R4
^C02R,4
"CO^Hc
~co2R'5
R3, R4 et R'4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, et
Rs et R'5, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone à l'exclusion de R5 = R's = CH3, un radical mono- ou dihydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle.
Selon l'invention, les radicaux cycloalkyle, phényle et benzyle peuvent être mono- ou polysubstitués par au moins un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un radical trifluorométhyl ou un halogène (CI, Br, I ou F). En outre, les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels lorsque les radicaux R4 et/ou R'4 ou R5 et/ou R'5 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R! et R2 pris ensemble forment le radical i, on peut en particulier citer ceux rassemblés dans le tableau I.
Tableau I
r, - r„ =
n-r-,
Composés N°
R3
1
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinimide
H
2
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-nwthylsuccinimide
-ch3
3
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-ct,p-N-éthylsuccinimide
-c2h5
4
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-propylsuccinimide
-n-C3H7
5
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-isopropylsuccinimide
-iso-C3H7
6
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-butylsuccinimide
-n-C4H9
n /
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-isobutylsuccinimide
-iso-C4H9
8
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-hexylsuccinimide
-n-C6H13
9
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-(hydroxy-2 éthyl)succinimide
-ch2-ch2oh
10
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-(dihydroxy-1,2 propyl)succini-mide
-ch2-ch-ch2oh
1
oh
11
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-(hydroxy-2 éthyloxy-2 éthyl)-succinimide
—(ch2)2—o—(ch2)2 - oh
12
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-N-phénylsuccinimide
-cöh5
652 712 4
Parmi les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux Rj et R2 pris ensemble forment le radical ii, on peut en particulier citer ceux rassemblés dans le tableau II.
Tableau II R, - R- =
' CC^R^
co2R'4
Composés n°
r4
13
Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinique h
h
14
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de diméthyle
-ch3
-ch3
15
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de diéthyle
-c2hs
-c2h5
16
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de dipropyle
-c3h7
-c3h7
17
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de diisopropyle
.ch3
-ch^
^h3
yCH3 -CK
ch3
18
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de dibutyle
-c4h9
-C4H9
19
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de diisobutyle
-iso-C4Hg
-iso-C4H9
20
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de dipentyle
-CsHn
-CsH^
21
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-cc,ß-succinate de dicyclohexyle
-CôHn
-c6hu
Parmi les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux Rj et R2 pris ensemble forment le radical iii, on peut en particulier citer ceux rassemblés dans le tableau III.
Tableau III
»1 - «4 ■ XC°2E5 C02E'5
Composés n°
Rs
R's
22
Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateique
H
H
23
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de monométhyle
H
-ch3
24
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de diéthyle
-c2h5
-c2h5
25
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de dipropyle
-c3h7
-c3h7
26
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de diisopropyle
-iso-C3H7
-iso-C3H7
27
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-cc,ß-mateate de dibutyle
-C4H9
-C4H9
28
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,P-maléate de diisobutyle
-iso-C4H9
-iso-C4H9
29
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-maléate de dipentyle
-csh^
30
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de dihexyle
-c6h13
-c6h13
31
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-cc,P-maléate de dicyclobutyle
-c4hv
-c4h7
32
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,p-maléate de dicyclopentyle
-c5h9
-c5h9
33
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-maléate de dicyclohexyle
-c6h„
-c6h„
34
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,p-malêate de dibenzyle
—ch2c6h5
— CH2C6Hs
35
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-cc,P-maléate de méthyle et de pentyle
-ch3
-CSH„
36
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de méthyle et d'hexyle
-ch3
-c6h13
37
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-maléate de méthyle et d'octyle
-ch3
-c8h17
38
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate d'éthyle et de butyle
-c2hs
-C4H9
5
Tableau (suite)
652 712
Composés N°
R5
R's
39
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,P-maléate d'éthyle et de pentyle
-c2h5
-cshal
40
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate d'éthyle et d'hexyle
-c2h5
-c6h13
Les composés selon l'invention sont obtenus en faisant réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 (ou anthraline) avec un composé insaturé (phitodiène), ce composé pouvant être éthylénique ou acétyiénique, la réaction étant effectuée dans un solvant organique approprié et plus particulièrement le tétrahydrofuranne (THF) ou l'acétonitrile en présence éventuellement d'un catalyseur.
La réaction peut être conduite soit à la température ordinaire,
soit à la température d'ébullition du solvant utilisé et de préférence sous atmosphère d'argon et à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière.
L'évolution de la réaction est suivie par Chromatographie sur couche mince de gel de silice.
Après la fin de la réaction et lorsque le produit attendu cristallise au sein du mélange réactionnel, celui-ci est essoré, lavé, séché, puis analysé.
Lorsque le produit n'est pas obtenu sous forme cristallisée, le solvant de réaction est éliminé sous pression réduite et le résidu obtenu est alors fractionné par passage sur une colonne de Chromatographie de gel de silice.
La synthèse des composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R] et R2 pris ensemble forment le radical i, c'est-à-dire les composés de formule 3, peut être représentée par le schéma réactionnel suivant: R,
(1) (3)
Dans cette synthèse, on fait réagir en quantité équimoléculaire ou en léger excès un composé insaturé philodiène à savoir soit le maléamide 2 avec R3 = H, soit un maléamide N-substitué 2 avec R3H sur l'anthraline 1 dans un solvant organique et de préférence dans l'acétonitrile.
Comme indiqué précédemment pour les conditions générales, la réaction entre l'anthraline et le maléimide N-substitué ou non est effectuée soit à la température ambiante, soit à la température d'ébullition de l'acétonitrile.
Lorsque la réaction est effectuée à ébullition du solvant, le temps de réaction est généralement compris entre 5 et 20 h.
Lorsque la réaction est conduite à température ambiante, sa durée peut être de l'ordre de 24 h à 1 semaine.
La synthèse des composés de formule (I) dans lesquels Rj et R2 pris ensemble forment le radical iii, c'est-à-dire les composés de formule 5, peut être représentée par le schéma réactionnel suivant:
, CO^RV
r4 = r-4 = h ou
R4 = Rs et R'4 = R's ou bj H, + cslérification io La réaction consiste à faire réagir l'anthraline 1 sur un acétylène dicarboxylate de formule 4 dans le THF, comme solvant organique, en présence d'une catalyse basique telle que par exemple le méthy-late de lithium.
(Les acétylènedicarboxylate 4 sont préparés selon le procédé dé-15 crit par GJ. Jeffrey et A.I. Vogel, «J. Chem. Soc.», 1948, p. 674.)
La réaction est de préférence conduite à température ambiante pendant un temps pouvant être compris entre 15 h et 1 semaine.
Cette réaction est plus particulièrement utilisée pour la préparation des composés de formule 5 dans lesquels R5 = R's. 20 Lorsque l'on souhaite obtenir les composés de formule 5 dans lesquels R5 ^ R'5, ceux-ci sont de préférence obtenus par réaction de transestérification à partir des composés de formule 5 dans lesquels Rs = R'5 en présence de l'alcool de substitution comme solvant et en catalyse acide.
25 -Par hydrolyse douce des composés de formule 5, il est possible d'obtenir les composés dans lesquels soit R5 soit R'5 représente un atome d'hydrogène.
Le diacide de la formule 6 est obtenu à partir des composés de formule 5 en les traitant en solution dans le dioxanne à l'aide d'acide 30 chlorhydrique.
Après la fin de la réaction, le mélange réactionnel est alors extrait au chloroforme. Après séchage et évaporation du chloroforme, le résidu est ensuite repris dans un solvant approprié et le produit est obtenu sous forme de cristaux.
35 Les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R, et R2 pris ensemble forment le radical ii, c'est-à-dire les composés de formule 7, sont obtenus par réaction d'hydrogénation catalytique (palladium sur charbon) des composés de formule 5 en solution dans un alcool tel que l'éthanol.
40 Ces composés peuvent également être obtenus à partir des composés de formule 6 soit directement par hydrogénation lorsque R4 = R'4 = H, soit par hydrogénation puis estérification ultérieure du composé obtenu lorsque R4 et R'4 # H.
La structure des composés selon l'invention a pu être vérifiée par 45 spectrographie de RMN (résonance magnétique nucléaire).
Il a été observé que les composés de l'invention pouvaient être appliqués par voie systémique et en particulier par voie percutanée en médecine humaine ou vétérinaire, en particulier dans le traitement du psoriasis et des verrues et en cosmétique.
50 Le psoriasis cutané se manifeste essentiellement par l'apparition de squames sèches blanchâtres ou nacrées.
Le psoriasis se manifeste de préférence au genou et au coude, au sacrum, à la plante des pieds, à la paume de la main, à la poitrine, à la face et également sur le cuir chevelu.
55 Les essais effectués ont permis de montrer que ces composés présentent une bonne activité lorsqu'ils étaient incorporés dans différents véhicules pharmaceutiques.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés se-60 Ion l'invention.
Exemple 1:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a.,ß-succinimide (composé N° 1)
65 Un mélange de 1,12 g d'anthraline (5 • 10" mol), de 0,48 g de maléimide (5 • 10" mol) dans 40 cm3 d'acétonitrile, placé sous atmosphère inerte, protégé de l'humidité de l'air et de la lumière est porté à reflux pendant 15 h.
652 712
6
Le produit attendu cristallise au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, le solide jaune pâle est essoré puis séché. On obtient 1,3 g de produit qui se décompose à partir de 220°C.
Analyse pour C18H13N05 :
Calculé: C 66,87 H 4,05 N 4,33 O 24,74%
Trouvé: C 66,76 H 4,08 N4,49 0 24,90%
Exemple 2:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß N-éthylsucci-nimide (composé N° 3)
Un mélange de 2,26 g d'anthraline (10"" mol), d'un équivalent de N-éthylmaléimide dans 50 cm3 d'acétonitrile anhydre est agité à la température ordinaire, sous atmosphère d'argon, à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air pendant 1 semaine. Le produit formé cristallise au fur et à mesure de sa formation. Il est essoré, séché sous pression réduite à 115°C. On obtient ainsi 3,2 g de poudre blanche se décomposant vers 220° C.
Analyse pour C2oH1TN05:
Calculé: C 68,37 H 4,88 N3,99 0 22,77%
Trouvé: C 68,22 H 4,91 N 3,94 0 22,85%
Exemple 3:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afi-N-phènylsuc-cinimide (composé N° 12)
Un mélange de 2,26 g d'anthraline et de 1,73 g de N-phényl maléimide (1 Eq) dans 100 cm3 d'acétonitrile anhydre est agité pendant 24 h à la température ordinaire sous atmosphère d'argon et à l'abri de la lumière. Le produit de réaction cristallise au sein du mélange réactionnel. Il est essoré puis séché sous pression réduite à 100°C. Le solide blanc ainsi obtenu (3 g) se décompose à 220° C.
Analyse pour C24H17N05 :
Calculé: C 72,17 H 4,29 N 3,51 0 20,03%
Trouvé: C 72,07 H 4,18 N 3,44 O 19,97%
Exemple 4:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de diméthyle (composé N° 14)
a) A une solution de 3 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,P-maléate de diméthyle dans 60 cm3 d'éthanol absolu placée dans un autoclave on ajoute 300 mg de palladium fixé sur charbon après l'avoir soigneusement lavé à l'éthanol. Dans ce mélange ainsi obtenu, on fait passer un courant d'azote. L'hydrogène est alors introduit et maintenu à une pression de 90 bar environ pendant 7 h.
On fait passer ensuite à nouveau un courant d'azote dans la solution, puis le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite à 40° C. On obtient ainsi, après séchage, 3 g de produit jaune souillé de deux impuretés.
Ce produit est solubilisé dans 60 cm3 de chloroforme, la solution est filtrée rapidement. Quelques minutes après, le produit cristallise, il est essoré, puis séché à la température ordinaire.
Dans le but d'éliminer le chloroforme fixé sur ce produit, il est à nouveau dissous dans le minimum d'acétone (15 cm3), la solution obtenue est filtrée. Au filtrat on ajoute le triple de son volume d'eau distillée. Le diester attendu cristallise sous forme d'aiguilles blanches. Il est essoré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite sur anhydre phosphorique (poids obtenu: 1,5 g). F = 126°C.
Analyse pour C20H18O7, H20:
Calculé: C 61,85 H 5,19 O 32,95%
Trouvé: C 62,12 H 5,18 O 32,78%
b) Ce produit peut également être préparé de la façon suivante: Une suspension de 1 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,p-maléate de diméthyle dans 15 cm3 d'acide acétique, de 8 g d'amalgame de zinc fraîchement préparé et de 2 cm3 d'eau est agitée à la température ordinaire. A celle-ci on ajoute goutte à goutte en 1 h 8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange ainsi obtenu est agité pendant 20 h à la température ordinaire.
L'amalgame est alors éliminé par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite à une température inférieure à 50° C.
Le solide obtenu est purifié suivant la méthode précédente. Exemple 5:
Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afi-malêi-que (composé N° 22).
a) A une solution de 50 g d'anthraline dans 600 cm3 de THF anhydre placée sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air on ajoute 15 cm3 d'une solution méthanolique à 1% de méthylate de lithium, puis 44 cm3 d'acétylène dicarboxylate de méthyle. Le mélange ainsi obtenu est agité pendant 2 d à la température ordinaire, puis concentré au dixième de son volume. On ajoute ensuite 300 cm3 de benzène anhydre.
1 h après, le solide est essoré, lavé au mélange benzène/hexane puis séché. Les 49 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,P-maléate de diméthyle sont recristallisés dans le toluène. On obtient une poudre beige qui se décompose à une température voisine de 200° C.
Analyse pour C2oH1607:
Calculé: C 65,22 H 4,38 0 30,41%
Trouvé: C 65,11 H 4,37 0 30,32%
b) Une solution de 15 g de' diester ainsi obtenu dans un mélange de 200 cm3 de dioxanne et 300 cm3 d'acide chlorhydrique 5N est portée à l'abri de la lumière à 100°C pendant 24 h sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est alors extrait au chloroforme. La phase chloroformique est séchée sur sulfate de sodium, puis rectifiée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris au mélange éther/hexane, le produit attendu cristallise lentement. Il est essoré et séché à 110°C sous pression réduite. On obtient ainsi 12 g de poudre beige que l'on solubilise dans 75 cm3 d'acétone, la solution est filtrée. Au filtrat on ajoute alors 300 cm3 de benzène. Le diacide cristallise; on élimine ainsi les traces de diester. Il est agité ensuite dans le minimum d'acide chlorhydrique 2N, essoré, puis séché à 110°C sous pression réduite et sur anhydride phosphorique pendant 24 h. Le solide beige obtenu contient 0,75 mol d'eau.
Analyse pour C1SH1207 (3/4 H20):
Calculé: C 61,11 H 3,85 0 35,05%
Trouvé: C 60,93 H 4,26 0 34,95%
Exemple 6:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de monométhyle (composé N° 23)
Une solution de 15 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,p-maléate de diméthyle dans 900 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 900 cm3 de dioxanne est portée à l'abri de la lumière à 100° C pendant 5 h. A ce stade, on vérifie par Chromatographie sur couche mince qu'il reste peu de diester de départ et que le diacide (composé N° 22) n'est pas encore formé.
Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le solide est lavé à l'eau et séché. Les 13 g de produit obtenu sont recristallisés une fois dans un melange acétone/toluène et une seconde fois dans un mélange acétone/chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 4,5 g de poudre blanche fondant à 315-320'C (fusion instantanée). Le spectre de masse correspond à la structure attendue (Ci9HI407, pic moléculaire à m/e: 354) ainsi que le spectre de RMN.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
652 712
Exemple 7:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afi-malèate de diéthyle (composé N° 24)
A une suspension placée sous atmosphère d'argon, agitée à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air de 3,39 g d'anthraline (1,5 • 10 " mol) dans 30 cm3 de THF anhydre, on ajoute successivement 1 cm3 d'une solution à 0,5% de méthylate de lithium dans le méthanol, puis 4 cm3 d'acétylènedicarboxylate d'éthyle.
Le mélange réactionnel est alors porté à une température de 60=C pendant 3 h, puis concentré sous pression réduite.
L'huile de couleur rouge sombre obtenue est alors reprise par 20 cm3 de benzène anhydre; par refroidissement, un solide jaune cristallise. Il est essoré, puis cristallisé une seconde fois dans le benzène.
Les cristaux blancs ainsi obtenus après filtration, puis séchage à 100°C, ont un point de fusion de 196C.
Analyse pour C22H20O7:
Calculé: C 66,66 H 5,08 0 28,25%
Trouvé: C 66,65 H 5,11 0 28,27%
Exemple 8:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afl-maléate de diisopropyle (composé N° 26)
A une suspension agitée de 11,3 g d'anthraline dans 150 cm3 de THF anhydre protégée de l'humidité de l'air et de la lumière, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 15 g d'acétylènedicarboxylate d'isopropyle, puis 4 cm3 d'une solution de méthylate de lithium à 0,5% dans le méthanol. Le mélange réactionnel est porté à la température d'ébullition du THF pendant 2 h, puis concentré sous pression réduite. Le résidu rouge sombre est solubilisé dans le minimum de toluène. La phase toluénique est déposée sur une colonne de Chromatographie de gel de silice.
Le produit attendu est élué au chloroforme, puis recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène/hexane après concentration des phases d'élution. On obtient, après essorage et séchage, 10 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 203° C.
Analyse pour ^-"24^24^7 ■
Calculé: C 67,91 H 5,70 0 26,39%
Trouvé: C 68,15 H 5,90 0 26,47%
Exemple 9:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afl-maléate de dibutyle (composé N° 27)
A une suspension, placée sous atmosphère d'argon, agitée à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière de 3,40 g d'anthraline dans 40 cm3 de THF anhydre, on ajoute successivement 1 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de lithium à 0,5%, puis 5 g d'acétylènedicarboxylate de butyle fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est alors porté à la température d'ébullition du THF pendant 2 h. Ensuite, il est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle obtenue est diluée par 30 cm3 de benzène et la soluiton est ensuite déposée directement sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme. Après concentration des phases chloroformiques, le solide est cristallisé une fois dans le cyclo-hexane, puis dans un mélange hexane/benzène. Les cristaux blancs ainsi isolés fondent à 148 : C.
Analyse pour C21iH2807 :
Calculé: C 69,01 H 6,24 0 24,75%
Trouvé: C 68,86 H 6,26 O 24,85%
Exemple 10:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afi-maléate de dipentyle (composé N° 29)
Une solution de 5 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de méthyle et pentyle (composé N 35) dans 50 cm3 de pentanol est portée à ébullition pendant 40 h en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique. Après refroidissement, le produit attendu est précipité par addition d'hexane. On obtient 3 g de poudre beige que l'on purifie par Chromatographie sur gel de silice suivie d'une cristallisation dans le mélange benzène/hexane. Les cristaux beiges obtenus ont un point de fusion de 144° C.
Analyse pour C28H3207 :
Calculé: C 69,98 H 6,71 O 23,31%
Trouvé: C 70,06 H 6,72 O 23,19%
Exemple 11:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a$-maléate de diyclohexyle (composé N° 33)
A une suspension agitée de 11,3 g d'anthraline dans 150 cm3 de THF anhydre protégée de l'humidité de l'air et de la lumière, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 20,38 g d'acétylènedicarboxylate de cyclohexyle puis 3,5 cm3 de méthylate de lithium à 0,5% dans le méthanol. Le mélange réactionnel est porté à la température d'ébullition du THF pendant 1 h.
Après concentration sous pression réduite, le produit obtenu est dissous dans le minimum de toluène. La phase toluénique est déposée sur une colonne de Chromatographie de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange toluène/acétate d'éthyle (4/1), puis cristallisé dans un mélange toluène/hexane et enfin lavé au chlorure de méthylène. On obtient ainsi, après séchage, 16 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 230° C.
Analyse pour C30H32O7:
Calculé: C 71,41 H 6,39%
Trouvé: C 71,63 H 6,48%
Exemple 12:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afi-maléate de dibenzyle (composé N° 34)
A une suspension de 11,3 g d'anthraline dans 150 cm3 de THF anhydre protégée de l'humidité de l'air et de la lumière, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 16 g d'acétylènedicarboxylate de benzyle et 3,5 cm3 d'une solution de méthylate de lithium à 0,5% dans le méthanol. Le milieu réactionnel est agité 18-h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, l'huile très colorée obtenue est solubilisée dans 150 cm3 de chlorure de méthylène. Cette solution est lavée à l'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Par addition de 400 cm3 d'hexane, on obtient 19 g de solide que l'on purifie par passage sur un filtre de gel de silice. On obtient ainsi 15,2 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 192° C.
Analyse pour C32H2407 :
Calculé: C 73,84 H 4,65 0 21,51%
Trouvé: C 73,75 H 4,73 0 21,71%
Exemple 13:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-afi-maléate de méthyle et de pentyle (composé N° 35)
Une solution de 15 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,p-maléate de diméthyle dans 100 cm3 de pentanol est portée pendant 24 h à une température de 130°C en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique.
La solution est alors concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans le toluène, la phase toluénique est lavée à
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
652 712
8
l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après concentration, elle est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme puis, après concentration des phases d'élution, on obtient 12,5 g d'un solide beige que l'on recristallise dans le toluène. Les cristaux sont essorés, séchés sous pression réduite. Leur point de fusion est de 136 C.
Analyse pour C24H2407 :
Calculé: C 67,91 H 5,70 0 26,39%
Trouvé: C 67,72 H 5,61 0 26,38%
Exemple 14:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maUate de méthyle et d'hexyle (composé N° 36)
Une solution de 12,6 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthra-
cène-9,10 endo-a,P-malêate de diméthyle dans 100 cm3 d'hexanol est portée à une température de 130°C pendant 72 h en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite, puis reprise au toluène. La phase toluéni-5 que est alors lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et enfin déposée sur une colonne de Chromatographie de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 6 g de poudre beige que l'on cristallise deux fois dans un mélange benzè-io ne/hexane (1/2). Les cristaux blancs ainsi obtenus ont un point de fusion de 118°C.
Analyse pour C25H2607 :
Calculé: C 68,48 H 5,98 0 25,54%
15 Trouvé: C 68,58 H 5,94 0 25,57%
r
Claims (8)
1. Composés se présentant sous forme d'adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
(I)
dans laquelle:
Ri et R2 pris ensemble forment un des radicaux divalents suivants:
(i)
(ü)
(iii)
N-R,
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8-9 anthracène-9,10 endo-a,ß-suceini-mide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8-9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-methyl-succinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8-9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-ethyl-succinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-propyl-succinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-isopro-pylsuccinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-butyl-succinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-isobu-tylsuccinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-hexyl-succinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-(hydroxy-2 éthyl)succinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-(dihy-droxy-1,2 propyl)succinimide,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-(hydroxy-2 éthyloxy-2 éthyl)succinimide,
3
652 712
3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendi-65 cations 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihy-droxy-1,8 anthrone-9 avec un composé insaturé philodiène, éthyléni-que ou acétylênique, ladite réaction étant effectuée dans un solvant organique approprié en présence éventuellement d'un catalyseur.
^ 3
-co2r4
^o2R'4
/'C02I
*c°2R'5
R3, R4 et R'4 représentant un atome d'hydrogène, un radical al-kyle inférieur linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical mono- ou dihydroxyalkyle éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, lesdits radicaux cycloalkyle, phényle et benzyle pouvant être mono- ou polysubstitués par au moins un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un radical trifluorométhyle ou un halogène, et
Rs et R's, identiques ou différentes, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'exclusion de R5 = R's = CH3, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, lesdits radicaux cycloalkyle, phényle et benzyle pouvant être mono- ou polysubstitués par au moins un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un radical trifluorométhyle ou un halogène, ainsi que leurs sels lorsque R4 et/ou R'4 ou Rs et/ou R'5 représentent un atome d'hydrogène.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le composé êthylénique est le maléamide ou un maléamide N-substitué. (i)
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le composé acétylénique est un acétylènedicarboxylate.
5 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-N-phenyl-succinimide,
Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-cc,ß-succi-nique,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate io de diméthyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de diméthyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de dipropyle,
15 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de diisopropyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de dibutyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate 20 de diisobutyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de dipentyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-succinate de dicyclohexyle,
25 Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maléique,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de monométhyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de 30 diéthyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de dipropyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de diisopropyle,
35 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de dibutyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de diisobutyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de 40 dipentyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de dihexyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-maléate de dicyclobutyle,
45 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de dicyclopentyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de dicyclohexyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-maléate de 50 dibenzyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate de méthyle et de pentyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-maléate de méthyle et d'hexyle,
55 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-maleate de méthyle et d'octyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a^-maiéate d'éthyle et de butyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a,ß-mateate 60 d'éthyle et de pentyle,
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a.ß-maleate d'éthyle et d'hexyle.
6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé par le 5
fait que le solvant organique est le tétrahydrofuranne ou l'acétoni- (") trile.
7. Composition thérapeutique destinée à la médecine humaine ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que substance active au moins un composé selon l'une des revendications 1 io (iii) ou 2.
8. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que substance active au moins un composé selon l'une des revendications 1 ou 2.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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