JPH06321776A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗ア
レルギー作用を有する優れた化合物を提供する。 【構成】 式 で表される５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリ
ド化合物およびその塩を有効成分として含有することを
特徴とする抗炎症剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用、坑リウマチ作用および抗アレルギー作用
を有する５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド
化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗炎
症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−フェノキシスルホンアニリド化合物
は種々の化合物が知られているが、このうち本発明化合
物に構造の近いものとしては米国特許第３，８４０，５
９７号明細書が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
明細書に記載のある化合物は薬効が十分でなかった。

【０００４】本発明の目的は、抗炎症作用、解熱作用、
鎮痛作用、坑リウマチ作用および抗アレルギー作用を有
する優れた薬剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される５−
アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物を有効
成分として含有する抗炎症剤が目的を達成できることを
見い出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【０００８】で表される５−アミノ−２−フェノキシス
ルホンアニリド化合物およびその塩を有効成分として含
有することを特徴とする抗炎症剤である。

【０００９】本発明において、塩とはナトリウム、カリ
ウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウ
ムなどとのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びメ
チルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギ
ニンなどの有機塩基との塩である。

【００１０】本発明の抗炎症剤の有効成分である式
（Ｉ）の化合物は、例えば、下記に示す（ａ）〜（ｆ）
の製造工程により得ることができる。

【００１１】（ａ）まず、２−フルオロ−５−ニトロア
ニリンに、メタンスルホン酸またはその反応性誘導体
（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物など）を反応させ
ることにより、式（ＩＩ）

【００１２】

【００１３】で表される化合物を得ることができる。

【００１４】本反応においてメタンスルホン酸を使用す
る場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。また、反
応性誘導体を使用する場合には塩基存在下で行うのが好
ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基が挙げられる。

【００１５】本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、
水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどが挙げられる。

【００１６】（ｂ）次に、式（ＩＩ）の化合物にフェノ
ールを塩基存在下、反応させることにより、式（ＩＩ
Ｉ）

【００１７】

【００１８】で表される化合物を得ることができる。

【００１９】本反応における塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属
ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはト
リエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基な
どが挙げられる。

【００２０】本反応は、無溶媒またはジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水
などの溶媒を任意に選択して行うことができる。

【００２１】本反応においては、ヨウ化カリウム、トリ
ス〔２―（２―メトキシエトキシ）エチル〕アミン、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアン
モニウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−ク
ラウン−６ エーテルなどのクラウンエーテルなどを加
えることにより反応を加速することもできる。

【００２２】（ｃ）次いで、式（ＩＩＩ）の化合物のニ
トロ基を還元することにより、式（ＩＶ）

【００２３】

【００２４】で表される化合物を得ることができる。

【００２５】還元はニトロ基を還元してアミノ基とする
通常の還元方法でよく、例えばパラジウム−炭素、ラネ
ーニッケル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄
や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウム
を用いる還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウムなどを用いる還元などが挙げられる。

【００２６】本反応に用いる溶媒としては、還元方法に
より任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、水、酢
酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリルなどが挙げられる。

【００２７】（ｄ）次いで、式（ＩＶ）の化合物と式
（Ｖ） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ （Ｖ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原
子数１〜５個のアルコキシ基または炭素原子数２〜６個
のアルコキシカルボニル基を示す。）または式（ＶＩ） （Ｒ−ＣＯ）2Ｏ （ＶＩ） （式中、Ｒは炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原
子数１〜５個のアルコキシ基または炭素原子数２〜６個
のアルコキシカルボニル基を示す。）で表される化合物
を反応させることにより、式（ＶＩＩ）

【００２８】

【００２９】（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表
される化合物を得ることができる。

【００３０】本反応は塩基存在化に行うのが好ましく、
塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸
水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアル
カリ金属水素化物、金属ナトリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブ
チルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−
５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基などが挙げられる。

【００３１】本反応は、無溶媒またはジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水などの
溶媒を任意に選択して行うことができる。

【００３２】（ｅ）次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を硝
酸または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化する
ことにより、式（ＶＩＩＩ）

【００３３】

【００３４】（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表
される化合物を得ることができる。

【００３５】ニトロ化反応における硝酸塩としては硝酸
ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどを
用いることができ、使用する溶媒としてはニトロ化剤に
応じて任意に選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、
トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられ
る。

【００３６】（ｆ）最後に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を
加水分解することにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を
得ることができる。

【００３７】本反応における加水分解は、塩基性条件あ
るいは酸性条件における通常のアミドの加水分解方法で
あり、例えば塩基性条件としては水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ｔ−ブトキシカリウムなどを使用する方法、また、
酸性条件としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いる
方法が挙げられる。

【００３８】本反応で使用する溶媒は、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げられ
るが、加水分解の条件により適宜選択するのが好まし
い。

【００３９】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、そ
の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数な
どによって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇで
ある。

【００４０】

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物は、強い
抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、抗アレルギー作用お
よび坑リウマチ作用などを示し、消化管障害などの副作
用が少ないため、本発明は抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤、
坑リウマチ剤および抗アレルギー剤として有用である。

【００４１】

【実施例】次に、製造例、実施例および試験例を挙げ本
発明を更に詳細に説明する。

【００４２】製造例１ （１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン５２．１ｇを
含むピリジン３３４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド４２．１ｇを加え、室温で７時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出物を瀘取後、粗結晶をエタ
ノールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−フルオロ
−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５６．９
ｇを得た。

【００４３】ｍ．ｐ．１６２．５〜１６３．５℃

【００４４】（２）フェノール７３．５ｇおよび水酸化
ナトリウム３１．２ｇを含む２５０ｍｌ水溶液に、Ｎ−
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホン
アミド５０．０ｇを加え、５時間還流後、反応液を氷冷
し、撹拌下、３６％塩酸５０ｍｌ、エタノール２００ｍ
ｌを順に加えた。析出物を瀘取後、水、エタノールの順
で洗浄し、風乾して黄色プリズム晶のＮ−（５−ニトロ
−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド５
２．２ｇを得た。

【００４５】ｍ．ｐ．１１２〜１１３．５℃

【００４６】（３）Ｎ−（５−ニトロ−２−フェノキシ
フェニル）メタンスルホンアミド５２．１ｇに塩化アン
モニウム２．７ｇを含む５１ｍｌ水溶液を加え、８０℃
に加熱撹拌下、鉄粉４２．５ｇを加え、２時間撹拌し
た。反応物を５０℃まで冷却後、酢酸エチルおよび水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をエタノールで再結晶してＮ−（５−ア
ミノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
２９．６ｇを得た。

【００４７】ｍ．ｐ．１１１．５〜１１３．５℃

【００４８】（４）オキサリルクロリド１３．７ｇを含
むジクロロメタン１８０ｍｌ溶液に氷冷下、ｎ−ペンタ
ノール９．５ｇ次いでピリジン８．５ｇを加え、５分間
撹拌した。反応液を−７８℃に冷却下、Ｎ−（５−アミ
ノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド２
０．０ｇおよびピリジン８．５ｇを含むジクロロメタン
７０ｍｌ溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液
に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、３
規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再
結晶して、無色結晶のＮ−［５−（ｎ−ペンチル）オキ
サリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホ
ンアミド１７．２ｇを得た。

【００４９】ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃

【００５０】（５）Ｎ−［５−（ｎ−ペンチル）オキサ
リルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホン
アミド１７．１ｇを含む酢酸６０ｍｌ溶液に、９０℃で
加熱攪拌下、６０％硝酸２．７ｇを加え、１０分間攪拌
した。反応液を室温に戻し、水を加え、析出物を瀘取
後、エタノールで再結晶して黄色針状晶のＮ−［４−ニ
トロ−５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フ
ェノキシフェニル］メタンスルホンアミド１１．５ｇを
得た。

【００５１】ｍ．ｐ．１２３．５〜１２５．５℃

【００５２】（６）Ｎ−［４−ニトロ−５−（ｎ−ペン
チル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メ
タンスルホンアミド２．５ｇを含むテトラヒドロフラン
２５ｍｌ溶液に室温で１０％水酸化ナトリウム水溶液２
５ｍｌを加え、１０分間撹拌した。反応液に３規定塩酸
を加え中和した後、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をアセトン−ｎ−ヘキサンで
再結晶して、橙色針状晶のＮ−（５−アミノ−４−ニト
ロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
１．６ｇを得た。

【００５３】ｍ．ｐ．１７５〜１７６℃

【００５４】実施例１ 錠剤；１錠中に下記の成分を有する。

【００５５】 式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ６８ｍｇ 結晶セルロース ５０ｍｇ コーンスターチ １０ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ────────────────────────── 計 １９０ｍｇ

【００５６】実施例２ カプセル剤；１カプセル中に下記の成分を有する。

【００５７】 式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ３６ｍｇ 結晶セルロース ４０ｍｇ コーンスターチ ５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ ────────────────────────── 計 １８０ｍｇ

【００５８】実施例３ 顆粒剤；１包中に下記の成分を有する。

【００５９】 式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ２００ｍｇ 結晶セルロース １００ｍｇ コーンスターチ １００ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ３５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １５ｍｇ ────────────────────────── 計 ５００

【００６０】試験例１〔カラゲニン足浮腫抑制試験〕 カラゲニン足浮腫抑制試験はウインターらの方法［Ｐｒ
ｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．第１１１
巻、第５４４頁（１９６２年）］に準拠して行った。

【００６１】ウイスター系ラット（１群６匹）を用い、
５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物
（ａ）および対照薬（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌ
の投与量で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを
左肢足蹠に０．１ｍｌ皮下投与した。カラゲニン投与３
時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率（％）を求め
て抗炎症作用を調べた。

【００６２】尚、検体の投与量は０．３ｍｇ／ｋｇとし
た。

【００６３】試験例２〔アジュバント関節炎（治療）試
験〕 アジュバント関節炎（治療）試験は、ウインターらの方
法［Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、第１２巻、第
４７２頁（１９６９年）］に準拠して行った。

【００６４】ルイス系ラット（１群７匹）の左肢足蹠
に、流動パラフィンに懸濁した０．７％マイコバクテリ
ウム ツベルクローシスを皮下注射してアジュバント関
節炎を惹起した。アジュバント投与１５〜１８日間後、
十分発症した関節炎ラットを用い、５％アラビアゴム水
溶液に懸濁した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬
（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で１日１回
４日間経口投与した。

【００６５】最終投与の翌日足容積を測定し、その腫脹
抑制率（％）を求めて治療効果を調べた。検体の投与用
量は０．２ｍｇ／ｋｇとした。

【００６６】試験例３〔アジュバント関節炎（疼痛）試
験〕 アジュバント関節炎（疼痛）試験は葛野らの方法［Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第２３巻、第６号、第
１１８４頁（１９７５年）］に準拠して行った。

【００６７】ルイス系ラット（１群１０匹）の左肢足蹠
に、流動パラフィンに懸濁した０．７％マイコバクテリ
ウム ツベルクローシスを皮下注射してアジュバント関
節炎を惹起した。アジュバント投与１５〜１８日間後、
右後肢足関節の屈曲伸展刺激疼痛に対して鳴啼反応を示
す関節炎ラットを用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁
した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬（ｂ）］を
体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で経口投与した。投与
後５時間目まで経時的に鳴啼反応の有無を測定し、その
抑制率（％）を求めて鎮痛作用を調べた。検体の投与用
量は１．０ｍｇ／ｋｇとした。

【００６８】以上、試験例１〜３の結果をまとめて表１
に示した。

【００６９】

【表１】

【００７０】本発明化合物（ａ）；Ｎ―（５―アミノ―
４―ニトロ―２―フェノキシフェニル）メタンスルホン
アミド 対照薬（ｂ）；Ｎ―（４―ニトロ―２―フェノキシフェ
ニル）メタンスルホンアミド

【００７１】試験例４［ＩＬ−１産生抑制試験］ ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件下でリンホプ
レップ（第一製薬）に重層して赤血球を除去後、細胞を
牛胎児血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレ
プトマイシン１００Ｕ／ｍｌ、ヘペス緩衝液１０ｍＭお
よびＬ−グルタミン２ｍＭを加えたＲＰＭＩ−１６４０
培地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数を２×１０6ｃｅ
ｌｌｓ／ｍｌに調製した。

【００７２】調製した細胞浮遊液５００μｌ、ＣｏｎＡ
（シグマ社）２．０μｇおよび検体［本発明化合物
（ａ）および対照化合物（ｂ）］の上記培地溶液２５０
μｌをマイクロプレート（平底２４穴、イワキガラス社
製）に添加し、５％ＣＯ2インキュベーターで４８時間
培養した。検体の培地溶液は検体をエタノールで溶解
後、エタノールの最終濃度が０．０５％になるように上
記培地溶液で希釈することにより調製した。培養後、細
胞上清液中でＩＬ−１β量（ｐｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳＡ
キット（アマシャム社）で測定し、ＩＬ−１β産生抑制
率（％）を求め、ＩＣ50値（μｇ／ｍｌ）を算出した。

【００７３】なお、検体の濃度は０、３、１０および３
０μｇ／ｍｌとした。

【００７４】その結果、本発明化合物（ａ）のＩＬ−１
産生抑制作用のＩＣ50値は１３．３μｇ／ｍｌと算出さ
れたが、対照化合物（ｂ）は上記濃度においては５０％
以上の抑制作用を示さず、ＩＣ50値は求められなかっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 で表わされる５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニ
   リド化合物およびその塩を有効成分として含有すること
   を特徴とする抗炎症剤。