JPH06321867A - Ｘ線造影剤及びｘ線造影組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 水性で医薬的に許容される担体中の造影剤及
び胃腸管の診断放射線医学におけるそれらの使用方法に
関する。 【構成】 次式 具体的には、例えば

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、造影剤、ヨード安息香
酸誘導体を含有する水性組成物及び胃腸管の診断用放射
線医学におけるそれらの使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨折及び骨格系に関連する別の状態のＸ
線検査及びコンピュータ断層撮影（以下本明細書では、
ＣＴ）スキャン検査は、造影剤を使用することなく日常
的に実施されている。軟組織を含む器官、例えば、胃腸
（以下本明細書ではＧＩ）管のＸ線可視化は、Ｘ線放射
線を減衰させる造影剤の使用を要する。D.P. Swanson他
「Pharmaceuticals in Medical Imaging」，1990, MacM
illan Publishing Companyは、造影剤及び組成物を利用
して医療用イメージングの際に優れたバックグラウンド
を提供する。

【０００３】ＧＩ管のＸ線検査は、消化性疾患、腸の体
型の変化、腹痛及びＧＩ出血などの状態を示すためのも
のである。周囲軟組織からそれぞれの内腔もしくは粘膜
表面を明確に図示するために、Ｘ線検査をする前に、放
射線不透過性の造影剤を投与する必要がある。従って、
口、咽頭、食道、胃、十二指腸及び近位小腸を可視化す
るために、造影剤は経口的に投与される。遠位小腸及び
結腸の検査の際には、造影剤は直腸投与される。

【０００４】ＧＩ管の可視化に最も広範に使用される造
影剤は、懸濁液として経口投与又は浣腸として直腸投与
される硫酸バリウムである（例えば、米国特許第 2,65
9,690号、同第 2,680,089号、同第 3,216,900号、同第
3,235,462号、同第 4,038,379号及び同第 4,120,946号
明細書を参照されたい）。その比較的良好なコントラス
ト特性、経口投与又は直腸投与後のＧＩ管からのごくわ
ずかな吸収及び体内からの速やかな排出にもかかわら
ず、硫酸バリウムはある欠点を有する。腸液の存在下で
は、それは均一性に欠け、粘膜への付着性が乏しいため
に貧弱なＸ線画像が得られる。結腸では、浣腸として投
与したとき、それは綿状凝集して糞便物と共に不揃いの
塊を形成する。

【０００５】ヨウ素原子が有効なＸ線吸収体であるた
め、ヨウ素化された有機化合物もＧＩ造影剤として使用
される。それらは最高の有用性を有し、多種多様な方法
において利用される。それらはヨウ素が相互作用するＸ
線を非常に良く吸収し、そしてヨウ素含有媒体中に止め
られた光子により引き起こされるコントラストの大幅な
拡大である、いわゆる光電効果が生じる。コントラスト
の拡大は、相対濃度変化より予測されるレベルを越え
る。この拡大により、比較的低濃度の造影剤が利用でき
る。（ヨウ素化された薬剤については、例えば、米国特
許第 2,786,055号、同第 3,795,698号、同第 2,820,814
号、同第 3,360,436号、同第 3,574,718号、同第 3,73
3,397号、同第 4,735,795号及び同第 5,047,228号明細
書を参照されたい。）

【０００６】理想的なＧＩ造影剤についての要望として
は、良好な毒物学的プロフィール；内腔が膨張していな
いときに腸の存在を検出可能にするために、腸／内腔全
体を満たし、腸粘膜を一様に被覆する能力；腸粘膜に対
する非刺激性；及びアーチファクトを生成することなく
又は活発な腸の蠕動を刺激することなくＧＩ管を通過す
ることが挙げられる。

【０００７】本発明者らは、ＧＩ管中でこれら及び別の
望ましい特性を有する化合物が、経口投与又は直腸投与
用の適当な医薬的に許容されるビヒクルへ包含するため
に、好ましくは以下の性質を有するべきであることを見
いだした。分配係数、即ち、疎水性対親水性の比が約10
以上であること、融点が約80℃未満であること、並びに
分子量が少なくとも約 200であること。

【０００８】本発明者らは、以下本明細書に記載される
特定の化合物が、Ｘ線及びＣＴスキャンを利用するＧＩ
管の検査用の水性経口及び直腸投与用製剤に使用される
ときに、これらの所望の性質を有することを見いだし
た。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明に従って、分配係
数が約10以上であり、好ましくは約10² 〜約10⁸ であ
り、融点が約80℃未満であり、好ましくは60℃未満であ
り、分子量が少なくとも 200であり、好ましくは約 200
〜約2000であり、そしてそのための医薬的に許容される
水性担体を有する造影剤の固形粒子を含んでなるＸ線造
影組成物を提供する。

【００１０】また本発明に従って、分配係数が約10以上
であり、好ましくは約10² 〜約10⁸ であり、分子量が少
なくとも 200であり、好ましくは約 200〜約2000であ
り、そしてそのための医薬的に許容される水性担体を有
する液状Ｘ線造影剤を含んでなるＸ線造影組成物も提供
する。

【００１１】本発明に従えば、有効コントラスト生成量
の上記Ｘ線造影組成物の１つを患者に経口投与又は直腸
投与することを含んでなるＧＩ管のＸ線診断画像形成方
法が、更に提供される。ＧＩ管の放射線検査用組成物
は、次式の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩を
含んでなる。

【００１２】

【化５】

【００１３】上式中、Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノであっ
て、ここで、アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロ
ゲン基もしくはハロ低級アルキル基で置換されていても
よく、Ｒ＝任意にハロ、フルオロ低級アルキル、アリー
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニルもしくは低級アルコキシカルボニル
オキシで置換された、Ｃ₁ −Ｃ₂₅アルキル、シクロアル
キルもしくはハロ低級アルキル、又は

【００１４】

【化６】

【００１５】であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、独
立して、任意にハロで置換された低級アルキルであり、
ｘは、１〜３であり、ｙは、１〜４であり、ｎは、１〜
５であり、ｍは、１〜１５であり、ｐは、１〜１０であ
り、そしてＱは、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級アルキレン、アリールもしくはア
リール低級アルキルである。

【００１６】

【具体的な態様】本明細書で用いられるハロゲン（もし
くはハロ）なる語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ
素を意味する。本明細書で用いられるシクロアルキルな
る語は、環炭素原子のいずれかで１つ以上の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲンによって置換
されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを包含
する３〜８個の環炭素原子を有する炭素環を意味する。

【００１７】本明細書で用いられる低級アルキル及び低
級アルコキシなる語は、分枝鎖基を包含する炭素原子数
１〜１０個の一価脂肪族基を意味する。従って、このよ
うな基の低級アルキル部分としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３
−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、
２−ヘキシル、３−ヘキシル、１，１，３，３−テトラ
メチルペンチル及び１，１−ジメチルオクチルなどが挙
げられる。

【００１８】本明細書で用いられる低級アルケニル及び
低級アルキニルなる語は、炭素原子数３〜１０個の分枝
鎖基を包含する一価不飽和基を意味し、従ってそれらと
しては、１−エテニル、１−（２−プロペニル）、１−
（２−ブテニル）、１−（１−メチル−２−プロペニ
ル）、１−（４−メチル−２−ペンテニル）、４，４，
６−トリメチル−２−ヘプテニル、１−エチニル、１−
（２−プロピニル）、１−（２−ブチニル）、１−（１
−メチル−２−プロピニル）及び１−（４−メチル−２
−ペンチニル）などが挙げられる。

【００１９】本明細書で用いられるアルキレンなる語
は、炭素原子数２〜１０個の、分枝鎖基を包含し、そし
て異なる炭素原子上にそれらの自由原子価を有する二価
飽和基を意味し、従ってそのような語は、１，２−エチ
レン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１−メ
チル−１，２−エチレン及び１，８−オクチレンなどを
包含する。

【００２０】本明細書で用いられるアリールなる語は、
６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味
する。好ましいアリール基は、フェニル、置換フェニ
ル、並びに低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ低級ア
ルキル、アルコキシ低級アルキル及びヒドロキシからな
る群より選ばれる１〜３つの同一もしくは異なるメンバ
ーで置換されたナフチルである。Ｘ線造影化合物は１分
子当たり１つ、２つ、３つもしくはそれ以上のヨウ素原
子を含むことができ、好ましい種は１分子当たり少なく
とも２つの、そしてより好ましくは１分子当たり少なく
とも３つのヨウ素原子を含有する。

【００２１】本発明の実施に際して有用な粒子形の固形
Ｘ線造影剤は、当該技術分野で既知である技法により調
製できる。固形剤は、エアジェットミルもしくは破砕ミ
ルを初めとする従来の微粉砕方法を用いて所望のサイズ
に粉砕される。本発明者らは、約 100μ未満の有効平均
粒子径によりＧＩ管中の良好な分布及び被膜が提供され
ることを見いだした。本明細書で用いられる粒子径と
は、例えば、沈降フィールドフローフラクショネーショ
ン及びディスク遠心分離などの従来の技法により測定さ
れる場合の数平均粒子径を称する。約 100μ未満の有効
平均粒子径とは、少なくとも約90％の粒子が、技術的に
認められた技法により測定された場合に約100μ未満の
重量平均粒子径を有することを意味する。

【００２２】本発明に従う医学的処置で使用するための
ＧＩ管の診断用画像の形成方法は、Ｘ線検査の必要な哺
乳類の患者に、有効コントラスト生成量の本発明の組成
物を経口投与又は直腸投与することを含んでなる。投与
後、投与された組成物を含有するＧＩ管の少なくとも一
部分にＸ線を照射して造影剤の存在に対応するＸ線画像
パターンを形成し、次いで当該技術分野で既知の技法を
用いてＸ線画像が可視化され解釈される。

【００２３】

【実施例】本発明の化合物は、市販の出発物質、中間体
及び試薬を用いて下記概略図の方法又は別の方法に従っ
て製造できる。出発物質、試薬及び溶剤は、化学的供給
者、例えば、Aldrich Company 、Baker Company 及びEa
stman Chemical Companyから入手できるか、又はそれら
は当該技術分野で既知の技法により調製してもよい。

【００２４】

【化７】

【００２５】以下の例は、本発明に用いられる化合物を
更に具体的に説明するものである。実施例１ ２−オクチル＝２，３，５−トリヨードベンゾエート

【００２６】

【化８】

【００２７】乾燥ジクロロメタン（60mL）中に２，３，
５−トリヨード安息香酸（15.0ｇ，30.0ミリモル）及び
塩化オキサリル（19.0ｇ， 150ミリモル）を含む混合物
を、窒素下に置いて０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦを２滴
添加し、氷浴を取り外し、そして得られた懸濁液を室温
で 1.5時間攪拌した。得られた茶色の溶液を真空中で濃
縮すると、淡褐色の固体が得られた。その固体を乾燥ト
ルエン（30mL）に溶解して真空中で濃縮した。トルエン
濃縮をもう２回繰り返すと、淡褐色固体として２，３，
５−トリヨードベンゾイル＝クロリドが得られた。

【００２８】２，３，５−トリヨードベンゾイル＝クロ
リドを、乾燥ジクロロメタン（60mL）に溶解した。溶液
を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（6.07ｇ，6
0.0ミリモル）を添加した。茶色の溶液を窒素下に置い
て乾燥ジクロロメタン（10mL）中の２−オクタノール
（ 4.3ｇ，33.0ミリモル）を添加した。ジメチルアミノ
ピリジン（ 0.367ｇ，3.00ミリモル）を添加し、そして
得られた溶液を室温で72時間攪拌した。茶色の溶液を、
ジクロロメタン（ 100mL）と１Ｍ HCl(100mL)に分配さ
せた。ジクロロメタン層を、飽和NaHCO₃溶液（50mL）及
びブライン（50mL）で洗浄した。その溶液を、Na₂SO₄を
用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮すると、焦げ茶色
の油状物（ 17.43ｇ）が得られた。シリカゲル（ 436
ｇ）を用い、そして溶離液として５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフフィー
により油状物を精製した。溶離させた最初の 600mLは何
も含有していなかったが、一方次の 700mLで純粋な生成
物が溶離された。真空中で濃縮すると、黄色油状物とし
て生成物（ 15.68ｇ，85％）が得られた。タイトルの化
合物： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz ）Ｎ
ＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。ＦＡＢ／Ｍ
Ｓ：（Ｍ＋１）⁺ 613。C₁₅H₁₉I₃O₂についての計算値：
Ｃ，29.44 ；Ｈ，3.13。実験値：Ｃ，29.65 ；Ｈ，3.0
3。

【００２９】実施例２ ３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ド
デカフルオロ−２−オクチル＝２，３，５−トリヨード
ベンゾエート

【００３０】

【化９】

【００３１】２−オクチル−２，３，５−トリヨードベ
ンゾエートについての方法と同様の方法を用いて、乾燥
ジクロロメタン中に２，３，５−トリヨード安息香酸
（2.00ｇ）及び塩化オキサリル（2.54ｇ）を含むものか
ら２，３，５−トリヨードベンゾイル＝クロリドを調製
した。２，３，５−トリヨードベンゾイル＝クロリド
を、乾燥ジクロロメタン（８mL）に溶解した。溶液を０
℃に冷却し、トリエチルアミン（ 0.810ｇ，8.00ミリモ
ル）を添加した。茶色の溶液を窒素下に置き、その後
３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ド
デカフルオロ−２−オクタノール（1.52ｇ，4.40ミリモ
ル）を滴下した。ジメチルアミノピリジン（ 0.049ｇ，
0.400ミリモル）を添加し、そして得られた溶液を室温
で18時間攪拌した。次いで茶色の溶液を、ジクロロメタ
ン（ 100mL）と１Ｍ HCl （50mL）に分配させた。ジク
ロロメタン層を、飽和NaHCO₃溶液（50mL）及びブライン
（25mL）で洗浄した。その溶液を、Na₂SO₄を用いて乾燥
させ、そして真空中で濃縮すると、茶色の油状物（3.11
ｇ）が得られた。シリカゲル（ 125ｇ）を用い、そして
溶離液として４％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、フラ
ッシュカラムクロマトグラフフィーにより油状物を精製
した。溶離させた最初の 475mLは何も含有していなかっ
たが、一方次の 200mLで純粋な生成物が溶離された。真
空中で濃縮すると、無色油状物として生成物（2.36ｇ，
71％）が得られ、それをゆっくりと凝固させると白色蝋
状固体，mp. 32〜35℃が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ
（75MHz ）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致し
た。C₁₅H₇F₁₂I₃O₂についての計算値：Ｃ，21.76 ；Ｈ，
0.85；Ｉ，45.98 。実験値：Ｃ，21.86 ；Ｈ，0.98；
Ｉ，46.25 。

【００３２】実施例３ ビス（２−ヘキシル）＝２，３，５，６−テトラヨード
テレフタレート

【００３３】

【化１０】

【００３４】２，３，５，６−テトラヨードテレフタル
酸（ 1.4ｇ， 2.0ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（20mL）の
攪拌した混合物を含むフラスコに、炭酸セシウム（1.63
ｇ，5.0ミリモル）及び２−ブロモヘキサン（ 2.0mL，1
6ミリモル）を添加した。反応フラスコを油浴中に浸漬
し、それを76℃で 0.5時間温めた。Ｎ₂ 雰囲気下で22時
間攪拌した後、反応混合物を冷却し、ＤＭＦで希釈し、
セライトのパッドを介して濾過し、そして真空中で蒸発
させた。得られた残渣をEtOAc （ 200mL）中に溶解し、
飽和水性重炭酸ナトリウム（50mL×２）、水（50mL）及
びブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過
し、そして真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロ
マトグラフフィー（シリカ，Et₂O：ヘキサン，1:19）に
かけると、明黄色固体として、ビス（２−ヘキシル）＝
２，３，５，６−テトラヨードテレフタレート（0.52
ｇ，44％），mp 114〜115 が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。ＦＡ
Ｂ／ＭＳ：Ｍ⁺ 838。

【００３５】実施例４ エチル＝３−（２−オクチルオキシ）−２，４，６−ト
リヨードベンゾエート

【００３６】

【化１１】

【００３７】ジクロロメタン（43.6mL）／メタノール
（16.6mL）中にエチル＝３−ヒドロキシベンゾエート
（5.00ｇ，30.1ミリモル）、NaHCO₃（17.0ｇ， 203ミリ
モル）及びベンジルトリメチルアンモニウム＝ジクロロ
イオデート（BTMAICl₂）（32.5ｇ, 93.3ミリモル）を含
む混合物を、窒素下に置き、そして22時間攪拌した。混
合物を濾過し、そしてNaHCO₃をジクロロメタン（ 200m
L）で洗浄した。濾液を１ＭHCl （ 100mL）、５％NaHSO
₃（ 100mL）及びブライン（50mL）で洗浄した。その溶
液を、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮す
ると、淡褐色の油状物が得られ、それを一晩置くと部分
的に凝固した。シリカゲル（ 480ｇ）を用い、そして溶
離液として50％ジクロロメタン／１％メタノール／49％
ヘキサンを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフフ
ィーにより油状固体を精製した。真空中で濃縮すると、
白色固体としてエチル＝２，４，６−トリヨード−３−
ヒドロキシベンゾエート（ 12.41ｇ，76％）が得られ
た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ 300MHz ）スペクトルデータは、所
望の構造と一致した。

【００３８】乾燥ＤＭＦ（36mL）中に２−オクチルメタ
ンスルホネート（5.41ｇ，25.7ミリモル）、エチル＝
２，４，６−トリヨード−３−ヒドロキシベンゾエート
（10.0ｇ，18.4ミリモル）及び炭酸カリウム（5.08ｇ，
36.8ミリモル）を含む混合物を、窒素下72℃で17時間攪
拌及び加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチル
（200mL）と１Ｍ HCl （ 150mL）に分配させた。次い
で酢酸エチル層を、水（ 200mL）そしてブライン（50m
L）で洗浄した。有機溶液を、Na₂SO₄を用いて乾燥さ
せ、そして真空中で濃縮すると、オレンジ色の油状物
（ 13.04ｇ）が得られた。シリカゲル（ 390ｇ）を用
い、そして溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサンを用
いて、フラッシュカラムクロマトグラフフィーにより油
状物を精製した。真空中で濃縮すると、無色油状物とし
て生成物（11.4ｇ，94％）が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ
（75MHz ）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致し
た。ＦＡＢ／ＭＳ：（Ｍ＋１）⁺ 657 。C₁₇H₂₃I₃O₃につ
いての計算値：Ｃ，31.12 ；Ｈ，3.53；Ｉ，58.03 。実
験値：Ｃ，31.41 ；Ｈ，3.58；Ｉ，57.97 。

【００３９】実施例５ ビス（２−オクチル）＝５−（２−オクチルオキシ）−
２，４，６−トリヨードイソフタレート

【００４０】

【化１２】

【００４１】５−ヒドロキシイソフタル酸（10.0ｇ，5
4.9ミリモル）、２−オクタノール（57.2ｇ， 439ミリ
モル）及び濃H₂SO₄ （0.31mL，5.49ミリモル）の混合物
を、開放したまま 140℃で 3.5時間加熱した。混合物を
冷却し、そして酢酸エチル（ 200mL）と飽和NaHCO₃（ 1
00mL）に分配させた。次いで酢酸エチル層を、１Ｍ HC
l （50mL）そしてブライン（50mL）で洗浄した。茶色の
溶液を、無水Na₂SO₄を用いて乾燥させ、そして真空中で
濃縮すると、茶色の油状物が得られた。その油状物を、
高真空中で蒸留して残りの２−オクタノールを除去し
た。ポットに残った145℃の油状物を冷却し、そしてシ
リカゲル（ 650ｇ）を用い、そして溶離液として15％酢
酸エチル／ヘキサンを用いて、フラッシュカラムクロマ
トグラフフィーにより精製した。真空中で濃縮すると、
黄色油状物として２−オクチル−５−ヒドロキシイソフ
タレート（ 18.15ｇ，86％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ
（ 300MHz ）スペクトルデータは、所望の構造と一致し
た。３−（２−オクチルオキシ）−２，４，６−トリヨ
ードベンゾエートを調製するのに使用した方法と同様の
方法を用いて、ジ−２−オクチル−５−ヒドロキシイソ
フタレートをヨウ素化及びＯ−アルキル化した。無色油
状物として生成物（ 17.64ｇ，67％）が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ
（75MHz ）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致し
た。ＦＡＢ／ＭＳ：（Ｍ−１）⁺ 895。C₃₂H₅₁I₃O₅につ
いての計算値：Ｃ，42.87 ；Ｈ，5.73；Ｉ，42.47 。実
験値：Ｃ，43.32 ；Ｈ，5.81；Ｉ，42.35 。

【００４２】本発明の組成物 造影剤は、生理学的に許容される担体もしくは賦形剤を
用いて当業者の技術範囲内の方法で適用に応じて処方さ
れる。医薬的に許容される助剤（例えば、界面活性剤及
び乳化剤）並びに賦形剤を添加して、化合物を水性媒体
中に懸濁させるか又は部分的に溶解させると、分散体、
溶液もしくは懸濁液が得られる。しかしながら、油状造
影剤は、好ましくは乳濁液に調製される。

【００４３】本発明の組成物は、以下の医薬的に許容さ
れる成分を下記量 w/v％含む。 非水性相 １〜50 造影剤 0.001〜75 賦形剤 0〜20 助剤（界面活性剤／乳化剤） 0.01〜15 水 100 までの十分な量 本発明の組成物の特定の具体例を、実施例６〜８に示
す。

【００４４】実施例 No.６ ２−オクチル＝２，３，５−トリヨードベンゾエート 16.1％（w/v) サフラワー油 15.0％（w/v) トゥイーン21（Tween 21） 4.0％（w/v) ヒドロキシプロピルメチルセルロース（4000 cps） 0.5％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００４５】実施例 No.７ エチル＝３−（２−オクチルオキシ）−２，４，６− トリヨードベンゾエート 19.7％（w/v) Dow Corning Medical Antifoam AF 40.0％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００４６】実施例 No.８ ビス（２−オクチル）＝５−（２−オクチルオキシ）− ２，４，６−トリヨードイソフタレート 23.6％（w/v) 軽鉱物油 5.0％（w/v) トゥイーン21（Tween 21） 3.0％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００４７】非水性相は、植物油、例えば、サフラワー
油；非代謝性脂肪代用品、例えば、シンプレス（Simple
sse)；フッ素化炭化水素、例えば、ペルフルオロデカリ
ン；鉱油及びシメチコンを含む。製剤に都合良く用いら
れる賦形剤としては、粘度調節剤及び安定剤、例えば、
微晶質セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及びアラビアゴムが挙げられる。
また、生理学的に許容される物質、例えば、クエン酸ナ
トリウム、塩化ナトリウム、治療薬、制酸薬及び矯味矯
臭剤も包含される。またある種の製剤には、抗菌／防腐
剤、例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒド
ロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、安息香酸もしくはソルビン酸を含めることが望まし
いであろう。

【００４８】当業者らに既知であるように、界面活性剤
もしくは乳化剤は、２つの不混和性相、即ち、水性媒体
中油型の相間の界面張力を低減できる。これらの薬剤
は、単独で又は別の乳化剤及び界面活性剤と組み合わせ
て使用できる。例えば、30 w/v％ポリジメチルシロキサ
ン（シメチコン）及びシリカエーロゲル，14 w/v％ステ
アレート乳化剤並びに 0.075 w/v％ソルビン酸を含み水
でバランスを取った組成物であるDow Corning Medical
Antifoam AF を単独で用いてもよい。脂肪酸の乳濁液で
あるIntralipid（脂質内剤）は、本発明の造影剤を用い
て許容される乳濁液を形成するために懸濁化剤の存在を
必要とする。そのような界面活性剤の量は、水性製剤の
0.01〜15 w/v％の範囲内でありうるとはいえ、一般的に
は、その量はできるだけ少なくされ、好ましくは0.05〜
５ w/v％の範囲内である。界面活性剤は、カチオン、ア
ニオン、非イオン、双性イオンもしくは２つ以上のそれ
らの薬剤の組み合わせであってもよい。

【００４９】適当なカチオン界面活性剤としては、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミドが挙げられる。適当
なアニオン薬剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘ
プタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン
酸及びそれらの塩、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリ
ウム並びにスルホスクシネートが挙げられる。双性イオ
ン界面活性剤は、水に溶解したときに、それらが２プロ
トン性の酸として挙動し、そしてそれらがイオン化した
ときに、それらが弱塩基及び弱酸の両方として挙動する
物質である。分子上の２つの電荷が相互に外へバランス
を取るため、分子は中性分子として作用する。双性イオ
ン濃度が最大であるときのpHは、等電点として既知であ
る。本発明の製剤の所望のpHで等電点を有する特定のア
ミノ酸を初めとする化合物が、本発明の実施に際して有
用である。

【００５０】本発明の製剤を調製する際には、本発明者
らは、非イオン造影剤と同様に、アニオン、カチオンも
しくは双性イオン薬剤のものよりも優れた毒物学的プロ
フィールを所有する非イオン乳化剤もしくは界面活性剤
を使用することを好む。非イオン乳化剤については、親
水性基及び疎水性基の割合がほぼ互角にバランスが取れ
ている。分子上に電荷が存在しないために、それらはア
ニオン及びカチオン界面活性剤とは異なり、その理由
で、それらはカチオンもしくはアニオン界面活性剤より
も一般的に刺激性が低い。非イオン界面活性剤として
は、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシ
ル化アルキルフェノール及びエトキシル化脂肪族アルコ
ールが挙げられる。

【００５１】或る特別なタイプのカルボン酸エステル非
イオン界面活性剤は、例えば、約８〜約１８個の炭素原
子の脂肪酸及び樹脂酸と、多価アルコール、例えば、グ
リセロール、グリコール、例えば、モノ、ジ、テトラ及
びヘキサエチレングリコール、ソルビタンなどとの反応
により生成される部分、例えば、モノ−エステル、並び
に変動性モル比のエチレンオキシドを脂肪酸のヒドロキ
シ基に直接付加することにより生成される同様の化合物
である。

【００５２】別のタイプのカルボン酸エステルは、脂肪
及び樹脂部分酸（例えば、モノ）エステルとエチレンオ
キシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタン及びソルビトールの脂肪酸もしくは樹脂酸エス
テル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン，モノタ
ル油エステルである。これらは、例えば、１分子当たり
約３〜約80のオキシエチレン単位及び炭素原子数約８〜
約18個の脂肪酸基もしくは樹脂酸基を含有できる。使用
してもよい天然産の脂肪酸混合物の具体例は、ヤシ油及
び獣脂であり、そして単一脂肪酸の具体例は、ドデカノ
ン酸及びオレイン酸である。

【００５３】カルボン酸アミド非イオン界面活性剤は、
炭素原子数約８〜約18のアシル鎖を有する脂肪酸とアン
モニア、モノエチルアミン及びジエチルアミンとのアミ
ドである。エトキシル化アルキルフェノール非イオン界
面活性剤としては、種々のアルキルフェノールのポリエ
チレンオキシド縮合物、特に、アルキル基が分枝鎖又は
特に直鎖配置のどちらかの約６〜約12個の炭素原子を含
有するモノアルキルフェノールもしくはジアルキルフェ
ノール、例えば、オクチルクレゾール、オクチルフェノ
ールもしくはノニルフェノールと、エチレンオキシド
（該エチレンオキシドは、アルキルフェノール１分子当
たりエチレンオキシド約５〜約25モルに等しい量で存在
する）との縮合生成物が挙げられる。

【００５４】エトキシル化脂肪族アルコール非イオン界
面活性剤としては、直鎖又は分枝鎖配置のどちらかの約
８〜18個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例え
ば、オレイルもしくはセチルアルコールと、エチレンオ
キシド（該エチレンオキシドは、アルコール１分子当た
りエチレンオキシド約30〜約60モルに等しい量で存在す
る）との縮合生成物が挙げられる。

【００５５】好ましい非イオン界面活性剤としては、以
下のものが挙げられる。次式で示されるソルビタンエス
テル（商品名スパン（Span）のもとで市販されてい
る）：

【００５６】

【化１３】

【００５７】（上式中、ソルビタンモノエステルについ
てはＲ₁ ＝Ｒ₂ ＝OH，Ｒ₃ ＝Ｒであり、ソルビタンジエ
ステルについてはＲ₁ ＝OH，Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒであり、ソ
ルビタントリエステルについてはＲ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ
であり、ここで、ラウレートについてはＲ＝（C₁₁H₂₃)C
OOであり、オレエートについてはＲ＝（C₁₇H₃₃)COOであ
り、パルミテートについてはＲ＝（C₁₅H₃₁)COOであり、
ステアレートについてはＲ＝（C₁₇H₃₅)COOである）。次
式で示されるポリオキシエチレンアルキルエ−テル（即
ち、ブリジス（Brijs)）：

【００５８】

【化１４】

【００５９】（上式中、（ｘ＋１）は、アルキル鎖中の
炭素原子数であり、典型的には以下の通りであり： １２ラウリル （ドデシル） １４ミリスチル （テトラデシル） １６セチル （ヘキサデシル） １８ステアリル （オクタデシル） そしてｙは、親水性鎖中のエチレンオキシド基の数であ
り、典型的には10〜60である）。ポリソルベート20、4
0、60、65、80及び85の商品名のもとで市販されている
ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル。ポリエチレン
ステアレート、例えば、ポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）−α−ヒドロ−ω−ヒドロキシオクタデカノエ
ート、ポリエチレングリコールモノステアレート、及び
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−（１−オ
キソオクタデシル）−ω−ヒドロキシポリエチレングリ
コールモノステアレート。

【００６０】本発明方法に従って用いられる造影剤の薬
用量は、用いられる造影剤の正確な性質に従って変化す
るだろう。しかしながら好ましくは、薬用量は、コント
ラストを強調されたイメージングの達成と矛盾しない程
度に低く維持すべきである。できるだけ少量の造影剤を
使用することにより、潜在的毒性が最低限に抑えられ
る。本発明のほとんどの造影剤について、薬用量は、Ｇ
Ｉ管の通例のＸ線可視化について、ヨウ素約 0.1〜約1
6.0ｇ／体重１kgの範囲内であり、好ましくはヨウ素約
0.5〜約 6.0ｇ／体重１kgの範囲内であり、そして最も
好ましくはヨウ素約0.8〜約 2.0ｇ／体重１kgの範囲内
である。ＣＴ走査については、本発明の造影剤はヨウ素
約１〜約 600mg／体重１kgの範囲内であり、好ましくは
ヨウ素約20〜約 200mg／体重１kgの範囲内であり、そし
て最も好ましくはヨウ素約40〜約80mg／体重１kgの範囲
内である。

【００６１】造影剤の濃度は、製剤の約 0.001 w/v％〜
約75 w/v％の範囲内であり、好ましくは約0.05 w/v％〜
約50 w/v％の範囲内であり、そして最も好ましくは約
0.1 w/v％〜約20 w/v％の範囲内であるべきである。本
発明を十分に記載してきたが、変更及び修正が、それら
の精神及び範囲から逸脱することなく可能であること
は、当業者に明らかであろう。

【００６２】本発明の更なる具体的な態様 特許請求の範囲を参照して、本発明の更なる具体的な態
様を以下に列挙する。 ２５． 水性で医薬的に許容される担体中の、次式、

【化１５】 （上式中、Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、シクロ
アルキル、低級アルコキシ、シアノであって、ここで、
アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしく
はハロ低級アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ＝任
意にハロ、フルオロ低級アルキル、アリール、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニルもしくは低級アルコキシカルボニルオキシで置換
された、Ｃ₁ −Ｃ₂₅アルキル、シクロアルキルもしくは
ハロ低級アルキル、又は

【化１６】 であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、独立して、任意
にハロで置換された低級アルキルであり、ｘは、１〜３
であり、ｙは、１〜４であり、ｎは、１〜５であり、ｍ
は、１〜１５であり、ｐは、１〜１０であり、そしてＱ
は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、低級アルキレン、アリールもしくはアリール低級ア
ルキルである）で示されるＸ線造影剤又は医薬的に許容
されるそれらの塩、を含むＸ線造影組成物を、患者に経
口投与又は直腸投与することを含んでなる、胃腸管のＸ
線検査の必要な患者の胃腸管のＸ線検査方法。

【００６３】２６．前記造影剤が、２−オクチル＝２，
３，５−トリヨードベンゾエート、３，３，４，４，
５，５，６，６，７，７，８，８−ドデカフルオロ−２
−オクチル＝２，３，５−トリヨードベンゾエート及び
ビス（２−ヘキシル）＝２，３，５，６−テトラヨード
テレフタレートからなる群より選ばれる具体的な態様２
５記載の方法。 ２７．前記造影剤が、エチル＝３−（２−オクチルオキ
シ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート及びビス
（２−オクチル）＝５−（２−オクチルオキシ）−２，
４，６−トリヨードイソフタレートからなる群より選ば
れる具体的な態様２５記載の方法。

【００６４】２８． 前記患者に投与される造影剤の量
が、胃腸管の通例のＸ線可視化について、ヨウ素約 0.1
〜約16.0ｇ／体重１kgの範囲内である具体的な態様２５
記載の方法。 ２９． 前記患者に投与される造影剤の量が、胃腸管の
ＣＴ走査可視化について、ヨウ素約１〜約 600mg／体重
１kgの範囲内である具体的な態様２５記載の方法。

【００６５】３０． 前記造影剤が、前記Ｘ線造影組成
物中に分散物状で存在する具体的な態様２５記載の方
法。 ３１． 前記造影剤が乳濁液状である具体的な態様３０
記載の方法。 ３２． 前記分散物が少なくとも１つの界面活性剤を含
有する具体的な態様３０記載の方法。

【００６６】３３． 前記界面活性剤が、カチオンであ
る具体的な態様３２記載の方法。 ３４． 前記界面活性剤が、アニオンである具体的な態
様３２記載の方法。 ３５． 前記界面活性剤が、双性イオンである具体的な
態様３２記載の方法。 ３６． 前記界面活性剤が、非イオンである具体的な態
様３２記載の方法。

【００６７】３７． 前記カチオン界面活性剤が、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミドである具体的な態様
３３記載の方法。 ３８． 前記アニオン界面活性剤が、ラウリル硫酸ナト
リウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼ
ンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム
及びスルホスクシネートからなる群より選ばれる具体的
な態様３４記載の方法。

【００６８】３９． 前記非イオン界面活性剤が、カル
ボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アル
キルフェノール及びエトキシル化脂肪族アルコール、ソ
ルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルか
らなる群より選ばれる具体的な態様３６記載の方法。

【００６９】４０． 前記Ｘ線造影組成物が、更に懸濁
化剤を含んでなる具体的な態様２５記載の方法。 ４１． 前記Ｘ線造影組成物が、更に安定剤を含んでな
る具体的な態様２５記載の方法。 ４２． 前記Ｘ線造影組成物が、更に酸化防止剤を含ん
でなる具体的な態様２５記載の方法。 ４３． 前記Ｘ線造影組成物が、更に浸透圧調節剤を含
んでなる具体的な態様２５記載の方法。

【００７０】４４． 前記Ｘ線造影組成物が、更に緩衝
化剤を含んでなる具体的な態様２５記載の方法。 ４５． 前記Ｘ線造影組成物が、更にpH調節剤を含んで
なる具体的な態様２５記載の方法。 ４６． 前記Ｘ線造影組成物が、更に矯味矯臭剤を含ん
でなる具体的な態様２５記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/82 Ａ 9279−4Ｈ 69/92 (72)発明者 ブレント デー．ドゥーティ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19320, コーテスビル，ストラスブルグ ロード, ルーラル デリバリー３，ボックス 475 ビー

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水性で医薬的に許容される担体中の、次
   式、 【化１】 （上式中、 Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、シクロアルキル、
   低級アルコキシ、シアノであって、ここで、アルキル基
   及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしくはハロ低級
   アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ＝任意にハロ、フルオロ低級アルキル、アリール、低
   級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキ
   シカルボニルもしくは低級アルコキシカルボニルオキシ
   で置換された、Ｃ₁ −Ｃ₂₅アルキル、シクロアルキルも
   しくはハロ低級アルキル、又は 【化２】 であり、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、独立して、任意にハロで
   置換された低級アルキルであり、 ｘは、１〜３であり、 ｙは、１〜４であり、 ｎは、１〜５であり、 ｍは、１〜１５であり、 ｐは、１〜１０であり、そしてＱは、Ｈ、低級アルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレ
   ン、アリールもしくはアリール低級アルキルである）の
   化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩。
2. 【請求項２】 ２−オクチル＝２，３，５−トリヨード
   ベンゾエート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，
   ７，８，８−ドデカフルオロ−２−オクチル＝２，３，
   ５−トリヨードベンゾエート及びビス（２−ヘキシル）
   ＝２，３，５，６−テトラヨードテレフタレートからな
   る群より選ばれる請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 エチル＝３−（２−オクチルオキシ）−
   ２，４，６−トリヨードベンゾエート及びビス（２−オ
   クチル）＝５−（２−オクチルオキシ）−２，４，６−
   トリヨードイソフタレートからなる群より選ばれる請求
   項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 水性で医薬的に許容される担体中の、次
   式、 【化３】 （上式中、 Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、シクロアルキル、
   低級アルコキシ、シアノであって、ここで、アルキル基
   及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしくはハロ低級
   アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ＝任意にハロ、フルオロ低級アルキル、アリール、低
   級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキ
   シカルボニルもしくは低級アルコキシカルボニルオキシ
   で置換された、Ｃ₁ −Ｃ₂₅アルキル、シクロアルキルも
   しくはハロ低級アルキル、又は 【化４】 であり、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、独立して、任意にハロで
   置換された低級アルキルであり、 ｘは、１〜３であり、 ｙは、１〜４であり、 ｎは、１〜５であり、 ｍは、１〜１５であり、 ｐは、１〜１０であり、そしてＱは、Ｈ、低級アルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレ
   ン、アリールもしくはアリール低級アルキルである）で
   示される造影剤又は医薬的に許容されるそれらの塩を含
   んでなる、胃腸管の可視化用の経口投与又は直腸投与可
   能なＸ線造影組成物。
5. 【請求項５】 前記造影剤が、２−オクチル＝２，３，
   ５−トリヨードベンゾエート、３，３，４，４，５，
   ５，６，６，７，７，８，８−ドデカフルオロ−２−オ
   クチル＝２，３，５−トリヨードベンゾエート及びビス
   （２−ヘキシル）＝２，３，５，６−テトラヨードテレ
   フタレートからなる群より選ばれる請求項４記載のＸ線
   造影組成物。
6. 【請求項６】 前記造影剤が、エチル＝３−（２−オク
   チルオキシ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート及
   びビス（２−オクチル）＝５−（２−オクチルオキシ）
   −２，４，６−トリヨードイソフタレートからなる群よ
   り選ばれる請求項４記載のＸ線造影組成物。
7. 【請求項７】 前記造影剤が、分散物状で存在する請求
   項４記載のＸ線造影組成物。
8. 【請求項８】 前記分散物が、乳濁液である請求項７記
   載のＸ線造影組成物。
9. 【請求項９】 少なくとも１つの界面活性剤を含有する
   請求項７記載のＸ線造影組成物。
10. 【請求項１０】 前記界面活性剤が、カチオンである請
    求項９記載のＸ線造影組成物。
11. 【請求項１１】 前記界面活性剤が、アニオンである請
    求項９記載のＸ線造影組成物。
12. 【請求項１２】 前記界面活性剤が、双性イオンである
    請求項９記載のＸ線造影組成物。
13. 【請求項１３】 前記界面活性剤が、非イオンである請
    求項９記載のＸ線造影組成物。
14. 【請求項１４】 前記カチオン界面活性剤が、セチルト
    リメチルアンモニウムブロミドである請求項１０記載の
    Ｘ線造影組成物。
15. 【請求項１５】 前記アニオン界面活性剤が、ラウリル
    硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキ
    ルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナ
    トリウム及びスルホスクシネートからなる群より選ばれ
    る請求項１１記載のＸ線造影組成物。
16. 【請求項１６】 前記非イオン界面活性剤が、カルボン
    酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキル
    フェノール及びエトキシル化脂肪族アルコール、ソルビ
    タンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル及
    びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからな
    る群より選ばれる請求項１３記載のＸ線造影組成物。
17. 【請求項１７】 更に、懸濁化剤を含んでなる請求項４
    記載のＸ線造影組成物。
18. 【請求項１８】 更に、安定剤を含んでなる請求項４記
    載のＸ線造影組成物。
19. 【請求項１９】 更に、酸化防止剤を含んでなる請求項
    ４記載のＸ線造影組成物。
20. 【請求項２０】 更に、浸透圧調節剤を含んでなる請求
    項４記載のＸ線造影組成物。
21. 【請求項２１】 更に、緩衝化剤を含んでなる請求項４
    記載のＸ線造影組成物。
22. 【請求項２２】 更に、pH調節剤を含んでなる請求項４
    記載のＸ線造影組成物。
23. 【請求項２３】 更に、矯味矯臭剤を含んでなる請求項
    ４記載のＸ線造影組成物。
24. 【請求項２４】 前記界面活性剤が、前記水性製剤中、
    約0.01 w/v％〜約15w/v％で存在する請求項９記載のＸ
    線造影組成物。