JPH0133470B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイソオキサゾール誘導体およびその製
造法、そしてそれを含有している組成物、そして
またリウマチ治療におけるそのような化合物の使
用に関する。 英国特許第1547452号明細書には消炎作用およ
び鎮痛作用を有する５−メチルイソオキサゾール
−４−カルボン酸アニリドが記載されている。同
様の化合物を調査すると、トリフルオルメチル基
がアニリド部分の４−位に導入された場合にその
活性および治療上の範囲の点でおよびまたはその
作用パターンの点で既知の５−メチルイソオキサ
ゾール−４−カルボン酸アニリドより明らかに優
れた化合物が得られることが今や判明した。 本発明は、式 を有する５−メチルイソオキサゾール−４−カル
ボン酸−４−トリフルオルメチルアニリドに関す
る。 本発明はさらに、式 を有する４−トリフルオルメチルアニリンを (a) 式 〔式中Ｘはハロゲン原子好ましくは塩素あるい
は臭素あるいはYO−あるいはZO−CO−Ｏ−
基であり、ここでＹは場合によりふつ素、塩
素、臭素、沃素、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、トリフルオルメチル、ニトロあるい
はシアノによつてモノ置換、ジ置換あるいはト
リ置換されているフエニルであるか、あるいは
式に相当するアシル基（すなわちＸのない式
）でありそしてＺは（C₁〜C₄）−アルキル、
フエニルあるいはベンジルである〕を有する４
−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸誘
導体と反応させるか、あるいは (b) ジケテンあるいは反応性アセト酢酸誘導体と
反応させ、得られる式 を有するアセト酢酸アニリドを式 HC（OR）₃ （） 〔式中Ｒは（C₁〜C₄）−アルキルである〕を有
するオルトぎ酸エステルおよび酸無水物と加熱
し、得られる式 （式中Ｒは前記した意味を有する）を有する２
−アルコキシメチレン−アセト酢酸アニリドを
ヒドロキシルアミンと反応させる、 ことからなる、式を有する化合物の製法に関す
る。 方法(a)による反応は好都合には反応条件下に反
応成分に対して不活性である分散媒あるいは溶媒
中で行われる。適当な媒質の例はアセトニトリル
のようなニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランあるいはジオキサンのようなエーテル
およびメタノール、エタノール、プロパノールあ
るいはイソプロパノールのようなアルコールなら
びに水である。 方法(a)の好ましい態様においては、式を有す
るトリフルオルメチルアニリンを好ましくは酸結
合剤例えば炭酸カリウムあるいは炭酸ナトリウ
ム、アルカリ金属水酸化物あるいはアルカリ土類
金属水酸化物、アルカリ金属アルコレートあるい
はアルカリ土類金属アルコレート、あるいはトリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、あるいはキ
ノリンあるいは過剰に使用される式を有するア
ニリンのような有機塩基の存在下に式を有する
カルボン酸クロライドと０〜160℃好ましくは20
〜80℃で反応させる。反応時間は数分ないし２時
間である。 出発物質として必要とされる式を有する５−
メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸誘導体
はドイツ特許第634286号明細書の記載と同様にし
てエトキシメチレン−アセト酢酸エステルをヒド
ロキシルアミンと反応させて５−メチルイソオキ
サゾール−４−カルボン酸エステルとなし、この
エステルを酸性条件下、例えば氷酢酸および濃塩
酸（２：１）の混合物中で加水分解して５−メチ
ルイソオキサゾール−４−カルボン酸となし、こ
のカルボン酸を慣用の方法によりカルボン酸ハロ
ゲン化物、エステルあるいは無水物に変換するこ
とにより得られる。 方法(b)を実施するには、式を有する４−トリ
フルオルメチルアニリンを好ましくは少くとも等
モル量のジケテンあるいは反応性のアセト酢酸誘
導体、例えばアセト酢酸（C₁〜C₄）−アルキルあ
るいはアリール、好ましくはアセト酢酸メチル、
エチル、フエニルあるいは２，４−ジクロルフエ
ニル、あるいはアセト酢酸ハロゲン化物と、好ま
しくは反応条件下に反応成分に対して不活性な溶
媒あるいは分散媒例えばアセトニトリルのような
ニトリル、あるいはジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランあるいはジオキサンのようなエーテル
中で、20〜100℃好ましくは40〜80℃で10分〜３
時間反応させ、得られる式を有するアセト酢酸
アニリドを式を有するオルトぎ酸エステルの好
ましくは少くとも等モル量と、有利には酸無水物
適当には４〜６個の炭素原子を有する脂肪族酸無
水物好ましくは無水酢酸の２〜４倍モル過剰量中
で30分〜３時間80〜150℃好ましくはその混合物
の沸点まで加温し、得られる式を有する２−ア
ルコキシメチレン−アセト酢酸アニリドを単離
し、続いてヒドロキシルアミンの好ましくは少く
とも等モル量と有機溶媒あるいは溶媒混合物好ま
しくはメチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコールあるいはイソプロピルアルコー
ル中で、もし適切ならば、有機溶媒１容量部当り
２容量部まで好ましくは１容量部まで水を添加し
て0゜〜130℃好ましくは20℃〜100℃で反応させ
る。反応時間は２〜３分ないし５時間である。 方法(b)を実施するための中間生成物として使用
される式を有するアセト酢酸４−トリフルオル
メチル−アニリド、および式を有する２−アル
コキシメチレン−アセト酢酸アニリドは新規であ
る。これらは鎮痛および解熱作用を有しておりそ
して従つて医薬として有用である。 式を有する生成物は、所望ならば副生物を
去し且つ液を濃縮すると、その操作が有機溶媒
を使用して行われる場合は結晶形で反応混合物か
ら沈殿する。生成物は水性反応混合物から塩化メ
チレン、クロロホルム、あるいはトリクロルエタ
ンのような極性有機溶媒を用いて抽出しそして抽
出液を濃縮あるいは蒸発することにより得られ
る。続いて、生成物を再結晶により精製してよ
く、これにはトルエン、ジメチルベンゼン、ベン
ゼン、シクロヘキサン、メタノールあるいはエタ
ノールのような有機性の、好ましくは中程度に極
性の溶媒あるいはかかる溶媒の混合物が使用され
る。 その薬理学的性質のゆえに、式を有する本発
明によるイソオキサゾール化合物は特に抗リウマ
チ、消炎、解熱および鎮痛剤としておよび多発性
硬化症の治療に使用されうる。本発明の化合物
は、適切ならばマイクロカプセルの形でそれ自体
かあるいは適当な付形剤と混合して薬剤組成物と
して投与されうる。従つて、本発明はまた、慣用
の生理学的におよび薬剤上受容されうる付形剤お
よび／または希釈剤に加えて活性成分として式
を有する化合物からなる薬剤組成物に関する。 本発明の組成物は経口、直腸からあるいは非経
口的に投与されることができ、そして経口あるい
は直腸使用が好ましい。適当な固体状あるいは液
体状ガレーヌス製剤の例は顆粒、散剤、錠剤、カ
プセル、坐剤、シロツプ、懸濁剤あるいは滴剤な
らびに活性物質を持続性放出する製剤である。普
通に使用される付形剤の例をあげれば、炭酸カル
シウム、りん酸カルシウム、乳糖あるいはでんぷ
んの型の種々の糖、セルロース誘導体、ゼラチ
ン、植物油、ポリエチレングリコールおよびその
他の生理学的に矛循しない溶媒である。 本発明による薬剤組成物は式を有する化合物
を経口投与用には例えばカプセルの形で25〜150
mg好ましくは50〜100mgの量で含有し、そして直
腸投与には例えば坐剤の形で50〜300mg好ましく
は100〜300mgの量で含有している。かかる組成物
は疾病の程度により１日１〜４回、大抵の場合１
日２〜３回投与される。 式を有する化合物のもう一つの用途はこれを
他の適当な活性物質例えば抗尿酸形成剤、血小板
集合抑制剤、他の鎮痛剤および他のステロイドあ
るいは非ステロイド系消炎剤と組合わせることで
ある。 次に式を有する５−メチルイソオキサゾール
−４−カルボン酸４−トリフルオルメチル−アニ
リドの製造例を掲げる。 〔方法(a)〕 １ アセトニトリル20ml中５−メチルイソオキサ
ゾール−４−カルボン酸クロライド（）0.05
モル（7.3ｇ）の溶液を、室温で、アセトニト
リル150ml中に溶解した４−トリフルオルメチ
ルアニリン（）0.1モル（16.1ｇ）に撹拌下
に滴下する。さらに20分間撹拌後、沈殿した４
−トリフルオルメチルアニリン塩酸塩を過
し、アセトニトリル20mlで２回洗い、そして合
した液を減圧下に濃縮する。かくして式を
有する白色結晶状の５−メチルイソオキサゾー
ル−４−カルボン酸４−トリフルオルメチル−
アニリド12.8ｇ（94.8％）が得られる。m.p.（ト
ルエンから再結晶後）166.5℃。 ２ ５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン
酸クロライド（）0.1モル（14.6ｇ）および
5N水酸化カリウム溶液20mlを、水150ml中に懸
濁されたトリフルオルメチルアニリン（）
0.1モル（16.1ｇ）中に反応混合物のPHが５以
上にならないようにして滴下する。この混合物
を続いて塩化メチレン150mlと振盪する。塩化
メチレン相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に蒸発乾固させる。式を有する結
晶性生成物24.4ｇ（90.2％）が得られる。m.p.
（トルエンから再結晶後）166.5℃。 ３ アセトニトリル20ml中に溶解した５−メチル
イソオキサゾール−４−カルボン酸クロライド
（）0.1モル（14.6ｇ）を、アセトニトリル
300ml中の４−トリフルオルメチルアニリン
（）0.1モル（16.1ｇ）およびトリエチルアミ
ン0.1モル（5.06ｇ）の溶液に撹拌下に滴下す
る。次いでこの混合物をさらに20分間撹拌す
る。沈殿した副生物を過する。液を減圧下
に蒸発乾固させる。残留物を塩化メチレン300
mlおよび水300mlと振盪することにより抽出す
る。塩化メチレン相を水洗し、乾燥し、そして
減圧下に蒸発乾固させる。式を有する結晶性
生成物21.1ｇ（78.1％）が得られる。m.p.（トル
エンから再結晶後）166.5℃。 ４ ４−トリフルオルメチルアニリン（）0.1
モル（16.1ｇ）をテトラヒドロフラン80ml中の
エトキシカルボニル−５−メチルイソオキサゾ
ール−４−カルボキシレート（）0.1モル
（19.9ｇ）と１時間還流させる。次いでこの反
応混合物を減圧下に濃縮する。冷却すると、生
成物が結晶形態で沈殿する。トルエンから結晶
化させることにより残留物からさらに生成物が
得られる。得られる５−メチルイソオキサゾー
ル−４−カルボン酸−（４−トリフルオルメチ
ル）−アニリドのm.p.166.5℃。 ５ ４−トリフルオルメチルアニリン（）0.1
モル（16.1ｇ）およびベンジルオキシカルボニ
ル−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボ
キシレート（）0.1モル（26.1ｇ）をジオキ
サン150ml中に溶解させそして90分間還流させ
る。溶媒を減圧下に蒸発させる。トルエンから
結晶化させることにより、残留物から５−メチ
ルイソオキサゾール−４−カルボン酸−（トリ
フルオルメチル）−アニリドが得られる。m.
p.166.5℃。 ６ テトラヒドロフラン150ml中に溶解した４−
トリフルオルメチルアニリン（）0.1モル
（16.1ｇ）および（２，４−ジクロル）−フエニ
ル−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボ
キシレート（）0.1モル（27.2ｇ）を２時間
還流させる。この混合物を減圧下に蒸発乾固さ
せ、そして残留物をトルエンで再結晶すると５
−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸
（４−トリフルオルメチル）−アニリドが得られ
る。m.p.166.5℃。 ７ ４−トリフルオルメチルアニリン（）0.1
モル（16.1ｇ）をアセトニトリル150ml中の５
−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸無
水物（）0.1モル（23.6ｇ）と２時間還流さ
せる。この混合物を減圧下に高度に濃縮しそし
てトルエンから結晶化させると、５−メチルイ
ソオキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフ
ルオルメチル）−アニリドが得られる。m.
p.166.5℃。 〔方法(b)〕 （段階１） 式を有するアセト酢酸−４−トリフルオルメチ
ルアニリド アセトニトリル30mlおよびジケテン0.55モル
（46.3ｇ）の混合物をアセトニトリル150ml中の４
−トリフルオルメチルアニリン（）0.5モル
（30.6ｇ）の溶液中に75℃で滴下する。この混合
物を還流下に２時間半加熱沸騰させる。これを室
温に冷却すると沈殿する結晶を過し、冷エタノ
ールで洗いそして乾燥する。式を有する結晶状
のアセト酢酸４−トリフルオルメチルアニリド
79.1ｇ（64.5％）が得られる。m.p.（エタノールか
ら再結晶後）155℃。 アセトニトリル相を減圧下に蒸発乾固させる。
結晶性残留物（42.1ｇ）をエタノール80mlから再
結晶する。さらに24.1ｇ（19.7％）の結晶が得ら
れる。総収量84.2％、m.p.（エタノールから再結
晶後）155℃。 （段階２） 式を有する２−エトキシメチレンアセト酢酸４
−トリフルオルメチルアニリド 段階１で得られるアセト酢酸４−トリフルオル
メチルアニリド0.75モル（183.9ｇ）をオルトぎ
酸トリエステル（）0.83モル（123ｇ）および
無水酢酸2.25モル（229.7％）と１時間半還流煮
沸する。この混合物を室温に冷却したのち沈殿し
た結晶を過し、はじめ少量の無水酢酸で洗い、
次いで石油エーテルで洗う。式を有する結晶状
の２−エトキシメチレンアセト酢酸４−トリフル
オルメチルアニリド116.1ｇ（51.4％）が得られ
る。m.p.（トルエンから再結晶後）124〜125℃。 合した液を減圧下に濃縮する。残留する結晶
状ペーストの結晶を過し、はじめに少量の無水
酢酸そして次いで石油エーテルで洗い且つ乾燥す
る。かくしてさらに56.1ｇ（24.8％）の結晶が得
られる。m.p.（トルエンから再結晶後）124〜125
℃。総収量76.2％。 （段階３） 式を有する５−メチルイソオキサゾール−４−
カルボン酸４−トリフルオルメチルアニリド ヒドロキシルアミン塩酸塩0.11モル（7.65ｇ）
を水50ml中に溶解し、そして水10ml中の水酸化ナ
トリウム0.11モル（4.4ｇ）の氷冷した溶液を加
える。エタノール60ml中に溶解した段階２で得ら
れた式を有する２−エトキシメチレンアセト酢
酸４−トリフルオルメチルアニリド0.1モル
（30.1ｇ）を５〜10℃でこのヒドロキシルアミン
溶液に滴下する。次いで、この混合物を還流下に
15分間加熱する。冷却すると沈殿する結晶を過
し、水洗しそして乾燥する。かくして式を有す
る結晶状の５−メチルイソオキサゾール−４−カ
ルボン酸４−トリフルオルメチル−アニリド19.6
ｇ（72.6％）が得られる。m.p.（トルエンから再
結晶後）166.5℃。 本発明の化合物についての薬理試験およびその
結果を次に述べる。 本発明による式を有する５−メチルイソオキ
サゾール−４−カルボン酸４−トリフルオルメチ
ルアニリド〔化合物Ａ〕を、英国特許第1547452
号明細書（表２、No.10、11および12）により知ら
れている化学的に密接な関連のあるイソオキサゾ
ール誘導体、すなわち５−メチルイソオキサゾー
ル−４−カルボン酸４−フルオルアニリド〔化合
物Ｂ〕、５−メチルイソオキサゾール−４−カル
ボン酸３−トリフルオルメチルアニリド〔化合物
Ｃ〕および５−メチルイソオキサゾール−４−カ
ルボン酸３，５−ビス−トリフルオルメチルアニ
リド〔化合物Ｄ〕、そしてさらに５−メチルイソ
オキサゾール−４−カルボン酸２−トリフルオル
メチルアニリド〔化合物Ｅ〕および既知の消炎剤
たるフエニルブタゾン〔化合物Ｆ〕と比較して、
下記の動物モデルでそれらの消炎作用、免疫病理
学的過程への影響、潰瘍原性作用および急性毒性
について試験した。これらの研究の結果を下記表
１および表２にまとめてある。これらによれば、
本発明による化合物は驚ろくべき程度にまで既知
化合物より優れている。 １ 媒質関節炎の予防実験 この研究はピアソン（Pearson）氏の方法
〔「Arthrit.Rheum.」第２巻第440頁（1959）参
照〕により行われる。使用される実験動物はフ
ロイント完全アジユバンドすなわち重量パラフ
イン油６mg／ml中に懸濁された0.1mlの牛酪菌
（マイコバクテリウム・ブチリウム）を用いて
媒質関節炎に感染させた体重130〜200ｇのウイ
スター−ルイス（Wistar−Lewis）系雄ラツト
である。本発明化合物Ａおよび既知化合物Ｂ〜
Ｆを実験の第１日〜第17日まで毎日経口投与す
る。対照群の動物は溶媒のみを与えられる。各
投薬量および対照群について８匹１群の動物が
使用される。活性の基準は薬剤を投与しない照
群に比べての後肢容量増大の減少である。 ED₅₀値は投薬量／効果曲線からグラフによ
り測定される。 ２ 媒質関節炎 この試験はパーパー（Perper）氏の変形法
〔「Proc.Soc.Exp.Biol.Med.」第137巻第506頁
（1971）参照〕によつて行なう。 実験動物および実験方法は前記第１項に記載
のとおりであるが、実験の第１日目から第12日
目まで動物に薬剤が投与される。薬剤を投与し
ない９日間の間隔をおいたのち後肢容量を第21
日目に測定する。この試験において、既知非ス
テロイド系消炎剤は不活性である。すなわち、
これらは投与期間中症候的にのみ作用し、そし
て媒質関節炎に基本的に免疫病理学的過程に影
響しないので、病気のパターンは第21日目まで
に完全に発達する。 ３ アレルギー性脳背髄炎 この免疫病理学的疾病パターンは媒質関節炎
と同じくリウマチ型のある種の疾病と多数の類
似点を示す〔P.A.MiescherおよびH.J.Mu¨ller
−Eberhard氏等共著「Textbook of
Immunopathology」第179頁以下（1976）参
照〕。既知の非ステロイド系消炎剤はここで最
高でも非常にわずかの活性しかない。 調査はレビン（Levine）氏の方法〔「Arch.
int.Pharmacodyn.」第230巻第309頁（1977）
参照〕により行われる。使用される実験動物は
体重180〜220ｇのウイスター−ルイス系の雄ラ
ツトである。脳背髄炎は、新たに採取された均
質化されたラツトの背髄抽出物およびボルデテ
ラ（Bordetella）百日咳ワクチンが添加されて
いる前記のフロインド完全アジユバンドを注射
することにより誘起される。比較物質は第１日
目から第12日目まで１日１回経口投与する。各
投薬量につき、および対照群につき10匹１群の
動物が使用される。実験の第７日目から、麻痺
症候を死亡率および体重変化と共に一つの指標
で毎日分類する。使用されるシステムは次のと
おりである。 各場合体重20ｇの損失 −１点 尾部の麻痺 −１点 後肢および腰部の麻痺 −３点 全身の麻痺 −５点 死亡 −５点 査定基準は実験第11日目の未処理対照動物に
比較した指標の抑制％である。実験が終了する
と、生存動物から採血し、赤血球数および白血
球数のみならずヘマトクリツトを測定する。 ４ 急性潰瘍原性作用 この研究は体重200〜300ｇの１群10匹ずつの
スプラーグ−ドウリー系ラツトについて行われ
る。比較される化合物の投与の48時間前に、そ
して動物を殺す時間までに飼料をひき上げる
が、飲料水には自由に近ずけるようにしてお
く。ラツトを経口投与24時間後に殺し、胃を流
水下にとり出し、そして粘膜の病変を精査す
る。すべての肉眼的にみられる病変は潰瘍とみ
なされる。各投薬量での潰瘍を有する動物の割
合をリツチフイールド（Litchfield）およびウ
イルコクソン（Wilcoxon）両氏の方法〔「J.
Pharmacol.Exp.Ther.」第96巻第99頁（1949）
参照〕を用いてUD₅₀と同じく測定する。 ５ 亜急性潰瘍原性作用 実験動物および実験方法は前記第４項のとお
りであるが、以下の変形を伴なう。比較される
化合物は正常に飼料を与えたラツトに１日１回
４日間経口投与し、そして飼料を24時間ひきあ
げたのち第５日目に動物を殺す。シユライバ−
（Shriver）氏によれば、この方法では１回の投
与より有益な結果が得られる。何故ならばリウ
マチ患者の薬剤治療もまたくり返し処置を必要
とするからである〔「Toxicology and
Applied Pharmacology」第32巻第73頁
（1975）参照〕。 ６ 急性毒性 急性毒性は標準的方法によりNMRIマウス
およびウイスター系およびスプレーグ−ドウリ
ー系のラツトについて測定される。１回投薬量
当り６匹の動物が使用される。LD₅₀値はリツ
チフイールドおよびウイルコクソン両氏の方法
により測定される。

【表】 性

【表】 式を有する本発明による化合物は従つて以下
の薬理学的性質に関して英国特許第1547452号明
細書記載の化合物より優れていることが判つた。 １ これは５−メチルイソオキサゾール−４−カ
ルボン酸４−フルオルアニリド（化合物Ｂ）の
それより6.5倍大きい（ED₅₀、媒質関節炎、予
防）活性を示す。 ２ ドイツ特許公開公報第2524959号明細書記載
の既知化合物に比較して、これは優れた治療範
囲を示す。 (a) 特にくり返し投与後の胃粘膜への副作用に
関しては、治療指数（UD₅₀／ED₅₀、亜急
性）は化合物Ｂのそれより4.1倍大きい。 (b) 経口毒性に関しては、治療範囲（LD₅₀／
ED₅₀）は化合物Ｂのそれより2.4倍大きい。 ３ これは治療上の投薬範囲においてパーパー媒
質関節炎試験およびアレルギー性脳背髄炎試験
における免疫病理学的過程を抑制する。比較化
合物はこれをはるかに劣る程度のみしか達成し
ない。特に、これらは胃−小腸出血を伴なうこ
となくアレルギー性脳背髄炎の麻痺症候の100
％抑制を達成し得ないが、これは本発明による
製剤を用いると可能である。 上記薬理学的発見は、式を有する本発明の化
合物が、特に人間の疾病とも相関する動物モデル
での免疫病理学的過程の抑制に関して、試験され
た消炎剤とはその作用パターンにおいて好都合に
相異していることを示している。これは多分従来
治療に使用された他の消炎剤に関しても同じく真
実であろう。この事実は従来使用された消炎剤が
そうであるような純粋な症候的治療の代りに原因
をより接近して治療することによる人間のリウマ
チ疾病を医薬により克服する可能性を開いてい
る。 さらに、試験動物のアレルギー性脳背髄炎と人
間の多発性硬化症との間の組織学的ならびに免疫
学的平行性〔T.L.Willmon氏による「Ann.N.Y.
Acad.Sci.」第122巻第１〜２頁（1965）の論文参
照〕、のゆえに、従来治療上とりくむのが困難で
あつたこの疾病にとつてさえ本発明による製剤を
使用する特別の治療を導入する可能性がある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する５−メチルイソオキサゾール−４−カル
   ボン酸−４−トリフルオルメチルアニリド。 ２ 式 を有する４−トリフルオルメチルアニリンを (a) 式 〔式中Ｘはハロゲン原子好ましくは塩素あるいは
   臭素であるかあるいはYO−あるいはZO−CO−
   Ｏ基（ここでＹは場合によりふつ素、塩素、臭
   素、沃素、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
   シ、トリフルオルメチル、ニトロあるいはシアノ
   によつてモノ置換、ジ置換あるいはトリ置換され
   ているフエニルであるか、あるいは式に相当す
   るアシル基（すなわちＸのない式）でありそし
   てＺは（C₁〜C₄）−アルキル、フエニルあるいは
   ベンジルである）である〕を有する５−メチルイ
   ソオキサゾール−４−カルボン酸誘導体と反応さ
   せるか、あるいは(b)ジケテンあるいは反応性アセ
   ト酢酸誘導体と反応させ、得られる式 を有するアセト酢酸４−トリフルオルメチルアニ
   リドを式 HC（OR）₃ （） （式中Ｒは（C₁〜C₄）−アルキルである） を有するオルトぎ酸エステルおよび酸無水物と加
   熱し、得られる式 （式中Ｒは前記した意味を有する）を有する２−
   アルコキシメチレン−アセト酢酸４−トリフルオ
   ルメチル−アニリドをヒドロキシルアミンと反応
   させることからなる、式 を有する化合物の製法。 ３ ５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン
   酸−４−トリフルオルメチルアニリドを活性成分
   として含有する、炎症、リウマチ性疾患あるいは
   多発性硬化症の治療のための医薬。