JPH06321894A - ２−位に置換基を有する１９−ノル−ビタミンｄ３ 化合物 - Google Patents
２−位に置換基を有する１９−ノル−ビタミンｄ３ 化合物Info
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- JPH06321894A JPH06321894A JP6089195A JP8919594A JPH06321894A JP H06321894 A JPH06321894 A JP H06321894A JP 6089195 A JP6089195 A JP 6089195A JP 8919594 A JP8919594 A JP 8919594A JP H06321894 A JPH06321894 A JP H06321894A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 非常に低い骨カルシウム移動活性を有し、優
れた分化能力を有し、骨粗鬆症の治療に用いられるビタ
ミンＤ化合物を提供する。 【構成】 下記式で表わされる構造を有する２−置換−
１９−ノル−ビタミンＤ化合物及びそれを含有してなる
薬学的組成物である。 【化１】 （式中、Ｘ1 及びＸ 2はそれぞれ水素原子またはヒドロ
キシ保護基から選ばれ、Ｒ1 はα位またはβ位のどちら
でもよく、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基また
はＯＲ3 基であり、Ｒ3 はアルキル基、ヒドロキシアル
キル基、アリールアルキル基またはアリール基であり、
Ｒ2 は水素原子またはヒドロキシ基である。）
れた分化能力を有し、骨粗鬆症の治療に用いられるビタ
ミンＤ化合物を提供する。 【構成】 下記式で表わされる構造を有する２−置換−
１９−ノル−ビタミンＤ化合物及びそれを含有してなる
薬学的組成物である。 【化１】 （式中、Ｘ1 及びＸ 2はそれぞれ水素原子またはヒドロ
キシ保護基から選ばれ、Ｒ1 はα位またはβ位のどちら
でもよく、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基また
はＯＲ3 基であり、Ｒ3 はアルキル基、ヒドロキシアル
キル基、アリールアルキル基またはアリール基であり、
Ｒ2 は水素原子またはヒドロキシ基である。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生物学的に活性なビタミ
ンＤ3 化合物類に関する。より詳しくは、本発明はＡ−
環中の２−位に置換基を有する１α−ヒドロキシル化ビ
タミンＤ3 化合物類の１９−ノル類似体類に関する。
ンＤ3 化合物類に関する。より詳しくは、本発明はＡ−
環中の２−位に置換基を有する１α−ヒドロキシル化ビ
タミンＤ3 化合物類の１９−ノル類似体類に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤの１α−ヒドロキシル化代謝生成物−その最も重要
なのは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 及び１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 −は、動物及びヒ
トにおけるカルシウム恒常性（ホメオスタシス）の高度
に強力な調節剤であることが知られており、極く最近そ
れらの細胞分化活性が確証された。ブイ．オストレム
ら、プロセディング・ナショナル・アカデミック・サイ
エンス・米国 (V.Ostrem et al. Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA.)（１９８７），８４，２６１０参照。その結
果、異った側鎖構造をもつ化合物類、異ったヒドロキシ
ル化パターンをもつ化合物類または異った立体化学をも
つ化合物類などのこれら代謝生成物の多数の構造類似体
が調製され試験されてきた。そのような類似体のうち重
要な例は１α−ヒドロキシビタミンＤ2 、１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 の種々の側鎖フッ素化誘導体及び側鎖ホモロゲート
化（同族化）類似体類である。これら公知の化合物のう
ちいくつかは生体内、試験管内で高度に強力な活性を示
し、これらのあるものは細胞分化活性とカルシウム調節
活性の興味ある分離を示した。この活性の差はこれらの
化合物に有利な治療活性の側面を与え、そのため多数の
これらの化合物は腎臓骨ジストロフィー、ビタミンＤ抵
抗性くる病、骨粗鬆症、乾せん及びある種の悪性腫瘍な
ど多種の疾病の治療に使用中、または使用提案中であ
る。
ンＤの１α−ヒドロキシル化代謝生成物−その最も重要
なのは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 及び１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 −は、動物及びヒ
トにおけるカルシウム恒常性（ホメオスタシス）の高度
に強力な調節剤であることが知られており、極く最近そ
れらの細胞分化活性が確証された。ブイ．オストレム
ら、プロセディング・ナショナル・アカデミック・サイ
エンス・米国 (V.Ostrem et al. Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA.)（１９８７），８４，２６１０参照。その結
果、異った側鎖構造をもつ化合物類、異ったヒドロキシ
ル化パターンをもつ化合物類または異った立体化学をも
つ化合物類などのこれら代謝生成物の多数の構造類似体
が調製され試験されてきた。そのような類似体のうち重
要な例は１α−ヒドロキシビタミンＤ2 、１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 の種々の側鎖フッ素化誘導体及び側鎖ホモロゲート
化（同族化）類似体類である。これら公知の化合物のう
ちいくつかは生体内、試験管内で高度に強力な活性を示
し、これらのあるものは細胞分化活性とカルシウム調節
活性の興味ある分離を示した。この活性の差はこれらの
化合物に有利な治療活性の側面を与え、そのため多数の
これらの化合物は腎臓骨ジストロフィー、ビタミンＤ抵
抗性くる病、骨粗鬆症、乾せん及びある種の悪性腫瘍な
ど多種の疾病の治療に使用中、または使用提案中であ
る。
【０００３】最近、新しいクラスのビタミンＤ類似体
類、すなわち、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物
類が発見された。１９−ノル−ビタミンＤ化合物類はす
べてのビタミンＤ化合物類に典型的な環Ａ環外メチレン
基（炭素１９）が除去され、２個の水素原子に置換され
たビタミンＤ類似体類である。特にこれら化合物類は細
胞分化の誘発に高度に強力であり、骨の石灰化活性が最
少限であるという選択的な活性を示す。そのような分化
活性特性はこれらの化合物を悪性腫瘍の治療または種々
の皮膚不調の治療に有用ならしめる。これらの１９−ノ
ル−ビタミンＤ類似体類の合成には２つの異った方法が
記載されている。（ペルマンら、テトラヘドロン・レタ
ーズ (Perlman et al. Tetrahedron Letters) ３１，１
８２３（１９９０）：ペルマンら、テトラヘドロン・レ
ターズ (Perlman et al. Tetrahedron Letters) ３２，
７６６３（１９９１）及びデルーカら (DeLuca et al)
米国特許第５，０８６，１９１号）。
類、すなわち、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物
類が発見された。１９−ノル−ビタミンＤ化合物類はす
べてのビタミンＤ化合物類に典型的な環Ａ環外メチレン
基（炭素１９）が除去され、２個の水素原子に置換され
たビタミンＤ類似体類である。特にこれら化合物類は細
胞分化の誘発に高度に強力であり、骨の石灰化活性が最
少限であるという選択的な活性を示す。そのような分化
活性特性はこれらの化合物を悪性腫瘍の治療または種々
の皮膚不調の治療に有用ならしめる。これらの１９−ノ
ル−ビタミンＤ類似体類の合成には２つの異った方法が
記載されている。（ペルマンら、テトラヘドロン・レタ
ーズ (Perlman et al. Tetrahedron Letters) ３１，１
８２３（１９９０）：ペルマンら、テトラヘドロン・レ
ターズ (Perlman et al. Tetrahedron Letters) ３２，
７６６３（１９９１）及びデルーカら (DeLuca et al)
米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】米国特許第４，６６６，６３４号には、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の２β−ヒドロキ
シ及びアルコキシ類似体類が記載されており、骨粗鬆症
の強力な薬剤として及び抗腫瘍剤として試験されてい
る。ティー．オカノら、バイオケミ・エンド・バイオフ
ィジ・リサ・コム (T. Okano et al, Biochem. and Bio
phys. Res. Comm.) （１９８９）１６３，１４４４も参
照。しかしながら、その新しい類似体類もまた投与によ
る高カルシウム血症を強く発展させることで最も顕著な
多くの好ましくない副効果を有している。
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の２β−ヒドロキ
シ及びアルコキシ類似体類が記載されており、骨粗鬆症
の強力な薬剤として及び抗腫瘍剤として試験されてい
る。ティー．オカノら、バイオケミ・エンド・バイオフ
ィジ・リサ・コム (T. Okano et al, Biochem. and Bio
phys. Res. Comm.) （１９８９）１６３，１４４４も参
照。しかしながら、その新しい類似体類もまた投与によ
る高カルシウム血症を強く発展させることで最も顕著な
多くの好ましくない副効果を有している。
【０００５】本発明の目的は、例えば骨粗鬆症の治療に
用いられる、１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物を提供す
ることにある。
用いられる、１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物を提供す
ることにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】薬理学的に重要なビタミ
ンＤ類似体類の新しい１９−ノルクラスを探索する努力
を続けた結果、１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3 の２α（３’−ヒドロキシプロポキシ）−
及び２β（３’−ヒドロキシプロポキシ）−とともに２
α−と２β−ヒドロキシ及び２α（ベンジルオキシ）−
類似体類がここに合成された。その２種の２−ヒドロキ
シ類似体類は生体内で骨のカルシウム移動が僅かまたは
皆無で、カルシウム輸送を示し、その傾向は２α−類似
体より２β−類似体の方が大きかった。２−ヒドロキシ
類似体類はともに悪性腫瘍の分化を誘導した。このよう
にこれら２種の類似体類は骨粗鬆症の治療に望みを示し
ている。２α−ヒドロキシプロポキシ類似体は選択的な
活性の面、悪性腫瘍細胞の分化を誘導する高度の能力と
非常に低度の骨のカルシウム移動活性の組み合わせを示
し、ガン治療用途の可能性を示した。
ンＤ類似体類の新しい１９−ノルクラスを探索する努力
を続けた結果、１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3 の２α（３’−ヒドロキシプロポキシ）−
及び２β（３’−ヒドロキシプロポキシ）−とともに２
α−と２β−ヒドロキシ及び２α（ベンジルオキシ）−
類似体類がここに合成された。その２種の２−ヒドロキ
シ類似体類は生体内で骨のカルシウム移動が僅かまたは
皆無で、カルシウム輸送を示し、その傾向は２α−類似
体より２β−類似体の方が大きかった。２−ヒドロキシ
類似体類はともに悪性腫瘍の分化を誘導した。このよう
にこれら２種の類似体類は骨粗鬆症の治療に望みを示し
ている。２α−ヒドロキシプロポキシ類似体は選択的な
活性の面、悪性腫瘍細胞の分化を誘導する高度の能力と
非常に低度の骨のカルシウム移動活性の組み合わせを示
し、ガン治療用途の可能性を示した。
【０００７】すなわち本発明は、（１）下記式で表わさ
れる構造を有するビタミンＤ化合物、
れる構造を有するビタミンＤ化合物、
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｘ1 及びＸ 2はそれぞれ水素原子
またはヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｒ1 はα位または
β位のどちらにあってもよく、ヒドロキシ基、保護され
たヒドロキシ基またはＯＲ3 基であり、Ｒ3 はアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、フルオロアルキル基、アリ
ールアルキル基またはアリール基であり、Ｒ2 は水素原
子またはヒドロキシ基である。）（２）１α，２α，２
５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、
（３）１α，２β，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル
−ビタミンＤ3 、（４）１α，２５−ジヒドロキシ−２
α−（３’ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタ
ミンＤ3 、（５）１α，２５−ジヒドロキシ−２β−
（３’ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミン
Ｄ3 、（６）１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（ベン
ジルオキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 、（７）薬学
的に許容される賦形剤とともに（１）項記載の１９−ノ
ル−ビタミンＤ化合物を含んでなる骨粗鬆症治療用の薬
学的組成物、（８）該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が
１α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ3 である（７）項記載の薬学的組成物、（９）該
１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１α，２β，２５−ト
リヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 である（７）
項記載の薬学的組成物、（１０）該１９−ノル−ビタミ
ンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（３’
−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3
である（７）項記載の薬学的組成物、（１１）該１９−
ノル−ビタミンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−
２β−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−
ビタミンＤ3 である（７）項記載の薬学的組成物、及び
（１２）該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１α，２５
−ジヒドロキシ−２α−（ベンジルオキシ）−１９−ノ
ル−ビタミンＤ3 である（３’−ヒドロキシプロポキ
シ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 である（７）項記載の
薬学的組成物を提供するものである。
またはヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｒ1 はα位または
β位のどちらにあってもよく、ヒドロキシ基、保護され
たヒドロキシ基またはＯＲ3 基であり、Ｒ3 はアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、フルオロアルキル基、アリ
ールアルキル基またはアリール基であり、Ｒ2 は水素原
子またはヒドロキシ基である。）（２）１α，２α，２
５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、
（３）１α，２β，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル
−ビタミンＤ3 、（４）１α，２５−ジヒドロキシ−２
α−（３’ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタ
ミンＤ3 、（５）１α，２５−ジヒドロキシ−２β−
（３’ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミン
Ｄ3 、（６）１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（ベン
ジルオキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 、（７）薬学
的に許容される賦形剤とともに（１）項記載の１９−ノ
ル−ビタミンＤ化合物を含んでなる骨粗鬆症治療用の薬
学的組成物、（８）該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が
１α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ3 である（７）項記載の薬学的組成物、（９）該
１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１α，２β，２５−ト
リヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 である（７）
項記載の薬学的組成物、（１０）該１９−ノル−ビタミ
ンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（３’
−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3
である（７）項記載の薬学的組成物、（１１）該１９−
ノル−ビタミンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−
２β−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−
ビタミンＤ3 である（７）項記載の薬学的組成物、及び
（１２）該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１α，２５
−ジヒドロキシ−２α−（ベンジルオキシ）−１９−ノ
ル−ビタミンＤ3 である（３’−ヒドロキシプロポキ
シ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 である（７）項記載の
薬学的組成物を提供するものである。
【００１０】また本発明の化合物の好ましい態様として
は、（１３）１α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９
−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２β，２５−トリヒドロ
キシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒド
ロキシ−２α−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９
−ノル−ビタミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシ−２
β−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビ
タミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（ベン
ジルオキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 及びそれらの
混合物からなる群から選ばれる１９−ノル−ビタミンＤ
3 化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる骨
粗鬆症治療法、（１４）１９−ノル−ビタミンＤ3 化合
物が１日あたり約１μｇから約５００μｇの量投与され
る（１３）項記載の方法、（１５）骨粗鬆症が老人骨粗
鬆症である（１３）項記載の方法、（１６）骨粗鬆症が
閉経後骨粗鬆症である（１３）項記載の方法、（１７）
１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が閉経期中及びその後
の女子に投与される（１６）項記載の方法、（１８）１
９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が閉経開始前の女子に投
与される（１６）項記載の方法、（１９）患者に消化さ
れる無害な液体ベヒクル中の溶液中の１９−ノル−化合
物がカプセル化された形で経口投与される（１３）項記
載の方法、（２０）１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が
緩放出組成で投与される（１３）項記載の方法、（２
１）１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が分割された服量
で毎日投与される（１３）項記載の方法、及び（２２）
骨粗鬆症が低骨代謝骨粗鬆症である（１３）項記載の方
法が挙げられる。
は、（１３）１α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９
−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２β，２５−トリヒドロ
キシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒド
ロキシ−２α−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９
−ノル−ビタミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシ−２
β−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビ
タミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（ベン
ジルオキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 及びそれらの
混合物からなる群から選ばれる１９−ノル−ビタミンＤ
3 化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる骨
粗鬆症治療法、（１４）１９−ノル−ビタミンＤ3 化合
物が１日あたり約１μｇから約５００μｇの量投与され
る（１３）項記載の方法、（１５）骨粗鬆症が老人骨粗
鬆症である（１３）項記載の方法、（１６）骨粗鬆症が
閉経後骨粗鬆症である（１３）項記載の方法、（１７）
１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が閉経期中及びその後
の女子に投与される（１６）項記載の方法、（１８）１
９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が閉経開始前の女子に投
与される（１６）項記載の方法、（１９）患者に消化さ
れる無害な液体ベヒクル中の溶液中の１９−ノル−化合
物がカプセル化された形で経口投与される（１３）項記
載の方法、（２０）１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が
緩放出組成で投与される（１３）項記載の方法、（２
１）１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物が分割された服量
で毎日投与される（１３）項記載の方法、及び（２２）
骨粗鬆症が低骨代謝骨粗鬆症である（１３）項記載の方
法が挙げられる。
【００１１】Ａ−環の２−位置に置換基を有する新規な
１９−ノル−ビタミンＤ3 類似体類は下記の一般式によ
って表わされる：
１９−ノル−ビタミンＤ3 類似体類は下記の一般式によ
って表わされる：
【００１２】
【化３】
【００１３】式中、Ｘ1 及びＸ 2はそれぞれ水素原子ま
たはヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｒ1 はα位またはβ
位のどちらにあってもよく、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基またはＯＲ3 基であり、Ｒ3 はアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、フルオロアルキル基、アリ
ールアルキル基またはアリール基であり、Ｒ2 は水素原
子またはヒドロキシ基である。上記式によって表される
化合物類の具体的な例は、１α，２α，２５−トリヒド
ロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２β，２５
−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，
２５−ジヒドロキシ−２α−（３’−ヒドロキシプロポ
キシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒ
ドロキシ−２β−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１
９−ノル−ビタミンＤ3 及び１α，２５−ジヒドロキシ
−２α（ベンジルオキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3
である。
たはヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｒ1 はα位またはβ
位のどちらにあってもよく、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基またはＯＲ3 基であり、Ｒ3 はアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、フルオロアルキル基、アリ
ールアルキル基またはアリール基であり、Ｒ2 は水素原
子またはヒドロキシ基である。上記式によって表される
化合物類の具体的な例は、１α，２α，２５−トリヒド
ロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２β，２５
−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，
２５−ジヒドロキシ−２α−（３’−ヒドロキシプロポ
キシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒ
ドロキシ−２β−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１
９−ノル−ビタミンＤ3 及び１α，２５−ジヒドロキシ
−２α（ベンジルオキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3
である。
【００１４】これらの新しい１９−ノル−化合物類合成
用の出発物質は商品として入手できるシントン（１Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）（−）キニン酸（ディー．デスマー
レら、テトラヘドロン・レターズ (D. Desmaele et al,
Tetrahedron Letters) （１９８５）２６，４９４１）
であり、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下にメ
タノールでエステル化後、ジメチルホルムアミド中でｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとトリエチルア
ミンにより処理して、保護されたメチルエステル１を与
えた。ジイソブチルアルミニウムヒドリドによる還元で
ポリアルコール２、それに続く過ヨウ素酸ナトリウム酸
化によりシクロヘキサノン誘導体３が得られた。４−ヒ
ドロキシ基をＮ−（トリメチルシリル）イミダゾールで
保護し４とした。非常に妨害性の２−ヒドロキシ基のこ
の特殊な場合におけるトリメチルシリル保護基は、その
後のすべての段階を通じて必要な２位置の化学的選択性
を与えた。無水テトラヒドロフラン中ＬＤＡ（リチウム
ジイソプロピルアミド）の存在下でトリメチルシリル酢
酸メチルによるペターソン反応が、保護されたシクロヘ
キシリデンエステル５ａ、５ｂの混合物を与えた。後者
がジイソブチルアルミニウムヒドリドによりアリル型ア
ルコール６ａ、６ｂに還元され、分離され、最終的にＢ
ｕＬｉ（ブチルリチウム）とトシルクロリドとそれに続
くリチウムジフェニルリン化物によるトシレートへのそ
の場での転換及び過酸化水素による酸化によって目的と
するホスフィン酸化物７ａ、７ｂへ変換された。（これ
らのステップ中２位置のトリメチルシリロキシ基は除去
されなかった。）
用の出発物質は商品として入手できるシントン（１Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）（−）キニン酸（ディー．デスマー
レら、テトラヘドロン・レターズ (D. Desmaele et al,
Tetrahedron Letters) （１９８５）２６，４９４１）
であり、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下にメ
タノールでエステル化後、ジメチルホルムアミド中でｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとトリエチルア
ミンにより処理して、保護されたメチルエステル１を与
えた。ジイソブチルアルミニウムヒドリドによる還元で
ポリアルコール２、それに続く過ヨウ素酸ナトリウム酸
化によりシクロヘキサノン誘導体３が得られた。４−ヒ
ドロキシ基をＮ−（トリメチルシリル）イミダゾールで
保護し４とした。非常に妨害性の２−ヒドロキシ基のこ
の特殊な場合におけるトリメチルシリル保護基は、その
後のすべての段階を通じて必要な２位置の化学的選択性
を与えた。無水テトラヒドロフラン中ＬＤＡ（リチウム
ジイソプロピルアミド）の存在下でトリメチルシリル酢
酸メチルによるペターソン反応が、保護されたシクロヘ
キシリデンエステル５ａ、５ｂの混合物を与えた。後者
がジイソブチルアルミニウムヒドリドによりアリル型ア
ルコール６ａ、６ｂに還元され、分離され、最終的にＢ
ｕＬｉ（ブチルリチウム）とトシルクロリドとそれに続
くリチウムジフェニルリン化物によるトシレートへのそ
の場での転換及び過酸化水素による酸化によって目的と
するホスフィン酸化物７ａ、７ｂへ変換された。（これ
らのステップ中２位置のトリメチルシリロキシ基は除去
されなかった。）
【００１５】適切に保護された側鎖をもつＣＤ環ウイン
ダウス・グルンドマン・ケトン（Windaus Grundmann Ke
tone）の合成は文献によく記載されている。イー．ジ
ー．バギオリニら、ジャーナル・オルガ・ケミストリー
(E. G. Baggiolini et al, J.Org. Chem.)（１９８
６）５１，３０９８、エフ．ジェー．サーディナら、ジ
ャーナル・オルガ・ケミストリー(F. J. Sardina et a
l, J. Org. Chem.)（１９８６）５１ １２６４及び米
国特許第４，８０４，５０２号参照。本発明の開示にお
いて、最近公表された方法、すなわち市販ビタミンＤ3
のオゾノリシスとそれに続くＲｕＯ4 酸化が選択され
た。ジェー．キーギルら、テトラヘドロン・レターズ
(J. Kiegiel et al, Tetrahedron letters)３２，６０
５７（１９９１）参照。グルンドマン・ケトンの２５−
ＯＨはＤＭＦ中ＴＥＳ−Ｃｌ（トリエチルシリルクロリ
ド）、イミダゾールで保護され、１９−ノル生成物中で
２−ＯＴＭＳ（トリメチルシロキシ）基からの化学的選
択性を与えた。手近にある所要のシントン類で、１９−
ノル−１α，２α及び−２β，２５−ジヒドロキシーコ
レカルシフェロール９ａ、１０ａの最終収れん（conver
gent）形成が行われた。ビー．リスゴら、ジェー・ケミ
・ソス・パーキン・トランス(B. Lythgoe et al, J. Ch
em. Soc. Perkin Trans)１，（１９７８）５９０、ビ
ー．リスゴら、ジェー・ケミ・ソス・パーキン・トラン
ス(B. Lythgoe et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans)
１，（１９７６）２３８６及びエイチ．ティー．トー
ら、ジェー・オルガ・ケミ (H.T. Toh et al, J. Org.
Chem.)（１９８３）４８，１４１４参照。７ａとｎ−ブ
チルリチウムから−７８℃でテトラヒドロフラン中で調
製したリチウムホスフィノキシカルバニオンと保護され
たウインダウス・グルンドマン・ケトン８とのウィチッ
ヒ・ホーナー反応が進められ、目的とする１９−ノル−
ビタミンＤ誘導体９ａが得られ、それを脱保護した後、
結晶形の１９−ノル−１α，２α，２５−トリヒドロキ
シビタミンＤ3 １０ａが得られ、１０ｂが７ｂから同じ
方法で得られた。
ダウス・グルンドマン・ケトン（Windaus Grundmann Ke
tone）の合成は文献によく記載されている。イー．ジ
ー．バギオリニら、ジャーナル・オルガ・ケミストリー
(E. G. Baggiolini et al, J.Org. Chem.)（１９８
６）５１，３０９８、エフ．ジェー．サーディナら、ジ
ャーナル・オルガ・ケミストリー(F. J. Sardina et a
l, J. Org. Chem.)（１９８６）５１ １２６４及び米
国特許第４，８０４，５０２号参照。本発明の開示にお
いて、最近公表された方法、すなわち市販ビタミンＤ3
のオゾノリシスとそれに続くＲｕＯ4 酸化が選択され
た。ジェー．キーギルら、テトラヘドロン・レターズ
(J. Kiegiel et al, Tetrahedron letters)３２，６０
５７（１９９１）参照。グルンドマン・ケトンの２５−
ＯＨはＤＭＦ中ＴＥＳ−Ｃｌ（トリエチルシリルクロリ
ド）、イミダゾールで保護され、１９−ノル生成物中で
２−ＯＴＭＳ（トリメチルシロキシ）基からの化学的選
択性を与えた。手近にある所要のシントン類で、１９−
ノル−１α，２α及び−２β，２５−ジヒドロキシーコ
レカルシフェロール９ａ、１０ａの最終収れん（conver
gent）形成が行われた。ビー．リスゴら、ジェー・ケミ
・ソス・パーキン・トランス(B. Lythgoe et al, J. Ch
em. Soc. Perkin Trans)１，（１９７８）５９０、ビ
ー．リスゴら、ジェー・ケミ・ソス・パーキン・トラン
ス(B. Lythgoe et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans)
１，（１９７６）２３８６及びエイチ．ティー．トー
ら、ジェー・オルガ・ケミ (H.T. Toh et al, J. Org.
Chem.)（１９８３）４８，１４１４参照。７ａとｎ−ブ
チルリチウムから−７８℃でテトラヒドロフラン中で調
製したリチウムホスフィノキシカルバニオンと保護され
たウインダウス・グルンドマン・ケトン８とのウィチッ
ヒ・ホーナー反応が進められ、目的とする１９−ノル−
ビタミンＤ誘導体９ａが得られ、それを脱保護した後、
結晶形の１９−ノル−１α，２α，２５−トリヒドロキ
シビタミンＤ3 １０ａが得られ、１０ｂが７ｂから同じ
方法で得られた。
【００１６】１９−ノル−２α（３’−ヒドロキシプロ
ポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １４
ａを合成するため、９ａを注意深く調節した条件下で部
分的に加水分解した、すなわち９ａをテトラヒドロフラ
ン 酢酸 水の８：８：１の混合物で室温において４．
５時間処理し、得られた混合物をＨＰＬＣで分離し、遊
離の２α−ヒドロキシ体１１ａを得た。アルキル化剤と
して３−ブロモ−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロ
パン１２が選ばれ、対応するブロモアルコールからのシ
リル化によつて調製された。１１ａを無水ＤＭＦ中で１
８−クラウン−６の存在下、水素化ナトリウムと保護さ
れたブロモ化合物１２で４８時間処理し、保護された１
３ａを得て、それをＴＨＦ中でＢｕ4 ＮＦにより脱保護
し、予期された１４ａを得た。１４ｂは同様の方法によ
り１１ｂから得た。同様な条件下で１１ａを臭化ベンジ
ルで処理し、脱保護して１６ａを得た。
ポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １４
ａを合成するため、９ａを注意深く調節した条件下で部
分的に加水分解した、すなわち９ａをテトラヒドロフラ
ン 酢酸 水の８：８：１の混合物で室温において４．
５時間処理し、得られた混合物をＨＰＬＣで分離し、遊
離の２α−ヒドロキシ体１１ａを得た。アルキル化剤と
して３−ブロモ−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロ
パン１２が選ばれ、対応するブロモアルコールからのシ
リル化によつて調製された。１１ａを無水ＤＭＦ中で１
８−クラウン−６の存在下、水素化ナトリウムと保護さ
れたブロモ化合物１２で４８時間処理し、保護された１
３ａを得て、それをＴＨＦ中でＢｕ4 ＮＦにより脱保護
し、予期された１４ａを得た。１４ｂは同様の方法によ
り１１ｂから得た。同様な条件下で１１ａを臭化ベンジ
ルで処理し、脱保護して１６ａを得た。
【００１７】５の２−位置での立体化学はまず鏡像異性
体の分離、部分的加水分解及びアシル化によつて決定さ
れた。次に、２種の鏡像異性体の構造はＮＯＥと重水素
化ベンゼン中の２Ｄ・ＮＭＲによつて決定された。これ
はその反応条件下で主要成分は２α−化合物５ａであ
り、少量の成分が２β−化合物５ｂである（３：１）こ
とを示した。
体の分離、部分的加水分解及びアシル化によつて決定さ
れた。次に、２種の鏡像異性体の構造はＮＯＥと重水素
化ベンゼン中の２Ｄ・ＮＭＲによつて決定された。これ
はその反応条件下で主要成分は２α−化合物５ａであ
り、少量の成分が２β−化合物５ｂである（３：１）こ
とを示した。
【００１８】明細書の説明及び特許請求の範囲で用いた
用語「ヒドロキシ保護基」は後続する反応中にヒドロキ
シ官能基の保護のために通常用いられる基を指すもので
あり、例えば、アシルまたはアルキルシリル基（トリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、及び類似のアルキルまたはアリールシリル
基など）、またはアルコキシアルキル基（メトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、
テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基
など）を含む。「保護されたヒドロキシ」は上記のヒド
ロキシ保護基の１つにより誘導されるヒドロキシ官能基
である。「アルキル」は炭素数１〜１０の直鎖または分
岐の炭化水素基のすべての異性体を表わし、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ペンチル基等であり、用語「ヒド
ロキシアルキル」、「フルオロアルキル」及び「アリー
ルアルキル」は１つまたはそれ以上のヒドロキシ基、フ
ルオロ、またはアリール基によりそれぞれ置換されたア
ルキルラジカルを指す。「アシル」基は１〜６個の炭素
を有するアルカノイル基のすべての異性体を表わし、あ
るいは、アロイル基、例えば、ベンゾイル基、またはハ
ロ−、ニトロ−またはアルキル置換されたベンゾイル
基、またはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピロキシカルボニル基などのアルキル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−型のアルコキシカルボニル基、またはオキサリル
基、マロニル基、スクシノイル基、グルタロイル基また
はアジポイル基のようなジカルボキシルアシル基であ
る。用語「アリール」はフェニル基またはアルキル−、
ニトロ−またはハロ置換されたフェニル基を意味する。
用語「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味する。
用語「ヒドロキシ保護基」は後続する反応中にヒドロキ
シ官能基の保護のために通常用いられる基を指すもので
あり、例えば、アシルまたはアルキルシリル基（トリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、及び類似のアルキルまたはアリールシリル
基など）、またはアルコキシアルキル基（メトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、
テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基
など）を含む。「保護されたヒドロキシ」は上記のヒド
ロキシ保護基の１つにより誘導されるヒドロキシ官能基
である。「アルキル」は炭素数１〜１０の直鎖または分
岐の炭化水素基のすべての異性体を表わし、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ペンチル基等であり、用語「ヒド
ロキシアルキル」、「フルオロアルキル」及び「アリー
ルアルキル」は１つまたはそれ以上のヒドロキシ基、フ
ルオロ、またはアリール基によりそれぞれ置換されたア
ルキルラジカルを指す。「アシル」基は１〜６個の炭素
を有するアルカノイル基のすべての異性体を表わし、あ
るいは、アロイル基、例えば、ベンゾイル基、またはハ
ロ−、ニトロ−またはアルキル置換されたベンゾイル
基、またはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピロキシカルボニル基などのアルキル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−型のアルコキシカルボニル基、またはオキサリル
基、マロニル基、スクシノイル基、グルタロイル基また
はアジポイル基のようなジカルボキシルアシル基であ
る。用語「アリール」はフェニル基またはアルキル−、
ニトロ−またはハロ置換されたフェニル基を意味する。
用語「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味する。
【００１９】
【実施例】次に本発明を以下の例示的実施例に基づいて
さらに具体的に説明する。これらの例において、アラビ
ア数字（例えば、１、２、３）で識別した生成物は上記
の説明及びスキーム中で識別したそれぞれの構造に対応
する。 実施例１ １α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ3 （１０ａ）及び１α，２β，２５−トリヒドロ
キシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 （１０ｂ）の合成 （ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）（−）キナ酸メチル スキーム１を最初に参照して、ｐ−トルエンスルホン酸
（ＴｓＯＨ）（０．５ｇ）をキナ酸（１２．７４ｇ，６
６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液に添加
した。その溶液を２４時間かきまぜた。固体のＮａＨＣ
Ｏ3 （１．０ｇ）を添加し、１５分後に溶液をろ過し、
濃縮して９２％収率で１２．６１ｇ（６１．１６ｍｍｏ
ｌ）のメチルエステルを得た。
さらに具体的に説明する。これらの例において、アラビ
ア数字（例えば、１、２、３）で識別した生成物は上記
の説明及びスキーム中で識別したそれぞれの構造に対応
する。 実施例１ １α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ3 （１０ａ）及び１α，２β，２５−トリヒドロ
キシ−１９−ノル−ビタミンＤ3 （１０ｂ）の合成 （ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）（−）キナ酸メチル スキーム１を最初に参照して、ｐ−トルエンスルホン酸
（ＴｓＯＨ）（０．５ｇ）をキナ酸（１２．７４ｇ，６
６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液に添加
した。その溶液を２４時間かきまぜた。固体のＮａＨＣ
Ｏ3 （１．０ｇ）を添加し、１５分後に溶液をろ過し、
濃縮して９２％収率で１２．６１ｇ（６１．１６ｍｍｏ
ｌ）のメチルエステルを得た。
【００２０】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）３，５
−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ），１，
４−ジヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸メチル
（１） ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）
（６．７３ｇ，４４．６２ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）（−）キナ酸メチル（３．６８ｇ，１７．
８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（６．２
ｍｌ，４４．６２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）４４ｍｌ溶液へかきまぜながら０℃で添加
した。４時間後溶液を室温まで温め、さらに１４時間か
きまぜ続けた。溶液を水の中にそそぎ、エーテルで抽出
した。統合した有機層を食塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル
上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５−１０
％酢酸エチル混合液で溶離して精製し、白色固体として
４．６ｇ（６０％）の１を得た。 M.p. 82-82.5℃（ヘキサンから再結晶後）1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.53 (bs,1H), 4.36 (bs, 1
H), 4.11 (ddd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H),
2.31 (bs,1 H), 2.18 (bd, 1H), 2.05 (ddd, 2H),1.82
(dd, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.89(s,9H), 0.15(s,3H), 0.
14(s,3H), 0.11(s,3H), 0.09(s,3H), MS m/e ( 相対強
度) 377(70), 227(91). （ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１，４−ジヒド
ロキシ］−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（２） ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）（４
５ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）をエ
ーテル（４５ｍｌ）中の前記エステル（３．２６ｇ，
７．５ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。２０分
後、溶液を−２３℃まで加温し、２時間かきまぜた。溶
液をエーテルで希釈してから２Ｎの酒石酸カリウムナト
リウムをゆっくりと添加した。溶液を室温まで加温し１
５分間かきまぜた。エーテル層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出した。統合した有機層を食塩水で抽出し、無水
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。そのものを
さらにシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘ
キサン中２５％酢酸エチル混合液で精製し、２を８３％
（２．５２ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）で得た。 M.p. 108-109℃（ヘキサンから再結晶）1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.52 (bs,1H), 4.32(bs,1H),
4.12 (ddd,1H),3.40 (dd,1H), 3.33 (dd,2H), 2.28
(d,1H), 2.11 (dd,1H), 2.00 (ddd,2H), 1.52(dd,1H),
1.33 (dd,1H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.16 (s,
3H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s,3H), 0.11(s,3H), MS m/
e ( 相対強度):349(8), 331(13), 239(12),199(100).
−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ），１，
４−ジヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸メチル
（１） ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）
（６．７３ｇ，４４．６２ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）（−）キナ酸メチル（３．６８ｇ，１７．
８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（６．２
ｍｌ，４４．６２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）４４ｍｌ溶液へかきまぜながら０℃で添加
した。４時間後溶液を室温まで温め、さらに１４時間か
きまぜ続けた。溶液を水の中にそそぎ、エーテルで抽出
した。統合した有機層を食塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル
上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５−１０
％酢酸エチル混合液で溶離して精製し、白色固体として
４．６ｇ（６０％）の１を得た。 M.p. 82-82.5℃（ヘキサンから再結晶後）1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.53 (bs,1H), 4.36 (bs, 1
H), 4.11 (ddd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H),
2.31 (bs,1 H), 2.18 (bd, 1H), 2.05 (ddd, 2H),1.82
(dd, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.89(s,9H), 0.15(s,3H), 0.
14(s,3H), 0.11(s,3H), 0.09(s,3H), MS m/e ( 相対強
度) 377(70), 227(91). （ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１，４−ジヒド
ロキシ］−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（２） ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）（４
５ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）をエ
ーテル（４５ｍｌ）中の前記エステル（３．２６ｇ，
７．５ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。２０分
後、溶液を−２３℃まで加温し、２時間かきまぜた。溶
液をエーテルで希釈してから２Ｎの酒石酸カリウムナト
リウムをゆっくりと添加した。溶液を室温まで加温し１
５分間かきまぜた。エーテル層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出した。統合した有機層を食塩水で抽出し、無水
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。そのものを
さらにシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘ
キサン中２５％酢酸エチル混合液で精製し、２を８３％
（２．５２ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）で得た。 M.p. 108-109℃（ヘキサンから再結晶）1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.52 (bs,1H), 4.32(bs,1H),
4.12 (ddd,1H),3.40 (dd,1H), 3.33 (dd,2H), 2.28
(d,1H), 2.11 (dd,1H), 2.00 (ddd,2H), 1.52(dd,1H),
1.33 (dd,1H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.16 (s,
3H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s,3H), 0.11(s,3H), MS m/
e ( 相対強度):349(8), 331(13), 239(12),199(100).
【００２１】（ｄ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ），４−ヒドロキ
シ］−１−シクロヘキサノン（３） 過ヨウ素酸（ＮａＩＯ4 ）飽和水（２８．５ｍｌ）をメ
タノール（１２４ｍｌ）中のトリオール２（１．９１
ｇ，４．７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。溶液を１時間
かきまぜた後、水中へそそぎこみ、エーテルで抽出し
た。統合したエーテル画分を食塩水で抽出し、無水Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１．７２ｇ（４．
５９ｍｍｏｌ）の３を得た（９８％）。その後の精製は
不要であった。 M.p. 98-100 ℃（ヘキサンから再結晶）1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.28 (m,2H), 3.80(bs,1H),
2.77 (dd,1H, J=14.3, 3.4Hz), 2.59 (dd,1H, J=13.1,
10.7 Hz), 2.45(dd,1H, J=14.1, 5.2Hz), 2.25 (bd,1H,
J=15.9Hz), 0.90 (s,9H), 0.85 (s,9H), 0.08(s,3H),
0.08 (s,3H), 0.06 (s,6H), MS m/e (相対強度) 317(6
2), 231(16), 185(76), 143(100).
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ），４−ヒドロキ
シ］−１−シクロヘキサノン（３） 過ヨウ素酸（ＮａＩＯ4 ）飽和水（２８．５ｍｌ）をメ
タノール（１２４ｍｌ）中のトリオール２（１．９１
ｇ，４．７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。溶液を１時間
かきまぜた後、水中へそそぎこみ、エーテルで抽出し
た。統合したエーテル画分を食塩水で抽出し、無水Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１．７２ｇ（４．
５９ｍｍｏｌ）の３を得た（９８％）。その後の精製は
不要であった。 M.p. 98-100 ℃（ヘキサンから再結晶）1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.28 (m,2H), 3.80(bs,1H),
2.77 (dd,1H, J=14.3, 3.4Hz), 2.59 (dd,1H, J=13.1,
10.7 Hz), 2.45(dd,1H, J=14.1, 5.2Hz), 2.25 (bd,1H,
J=15.9Hz), 0.90 (s,9H), 0.85 (s,9H), 0.08(s,3H),
0.08 (s,3H), 0.06 (s,6H), MS m/e (相対強度) 317(6
2), 231(16), 185(76), 143(100).
【００２２】（ｅ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−トリ−メチ
ルシロキシ］−１−シクロヘキサノン（４） Ｎ−（トリメチルシリル）イミダゾール（ＴＭＳ−Ｃ
ｌ，イミダゾール）（２．５２ｍｌ，２６．６７ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（３８ｍｌ）中のケトアルコール３
（１．５６ｇ，４．１６７ｍｍｏｌ）に添加した。溶液
を２０時間かきまぜ、水（１ｍｌ）を添加し、その溶液
を３０分間かきまぜた。食塩水と塩化メチレンを添加し
た。食塩水を塩化メチレンで抽出した。統合した塩化メ
チレン画分を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をさらにシリカゲル上カラムクロマトグラフ
ィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルで精製し、９５
％の収率で４（１．７６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を得
た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.25 (m,1H), 4.13(m,1H),
4.04 (m,1H), 2.74 (ddd,2H), 2.38 (dd,1H), 2.19 (d
d,1H), 0.90 (s,9H), 0.86 (s,9H), 0.16 (s, 9H),0.07
(bs,12H). MS m/e (相対強度) 431(5), 389 (100), 29
9(45), 257(28).
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−トリ−メチ
ルシロキシ］−１−シクロヘキサノン（４） Ｎ−（トリメチルシリル）イミダゾール（ＴＭＳ−Ｃ
ｌ，イミダゾール）（２．５２ｍｌ，２６．６７ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（３８ｍｌ）中のケトアルコール３
（１．５６ｇ，４．１６７ｍｍｏｌ）に添加した。溶液
を２０時間かきまぜ、水（１ｍｌ）を添加し、その溶液
を３０分間かきまぜた。食塩水と塩化メチレンを添加し
た。食塩水を塩化メチレンで抽出した。統合した塩化メ
チレン画分を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をさらにシリカゲル上カラムクロマトグラフ
ィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルで精製し、９５
％の収率で４（１．７６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を得
た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ4.25 (m,1H), 4.13(m,1H),
4.04 (m,1H), 2.74 (ddd,2H), 2.38 (dd,1H), 2.19 (d
d,1H), 0.90 (s,9H), 0.86 (s,9H), 0.16 (s, 9H),0.07
(bs,12H). MS m/e (相対強度) 431(5), 389 (100), 29
9(45), 257(28).
【００２３】（ｆ）（Ｓ）及び（Ｒ）−（３Ｒ，５Ｒ）
［３，５ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シロキシ）
−４−ヒドロキシ］−シクロヘキシリデンカルボキシル
酸メチル（５ａ及び５ｂ） ヘキサン中１．３Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．３ｍ
ｌ，３，０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（２．０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．４２
ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下−７８
℃でかきまぜながら添加し、トリメチルシリル酢酸メチ
ル（（ＣＨ3 ）3 ＳｉＣＨ2 ＣＯＯＭｅ）（０．４９ｍ
ｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、無水テト
ラヒドロフラン（２．０＋１ｍｌ）中の保護されたケト
化合物４（０．６２９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。その溶液を−７８℃で２時間かきまぜた。反応混合
液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、エーテ
ルで抽出した。統合したエーテル画分を食塩水、水で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
生成物をさらにヘキサン中５％酢酸エチル中でセプパッ
ク (SepPak) ろ過して精製し、２種の立体異性体アリル
エステル５ａと５ｂの混合物０．６９３ｇ（９８％）を
得た。分析のため２つのアリルエステルをＨＰＬＣ（ヘ
キサン中１％酢酸エチル、ゾルバックスシル (Sorbax S
il) １０ｘ２５ｃｍ、検出器として示差屈折計を使用）
により分離した。 ５ａピークＩＩ（主成分）（Ｓ）：1H NMR (CDCl3, 500
MHz)δ0.04, 0.05, 0.08(3H,3H および6H, 各 s,4x SiM
e), 0.13 (9H, s, SiMe3), 0.86 (9H, s, Si-t-Bu), 0.
89 (9H, s, Si-t-Bu), 2.00 (1H,dd, J=13.5, 4.7Hz, 6
β-H), 2.60 (1H, br d, J-13.5 Hz,6α-H), 2.74 お
よび3.28 (1Hおよび1H, 各br m, 2-H2), 3.62 (1H,せま
いm, 4β-H), 3.68 (3H, s, OMe), 3.86 (1H, -q, J-4H
z, 5α-H),3.95 (1H, dt, J=9.5, 2.5Hz, 3β-H), 5.63
(1H, s, 7-H). ５ｂピークＩ（副成分）（Ｒ）：1H NMR (CDCl3, 500MH
z)δ0.04, 0.05, 0.06 (3H,3H6およびH,各 s,4x SiMe),
0.13 (9H, s, SiMe3), 0.84 (9H, s, Si-t-Bu),0.89
(9H, s, Si-t-Bu), 2.12 (1H,dd, J=12.7, 3.8 Hz, 6α
-H), 2.57 (1H, br t,J-12 Hz, 6β-H), 2.62 および3.
35 (1Hおよび1H, 各br d, J-13 Hz, 2-H2), 3.65 (1H,
せまいm, 4α-H), 3.66 (3H, s, OMe), 3.86 (1H, -q,
J-4Hz, 3β-H), 3.99 (1H, dt, J=9.9, 3.7Hz, 5α-H),
5.70 (1H, s, 7-H).
［３，５ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シロキシ）
−４−ヒドロキシ］−シクロヘキシリデンカルボキシル
酸メチル（５ａ及び５ｂ） ヘキサン中１．３Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．３ｍ
ｌ，３，０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（２．０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．４２
ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下−７８
℃でかきまぜながら添加し、トリメチルシリル酢酸メチ
ル（（ＣＨ3 ）3 ＳｉＣＨ2 ＣＯＯＭｅ）（０．４９ｍ
ｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、無水テト
ラヒドロフラン（２．０＋１ｍｌ）中の保護されたケト
化合物４（０．６２９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。その溶液を−７８℃で２時間かきまぜた。反応混合
液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、エーテ
ルで抽出した。統合したエーテル画分を食塩水、水で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
生成物をさらにヘキサン中５％酢酸エチル中でセプパッ
ク (SepPak) ろ過して精製し、２種の立体異性体アリル
エステル５ａと５ｂの混合物０．６９３ｇ（９８％）を
得た。分析のため２つのアリルエステルをＨＰＬＣ（ヘ
キサン中１％酢酸エチル、ゾルバックスシル (Sorbax S
il) １０ｘ２５ｃｍ、検出器として示差屈折計を使用）
により分離した。 ５ａピークＩＩ（主成分）（Ｓ）：1H NMR (CDCl3, 500
MHz)δ0.04, 0.05, 0.08(3H,3H および6H, 各 s,4x SiM
e), 0.13 (9H, s, SiMe3), 0.86 (9H, s, Si-t-Bu), 0.
89 (9H, s, Si-t-Bu), 2.00 (1H,dd, J=13.5, 4.7Hz, 6
β-H), 2.60 (1H, br d, J-13.5 Hz,6α-H), 2.74 お
よび3.28 (1Hおよび1H, 各br m, 2-H2), 3.62 (1H,せま
いm, 4β-H), 3.68 (3H, s, OMe), 3.86 (1H, -q, J-4H
z, 5α-H),3.95 (1H, dt, J=9.5, 2.5Hz, 3β-H), 5.63
(1H, s, 7-H). ５ｂピークＩ（副成分）（Ｒ）：1H NMR (CDCl3, 500MH
z)δ0.04, 0.05, 0.06 (3H,3H6およびH,各 s,4x SiMe),
0.13 (9H, s, SiMe3), 0.84 (9H, s, Si-t-Bu),0.89
(9H, s, Si-t-Bu), 2.12 (1H,dd, J=12.7, 3.8 Hz, 6α
-H), 2.57 (1H, br t,J-12 Hz, 6β-H), 2.62 および3.
35 (1Hおよび1H, 各br d, J-13 Hz, 2-H2), 3.65 (1H,
せまいm, 4α-H), 3.66 (3H, s, OMe), 3.86 (1H, -q,
J-4Hz, 3β-H), 3.99 (1H, dt, J=9.9, 3.7Hz, 5α-H),
5.70 (1H, s, 7-H).
【００２４】（ｇ）（Ｓ）及び（Ｒ）−（３Ｒ，５Ｒ）
［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリロキ
シ）（４−トリメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデ
ン］エタノール（６ａ及び６ｂ） 無水トルエン８ｍｌ中のエステル５ａ、５ｂの混合物の
４１０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン下−７
８℃でトルエン中１．５Ｍのジイソブチルアルミニウム
ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）溶液７ｍｌ（１０．５ｍｍｏ
ｌ）で処理した。添加後−７８℃で１時間かきまぜ続け
た。次いで、反応混合物を２Ｎの酒石酸カリウムナトリ
ウムの添加により反応停止し、有機相を分離し、水相を
酢酸エチルで抽出した。統合した有機相を水と食塩水で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチル
を用いシリカゲルカラムを通す迅速ろ過により精製し、
３５２ｍｇ（９１％）のアルコール６ａと６ｂを得て、
それをヘキサン中１０％酢酸エチルでのゾルバックスシ
ル (Zorbax Sil) １０ｘ２５ｃｍカラムＨＰＬＣで分離
した。最初の溶離副成分４Ｒアルコール（４２ｍｇ）６
ｂに続き主成分４Ｓアルコール６ａ（１８８ｍｇ）（回
収率６１％）を得た。６ａ ピークＩＩ（主成分）（Ｓ）：1H NMR (CDCl3, 500
MHz)δ0.04, 0.05, 0.06, 0.07 (3H, 各 s, 4x SiMe),
0.13 (9H, s, SiMe3), 0.870および.89 (9H および9H,
各 s, 2x Si-t-Bu), 1.93 (1H, dd, J=13.5, 5.5Hz, 6
β-H), 2.24 (1H,br d,J-12.6 Hz, 2β-H), 2.38 (1H,
dd, J=12.6 Hz, 9.2 Hz, 2 α-H), 2.50(1H, dd, J=13.
5, 3.5 Hz, 6α-H), 3.57 (1H,せまい m, 4 β-H), 3.8
0 (1H, dt, J=3.5Hz, 5.5 Hz, 5 α-H), 3.89 (1H, dd
d, J=9.2, 3.0, 2.6 Hz, 3 β-H),4.13 (2H, m, 8-H2),
5.45 (1H, t, J=6.9 Hz, 7-H).６ｂ ピークＩ（副成分）（Ｒ）：1H NMR (CDCl3, 500MH
z)δ 0.06, 0.07 (6H および6H, 各 s, 4x SiMe2), 0.1
3 (9H, s, SiMe3), 0.87および0.89 (9Hおよび9H, 各
s, 2x Si-t-Bu), 2.06 (1H, dd, J=12.3, 3.9 Hz, 6α-
H), 2.23 (1H, dd,J=13.6, 4.0 Hz, 2-H2 の１つ), 2.3
8 (1H, br d, J=13.6 Hz, 2-H2の１つ), 2.45 (1H, br
t, J-11 Hz, 6 β-H), 3.62 (1H, dd, 4.0および2.0 H
z, 4 α-H),3.82 (1H, -q, J-4 Hz, 3β-H), 3.89 (1H,
ddd, J=10.4および2 Hz, 5 α-H),4.03 および4.12(1H
および1H, 各 br m, 8-H2), 5.57 (1H, t, J=7.1 Hz,
7-H).
［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリロキ
シ）（４−トリメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデ
ン］エタノール（６ａ及び６ｂ） 無水トルエン８ｍｌ中のエステル５ａ、５ｂの混合物の
４１０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン下−７
８℃でトルエン中１．５Ｍのジイソブチルアルミニウム
ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）溶液７ｍｌ（１０．５ｍｍｏ
ｌ）で処理した。添加後−７８℃で１時間かきまぜ続け
た。次いで、反応混合物を２Ｎの酒石酸カリウムナトリ
ウムの添加により反応停止し、有機相を分離し、水相を
酢酸エチルで抽出した。統合した有機相を水と食塩水で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチル
を用いシリカゲルカラムを通す迅速ろ過により精製し、
３５２ｍｇ（９１％）のアルコール６ａと６ｂを得て、
それをヘキサン中１０％酢酸エチルでのゾルバックスシ
ル (Zorbax Sil) １０ｘ２５ｃｍカラムＨＰＬＣで分離
した。最初の溶離副成分４Ｒアルコール（４２ｍｇ）６
ｂに続き主成分４Ｓアルコール６ａ（１８８ｍｇ）（回
収率６１％）を得た。６ａ ピークＩＩ（主成分）（Ｓ）：1H NMR (CDCl3, 500
MHz)δ0.04, 0.05, 0.06, 0.07 (3H, 各 s, 4x SiMe),
0.13 (9H, s, SiMe3), 0.870および.89 (9H および9H,
各 s, 2x Si-t-Bu), 1.93 (1H, dd, J=13.5, 5.5Hz, 6
β-H), 2.24 (1H,br d,J-12.6 Hz, 2β-H), 2.38 (1H,
dd, J=12.6 Hz, 9.2 Hz, 2 α-H), 2.50(1H, dd, J=13.
5, 3.5 Hz, 6α-H), 3.57 (1H,せまい m, 4 β-H), 3.8
0 (1H, dt, J=3.5Hz, 5.5 Hz, 5 α-H), 3.89 (1H, dd
d, J=9.2, 3.0, 2.6 Hz, 3 β-H),4.13 (2H, m, 8-H2),
5.45 (1H, t, J=6.9 Hz, 7-H).６ｂ ピークＩ（副成分）（Ｒ）：1H NMR (CDCl3, 500MH
z)δ 0.06, 0.07 (6H および6H, 各 s, 4x SiMe2), 0.1
3 (9H, s, SiMe3), 0.87および0.89 (9Hおよび9H, 各
s, 2x Si-t-Bu), 2.06 (1H, dd, J=12.3, 3.9 Hz, 6α-
H), 2.23 (1H, dd,J=13.6, 4.0 Hz, 2-H2 の１つ), 2.3
8 (1H, br d, J=13.6 Hz, 2-H2の１つ), 2.45 (1H, br
t, J-11 Hz, 6 β-H), 3.62 (1H, dd, 4.0および2.0 H
z, 4 α-H),3.82 (1H, -q, J-4 Hz, 3β-H), 3.89 (1H,
ddd, J=10.4および2 Hz, 5 α-H),4.03 および4.12(1H
および1H, 各 br m, 8-H2), 5.57 (1H, t, J=7.1 Hz,
7-H).
【００２５】（ｈ）（Ｓ）及び（Ｒ）−（３Ｒ，５Ｒ）
［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−４−トリメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］
エチルジフェニルホスフィンオキシド（７ａ及び７ｂ） ２６５ｍｇの乾燥したアリルアルコール６ａ（０．５６
ｍｍｏｌ）を５．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）に溶解し、アルゴン気下で０．３５ｍｌ（０．５
６ｍｍｏｌ）のｎ．ブチルリチウム（ｎ．ＢｕＬｉ）
（ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。１０６ｍｇ（０．
５６ｍｍｏｌ）の再結晶乾燥した塩化トシル（ＴｓＣ
ｌ）を１．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解
し、アルゴン下０℃でアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液
に添加した。その溶液を０℃で５分間かきまぜ、０℃で
そのままにした。別の乾燥フラスコで空気をアルゴンで
置換し、２００μｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中の１００μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のジフェニル
ホスフィンを入れアルゴン下０℃でかきまぜながら３５
０μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のｎ．ブチルリチウム（ヘ
キサン中１．６Ｍ）を添加した。オレンジ色の溶液へア
ルゴン圧下０℃でアリル型トシル化合物のテトラヒドロ
フラン溶液を吸い上げた。得られたオレンジ色の溶液を
０℃でさらに３０分間かきまぜ、水を添加して反応停止
させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を５ｍｌのジ
クロロメタンに溶解した。ジクロロメタン層を２０ｍｌ
の１０％過酸化水素を用い０℃で１時間かきまぜた。ジ
クロロメタン層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液、
水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ
過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中２０％の２−プ
ロパノールに溶解し、シリカセプパックを通過し、ＨＬ
ＰＣ（ゾルバックス・シル (Zorbax-Sil) ９．４ｘ２５
ｃｍカラム、ヘキサン中２０％の２−プロパノール）で
精製して２２０ｍｇ（６０％）の結晶ホスフィンオキサ
イド７ａを得た。７ａ ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax 258, 265, 272 nm. 1H N
MR (CDCl3, 500MHz)δ-0.02, 0.00, 0.01, 0.03 (3H,各
s, 4x SiMe), 0.09 (9H, s, SiMe3), 0.830および.87
(9H および9H, 各 s, 2x Si-t-Bu), 1.86 (1H, br d, J
-13.5 Hz, 6-H2の１つ), 1.99 および2.08 (1Hおよび 1
H,各 m, 2-H2), 2.42 (1H, br d, J-13.5Hz, 6-H2の１
つ),3.10 (2H, m, 8-H2), 3.51 (1H, せまいm, 4β-H),
3.72 (1H,dt, J=3.7, 5.2 Hz, 5 αH), 3.81 (1H, dd
d, J=8.8, 4.2, 2.4 Hz, 3β-H), 5.24 (1H, q, J=6.9
Hz, 7-H), 7.46, 7.52および 7.71 (4H, 2H および4H,
各 m, Ar-H). 質量スペクトル( 質量計算値 C35H59O4Si
3P として658.3459、 実測値658.3453), m/e(相対強度)
658 (M+, 1), 643 (3), 601 (100), 526 (12), 469(4
3).７ｂ を対応する６ｂから始めた以外７ａと同じ方法で調
製した。７ｂ 1H NMR (CDCl3, 500MHz)δ 0.02 (12H, s, 2x SiM
e), 0.09 (9H, s, SiMe3), 0.85 (18H, s, 2x Si-t-B
u), 1.88 (1H, br d, J-14 Hz, 2-H2の１つ), 2.01(1H,
br d, J-12 Hz, 6 α-H), 2.06 (1H, br d, J-14 Hz,
2-H2の１つ), 2.34(1H, br m, 6β-H), 3.02 および3.1
4 (1Hおよび 1H,各 br m, 8-H2), 3.51 (1H, せまいm,
4α-H), 3.71 (1H, -q, J=4.4 Hz, 3β-H), 3.84 (1H,
m, 5 α-H), 5.27 (1H, m, 7-H), 7.46, 7.52および 7.
71 (4H, 2H および4H, 各 m, Ar-H).
［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−４−トリメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］
エチルジフェニルホスフィンオキシド（７ａ及び７ｂ） ２６５ｍｇの乾燥したアリルアルコール６ａ（０．５６
ｍｍｏｌ）を５．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）に溶解し、アルゴン気下で０．３５ｍｌ（０．５
６ｍｍｏｌ）のｎ．ブチルリチウム（ｎ．ＢｕＬｉ）
（ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。１０６ｍｇ（０．
５６ｍｍｏｌ）の再結晶乾燥した塩化トシル（ＴｓＣ
ｌ）を１．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解
し、アルゴン下０℃でアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液
に添加した。その溶液を０℃で５分間かきまぜ、０℃で
そのままにした。別の乾燥フラスコで空気をアルゴンで
置換し、２００μｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中の１００μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のジフェニル
ホスフィンを入れアルゴン下０℃でかきまぜながら３５
０μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のｎ．ブチルリチウム（ヘ
キサン中１．６Ｍ）を添加した。オレンジ色の溶液へア
ルゴン圧下０℃でアリル型トシル化合物のテトラヒドロ
フラン溶液を吸い上げた。得られたオレンジ色の溶液を
０℃でさらに３０分間かきまぜ、水を添加して反応停止
させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を５ｍｌのジ
クロロメタンに溶解した。ジクロロメタン層を２０ｍｌ
の１０％過酸化水素を用い０℃で１時間かきまぜた。ジ
クロロメタン層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液、
水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ
過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中２０％の２−プ
ロパノールに溶解し、シリカセプパックを通過し、ＨＬ
ＰＣ（ゾルバックス・シル (Zorbax-Sil) ９．４ｘ２５
ｃｍカラム、ヘキサン中２０％の２−プロパノール）で
精製して２２０ｍｇ（６０％）の結晶ホスフィンオキサ
イド７ａを得た。７ａ ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax 258, 265, 272 nm. 1H N
MR (CDCl3, 500MHz)δ-0.02, 0.00, 0.01, 0.03 (3H,各
s, 4x SiMe), 0.09 (9H, s, SiMe3), 0.830および.87
(9H および9H, 各 s, 2x Si-t-Bu), 1.86 (1H, br d, J
-13.5 Hz, 6-H2の１つ), 1.99 および2.08 (1Hおよび 1
H,各 m, 2-H2), 2.42 (1H, br d, J-13.5Hz, 6-H2の１
つ),3.10 (2H, m, 8-H2), 3.51 (1H, せまいm, 4β-H),
3.72 (1H,dt, J=3.7, 5.2 Hz, 5 αH), 3.81 (1H, dd
d, J=8.8, 4.2, 2.4 Hz, 3β-H), 5.24 (1H, q, J=6.9
Hz, 7-H), 7.46, 7.52および 7.71 (4H, 2H および4H,
各 m, Ar-H). 質量スペクトル( 質量計算値 C35H59O4Si
3P として658.3459、 実測値658.3453), m/e(相対強度)
658 (M+, 1), 643 (3), 601 (100), 526 (12), 469(4
3).７ｂ を対応する６ｂから始めた以外７ａと同じ方法で調
製した。７ｂ 1H NMR (CDCl3, 500MHz)δ 0.02 (12H, s, 2x SiM
e), 0.09 (9H, s, SiMe3), 0.85 (18H, s, 2x Si-t-B
u), 1.88 (1H, br d, J-14 Hz, 2-H2の１つ), 2.01(1H,
br d, J-12 Hz, 6 α-H), 2.06 (1H, br d, J-14 Hz,
2-H2の１つ), 2.34(1H, br m, 6β-H), 3.02 および3.1
4 (1Hおよび 1H,各 br m, 8-H2), 3.51 (1H, せまいm,
4α-H), 3.71 (1H, -q, J=4.4 Hz, 3β-H), 3.84 (1H,
m, 5 α-H), 5.27 (1H, m, 7-H), 7.46, 7.52および 7.
71 (4H, 2H および4H, 各 m, Ar-H).
【００２６】（ｉ）トリエチルシリルオキシ・グルンド
マン・ケトン（８） ここからスキームＩＩを参照して述べる。１９−ノル−
ビタミンＤ誘導体用のＣＤ−環フラグメントを市販のビ
タミンＤ3 のオゾン分解により調製し２０を得て、次に
ＲｕＯ4 酸化によつて２５−ヒドロキシ−グルンドマン
ケトン２１を得た。５００μｌの無水ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中の３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のケト
ン２１と２８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のイミダゾール
へ４０μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）の塩化トリエチルシリ
ル（Ｅｔ3 ＳｉＣｌ）を添加した。その混合物を室温で
２時間かきまぜた。酢酸エチル、水を加えて分離した。
酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中１
０％の酢酸エチル中で、シリカゲルセプパックカラムを
通過させ、ＨＰＬＣ（ゾルバックス・シル９．４ｘ２５
ｃｍカラム、ヘキサン中１０％の酢酸エチル、示差屈折
計使用）で精製、蒸発後、３１ｍｇ（７９％）の精製さ
れた、保護されたケトン８を得た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ 0.56 (6H, q, J=8.0 Hz, 3x
SiCH2), 0.64 (3H, s,18-H3), 0.94 (9H, t, J=8.0 H
z, 3x SiEt), 0.95 (3H, d, J=6.5 Hz, 21-H3),1.19 (6
H, br s, 26- および27-H3), 2.45 (1H, dd, J=11.7,
7.4 Hz, 14α-H).
マン・ケトン（８） ここからスキームＩＩを参照して述べる。１９−ノル−
ビタミンＤ誘導体用のＣＤ−環フラグメントを市販のビ
タミンＤ3 のオゾン分解により調製し２０を得て、次に
ＲｕＯ4 酸化によつて２５−ヒドロキシ−グルンドマン
ケトン２１を得た。５００μｌの無水ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中の３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のケト
ン２１と２８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のイミダゾール
へ４０μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）の塩化トリエチルシリ
ル（Ｅｔ3 ＳｉＣｌ）を添加した。その混合物を室温で
２時間かきまぜた。酢酸エチル、水を加えて分離した。
酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中１
０％の酢酸エチル中で、シリカゲルセプパックカラムを
通過させ、ＨＰＬＣ（ゾルバックス・シル９．４ｘ２５
ｃｍカラム、ヘキサン中１０％の酢酸エチル、示差屈折
計使用）で精製、蒸発後、３１ｍｇ（７９％）の精製さ
れた、保護されたケトン８を得た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz)δ 0.56 (6H, q, J=8.0 Hz, 3x
SiCH2), 0.64 (3H, s,18-H3), 0.94 (9H, t, J=8.0 H
z, 3x SiEt), 0.95 (3H, d, J=6.5 Hz, 21-H3),1.19 (6
H, br s, 26- および27-H3), 2.45 (1H, dd, J=11.7,
7.4 Hz, 14α-H).
【００２７】（ｊ）１α，２α，２５−トリヒドロキシ
−１９−ノル−ビタミンＤ3 （１０ａ） １６．９ｍｇ（２５．７μｍｏｌ）のホスフィンオキサ
イド７ａを０℃に冷却した２００μｌの無水テトラヒド
ロフランに溶解し、２０μｌ（２６μｍｏｌ）のｎ．ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．３モル）をアルゴン下か
きまぜながら添加した。溶液は濃いオレンジ色に変っ
た。混合物を−７８℃に冷却し、７．５ｍｇ（２１ｍｏ
ｌ）の保護されたケトン８を２００μｌ＋１００μｌの
無水テトラヒドロフラン中で添加した。混合物をアルゴ
ン下−７８℃で１時間かきまぜ（この時溶液は無色にな
った）、さらに室温（ＲＴ）で１８時間かきまぜた。酢
酸エチルを加え、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をヘ
キサン中１０％酢酸エチルに溶解し、シリカセプパック
を通し、４０ｍｌの同液で洗浄し、１９−ノル−ビタミ
ンＤ誘導体９ａを得た。セプパックをヘキサン中２０％
２−プロパノールで洗浄し、未変化のジフェニルホスフ
ィンオキサイド５ｍｇを回収した。９ａをヘキサン中１
０％酢酸エチルでＨＰＬＣ（ゾルバックスシル９．４ｘ
２５ｃｍカラム）により精製し、８．２ｍｇの保護され
た１９−ノルビタミンＤ誘導体９ａ（５４％）を得た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.04, 0.05, 0.06 (3H, 3
H,および 6H,各 s, 4x SiMe), 0.12 (9H, s, SiMe3),
0.55 (3H, s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=7.4 Hz, 3x SiC
H2), 0.87および 0.88 (9H および9H, 各 s, 2x Si-t-B
u), 0.92 (3H, d,J=6.1 Hz, 21-H3), 0.95 (9H, t, J=
7.4 Hz, 3x SiEt), 1.19 (6H br s, 26- および 27-C
H3), 2.79 (1H, br d, J=12.6 Hz, 9β-H), 3.53 (1H,
m, 2 β-H), 3.80 (1H,m, 3α-H), 3.88 (1H, m, 1β-
H), 5.81 および6.10 (1Hおよび 1H,各d, J=11.4 Hz, 6
- および7-H). 質量スペクトル (質量計算値 C47H94O4S
i4として 834.6229、実測値 834.6241), m/e(相対強度)
834 (12), 805 (3), 702 (100), 645 (18), 599 (45).
−１９−ノル−ビタミンＤ3 （１０ａ） １６．９ｍｇ（２５．７μｍｏｌ）のホスフィンオキサ
イド７ａを０℃に冷却した２００μｌの無水テトラヒド
ロフランに溶解し、２０μｌ（２６μｍｏｌ）のｎ．ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．３モル）をアルゴン下か
きまぜながら添加した。溶液は濃いオレンジ色に変っ
た。混合物を−７８℃に冷却し、７．５ｍｇ（２１ｍｏ
ｌ）の保護されたケトン８を２００μｌ＋１００μｌの
無水テトラヒドロフラン中で添加した。混合物をアルゴ
ン下−７８℃で１時間かきまぜ（この時溶液は無色にな
った）、さらに室温（ＲＴ）で１８時間かきまぜた。酢
酸エチルを加え、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をヘ
キサン中１０％酢酸エチルに溶解し、シリカセプパック
を通し、４０ｍｌの同液で洗浄し、１９−ノル−ビタミ
ンＤ誘導体９ａを得た。セプパックをヘキサン中２０％
２−プロパノールで洗浄し、未変化のジフェニルホスフ
ィンオキサイド５ｍｇを回収した。９ａをヘキサン中１
０％酢酸エチルでＨＰＬＣ（ゾルバックスシル９．４ｘ
２５ｃｍカラム）により精製し、８．２ｍｇの保護され
た１９−ノルビタミンＤ誘導体９ａ（５４％）を得た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.04, 0.05, 0.06 (3H, 3
H,および 6H,各 s, 4x SiMe), 0.12 (9H, s, SiMe3),
0.55 (3H, s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=7.4 Hz, 3x SiC
H2), 0.87および 0.88 (9H および9H, 各 s, 2x Si-t-B
u), 0.92 (3H, d,J=6.1 Hz, 21-H3), 0.95 (9H, t, J=
7.4 Hz, 3x SiEt), 1.19 (6H br s, 26- および 27-C
H3), 2.79 (1H, br d, J=12.6 Hz, 9β-H), 3.53 (1H,
m, 2 β-H), 3.80 (1H,m, 3α-H), 3.88 (1H, m, 1β-
H), 5.81 および6.10 (1Hおよび 1H,各d, J=11.4 Hz, 6
- および7-H). 質量スペクトル (質量計算値 C47H94O4S
i4として 834.6229、実測値 834.6241), m/e(相対強度)
834 (12), 805 (3), 702 (100), 645 (18), 599 (45).
【００２８】すべての９ａを１．０ｍｌの無水テトラヒ
ドフランに溶解し、テトラヒドロフラン中１５０μｌの
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｎ．Ｂｕ4 Ｎ
Ｆ）の１Ｍ溶液で処理した。混合物をアルゴン下室温で
１６時間かきまぜ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１
０％ＮａＨＣＯ3 溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカセ
プパックを通してろ過し、ＨＰＬＣ（ゾルバックスシル
９．４ｘ２５ｃｍカラム、ヘキサン中３０％２−プロパ
ノール）により精製し、１．４８ｍｇの精製１α，２
α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3
１０ａを得た。 ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261nm. 質量
スペクトルｍ／ｅ (相対強度): 420(M+, 100), 402 (5
5), 384 (18), 245 (45), 95 (95), 59 (95).１０ａ
（２α−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.55 (3
H, s, 18-H3), 0.94 (3H, d, J=6.5 Hz, 21-H3), 1.22
(6H, s, 26- および27-CH3), 2.62 (1H, dd, J=13.0 4.
2 Hz), 2.79 (1H, br d, J=12.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J
=14.3 4.2Hz), 3.25 (1H, br m), 3.53 (1H, dd, J=8.
4, 2.6 Hz), 3.79 (1H, br m), 4.10 (1H, m), 5.81 お
よび6.38 (1Hおよび 1H,各 d, J=11.0 Hz, 6- および7-
H).
ドフランに溶解し、テトラヒドロフラン中１５０μｌの
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｎ．Ｂｕ4 Ｎ
Ｆ）の１Ｍ溶液で処理した。混合物をアルゴン下室温で
１６時間かきまぜ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１
０％ＮａＨＣＯ3 溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカセ
プパックを通してろ過し、ＨＰＬＣ（ゾルバックスシル
９．４ｘ２５ｃｍカラム、ヘキサン中３０％２−プロパ
ノール）により精製し、１．４８ｍｇの精製１α，２
α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3
１０ａを得た。 ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261nm. 質量
スペクトルｍ／ｅ (相対強度): 420(M+, 100), 402 (5
5), 384 (18), 245 (45), 95 (95), 59 (95).１０ａ
（２α−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.55 (3
H, s, 18-H3), 0.94 (3H, d, J=6.5 Hz, 21-H3), 1.22
(6H, s, 26- および27-CH3), 2.62 (1H, dd, J=13.0 4.
2 Hz), 2.79 (1H, br d, J=12.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J
=14.3 4.2Hz), 3.25 (1H, br m), 3.53 (1H, dd, J=8.
4, 2.6 Hz), 3.79 (1H, br m), 4.10 (1H, m), 5.81 お
よび6.38 (1Hおよび 1H,各 d, J=11.0 Hz, 6- および7-
H).
【００２９】１０ｂを対応する７ｂ（構造図示せず）か
ら始めた以外１０ａと同じ方法で調製した。１０ｂ （２β−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ
0.55 (3H, s, 18-H3), 0.94 (3H, d, J=6.8 Hz, 21-
H3), 1.22 (6H, s, 26- および27-CH3), 2.79 (1H, br
d, J=13.0 Hz), 3.36 (2H, br m), 3.49 (1H, m), 3.68
(1H, br m), 4.08 (1H,m), 5.84および 6.29 (1H およ
び1H, 各 d, J=11.3 Hz, 6- および7-H).
ら始めた以外１０ａと同じ方法で調製した。１０ｂ （２β−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ
0.55 (3H, s, 18-H3), 0.94 (3H, d, J=6.8 Hz, 21-
H3), 1.22 (6H, s, 26- および27-CH3), 2.79 (1H, br
d, J=13.0 Hz), 3.36 (2H, br m), 3.49 (1H, m), 3.68
(1H, br m), 4.08 (1H,m), 5.84および 6.29 (1H およ
び1H, 各 d, J=11.3 Hz, 6- および7-H).
【００３０】実施例２ スキーム３は１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（３’
−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3
（１４ａ）及び１α，２５−ジヒドロキシ−２α（ベン
ジロキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 （１６ａ）の調
製を示す。 （ａ）１９−ノル−（１α，３β）−［ビス（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−トリエチルシ
リルオキシ−２α−ヒドロキシビタミンＤ3 （１１ａ） １０ｍｇの９ａを３ｍｌのテトラヒドロフラン−酢酸−
水混合物（８：８：１）（ＴＨＦ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ）
とともに室温で４．５時間かきまぜた。酢酸エチルを加
え、氷冷却水、氷冷却１０％ＮａＨＣＯ3 溶液で中性に
なるまで洗浄し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ
（ゾルバックスシル１０ｘ２５ｃｍカラム、ヘキサン中
５％酢酸エチル）によって精製し、（ピーク溶離物とし
て）１．２ｇ（１２％）の未変化出発物質、３．５ｍｇ
（３８％）の目的の２５−ヒドロキシ化合物１１ａ及び
０．７５ｍｇ（１０％）の２５−ヒドロキシ化合物を得
た（全体回収率６０％）。１１ａ （２α−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ
0.06, 0.07, 0.08, 0.10(各 3H,各s, 4x SiMe), 0.55
(3H, s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=7.8 Hz, 3x SiCH2),
0.87および 0.88 (9H および9H, 各 s, 2x Si-t-Bu),
0.93 (3H, d, J=6.4 Hz, 21-H3), 0.95 (9H, t, J=7.8
Hz, 3x SiEt), 1.19 (6H, br b, 26-および27-CH3), 2.
27 (1H, d, J=3.3 Hz, OH), 2.79 (1H, dd, J=12.3, 4.
2 Hz, 9 β-H), 3.51 (1H, dt, J-6および 3 Hz; D2O
後: dd, J=5.8, 2.7 Hz, 2β-H), 3.91 (1H,dt, J=4.3,
5.8 Hz, 3α-H), 4.00 (1H, -dt, J-7.5, 3 Hz, 1β-
H), 5.80 および6.16 (1Hおよび 1H,各 d, J=11.2 Hz,
6- および7-H).
−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3
（１４ａ）及び１α，２５−ジヒドロキシ−２α（ベン
ジロキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 （１６ａ）の調
製を示す。 （ａ）１９−ノル−（１α，３β）−［ビス（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−トリエチルシ
リルオキシ−２α−ヒドロキシビタミンＤ3 （１１ａ） １０ｍｇの９ａを３ｍｌのテトラヒドロフラン−酢酸−
水混合物（８：８：１）（ＴＨＦ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ）
とともに室温で４．５時間かきまぜた。酢酸エチルを加
え、氷冷却水、氷冷却１０％ＮａＨＣＯ3 溶液で中性に
なるまで洗浄し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ
（ゾルバックスシル１０ｘ２５ｃｍカラム、ヘキサン中
５％酢酸エチル）によって精製し、（ピーク溶離物とし
て）１．２ｇ（１２％）の未変化出発物質、３．５ｍｇ
（３８％）の目的の２５−ヒドロキシ化合物１１ａ及び
０．７５ｍｇ（１０％）の２５−ヒドロキシ化合物を得
た（全体回収率６０％）。１１ａ （２α−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ
0.06, 0.07, 0.08, 0.10(各 3H,各s, 4x SiMe), 0.55
(3H, s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=7.8 Hz, 3x SiCH2),
0.87および 0.88 (9H および9H, 各 s, 2x Si-t-Bu),
0.93 (3H, d, J=6.4 Hz, 21-H3), 0.95 (9H, t, J=7.8
Hz, 3x SiEt), 1.19 (6H, br b, 26-および27-CH3), 2.
27 (1H, d, J=3.3 Hz, OH), 2.79 (1H, dd, J=12.3, 4.
2 Hz, 9 β-H), 3.51 (1H, dt, J-6および 3 Hz; D2O
後: dd, J=5.8, 2.7 Hz, 2β-H), 3.91 (1H,dt, J=4.3,
5.8 Hz, 3α-H), 4.00 (1H, -dt, J-7.5, 3 Hz, 1β-
H), 5.80 および6.16 (1Hおよび 1H,各 d, J=11.2 Hz,
6- および7-H).
【００３１】１９−ノル−（１α，３β）−［ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−トリエ
チルシリルオキシ−２β−ヒドロキシビタミンＤ3 （１
１ｂ） １１ｂ （図示せず）を対応する９ｂ（構造図示せず）か
ら始めた以外１１ａと同じ方法で調製した。１１ｂ （２β−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ
0.06, 0.07, 0.08, 0.10(各 3H,各s, 4x SiMe), 0.54
(3H, s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=8.0 Hz, 3x SiCH2),
0.86および 0.89 (9H および9H, 各 s, 2x Si-t-Bu),
0.93 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 0.94 (9H, t, J=8.0 Hz,
SiEt), 1.19 (6H, br s, 26- および27-CH3), 2.81 (1
H, br d, J-13 Hz, 9 β-H), 3.59 (1H,せまい m, D2O
後: dd, J=3.6, 3.3Hz, 2 α-H), 4.00 (2H, m, 1 β-
および3 α-H), 5.80 および6.19 (1Hおよび 1H,各 d,
J=11.0 Hz, 6- および7-H).
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−トリエ
チルシリルオキシ−２β−ヒドロキシビタミンＤ3 （１
１ｂ） １１ｂ （図示せず）を対応する９ｂ（構造図示せず）か
ら始めた以外１１ａと同じ方法で調製した。１１ｂ （２β−ＯＨ）： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ
0.06, 0.07, 0.08, 0.10(各 3H,各s, 4x SiMe), 0.54
(3H, s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=8.0 Hz, 3x SiCH2),
0.86および 0.89 (9H および9H, 各 s, 2x Si-t-Bu),
0.93 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 0.94 (9H, t, J=8.0 Hz,
SiEt), 1.19 (6H, br s, 26- および27-CH3), 2.81 (1
H, br d, J-13 Hz, 9 β-H), 3.59 (1H,せまい m, D2O
後: dd, J=3.6, 3.3Hz, 2 α-H), 4.00 (2H, m, 1 β-
および3 α-H), 5.80 および6.19 (1Hおよび 1H,各 d,
J=11.0 Hz, 6- および7-H).
【００３２】（ｂ）３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）−プロパン（１２） １．４ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−プロパノー
ルを５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドと３．０ｇのイ
ミダゾールに溶解し、次いで３．３ｇのｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを０℃でかきまぜながら添加
した。混合物を室温で２時間かきまぜた。エーテルを加
え、エーテル相を水と食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を小さいシリ
カゲルカラムに通し、ヘキサンで溶離して２．０３ｇ
（８０％）の精製１２を得た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.06, (6H, s, SiMe), 0.9
0 (9H, s, Si-t-Bu), 2.03 (2H, -5 重,J-6 Hz, C-CH2-
C), 3.51 (2H, t, J=6.2 Hz, CH2-O), 3.73 (2H, t, J=
5.8 Hz, CH2-Br).
ルジメチルシリロキシ）−プロパン（１２） １．４ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−プロパノー
ルを５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドと３．０ｇのイ
ミダゾールに溶解し、次いで３．３ｇのｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを０℃でかきまぜながら添加
した。混合物を室温で２時間かきまぜた。エーテルを加
え、エーテル相を水と食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を小さいシリ
カゲルカラムに通し、ヘキサンで溶離して２．０３ｇ
（８０％）の精製１２を得た。1 H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.06, (6H, s, SiMe), 0.9
0 (9H, s, Si-t-Bu), 2.03 (2H, -5 重,J-6 Hz, C-CH2-
C), 3.51 (2H, t, J=6.2 Hz, CH2-O), 3.73 (2H, t, J=
5.8 Hz, CH2-Br).
【００３３】（ｃ）１９−ノル−２α（３’−ヒドロキ
シプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 （１４ａ） １．６ｍｇ（２μｍｏｌ）の１１ａを２００μｌの無水
ジメチルホルムアミドと３ｍｇの水素化ナトリウム（６
０％油分散物として）に溶解し、次いで３ｍｇのクラウ
ンエーテル、１８−クラウン−６と５μｌのブロモ化合
物１２を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間
かきまぜた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄
し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
残留物をシリカゲルセプパックカラムを通してＡｃＯＥ
ｔ中で蒸発させた。１３ａ ： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.04, 0.05, 0.0
6, 0.07 (6H, 6H, 3H, 3H,各 s, 6x SiMe), 0.55 (3H,
s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=7.5 Hz, 3x SiCH2),0.87お
よび 0.88 および0.89 (9H, 9H, 9H, 各 s, 3x Si-t-B
u), 0.93 (3H, d,J=6 Hz, 21-H3), 0.95 (9H, t, J=7.5
Hz, 3x SiEt), 1.19 (6H, br s, 26-および 27-CH3),
2.79 (1H, br d, J=14 Hz), 3.12 (1H, m), 3.4-4.1
（すくなくとも7H, 複雑 m), 5.80 および6.12 (1Hおよ
び 1H,各 d, J=11 Hz, 6- および7-H).
シプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 （１４ａ） １．６ｍｇ（２μｍｏｌ）の１１ａを２００μｌの無水
ジメチルホルムアミドと３ｍｇの水素化ナトリウム（６
０％油分散物として）に溶解し、次いで３ｍｇのクラウ
ンエーテル、１８−クラウン−６と５μｌのブロモ化合
物１２を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間
かきまぜた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄
し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
残留物をシリカゲルセプパックカラムを通してＡｃＯＥ
ｔ中で蒸発させた。１３ａ ： 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.04, 0.05, 0.0
6, 0.07 (6H, 6H, 3H, 3H,各 s, 6x SiMe), 0.55 (3H,
s, 18-H3), 0.56 (6H, q, J=7.5 Hz, 3x SiCH2),0.87お
よび 0.88 および0.89 (9H, 9H, 9H, 各 s, 3x Si-t-B
u), 0.93 (3H, d,J=6 Hz, 21-H3), 0.95 (9H, t, J=7.5
Hz, 3x SiEt), 1.19 (6H, br s, 26-および 27-CH3),
2.79 (1H, br d, J=14 Hz), 3.12 (1H, m), 3.4-4.1
（すくなくとも7H, 複雑 m), 5.80 および6.12 (1Hおよ
び 1H,各 d, J=11 Hz, 6- および7-H).
【００３４】残留物を１ｍｌの無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）に溶解し、０．５ｍｌのテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド（Ｂｕ4 ＮＦ）（ＴＭＦ中１．０Ｍ）
を加え、アルゴン雰囲気下で２０時間かきまぜた。残留
物を酢酸エチルで抽出し、水と１０％ＮａＨＣＯ3 溶液
で、水と食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
ろ過し、蒸発させた。残留物を２−ＰｒＯＨ−ヘキサン
の１：１中でシリカゲルセプパックカラムを通して、Ｈ
ＰＬＣ（ゾルバックスシル１０ｍｍｘ２５ｃｍカラム、
４０％２−ＰｒＯＨ−ヘキサン）によって精製し、２０
２μｇの期待の生成物１４ａ（１１ａからの総合収率２
１％）と２０μｇの１０ａを得た。１４ａ ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261nm.
質量スペクトル (C29H50O5として計算値 478.3658,実
測値 478.3659), m/e (相対強度): 478 (M+, 5),460
(6), 442 (2), 402(4), 384 (3), 245 (15), 184 (20),
142 (100), 95 (50), 59 (38). 1H NMR (CDCl3, 500M
Hz) δ 0.55 (3H, s, 18-H3), 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz,
21-H3), 1.22 (6H, s, 26- および27-H3), 3.3-4.2
（すくなくとも7H, 複雑 m), 5.83 および6.34 (1Hおよ
び 1H,各 d, J=11.2 Hz, 6- および7-H).
（ＴＨＦ）に溶解し、０．５ｍｌのテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド（Ｂｕ4 ＮＦ）（ＴＭＦ中１．０Ｍ）
を加え、アルゴン雰囲気下で２０時間かきまぜた。残留
物を酢酸エチルで抽出し、水と１０％ＮａＨＣＯ3 溶液
で、水と食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
ろ過し、蒸発させた。残留物を２−ＰｒＯＨ−ヘキサン
の１：１中でシリカゲルセプパックカラムを通して、Ｈ
ＰＬＣ（ゾルバックスシル１０ｍｍｘ２５ｃｍカラム、
４０％２−ＰｒＯＨ−ヘキサン）によって精製し、２０
２μｇの期待の生成物１４ａ（１１ａからの総合収率２
１％）と２０μｇの１０ａを得た。１４ａ ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261nm.
質量スペクトル (C29H50O5として計算値 478.3658,実
測値 478.3659), m/e (相対強度): 478 (M+, 5),460
(6), 442 (2), 402(4), 384 (3), 245 (15), 184 (20),
142 (100), 95 (50), 59 (38). 1H NMR (CDCl3, 500M
Hz) δ 0.55 (3H, s, 18-H3), 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz,
21-H3), 1.22 (6H, s, 26- および27-H3), 3.3-4.2
（すくなくとも7H, 複雑 m), 5.83 および6.34 (1Hおよ
び 1H,各 d, J=11.2 Hz, 6- および7-H).
【００３５】（ｄ）１９−ノル−２β（３’−ヒドロキ
シプロピル）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
（１４ｂ）（構造図示せず）１４ｂ を対応する１１ｂ（構造図示せず）から始めた以
外１４ａと同じ方法で調製した。１４ｂ ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261nm.
質量スペクトル m/e (相対強度): 478 (M+, 5), 460
(20), 422 (18), 424 (4), 384 (3), 245 (28),181 (2
8), 95 (50), 69 (100), 59 (68). 1H NMR (CDCl3, 50
0MHz) δ 0.54 (3H,s, 18-H3), 0.94 (3H, d, J=6.5 H
z, 21-H3), 1.22 (6H, s, 26-および 27-H3), 2.79 (1
H, br d, J-12 Hz, 9 β-H), 3.0-4.3 (すくなくとも 7
H,複雑 m), 5.83 および6.29 (1Hおよび 1H,各 d, J=1
1.2 Hz, 6- および7-H).
シプロピル）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
（１４ｂ）（構造図示せず）１４ｂ を対応する１１ｂ（構造図示せず）から始めた以
外１４ａと同じ方法で調製した。１４ｂ ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261nm.
質量スペクトル m/e (相対強度): 478 (M+, 5), 460
(20), 422 (18), 424 (4), 384 (3), 245 (28),181 (2
8), 95 (50), 69 (100), 59 (68). 1H NMR (CDCl3, 50
0MHz) δ 0.54 (3H,s, 18-H3), 0.94 (3H, d, J=6.5 H
z, 21-H3), 1.22 (6H, s, 26-および 27-H3), 2.79 (1
H, br d, J-12 Hz, 9 β-H), 3.0-4.3 (すくなくとも 7
H,複雑 m), 5.83 および6.29 (1Hおよび 1H,各 d, J=1
1.2 Hz, 6- および7-H).
【００３６】（ｅ）１９−ノル−２α（ベンジルオキ
シ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （１６
ａ） １．６ｍｇ（２μｍｏｌ）の１１ａを２００μｌの無水
ジメチルホルムアミドと３ｍｇの水素化ナトリウム（６
０％油分散物として）に溶解し、次いで３ｍｇの１８−
クラウン−６と６μｌの臭化ベンジル（Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2
Ｂｒ）のベンゼン溶液（１ｍｌのベンゼン中の１２０μ
ｌの臭化ベンジルから調製）を添加し、混合物をアルゴ
ン雰囲気下で４８時間かきまぜた。混合物を酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ
過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルセプパックカラ
ムを通して、蒸発させて８６０μｇの粗１５ａを得て、
これを精製することなく脱保護した。８６０μｇの粗１
５ａを２００μｌのメタノールに溶解し、ＡＧ−５０Ｗ
−Ｘ４カチオン交換樹脂で洗浄したメタノール１０ｍｇ
を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下室温で１８時間
かきまぜ、セプパックシリカカートリッジを通してろ過
し、２−プロパノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発
させ、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスシル１０ｍｍｘ
２５ｃｍカラム、３０％２−ＰｒＯＨ−ヘキサン混合
液）によって精製し、１７０μｇの２α−ベンジロキシ
−化合物１６ａを得た。１６ａ ：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261n
m. 質量スペクトル (C33H50O4として 計算値 510.3709,
実測値 510.3703), m/e (相対強度): 510 (11), 492
(8), 474 (2), 401 (8), 91 (100). 1H NMR (CDCl3, 50
0MHz)δ 0.55 (3H, s, 18-H3), 0.93 (3H, d, J=6.7 H
z, 21-H3), 1.22 (6H, s, 26- および27-H3), 2.79 (2
H, m), 3.45 (1H, dd, J=7.3, 3.0 Hz, 2β-H), 3.97
(1H, m, 3 α-H),4.11 (1H, m, 1β-H), 4.65 および4.
72 (1Hおよび 1H, 各d, J=11.8 Hz, O-CH2), 5.83およ
び 6.33 (1H および1H, 各 d, J=11.2 Hz, 6- および7-
H), 7.2-7.4 (5H, br m, Ar-H).
シ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （１６
ａ） １．６ｍｇ（２μｍｏｌ）の１１ａを２００μｌの無水
ジメチルホルムアミドと３ｍｇの水素化ナトリウム（６
０％油分散物として）に溶解し、次いで３ｍｇの１８−
クラウン−６と６μｌの臭化ベンジル（Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2
Ｂｒ）のベンゼン溶液（１ｍｌのベンゼン中の１２０μ
ｌの臭化ベンジルから調製）を添加し、混合物をアルゴ
ン雰囲気下で４８時間かきまぜた。混合物を酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ
過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルセプパックカラ
ムを通して、蒸発させて８６０μｇの粗１５ａを得て、
これを精製することなく脱保護した。８６０μｇの粗１
５ａを２００μｌのメタノールに溶解し、ＡＧ−５０Ｗ
−Ｘ４カチオン交換樹脂で洗浄したメタノール１０ｍｇ
を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下室温で１８時間
かきまぜ、セプパックシリカカートリッジを通してろ過
し、２−プロパノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発
させ、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスシル１０ｍｍｘ
２５ｃｍカラム、３０％２−ＰｒＯＨ−ヘキサン混合
液）によって精製し、１７０μｇの２α−ベンジロキシ
−化合物１６ａを得た。１６ａ ：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax : 243, 251.5, 261n
m. 質量スペクトル (C33H50O4として 計算値 510.3709,
実測値 510.3703), m/e (相対強度): 510 (11), 492
(8), 474 (2), 401 (8), 91 (100). 1H NMR (CDCl3, 50
0MHz)δ 0.55 (3H, s, 18-H3), 0.93 (3H, d, J=6.7 H
z, 21-H3), 1.22 (6H, s, 26- および27-H3), 2.79 (2
H, m), 3.45 (1H, dd, J=7.3, 3.0 Hz, 2β-H), 3.97
(1H, m, 3 α-H),4.11 (1H, m, 1β-H), 4.65 および4.
72 (1Hおよび 1H, 各d, J=11.8 Hz, O-CH2), 5.83およ
び 6.33 (1H および1H, 各 d, J=11.2 Hz, 6- および7-
H), 7.2-7.4 (5H, br m, Ar-H).
【００３７】
【化４】
【００３８】
【化５】
【００３９】
【化６】
【００４０】
【化７】
【００４１】
【化８】
【００４２】１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミン
Ｄ化合物類の生物学的活性 本発明の新規な化合物類は予想外の生物学的活性パター
ンを発現する。すべての１９−ノル化合物が悪性腫瘍細
胞の分化促進に高い能力を発現した。２つの２−ヒドロ
キシ類似体類は生体内で骨カルシウム移動 (mobilizati
on) が僅かまたは皆無で、カルシウム移送 (transport)
を示し、それは２α−異性体より２β−異性体の方が大
きく、他方２α−ヒドロキシプロポキシ類似体は選択的
な活性面、非常に低いカルシウム移動活性と悪性腫瘍細
胞の分化促進に高い能力の組み合わせた面を示した。こ
れは本発明の１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物類で得ら
れた生物学的検定によって明らかにされ、図１、２、３
及び４及び表１に要約して示される。図１及び２は公知
の活性代謝体１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 と
２種の１９−ノル類似体類の培養中のヒトの白血病細胞
（ＨＬ−６０細胞）の正常細胞（単核細胞）への分化を
誘発する能力の比較を示す。分化活性は標準の分化検
定、図１及び２にＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム
還元）として略記された分化検定によって評価された。
その検定は公知の方法、例えば、デルーカら (DeLuca e
t al.)米国特許第４，７１７，７２１号及びオストレム
ら、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー (Ostr
em et al, J. Biol. Chem.) ２６２，１４１６４，１９
８７に示された方法により行われた。検定では、試験化
合物類の分化活性は、与えられた試験化合物濃度に対応
するＨＬ−６０細胞の正常細胞への分化パーセントで示
した。
Ｄ化合物類の生物学的活性 本発明の新規な化合物類は予想外の生物学的活性パター
ンを発現する。すべての１９−ノル化合物が悪性腫瘍細
胞の分化促進に高い能力を発現した。２つの２−ヒドロ
キシ類似体類は生体内で骨カルシウム移動 (mobilizati
on) が僅かまたは皆無で、カルシウム移送 (transport)
を示し、それは２α−異性体より２β−異性体の方が大
きく、他方２α−ヒドロキシプロポキシ類似体は選択的
な活性面、非常に低いカルシウム移動活性と悪性腫瘍細
胞の分化促進に高い能力の組み合わせた面を示した。こ
れは本発明の１９−ノル−ビタミンＤ3 化合物類で得ら
れた生物学的検定によって明らかにされ、図１、２、３
及び４及び表１に要約して示される。図１及び２は公知
の活性代謝体１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 と
２種の１９−ノル類似体類の培養中のヒトの白血病細胞
（ＨＬ−６０細胞）の正常細胞（単核細胞）への分化を
誘発する能力の比較を示す。分化活性は標準の分化検
定、図１及び２にＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム
還元）として略記された分化検定によって評価された。
その検定は公知の方法、例えば、デルーカら (DeLuca e
t al.)米国特許第４，７１７，７２１号及びオストレム
ら、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー (Ostr
em et al, J. Biol. Chem.) ２６２，１４１６４，１９
８７に示された方法により行われた。検定では、試験化
合物類の分化活性は、与えられた試験化合物濃度に対応
するＨＬ−６０細胞の正常細胞への分化パーセントで示
した。
【００４３】図１及び２に要約した結果は新しい類似体
類、１α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−
ビタミンＤ3 及び１α，２５−ジヒドロキシ−２α−
（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミ
ンＤ3 、は白血病細胞の分化を促進する点で１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3 同様強力であることを明ら
かに示している。そのように、ＮＢＴ検定において、濃
度１ｘ１０-7モルにおける１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 によって細胞の約９０％が分化を促進されて
おり、同程度の分化が２つの１９−ノル類似体類によっ
て達成されている。図３及び４は図１及び２と同じ３化
合物のビタミンＤレセプターとの競争結合についての相
対的な活性比較を示す。競争レセプター結合はダムら
(Dame et al.)ＰＮＡＳ８２，７８２５−７８２９（１
９８５）の記載によって調製されたブタの抽出物を用
い、ペールマンら、バイオケミストリー (Perlman et a
l, Biochemistry)２９，１９０−１９６（１９９０）に
記載のブタの核抽出物によって行われた。これらのデー
タはここに記載された化合物類が比較的高い生体内活性
を有すること及びビタミンＤレセプターとの結合で１，
２５（ＯＨ）2 Ｄ3 より若干小さい活性を有することを
示している。
類、１α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−
ビタミンＤ3 及び１α，２５−ジヒドロキシ−２α−
（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミ
ンＤ3 、は白血病細胞の分化を促進する点で１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3 同様強力であることを明ら
かに示している。そのように、ＮＢＴ検定において、濃
度１ｘ１０-7モルにおける１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 によって細胞の約９０％が分化を促進されて
おり、同程度の分化が２つの１９−ノル類似体類によっ
て達成されている。図３及び４は図１及び２と同じ３化
合物のビタミンＤレセプターとの競争結合についての相
対的な活性比較を示す。競争レセプター結合はダムら
(Dame et al.)ＰＮＡＳ８２，７８２５−７８２９（１
９８５）の記載によって調製されたブタの抽出物を用
い、ペールマンら、バイオケミストリー (Perlman et a
l, Biochemistry)２９，１９０−１９６（１９９０）に
記載のブタの核抽出物によって行われた。これらのデー
タはここに記載された化合物類が比較的高い生体内活性
を有すること及びビタミンＤレセプターとの結合で１，
２５（ＯＨ）2 Ｄ3 より若干小さい活性を有することを
示している。
【００４４】表１に結果を示すこれらの化合物のカルセ
ミック (calcemic) 活性に関する生物学的データについ
ては、ホルツマン (Holtzmann)の離乳したラットを１週
間０．４７％カルシウム、３％リンで維持し、その後さ
らに３週間低カルシウム食餌（０．０２％Ｃａ）に切り
替えた。４週間の間すべての動物は適切の化合物類を腹
腔を経て投与された。すべての投与物はエタノールとプ
ロピレングリコール（５／９５）の懸濁液にされ、７日
間毎日投与された。どの化合物も７日の投与において高
カルシウム血症を生じなかった。１９−ノル−２α−ヒ
ドロキシプロポキシ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 は１３０または３２５ｐｍｏｌの１日あたりの量
で、骨から少量のカルシウムを移動させた。しかしなが
ら、これらのレベルは服量を減少することによって容易
に制御することができ、これに関する活性は標準化合物
１，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 よりもはるかに少なかった。
ミック (calcemic) 活性に関する生物学的データについ
ては、ホルツマン (Holtzmann)の離乳したラットを１週
間０．４７％カルシウム、３％リンで維持し、その後さ
らに３週間低カルシウム食餌（０．０２％Ｃａ）に切り
替えた。４週間の間すべての動物は適切の化合物類を腹
腔を経て投与された。すべての投与物はエタノールとプ
ロピレングリコール（５／９５）の懸濁液にされ、７日
間毎日投与された。どの化合物も７日の投与において高
カルシウム血症を生じなかった。１９−ノル−２α−ヒ
ドロキシプロポキシ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 は１３０または３２５ｐｍｏｌの１日あたりの量
で、骨から少量のカルシウムを移動させた。しかしなが
ら、これらのレベルは服量を減少することによって容易
に制御することができ、これに関する活性は標準化合物
１，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 よりもはるかに少なかった。
【００４５】表１のデータは１９−ノル−１α，２α，
２５−トリヒドロキシビタミンＤ3が１，２５−（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 のそれと同様な腸内移送での生物学的活性を
有するが、３２５ｐｍｏｌ／日与えた時でも骨のカルシ
ウム移動活性がほとんどないか皆無であることを示して
いる。同様に１α，２β，２５−トリヒドロキシビタミ
ンＤ3 化合物は腸内カルシウム移送に相当な活性を有す
るが、これも骨カルシウム活性に欠ける。他方、１９−
ノル−２α−ヒドロキシプロポキシ−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 化合物は１，２５（ＯＨ）2 Ｄ3
と同様の活性を有しているが、骨カルシウム移動に優先
する活性を有する。２−プロポキシ化合物は低骨移動骨
粗鬆症のように骨移動の増加が望まれる環境で有用であ
ろう。他の２種の化合物はそれらが正常な分化活性、正
常なレセプター結合性、及び正常なカルシウム移送活性
を有して骨カルシウム移動活性が低いことから閉経及び
老人性骨粗鬆症の治療に用途を見いだすであろう。抗ガ
ン、抗乾せん用と考えられる化合物類は高カルシウム血
症を生じさせないから２α−及び２β−ヒドロキシ化合
物であろう。
２５−トリヒドロキシビタミンＤ3が１，２５−（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 のそれと同様な腸内移送での生物学的活性を
有するが、３２５ｐｍｏｌ／日与えた時でも骨のカルシ
ウム移動活性がほとんどないか皆無であることを示して
いる。同様に１α，２β，２５−トリヒドロキシビタミ
ンＤ3 化合物は腸内カルシウム移送に相当な活性を有す
るが、これも骨カルシウム活性に欠ける。他方、１９−
ノル−２α−ヒドロキシプロポキシ−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 化合物は１，２５（ＯＨ）2 Ｄ3
と同様の活性を有しているが、骨カルシウム移動に優先
する活性を有する。２−プロポキシ化合物は低骨移動骨
粗鬆症のように骨移動の増加が望まれる環境で有用であ
ろう。他の２種の化合物はそれらが正常な分化活性、正
常なレセプター結合性、及び正常なカルシウム移送活性
を有して骨カルシウム移動活性が低いことから閉経及び
老人性骨粗鬆症の治療に用途を見いだすであろう。抗ガ
ン、抗乾せん用と考えられる化合物類は高カルシウム血
症を生じさせないから２α−及び２β−ヒドロキシ化合
物であろう。
【００４６】治療目的には本発明の新規な化合物類は、
当技術分野で慣用の方法に準じて、無害溶媒類中の溶
液、または適当な無害溶媒もしくは坦体による乳剤、懸
濁液もしくは分散液、または固体坦体を含む丸剤、錠剤
もしくはカプセルとして処方することができる。局所用
にはそれ用として前記化合物類が適当なクリーム、軟膏
または同様なベヒクルに有利に処方される。そのどの処
方でも、前記無害溶媒、担体、固体担体、その他の安定
剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、乳化剤または風味剤
などの薬学的に許容され、無害な賦形剤を含むことがで
きよう。
当技術分野で慣用の方法に準じて、無害溶媒類中の溶
液、または適当な無害溶媒もしくは坦体による乳剤、懸
濁液もしくは分散液、または固体坦体を含む丸剤、錠剤
もしくはカプセルとして処方することができる。局所用
にはそれ用として前記化合物類が適当なクリーム、軟膏
または同様なベヒクルに有利に処方される。そのどの処
方でも、前記無害溶媒、担体、固体担体、その他の安定
剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、乳化剤または風味剤
などの薬学的に許容され、無害な賦形剤を含むことがで
きよう。
【００４７】その化合物類は適当な無菌溶液の注射、皮
内注入により、または消化管を経る経口薬の形で、また
は局所的には軟膏、ローションの形で、または適当なは
り膏薬として有利に投与される。悪性腫瘍の治療には本
発明の１９−ノルビタミンＤ化合物類は悪性細胞の増殖
を抑制し、正常な単球大食細胞への分化を誘発するのに
十分な服量で患者に投与される。適当な服量は１日当た
り化合物１〜５００μｇで、その服量は、この分野で良
く理解されているように、治療すべき病気、その程度、
及び患者の対応または状態によって調整される。
内注入により、または消化管を経る経口薬の形で、また
は局所的には軟膏、ローションの形で、または適当なは
り膏薬として有利に投与される。悪性腫瘍の治療には本
発明の１９−ノルビタミンＤ化合物類は悪性細胞の増殖
を抑制し、正常な単球大食細胞への分化を誘発するのに
十分な服量で患者に投与される。適当な服量は１日当た
り化合物１〜５００μｇで、その服量は、この分野で良
く理解されているように、治療すべき病気、その程度、
及び患者の対応または状態によって調整される。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【発明の効果】本発明の２−置換−１９−ノル−化合物
類は、骨のカルシウム移動活性が僅かまたは皆無であ
り、カルシウム輸送を示すので、老人性、閉経後、低骨
代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の治療に用いられる。また２
α−ヒドロキシプロポキシ類似体は、前記に加えて、悪
性腫瘍細胞の分化を誘導するので、ガン治療に用いられ
る可能性を有する。本発明の薬学的組成物は、前記本発
明の化合物類を含んでなることにより、上記治療用途に
好適に用いられる。
類は、骨のカルシウム移動活性が僅かまたは皆無であ
り、カルシウム輸送を示すので、老人性、閉経後、低骨
代謝骨粗鬆症等の骨粗鬆症の治療に用いられる。また２
α−ヒドロキシプロポキシ類似体は、前記に加えて、悪
性腫瘍細胞の分化を誘導するので、ガン治療に用いられ
る可能性を有する。本発明の薬学的組成物は、前記本発
明の化合物類を含んでなることにより、上記治療用途に
好適に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来のビタミンＤ3 化合物と２種の新しい１９
−ノル−ビタミンＤ3 化合物それぞれの濃度に対するＨ
Ｌ−６０細胞の分化％を示したグラフである。
−ノル−ビタミンＤ3 化合物それぞれの濃度に対するＨ
Ｌ−６０細胞の分化％を示したグラフである。
【図２】従来のビタミンＤ3 化合物と新しい１９−ノル
−ビタミンＤ3 化合物それぞれの濃度に対するＨＬ−６
０細胞の分化％を示したグラフである。
−ビタミンＤ3 化合物それぞれの濃度に対するＨＬ−６
０細胞の分化％を示したグラフである。
【図３】図１と同じ３種の化合物の濃度に対する競争結
合能力を示したグラフである。
合能力を示したグラフである。
【図４】図２と同じ２種の化合物の濃度に対する競争結
合能力を示したグラフである。
合能力を示したグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 カト エル． ペルマン アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン マデイソン チツペバ １ (72)発明者 ラフアール アール． シシンスキー ポーランド パスツーラ １ ワルソー 02−093 ユニバーシテイ オブ ワルソ ー デパートメント オブ ケミストリー
Claims (12)
- 【請求項１】 下記式で表わされる構造を有するビタミ
ンＤ化合物。 【化１】 （式中、Ｘ1 及びＸ 2はそれぞれ水素原子またはヒドロ
キシ保護基から選ばれ、Ｒ1 はα位またはβ位のどちら
にあってもよく、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基またはＯＲ3 基であり、Ｒ3 はアルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、フルオロアルキル基、アリールアルキル
基またはアリール基であり、Ｒ2 は水素原子またはヒド
ロキシ基である。） - 【請求項２】 １α，２α，２５−トリヒドロキシ−１
９−ノル−ビタミンＤ3 。 - 【請求項３】 １α，２β，２５−トリヒドロキシ−１
９−ノル−ビタミンＤ3 。 - 【請求項４】 １α，２５−ジヒドロキシ−２α−
（３’ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミン
Ｄ3 。 - 【請求項５】 １α，２５−ジヒドロキシ−２β−
（３’ヒドロキシプロポキシ）−１９−ノル−ビタミン
Ｄ3 。 - 【請求項６】 １α，２５−ジヒドロキシ−２α−（ベ
ンジルオキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 。 - 【請求項７】 薬学的に許容される賦形剤とともに請求
項１に記載の１９−ノル−ビタミンＤ化合物を含んでな
る骨粗鬆症治療用の薬学的組成物。 - 【請求項８】 該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１
α，２α，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミ
ンＤ3 である請求項７に記載の薬学的組成物。 - 【請求項９】 該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１
α，２β，２５−トリヒドロキシ−１９−ノル−ビタミ
ンＤ3 である請求項７に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１０】 該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１
α，２５−ジヒドロキシ−２α−（３’−ヒドロキシプ
ロポキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 である請求項７
に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１１】 該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１
α，２５−ジヒドロキシ−２β−（３’−ヒドロキシプ
ロポキシ）−１９−ノル−ビタミンＤ3 である請求項７
に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１２】 該１９−ノル−ビタミンＤ化合物が１
α，２５−ジヒドロキシ−２α−（ベンジルオキシ）−
１９−ノル−ビタミンＤ3 である請求項７に記載の薬学
的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4299493A | 1993-04-05 | 1993-04-05 | |
| US08/042,994 | 1993-04-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321894A true JPH06321894A (ja) | 1994-11-22 |
| JP2898882B2 JP2898882B2 (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=21924882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6089195A Expired - Fee Related JP2898882B2 (ja) | 1993-04-05 | 1994-04-05 | ２−位に置換基を有する１９−ノル−ビタミンｄ３ 化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5536713A (ja) |
| EP (1) | EP0619306B1 (ja) |
| JP (1) | JP2898882B2 (ja) |
| DE (1) | DE69400495T2 (ja) |
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| JP2008520708A (ja) * | 2004-11-22 | 2008-06-19 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | ２−メチレン−１９−ノル−（２０Ｒ）−１α−ヒドロキシ−ビスホモプレグナカルシフェロール |
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