JPH06321907A - シス−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の合成 - Google Patents
シス−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の合成Info
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- JPH06321907A JPH06321907A JP6055584A JP5558494A JPH06321907A JP H06321907 A JPH06321907 A JP H06321907A JP 6055584 A JP6055584 A JP 6055584A JP 5558494 A JP5558494 A JP 5558494A JP H06321907 A JPH06321907 A JP H06321907A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 式IIIで示されるシス−デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸の新規合成法とその合成中間体の
提供。 【構成】 式VIIで示される化合物から、下記の式に従
って、式IIIで示されるシス−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸を合成する方法。 ［式中、Ｒ３はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、アリ
ールスルホニル、アルコキシカルボニル等；Ｒ４はＣＯ
ＯＲ５，ＣＯＮ（Ｒ５）２，ＰＯ（ＯＲ５）２、１Ｈ−
テトラゾール−５−イル；Ｒ５はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、ベンジル等；を表す］
リン−３−カルボン酸の新規合成法とその合成中間体の
提供。 【構成】 式VIIで示される化合物から、下記の式に従
って、式IIIで示されるシス−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸を合成する方法。 ［式中、Ｒ３はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、アリ
ールスルホニル、アルコキシカルボニル等；Ｒ４はＣＯ
ＯＲ５，ＣＯＮ（Ｒ５）２，ＰＯ（ＯＲ５）２、１Ｈ−
テトラゾール−５−イル；Ｒ５はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、ベンジル等；を表す］
Description
【０００１】中枢神経系における興奮性シナプス伝達の
主要な媒介物質としての興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)(グル
タミン酸やアスパラギン酸など)の役割は充分に立証さ
れている。WatkinsおよびEvans,Ann.Rev.Pharmacol.Tox
icol.,21,165(1981)、Monaghan,BridgesおよびCotman,A
nn.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989)、Watkins,Kr
ogsgaard-LarsenおよびHonore,Trans.Pharm.Sci.,11,25
(1990)。これらのアミノ酸はシナプス伝達において主と
して興奮性アミノ酸受容体を介して機能する。また興奮
性アミノ酸は運動制御、呼吸、心血管調節、知覚認知お
よび認識など、他の様々な生理学的過程にも関与する。
主要な媒介物質としての興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)(グル
タミン酸やアスパラギン酸など)の役割は充分に立証さ
れている。WatkinsおよびEvans,Ann.Rev.Pharmacol.Tox
icol.,21,165(1981)、Monaghan,BridgesおよびCotman,A
nn.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989)、Watkins,Kr
ogsgaard-LarsenおよびHonore,Trans.Pharm.Sci.,11,25
(1990)。これらのアミノ酸はシナプス伝達において主と
して興奮性アミノ酸受容体を介して機能する。また興奮
性アミノ酸は運動制御、呼吸、心血管調節、知覚認知お
よび認識など、他の様々な生理学的過程にも関与する。
【０００２】興奮性アミノ酸受容体は２つの一般型に分
類される。ニューロンの細胞膜内のカチオンチャンネル
の開通に直接共役している受容体は「イオノトロピック
(ionotropic)」と呼ばれている。この種類の受容体は、
選択的作用薬であるＮ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸(ＮＭ
ＤＡ)、α-アミノ-３-ヒドロキシ-５-メチルイソオキサ
ゾール-４-プロピオン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸
(ＫＡ)の脱分極作用によって定義される少なくとも３つ
のサブタイプにさらに分類されている。受容体の第２の
一般型はＧ-タンパク質または第２伝達体結合「メタボ
トロピック(mtabotropic)」興奮性アミノ酸受容体であ
る。作用薬であるキスクアレート(quisqualate)、イボ
テネート(ibotenate)またはトランス-1-アミノシクロペ
ンタン-１,３-ジカルボン酸で活性化されると、この第
２の型はシナプス後細胞内でのホスホイノシチド加水分
解の増大をもたらす。両受容体型は共に興奮経路に沿っ
て正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、発育中の
シナプス連結の修飾にも関与する。またこれらの受容体
は生涯にわたってシナプス伝達の効率の変化にも影響を
及ぼす。Schoepp,BockaertおよびSladeczek,Trends in
Pharmacol.Sci.,11,508(1990)、McDonaldおよびJohnso
n,Brain Research Reviews,15,41(1990)。
類される。ニューロンの細胞膜内のカチオンチャンネル
の開通に直接共役している受容体は「イオノトロピック
(ionotropic)」と呼ばれている。この種類の受容体は、
選択的作用薬であるＮ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸(ＮＭ
ＤＡ)、α-アミノ-３-ヒドロキシ-５-メチルイソオキサ
ゾール-４-プロピオン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸
(ＫＡ)の脱分極作用によって定義される少なくとも３つ
のサブタイプにさらに分類されている。受容体の第２の
一般型はＧ-タンパク質または第２伝達体結合「メタボ
トロピック(mtabotropic)」興奮性アミノ酸受容体であ
る。作用薬であるキスクアレート(quisqualate)、イボ
テネート(ibotenate)またはトランス-1-アミノシクロペ
ンタン-１,３-ジカルボン酸で活性化されると、この第
２の型はシナプス後細胞内でのホスホイノシチド加水分
解の増大をもたらす。両受容体型は共に興奮経路に沿っ
て正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、発育中の
シナプス連結の修飾にも関与する。またこれらの受容体
は生涯にわたってシナプス伝達の効率の変化にも影響を
及ぼす。Schoepp,BockaertおよびSladeczek,Trends in
Pharmacol.Sci.,11,508(1990)、McDonaldおよびJohnso
n,Brain Research Reviews,15,41(1990)。
【０００３】興奮性アミノ酸受容体の過剰な刺激または
不適切な刺激は、興奮毒性(excitotoxicity)として知ら
れている機序を経由するニューロン細胞の損傷や欠失を
もたらす。興奮性アミノ酸興奮毒性はいくつかの神経学
的障害の病態生理学に関連づけられている。この興奮毒
性は発作、大脳虚血症、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性索硬化症、Ａ
ＩＤＳが誘発する痴呆、周性期低酸素症、心臓停止、低
血糖ニューロン損傷、眼の損傷および網膜症、特発性パ
ーキンソン病および薬物によって誘発されるパーキンソ
ン病、心臓バイパス手術や移植に続く大脳欠損を含む急
性および慢性の神経変性状態の病態生理学に関連づけら
れている。グルタミン酸機能不全によって引き起こされ
る他の神経学的状態は神経調整を必要とする場合もあ
る。このような他の神経学的状態には、筋肉痙攣、片頭
痛、尿失禁、精神病、麻酔薬耐性、麻酔薬離脱、不安、
嘔吐、脳浮腫、慢性痛、痙攣および遅発性運動異常が含
まれる。ＥＡＡ受容体拮抗薬などの神経保護剤の使用
は、これらの障害を治療し、かつ／または、これらの障
害に関連する神経学的変性の量を軽減する際に有用であ
ると考えられている。このようなニューロン変性の医学
的結果はこれらの変性神経学的過程の減少を重要な医療
上の目標にしている。
不適切な刺激は、興奮毒性(excitotoxicity)として知ら
れている機序を経由するニューロン細胞の損傷や欠失を
もたらす。興奮性アミノ酸興奮毒性はいくつかの神経学
的障害の病態生理学に関連づけられている。この興奮毒
性は発作、大脳虚血症、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性索硬化症、Ａ
ＩＤＳが誘発する痴呆、周性期低酸素症、心臓停止、低
血糖ニューロン損傷、眼の損傷および網膜症、特発性パ
ーキンソン病および薬物によって誘発されるパーキンソ
ン病、心臓バイパス手術や移植に続く大脳欠損を含む急
性および慢性の神経変性状態の病態生理学に関連づけら
れている。グルタミン酸機能不全によって引き起こされ
る他の神経学的状態は神経調整を必要とする場合もあ
る。このような他の神経学的状態には、筋肉痙攣、片頭
痛、尿失禁、精神病、麻酔薬耐性、麻酔薬離脱、不安、
嘔吐、脳浮腫、慢性痛、痙攣および遅発性運動異常が含
まれる。ＥＡＡ受容体拮抗薬などの神経保護剤の使用
は、これらの障害を治療し、かつ／または、これらの障
害に関連する神経学的変性の量を軽減する際に有用であ
ると考えられている。このようなニューロン変性の医学
的結果はこれらの変性神経学的過程の減少を重要な医療
上の目標にしている。
【０００４】一連の６-置換デカヒドロイソキノリン-３
-カルボン酸が競争的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬として作用
し、様々な急性および慢性神経変性障害の神経保護剤と
しての使用に適していることは、最近の報告が示してい
る。Ornsteinら,J.Med.Chem.,35,3547-3560(1992)。こ
の種の化合物の１つである(±)-(３ＳＲ,４ａＲＳ,６Ｓ
Ｒ,８ａＲＳ)-６-(ホスホノメチル)デカヒドロイソキノ
リン-３-カルボン酸は、ラットとマウスに全身的に投与
した場合、生体内で過剰なＮＭＤＡ受容体活性化に対す
る極めて強力で選択的な神経保護剤である。Schoepp,Or
stein,SalhoffおよびLeander,J.Neural Transm.,85,131
-143(1991)。この化合物は新生ラット内でＮＭＤＡが誘
発する痙攣を効果的に遮断する。またこの化合物は成熟
したマウスとラットにおいてＮＭＤＡ受容体が誘発する
致死性に対する神経保護をも提示する。驚くべきこと
に、この化合物の３Ｒ異性体が不活性であるのに対し
て、３Ｓ異性体はＮＭＤＡ受容体拮抗薬として活性であ
る。OrnsteinおよびKlimkowski,Excitatory Amino Acid
Receptors:Design of Agonists and Antagonists,183-
200(1992)。したがってこの薬剤は一連の他の化合物と
同様にグルタミン酸興奮毒性が関与する急性の病的状態
を治療する際に医療的に有用であると立証され得る。
-カルボン酸が競争的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬として作用
し、様々な急性および慢性神経変性障害の神経保護剤と
しての使用に適していることは、最近の報告が示してい
る。Ornsteinら,J.Med.Chem.,35,3547-3560(1992)。こ
の種の化合物の１つである(±)-(３ＳＲ,４ａＲＳ,６Ｓ
Ｒ,８ａＲＳ)-６-(ホスホノメチル)デカヒドロイソキノ
リン-３-カルボン酸は、ラットとマウスに全身的に投与
した場合、生体内で過剰なＮＭＤＡ受容体活性化に対す
る極めて強力で選択的な神経保護剤である。Schoepp,Or
stein,SalhoffおよびLeander,J.Neural Transm.,85,131
-143(1991)。この化合物は新生ラット内でＮＭＤＡが誘
発する痙攣を効果的に遮断する。またこの化合物は成熟
したマウスとラットにおいてＮＭＤＡ受容体が誘発する
致死性に対する神経保護をも提示する。驚くべきこと
に、この化合物の３Ｒ異性体が不活性であるのに対し
て、３Ｓ異性体はＮＭＤＡ受容体拮抗薬として活性であ
る。OrnsteinおよびKlimkowski,Excitatory Amino Acid
Receptors:Design of Agonists and Antagonists,183-
200(1992)。したがってこの薬剤は一連の他の化合物と
同様にグルタミン酸興奮毒性が関与する急性の病的状態
を治療する際に医療的に有用であると立証され得る。
【０００５】本発明はシス-デカヒドロイソキノリン-３
-カルボン酸の立体制御合成法を提供する。これらの化
合物は上述のＮＭＤＡ興奮性アミノ酸受容体拮抗薬の合
成に有用である。さらに具体的に述べると、本発明は
式：
-カルボン酸の立体制御合成法を提供する。これらの化
合物は上述のＮＭＤＡ興奮性アミノ酸受容体拮抗薬の合
成に有用である。さらに具体的に述べると、本発明は
式：
【化１８】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化１９】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物の製造法を提供す
る。
アルキルを表す。］で示される化合物の製造法を提供す
る。
【０００６】また本発明は式：
【化２０】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化２１】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される６-置換デカヒドロイソ
キノリンの立体選択的製造法をも提供する。
アルキルを表す。］で示される６-置換デカヒドロイソ
キノリンの立体選択的製造法をも提供する。
【０００７】さらに本発明はシス-デカヒドロイソキノ
リン-３-カルボン酸の製造に有用な化合物をも提供す
る。より具体的に述べると、本発明は式：
リン-３-カルボン酸の製造に有用な化合物をも提供す
る。より具体的に述べると、本発明は式：
【化２２】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化２３】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物を提供する。
アルキルを表す。］で示される化合物を提供する。
【０００８】さらに本発明はシス-デカヒドロイソキノ
リン-３-カルボン酸の製造に有用な他の化合物をも提供
する。より具体的に述べると、本発明は式：
リン-３-カルボン酸の製造に有用な他の化合物をも提供
する。より具体的に述べると、本発明は式：
【化２４】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化２５】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)または−Ｏ−アリールを
表す。］で示される化合物を提供する。
アルキルを表す。Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)または−Ｏ−アリールを
表す。］で示される化合物を提供する。
【０００９】さらに本発明はシス-デカヒドロイソキノ
リン-３-カルボン酸の製造に有用なさらなる１群の化合
物をも提供する。より具体的に述べると、本発明は式：
リン-３-カルボン酸の製造に有用なさらなる１群の化合
物をも提供する。より具体的に述べると、本発明は式：
【化２６】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化２７】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物を提供する。
アルキルを表す。］で示される化合物を提供する。
【００１０】用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は１個から６個
までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル
鎖を表す。代表的なＣ1〜Ｃ6アルキル基にはメチル、エ
チル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソ
ペンチルおよびｎ-ヘキシルが含まれる。用語「Ｃ1〜Ｃ
6アルキル」には用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を包含す
る。代表的なＣ1〜Ｃ4アルキル基にはメチル、エチル、
ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ-ブチルおよびｔ-ブチルが含まれる。
までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル
鎖を表す。代表的なＣ1〜Ｃ6アルキル基にはメチル、エ
チル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソ
ペンチルおよびｎ-ヘキシルが含まれる。用語「Ｃ1〜Ｃ
6アルキル」には用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を包含す
る。代表的なＣ1〜Ｃ4アルキル基にはメチル、エチル、
ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ-ブチルおよびｔ-ブチルが含まれる。
【００１１】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」はメトキシ、
エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキ
シ、ｔ-ブトキシなどの基を表す。用語「ハロゲン」は
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキ
シ、ｔ-ブトキシなどの基を表す。用語「ハロゲン」は
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００１２】本明細書で使用される用語「置換フェニ
ル」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ
1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノ、アミノメチルおよびトリフルオロメチルからなる群
から選択される１置換基または２置換基で置換されたフ
ェニル基を表す。置換フェニル基の例には４-クロロフ
ェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェ
ニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、
３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロ
モフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フル
オロフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ
フェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、３-ニトロフ
ェニル、４-ニトロフェニル、４-シアノフェニル、４-
メチルフェニル、３,４-ジメチルフェニル、４-エチル
フェニル、４-メトキシフェニル、４-カルボキシフェニ
ル、４-(ヒドロキシメチル)フェニル、４-アミノフェニ
ル、４-(メトキシカルボニル)フェニル、４-トリフルオ
ロメチルフェニルなどが含まれる。
ル」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ
1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノ、アミノメチルおよびトリフルオロメチルからなる群
から選択される１置換基または２置換基で置換されたフ
ェニル基を表す。置換フェニル基の例には４-クロロフ
ェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェ
ニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、
３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロ
モフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フル
オロフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ
フェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、３-ニトロフ
ェニル、４-ニトロフェニル、４-シアノフェニル、４-
メチルフェニル、３,４-ジメチルフェニル、４-エチル
フェニル、４-メトキシフェニル、４-カルボキシフェニ
ル、４-(ヒドロキシメチル)フェニル、４-アミノフェニ
ル、４-(メトキシカルボニル)フェニル、４-トリフルオ
ロメチルフェニルなどが含まれる。
【００１３】用語「アリール」はフェニルや上述の置換
フェニルなどの基を表す。用語「アリールアルキル」は
アリール基を保持するＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す。アリ
ールアルキル基の代表例にはベンジル、１-フェニルエ
チル、２-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、４-
フェニルブチル、２-メチル-２-フェニルプロピル、(４
-クロロフェニル)メチル、(２,６-ジクロロフェニル)メ
チル、(４-ヒドロキシフェニル)メチル、(２,４-ジニト
ロフェニル)メチルなどが含まれる。
フェニルなどの基を表す。用語「アリールアルキル」は
アリール基を保持するＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す。アリ
ールアルキル基の代表例にはベンジル、１-フェニルエ
チル、２-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、４-
フェニルブチル、２-メチル-２-フェニルプロピル、(４
-クロロフェニル)メチル、(２,６-ジクロロフェニル)メ
チル、(４-ヒドロキシフェニル)メチル、(２,４-ジニト
ロフェニル)メチルなどが含まれる。
【００１４】用語「アシル」は、カルボニル基に結合し
た水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはアリール基を表す。
代表的なアシル基にはホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、ベ
ンゾイル、４-ニトロベンゾイルなどが含まれる。
た水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはアリール基を表す。
代表的なアシル基にはホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、ベ
ンゾイル、４-ニトロベンゾイルなどが含まれる。
【００１５】用語「アルコキシカルボニル」は酸素原子
を介してカルボニル炭素に結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基
を有するカルボキシル基を意味する。この群の代表例に
はｔ-ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルが
含まれる。
を介してカルボニル炭素に結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基
を有するカルボキシル基を意味する。この群の代表例に
はｔ-ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルが
含まれる。
【００１６】用語「アリールオキシカルボニル」は酸素
原子を介してカルボニル炭素に結合したアリール基を保
持するカルボキシル基を表す。この基の代表例にはフェ
ノキシカルボニル、(４-クロロフェノキシ)カルボニル
および(３-ニトロフェノキシ)カルボニルが含まれる。
原子を介してカルボニル炭素に結合したアリール基を保
持するカルボキシル基を表す。この基の代表例にはフェ
ノキシカルボニル、(４-クロロフェノキシ)カルボニル
および(３-ニトロフェノキシ)カルボニルが含まれる。
【００１７】用語「アリールアルコキシカルボニル」は
酸素原子を介してカルボニル炭素に結合したアリールア
ルキル基を有するカルボキシル基を表す。この基の代表
例にはベンジルオキシカルボニル、２-フェニルエトキ
シカルボニル、３-フェニルプロポキシカルボニルなど
が含まれる。好ましいアリールアルコキシカルボニル基
はベンジルオキシカルボニルである。
酸素原子を介してカルボニル炭素に結合したアリールア
ルキル基を有するカルボキシル基を表す。この基の代表
例にはベンジルオキシカルボニル、２-フェニルエトキ
シカルボニル、３-フェニルプロポキシカルボニルなど
が含まれる。好ましいアリールアルコキシカルボニル基
はベンジルオキシカルボニルである。
【００１８】用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」は硫
黄原子に結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基を有するスルホニ
ル(ＳＯ2)基を意味する。この基の代表例にはメタンス
ルホニル、エタンスルホニル、ｎ-プロパンスルホニ
ル、ｉ-プロパンスルホニル、ｎ-ブタンスルホニルおよ
びｔ-ブタンスルホニルが含まれる。同様に、用語「ア
リールスルホニル」は硫黄原子に結合したアリール基を
有するスルホニル基を意味する。この基の代表例にはベ
ンゼンスルホニル、４-クロロベンゼンスルホニル、４-
(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニルなどが含まれる。
黄原子に結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基を有するスルホニ
ル(ＳＯ2)基を意味する。この基の代表例にはメタンス
ルホニル、エタンスルホニル、ｎ-プロパンスルホニ
ル、ｉ-プロパンスルホニル、ｎ-ブタンスルホニルおよ
びｔ-ブタンスルホニルが含まれる。同様に、用語「ア
リールスルホニル」は硫黄原子に結合したアリール基を
有するスルホニル基を意味する。この基の代表例にはベ
ンゼンスルホニル、４-クロロベンゼンスルホニル、４-
(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニルなどが含まれる。
【００１９】用語「(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)3シリル」は、
同一であっても異なっていてもよい３個のＣ1〜Ｃ6アル
キル基を有するケイ素原子を表す。この基の代表例には
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメ
チルシリルなどが含まれる。
同一であっても異なっていてもよい３個のＣ1〜Ｃ6アル
キル基を有するケイ素原子を表す。この基の代表例には
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメ
チルシリルなどが含まれる。
【００２０】本発明の式(ＩＶ)で示される化合物はいず
れも式(ＩＩＩ)で示される化合物の合成に有用であると
考えられるが、本発明のいくつかの化合物はそのような
用途にとりわけ好ましい。好ましくはＲ3がアシル、ア
リールスルホニルまたはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ4がＣＯ2Ｒ5、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
れも式(ＩＩＩ)で示される化合物の合成に有用であると
考えられるが、本発明のいくつかの化合物はそのような
用途にとりわけ好ましい。好ましくはＲ3がアシル、ア
リールスルホニルまたはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ4がＣＯ2Ｒ5、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化２８】 を表し、Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ3がアシルまたは
アルコキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2また
はＣＯ2Ｒ5を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはアリ
ールアルキルを表す。このより好ましい群の代表的化合
物は６-(ジエチルホスホノメチル)-２-メトキシカルボ
ニルデカヒドロイソキノリン、６-(ジエチルホスホノメ
チル)-２-アセチルデカヒドロイソキニリン、６-(ジベ
ンジルホスホノメチル)-２-メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリン、６-エトキシカルボニルメチル-２-
メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリンおよび６-
エトキシカルボニルメチル-２-アセチルデカヒドロイソ
キノリンである。最も好ましくは、Ｒ3がアルコキシカ
ルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がＣ1
〜Ｃ6アルキルを表す。式(ＩＩＩ)で示される化合物の
合成での使用に最も好ましい式(ＩＶ)で示される化合物
は、Ｒ3がメトキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(Ｏ
Ｒ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表す化合物である。
アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ3がアシルまたは
アルコキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2また
はＣＯ2Ｒ5を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはアリ
ールアルキルを表す。このより好ましい群の代表的化合
物は６-(ジエチルホスホノメチル)-２-メトキシカルボ
ニルデカヒドロイソキノリン、６-(ジエチルホスホノメ
チル)-２-アセチルデカヒドロイソキニリン、６-(ジベ
ンジルホスホノメチル)-２-メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリン、６-エトキシカルボニルメチル-２-
メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリンおよび６-
エトキシカルボニルメチル-２-アセチルデカヒドロイソ
キノリンである。最も好ましくは、Ｒ3がアルコキシカ
ルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がＣ1
〜Ｃ6アルキルを表す。式(ＩＩＩ)で示される化合物の
合成での使用に最も好ましい式(ＩＶ)で示される化合物
は、Ｒ3がメトキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(Ｏ
Ｒ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表す化合物である。
【００２１】本発明の式(Ｖ)で示される化合物はいずれ
も式(ＩＩＩ)で示される化合物の合成に有用であると考
えられるが、本発明のいくつかの化合物はそのような用
途にとりわけ好ましい。好ましくはＲ3がアシル、アリ
ールスルホニルまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ
4がＣＯ2Ｒ5、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
も式(ＩＩＩ)で示される化合物の合成に有用であると考
えられるが、本発明のいくつかの化合物はそのような用
途にとりわけ好ましい。好ましくはＲ3がアシル、アリ
ールスルホニルまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ
4がＣＯ2Ｒ5、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化２９】 を表し、Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表し、Ｒ6がメチルを表す。より好ましくは
Ｒ3がアシルまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ4が
ＰＯ(ＯＲ5)2またはＣＯ2Ｒ5を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6ア
ルキルまたはアリールアルキルを表す。このより好まし
い群の代表的化合物の例は３-メトキシ-２-メトキシカ
ルボニル-６-(ジエチルホスホノメチル)デカヒドロイソ
キノリン、３-メトキシ-２-アセチル-６-(ジエチルホス
ホノメチル)デカヒドロイソキノリン、３-メトキシ-２-
メトキシカルボニル-６-(ジベンジルホスホノメチル)デ
カヒドロイソキノリン、３-メトキシ-２-メトキシカル
ボニル-６-エトキシカルボニルメチルデカヒドロイソキ
ノリンおよび３-メトキシ-２-アセチル-６-エトキシカ
ルボニルメチルデカヒドロイソキノリンである。最も好
ましくは、Ｒ3がアルコキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰ
Ｏ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。式
(ＩＩＩ)で示される化合物の合成での使用に最も好まし
い式(Ｖ)で示される化合物は、Ｒ3がメトキシカルボニ
ルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表
す化合物である。
アルキルを表し、Ｒ6がメチルを表す。より好ましくは
Ｒ3がアシルまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ4が
ＰＯ(ＯＲ5)2またはＣＯ2Ｒ5を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6ア
ルキルまたはアリールアルキルを表す。このより好まし
い群の代表的化合物の例は３-メトキシ-２-メトキシカ
ルボニル-６-(ジエチルホスホノメチル)デカヒドロイソ
キノリン、３-メトキシ-２-アセチル-６-(ジエチルホス
ホノメチル)デカヒドロイソキノリン、３-メトキシ-２-
メトキシカルボニル-６-(ジベンジルホスホノメチル)デ
カヒドロイソキノリン、３-メトキシ-２-メトキシカル
ボニル-６-エトキシカルボニルメチルデカヒドロイソキ
ノリンおよび３-メトキシ-２-アセチル-６-エトキシカ
ルボニルメチルデカヒドロイソキノリンである。最も好
ましくは、Ｒ3がアルコキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰ
Ｏ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。式
(ＩＩＩ)で示される化合物の合成での使用に最も好まし
い式(Ｖ)で示される化合物は、Ｒ3がメトキシカルボニ
ルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表
す化合物である。
【００２２】本発明の式(ＶＩ)で示される化合物はいず
れも式(ＩＩＩ)で示される化合物の合成に有用であると
考えられるが、本発明のいくつかの化合物はそのような
用途にとりわけ好ましい。好ましくはＲ3がアシル、ア
リールスルホニルまたはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ4がＣＯ2Ｒ5、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
れも式(ＩＩＩ)で示される化合物の合成に有用であると
考えられるが、本発明のいくつかの化合物はそのような
用途にとりわけ好ましい。好ましくはＲ3がアシル、ア
リールスルホニルまたはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ4がＣＯ2Ｒ5、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは
【化３０】 を表し、Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ3がアシルまたは
アルコキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ５）２ま
たはＣＯ２Ｒ5を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはア
リールアルキルを表す。このより好ましい群の代表的化
合物の例は３-シアノ-６-(ジエチルホスホノメチル)-２
-メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン、３-シア
ノ-６-(ジエチルホスホノメチル)-２-アセチルデカヒド
ロイソキノリン、３-シアノ-６-(ジベンジルホスホノメ
チル)-２-メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン、３-シアノ-６-エトキシカルボニルメチル-２-メト
キシカルボニルデカヒドロイソキノリンおよび３-シア
ノ-６-エトキシカルボニルメチル-２-アセチルデカヒド
ロイソキノリンである。最も好ましくは、Ｒ3がアルコ
キシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5
がＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。式(ＩＩＩ)で示される化合
物の合成での使用に最も好ましい式(ＶＩ)で示される化
合物は、Ｒ3がメトキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ
(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表す化合物である。
アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ3がアシルまたは
アルコキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ５）２ま
たはＣＯ２Ｒ5を表し、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはア
リールアルキルを表す。このより好ましい群の代表的化
合物の例は３-シアノ-６-(ジエチルホスホノメチル)-２
-メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン、３-シア
ノ-６-(ジエチルホスホノメチル)-２-アセチルデカヒド
ロイソキノリン、３-シアノ-６-(ジベンジルホスホノメ
チル)-２-メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリ
ン、３-シアノ-６-エトキシカルボニルメチル-２-メト
キシカルボニルデカヒドロイソキノリンおよび３-シア
ノ-６-エトキシカルボニルメチル-２-アセチルデカヒド
ロイソキノリンである。最も好ましくは、Ｒ3がアルコ
キシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5
がＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。式(ＩＩＩ)で示される化合
物の合成での使用に最も好ましい式(ＶＩ)で示される化
合物は、Ｒ3がメトキシカルボニルを表し、Ｒ4がＰＯ
(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表す化合物である。
【００２３】本発明の式(ＩＶ)で示される化合物は３つ
の不斉炭素原子を保持している。これらの不斉中心は、
Ｒ4ＣＨ2が環に結合している所の炭素原子(６)と２つの
橋頭炭素原子(４ａと８ａ)である。好ましいエナンチオ
マーの立体配置は４ａＲ，６Ｓ，８ａＲである。この好
ましいエナンチオマーの相対的および絶対的立体化学を
次式に示す。
の不斉炭素原子を保持している。これらの不斉中心は、
Ｒ4ＣＨ2が環に結合している所の炭素原子(６)と２つの
橋頭炭素原子(４ａと８ａ)である。好ましいエナンチオ
マーの立体配置は４ａＲ，６Ｓ，８ａＲである。この好
ましいエナンチオマーの相対的および絶対的立体化学を
次式に示す。
【化３１】
【００２４】本発明の式(Ｖ)で示される化合物は４つの
不斉炭素原子を保持している。これらの不斉中心は、環
ＮＲ3基に隣接する置換された炭素原子(３)、Ｒ4ＣＨ2
が環に結合している所の炭素原子(６)および２つの橋頭
炭素原子(４ａと８ａ)である。式(Ｖ)で示される化合物
は式(ＩＶ)で示される化合物から製造されるので、Ｃ-
４ａ、Ｃ-６およびＣ-８ａの立体中心は式(ＩＶ)で示さ
れる化合物の立体化学に対応する。本発明はＣ-３のメ
トキシ基がいずれの方向(αまたはβ)にある化合物をも
包含する。本発明の式(Ｖ)で示されるジアステレオマー
性化合物の立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲおよ
び３Ｒ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲである。これら好ましい
ジアステレオマーの相対的および絶対的立体化学を次式
に示す。
不斉炭素原子を保持している。これらの不斉中心は、環
ＮＲ3基に隣接する置換された炭素原子(３)、Ｒ4ＣＨ2
が環に結合している所の炭素原子(６)および２つの橋頭
炭素原子(４ａと８ａ)である。式(Ｖ)で示される化合物
は式(ＩＶ)で示される化合物から製造されるので、Ｃ-
４ａ、Ｃ-６およびＣ-８ａの立体中心は式(ＩＶ)で示さ
れる化合物の立体化学に対応する。本発明はＣ-３のメ
トキシ基がいずれの方向(αまたはβ)にある化合物をも
包含する。本発明の式(Ｖ)で示されるジアステレオマー
性化合物の立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲおよ
び３Ｒ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲである。これら好ましい
ジアステレオマーの相対的および絶対的立体化学を次式
に示す。
【化３２】
【００２５】同様に本発明の式(ＶＩ)で示される化合物
は４つの不斉炭素原子を保持している。これらの不斉中
心は環ＮＲ3基に隣接する置換された炭素原子(３)、Ｒ4
ＣＨ2が環に結合している所の炭素原子(６)および２つ
の橋頭炭素原子(４ａと８ａ)である。式(ＶＩ)で示され
る化合物は式(Ｖ)で示される化合物から製造されるの
で、式(ＶＩ)で示される化合物の立体中心は式(Ｖ)で示
される化合物の立体中心に対応する。式(ＶＩ)で示され
るジアステレオマー性化合物の立体配置は３Ｓ，４ａ
Ｒ，６Ｓ，８ａＲと３Ｒ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲであ
る。これら好ましいジアステレオマーの相対的および絶
対的立体化学を次式に示す。
は４つの不斉炭素原子を保持している。これらの不斉中
心は環ＮＲ3基に隣接する置換された炭素原子(３)、Ｒ4
ＣＨ2が環に結合している所の炭素原子(６)および２つ
の橋頭炭素原子(４ａと８ａ)である。式(ＶＩ)で示され
る化合物は式(Ｖ)で示される化合物から製造されるの
で、式(ＶＩ)で示される化合物の立体中心は式(Ｖ)で示
される化合物の立体中心に対応する。式(ＶＩ)で示され
るジアステレオマー性化合物の立体配置は３Ｓ，４ａ
Ｒ，６Ｓ，８ａＲと３Ｒ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲであ
る。これら好ましいジアステレオマーの相対的および絶
対的立体化学を次式に示す。
【化３３】
【００２６】本発明の化合物は好ましくは天然に存在す
る前駆体キニンから製造される。反応式(Ｉ)に概略を記
すように、この前駆体を式(ＩＩＩ)で示される化合物に
必要な立体化学を保持する置換されたピペリジンに変換
する。
る前駆体キニンから製造される。反応式(Ｉ)に概略を記
すように、この前駆体を式(ＩＩＩ)で示される化合物に
必要な立体化学を保持する置換されたピペリジンに変換
する。
【化３４】
【００２７】一般に、天然に存在するアルカロイドであ
るキニン(１)をキニノン(２)に酸化する。次に、ウスコ
コヴィック(Uskokovic)法の変法を用いてこの化合物を
さらに酸化することによってメロキネンｔ-ブチルエス
テル(３)を製造する。Uskokovicら,Helv.Chim.Acta,56,
2834-2844(1973)。環窒素を保護し、エステル基を別の
酸感受性基に交換して、置換されたピペリジン中間体、
すなわち式(ＩＩ)で示される化合物［ここにＲ1は水
素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシル、Ｃ
1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはア
リールアルコキシカルボニルを表し、Ｒ2は水素、ｔ-ブ
チル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシ
メチル、メトキシメチル、テトラヒドロフラン-２-イ
ル、テトラヒドロピラン-２-イル、アリールアルキル、
シンナミルまたはアリルを表す］を製造することができ
る。
るキニン(１)をキニノン(２)に酸化する。次に、ウスコ
コヴィック(Uskokovic)法の変法を用いてこの化合物を
さらに酸化することによってメロキネンｔ-ブチルエス
テル(３)を製造する。Uskokovicら,Helv.Chim.Acta,56,
2834-2844(1973)。環窒素を保護し、エステル基を別の
酸感受性基に交換して、置換されたピペリジン中間体、
すなわち式(ＩＩ)で示される化合物［ここにＲ1は水
素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシル、Ｃ
1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはア
リールアルコキシカルボニルを表し、Ｒ2は水素、ｔ-ブ
チル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシ
メチル、メトキシメチル、テトラヒドロフラン-２-イ
ル、テトラヒドロピラン-２-イル、アリールアルキル、
シンナミルまたはアリルを表す］を製造することができ
る。
【００２８】より具体的に述べると、キニン(１)を様々
な標準的酸化剤によってキニノン(２)に酸化する。その
ような酸化剤にはジョーンズ試薬(Ｈ2ＣｒＯ4／アセト
ン)、スヴェーン(Swern)試薬またはＤＭＳＯに基づく酸
化剤が含まれる。Hudlicky,Oxidations in Organic Che
mistry(ACSモノグラフ186,21-22(1990))、Mancuso,Huan
gおよびSwern,J.Org.Chem.,43,2480(1978)、Epsteinお
よびSweat,Chem.Rev.,67,247(1967)。この変換にとって
好ましい酸化剤はWoodwardが記述しているベンゾフェノ
ンとカリウムｔ-ブトキシドの組み合わせである。Woodw
ard,WendlerおよびBrutschy,J.Am.Chem.Soc.,67,1425(1
945)。この酸化はトルエンやベンゼンなどの有機溶媒
中、その溶媒の還流温度で行われる。溶媒がトルエンで
ある場合、この反応は典型的には約１８時間後に完了す
る。
な標準的酸化剤によってキニノン(２)に酸化する。その
ような酸化剤にはジョーンズ試薬(Ｈ2ＣｒＯ4／アセト
ン)、スヴェーン(Swern)試薬またはＤＭＳＯに基づく酸
化剤が含まれる。Hudlicky,Oxidations in Organic Che
mistry(ACSモノグラフ186,21-22(1990))、Mancuso,Huan
gおよびSwern,J.Org.Chem.,43,2480(1978)、Epsteinお
よびSweat,Chem.Rev.,67,247(1967)。この変換にとって
好ましい酸化剤はWoodwardが記述しているベンゾフェノ
ンとカリウムｔ-ブトキシドの組み合わせである。Woodw
ard,WendlerおよびBrutschy,J.Am.Chem.Soc.,67,1425(1
945)。この酸化はトルエンやベンゼンなどの有機溶媒
中、その溶媒の還流温度で行われる。溶媒がトルエンで
ある場合、この反応は典型的には約１８時間後に完了す
る。
【００２９】キニノン(２)の自動酸化によってメロキネ
ンｔ-ブチルエステルを製造する。この自動酸化は有機
溶媒中カリウムｔ-ブトキシドの存在下で行われる。好
適な有機溶媒にはメタノール、エタノール、ｎ-ブタノ
ールおよびｔ-ブタノールなどのアルコール溶媒もしく
はテトラヒドロフランとアルコールなどの有機溶媒の混
合物が含まれる。この酸化にとって好ましい溶媒はテト
ラヒドロフランとｔ-ブタノールの混合物(２：１)であ
る。ｔ-ブタノール以外のアルコールを溶媒として使用
する場合、その反応の生成物は溶媒として使用したアル
コールに対応するエステルになるであろう。この反応は
一般に酸素ガスの存在下で、約０℃から約３０℃までの
温度(好ましくは２５℃未満)で行われる。好ましくは、
連続的な酸素ガスパージによって溶液を酸素ガスで飽和
させる。
ンｔ-ブチルエステルを製造する。この自動酸化は有機
溶媒中カリウムｔ-ブトキシドの存在下で行われる。好
適な有機溶媒にはメタノール、エタノール、ｎ-ブタノ
ールおよびｔ-ブタノールなどのアルコール溶媒もしく
はテトラヒドロフランとアルコールなどの有機溶媒の混
合物が含まれる。この酸化にとって好ましい溶媒はテト
ラヒドロフランとｔ-ブタノールの混合物(２：１)であ
る。ｔ-ブタノール以外のアルコールを溶媒として使用
する場合、その反応の生成物は溶媒として使用したアル
コールに対応するエステルになるであろう。この反応は
一般に酸素ガスの存在下で、約０℃から約３０℃までの
温度(好ましくは２５℃未満)で行われる。好ましくは、
連続的な酸素ガスパージによって溶液を酸素ガスで飽和
させる。
【００３０】メロキネンエステル(３)の環窒素を保護す
ることが好ましい。アミノ基の保護法は一般にGreeneお
よびWutz,Protective Groups in Organic Synthesis,30
9-385(第2版,1991)ならびにMcOmie,Protective Groups
in Organic Chemistry,43-74(1973)に記述されている。
アミノ基はＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニル基で保護すること
ができる。好ましいアミノ保護基はＣ1〜Ｃ6アルキル、
アリールアルキル、アシル、アリールスルホニル、アル
コキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル
基である。より好ましいアミノ保護基はＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、アシル、アリールスルホニルまたはアルコキシカル
ボニル基である。最も好ましいアミノ保護基はアシル基
とアルコキシカルボニル基である。メトキシカルボニル
基はとりわけ好ましい。
ることが好ましい。アミノ基の保護法は一般にGreeneお
よびWutz,Protective Groups in Organic Synthesis,30
9-385(第2版,1991)ならびにMcOmie,Protective Groups
in Organic Chemistry,43-74(1973)に記述されている。
アミノ基はＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニル基で保護すること
ができる。好ましいアミノ保護基はＣ1〜Ｃ6アルキル、
アリールアルキル、アシル、アリールスルホニル、アル
コキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル
基である。より好ましいアミノ保護基はＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、アシル、アリールスルホニルまたはアルコキシカル
ボニル基である。最も好ましいアミノ保護基はアシル基
とアルコキシカルボニル基である。メトキシカルボニル
基はとりわけ好ましい。
【００３１】メトキシカルボニルで置換されたメロキネ
ンｔ-ブチルエステルは標準的な有機合成技術を用いて
製造される。メロキネンｔ-ブチルエステル(３)をアミ
ン塩基か無機塩基の存在下でクロロギ酸メチルと反応さ
せる。この変換に適したアミン塩基にはＮ,Ｎ-ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
-メチルモルホリンなどが含まれる。好適な無機塩基に
は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウ
ムが含まれる。この反応は約０℃から約１５℃までの温
度で約２時間行うことが好ましい。
ンｔ-ブチルエステルは標準的な有機合成技術を用いて
製造される。メロキネンｔ-ブチルエステル(３)をアミ
ン塩基か無機塩基の存在下でクロロギ酸メチルと反応さ
せる。この変換に適したアミン塩基にはＮ,Ｎ-ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
-メチルモルホリンなどが含まれる。好適な無機塩基に
は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウ
ムが含まれる。この反応は約０℃から約１５℃までの温
度で約２時間行うことが好ましい。
【００３２】ｔ-ブチルエステル基を除去し、随意に別
の酸感受性基に置換することができる。ｔ-ブチルエス
テルの加水分解とそれに続くカルボキシル基の保護法は
一般にGreeneおよびWutz,Protective Groups in Organi
c Synthesis,224-263(第2版,1991)ならびにMcOmie,Prot
ective Groups in Organic Chemistry,183-210(1973)に
記述されている。このカルボキシル基をｔ-ブチル、(Ｃ
1〜Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシメチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒ
ドロピラン-２-イル、アリールアルキル、シンナミルま
たはアリルエステルとして保護することができる。これ
らのエステルは上述の参考文献に記述されているような
標準的な有機合成技術を用いて製造される。好ましい酸
感受性カルボキシル基はｔ-ブチル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル)3シリル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル
またはテトラヒドロピラン-２-イルである。より好まし
いカルボキシル基はｔ-ブチル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)3シ
リルまたはメトキシメチルエステルである。最も好まし
い酸感受性カルボキシル基はｔ-ブチル基である。
の酸感受性基に置換することができる。ｔ-ブチルエス
テルの加水分解とそれに続くカルボキシル基の保護法は
一般にGreeneおよびWutz,Protective Groups in Organi
c Synthesis,224-263(第2版,1991)ならびにMcOmie,Prot
ective Groups in Organic Chemistry,183-210(1973)に
記述されている。このカルボキシル基をｔ-ブチル、(Ｃ
1〜Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシメチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒ
ドロピラン-２-イル、アリールアルキル、シンナミルま
たはアリルエステルとして保護することができる。これ
らのエステルは上述の参考文献に記述されているような
標準的な有機合成技術を用いて製造される。好ましい酸
感受性カルボキシル基はｔ-ブチル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル)3シリル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル
またはテトラヒドロピラン-２-イルである。より好まし
いカルボキシル基はｔ-ブチル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)3シ
リルまたはメトキシメチルエステルである。最も好まし
い酸感受性カルボキシル基はｔ-ブチル基である。
【００３３】反応式(ＩＩ)に概略を記すように、式(Ｉ)
で示される化合物を経由して式(ＩＩ)で示される化合物
から式(ＶＩＩ)で示される化合物を製造する。
で示される化合物を経由して式(ＩＩ)で示される化合物
から式(ＶＩＩ)で示される化合物を製造する。
【化３５】
【００３４】一般に式(Ｉ)で示される化合物は式(ＩＩ)
で示される化合物の硫酸触媒環化によって製造される。
式(Ｉ)で示される化合物を部分的に還元して中間体(Ｉ
Ｘ)を得る。次にこの中間体をウィティヒ試薬かホーナ
ー・エモンス(Horner-Emmons)試薬と縮合させて式(ＶＩ
Ｉ)で示される化合物を製造する。
で示される化合物の硫酸触媒環化によって製造される。
式(Ｉ)で示される化合物を部分的に還元して中間体(Ｉ
Ｘ)を得る。次にこの中間体をウィティヒ試薬かホーナ
ー・エモンス(Horner-Emmons)試薬と縮合させて式(ＶＩ
Ｉ)で示される化合物を製造する。
【００３５】より具体的に述べると、式(ＩＩ)で示され
る化合物を環化してシス-オクタヒドロイソキノール-６
-オンを立体特異的に製造する。この環化にとって好ま
しい酸触媒は濃硫酸である。この反応は硫酸を溶媒とし
て行うこともできるし、硫酸とポリリン酸の混合物を溶
媒として行うこともできる。好ましくは濃硫酸中でこの
反応を行う。またこの反応を約０℃から約２０℃までの
温度で行う。この環化は典型的には約２時間後に完了す
る。
る化合物を環化してシス-オクタヒドロイソキノール-６
-オンを立体特異的に製造する。この環化にとって好ま
しい酸触媒は濃硫酸である。この反応は硫酸を溶媒とし
て行うこともできるし、硫酸とポリリン酸の混合物を溶
媒として行うこともできる。好ましくは濃硫酸中でこの
反応を行う。またこの反応を約０℃から約２０℃までの
温度で行う。この環化は典型的には約２時間後に完了す
る。
【００３６】式(Ｉ)で示される化合物を還元して式(Ｉ
Ｘ)で示される化合物、すなわち中間体シス-デカヒドロ
イソキノール-６-オンを製造する。好ましい還元法は接
触水素添加である。好適な水素化触媒にはパラジウム-
炭素、白金-炭素、ロジウム-炭素および酸化白金が含ま
れる。この水素添加にとって好ましい触媒は１０％パラ
ジウム-炭素である。この反応は典型的には酢酸エチル
やエタノールなどの有機溶媒中で行われる。好ましい溶
媒はエタノールである。この還元は約１気圧の水素圧
下、約２０℃から約３０℃までの温度で行うことが好ま
しい。この反応は典型的には約２時間ないし約１６時間
後に完了する。
Ｘ)で示される化合物、すなわち中間体シス-デカヒドロ
イソキノール-６-オンを製造する。好ましい還元法は接
触水素添加である。好適な水素化触媒にはパラジウム-
炭素、白金-炭素、ロジウム-炭素および酸化白金が含ま
れる。この水素添加にとって好ましい触媒は１０％パラ
ジウム-炭素である。この反応は典型的には酢酸エチル
やエタノールなどの有機溶媒中で行われる。好ましい溶
媒はエタノールである。この還元は約１気圧の水素圧
下、約２０℃から約３０℃までの温度で行うことが好ま
しい。この反応は典型的には約２時間ないし約１６時間
後に完了する。
【００３７】式(ＩＸ)で示される化合物をホーナー・エ
モンス試薬かウィティヒ試薬と反応させて式(ＶＩＩ)で
示される化合物を製造する。ホーナー・エモンス試薬は
(Ｒ5Ｏ)2ＰＯ2ＣＨ2Ｒ4［ここにＲ4とＲ5は既に定義し
た通りである］という一般式を有する。ウィティヒ試薬
はＰｈ3ＰＣＨ2Ｒ4［ここにＲ4は既に定義した通りであ
る］という一般式を有する。この反応での使用にはホー
ナー・エモンス試薬が好ましい。この反応は一般に適当
なホスホン酸ジエチル(ホーナー・エモンス試薬)または
ウィティヒ試薬を水素化ナトリウムなどの強塩基で処理
して、イリドかホスホネートのナトリウム塩を生じさせ
ることによって達成される。次にこの塩またはイリドを
乾燥テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で反応させて
式(ＶＩＩ)で示される化合物を得る。この反応は典型的
には溶媒の還流温度で行われる。この反応は一般に約３
０分ないし約４時間後に完了する。
モンス試薬かウィティヒ試薬と反応させて式(ＶＩＩ)で
示される化合物を製造する。ホーナー・エモンス試薬は
(Ｒ5Ｏ)2ＰＯ2ＣＨ2Ｒ4［ここにＲ4とＲ5は既に定義し
た通りである］という一般式を有する。ウィティヒ試薬
はＰｈ3ＰＣＨ2Ｒ4［ここにＲ4は既に定義した通りであ
る］という一般式を有する。この反応での使用にはホー
ナー・エモンス試薬が好ましい。この反応は一般に適当
なホスホン酸ジエチル(ホーナー・エモンス試薬)または
ウィティヒ試薬を水素化ナトリウムなどの強塩基で処理
して、イリドかホスホネートのナトリウム塩を生じさせ
ることによって達成される。次にこの塩またはイリドを
乾燥テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で反応させて
式(ＶＩＩ)で示される化合物を得る。この反応は典型的
には溶媒の還流温度で行われる。この反応は一般に約３
０分ないし約４時間後に完了する。
【００３８】式(ＶＩＩ)で示される化合物を立体選択的
に還元して式(ＩＶ)で示される化合物にする。この立体
選択的還元にとって好ましい方法は接触水素添加であ
る。好適な水素化触媒にはパラジウム-炭素、白金-炭
素、ロジウム-炭素および酸化白金が含まれる。好まし
くはこの還元を不活性溶媒中１０％パラジウム-炭素の
存在下で行う。好適な不活性溶媒には水、エタノール、
メタノールおよび酢酸エチルが含まれ、エタノールが好
ましい。この立体選択的還元は典型的には約１０ｐｓｉ
から約５０ｐｓｉまで(好ましくは約１５ｐｓｉ)の水素
圧下、約２５℃から約４０℃までの温度で行われる。こ
の反応は典型的には約８時間ないし約１６時間後に完了
する。この還元の立体選択性を次の表に示す実例で例示
する。
に還元して式(ＩＶ)で示される化合物にする。この立体
選択的還元にとって好ましい方法は接触水素添加であ
る。好適な水素化触媒にはパラジウム-炭素、白金-炭
素、ロジウム-炭素および酸化白金が含まれる。好まし
くはこの還元を不活性溶媒中１０％パラジウム-炭素の
存在下で行う。好適な不活性溶媒には水、エタノール、
メタノールおよび酢酸エチルが含まれ、エタノールが好
ましい。この立体選択的還元は典型的には約１０ｐｓｉ
から約５０ｐｓｉまで(好ましくは約１５ｐｓｉ)の水素
圧下、約２５℃から約４０℃までの温度で行われる。こ
の反応は典型的には約８時間ないし約１６時間後に完了
する。この還元の立体選択性を次の表に示す実例で例示
する。
【表１】 aエタノール中、１５ｐｓｉのＨ2圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ
と共に周囲温度で反応を行った。収率は９５％以上であ
った。b５０ｐｓｉのＨ2圧下、水中で反応を行った。
と共に周囲温度で反応を行った。収率は９５％以上であ
った。b５０ｐｓｉのＨ2圧下、水中で反応を行った。
【００３９】反応式(ＩＩＩ)に概略を記すように、式
(ＩＶ)で示される化合物から式(ＩＩＩ)で示される化合
物を製造する。
(ＩＶ)で示される化合物から式(ＩＩＩ)で示される化合
物を製造する。
【化３６】
【００４０】一般に式(ＩＶ)で示される化合物を式(Ｖ)
で示され化合物に酸化する。次に、この化合物をシアノ
化して式(ＶＩ)で示される化合物を製造する。次に、式
(ＶＩ)で示される化合物を加水分解してＣ-３エピマー
の混合物、すなわち式(ＶＩＩＩ)で示される化合物と式
(ＩＩＩ)で示される化合物を得る。このＣ-３エピマー
の混合物を強塩基で処理することによってＣ-３立体中
心をエピマー化することができる。
で示され化合物に酸化する。次に、この化合物をシアノ
化して式(ＶＩ)で示される化合物を製造する。次に、式
(ＶＩ)で示される化合物を加水分解してＣ-３エピマー
の混合物、すなわち式(ＶＩＩＩ)で示される化合物と式
(ＩＩＩ)で示される化合物を得る。このＣ-３エピマー
の混合物を強塩基で処理することによってＣ-３立体中
心をエピマー化することができる。
【００４１】より具体的に述べると、式(ＩＶ)で示され
る化合物を式(Ｖ)で示される化合物に酸化する。この酸
化に適した方法には過酸化物の存在下での遷移金属触媒
酸化と陽極酸化が含まれる。この酸化にとって好ましい
方法は陽極酸化である。一般に、メタノールなどの有機
溶媒中に式(ＩＶ)で示される化合物とｐ-トルエンスル
ホン酸テトラエチルアンモニウムなどの電解質を含有す
る溶液に浸した炭素板電極に電流を加える。この陽極酸
化によってＣ-１とＣ-３にメトキシ基を有する位置異性
体の混合物と、Ｃ-１とＣ-３における立体化学的配置が
異なるジアステレオマーの混合物が生成する。この異性
体の混合物を分離することなく以降の段階で使用するこ
とが好ましい。
る化合物を式(Ｖ)で示される化合物に酸化する。この酸
化に適した方法には過酸化物の存在下での遷移金属触媒
酸化と陽極酸化が含まれる。この酸化にとって好ましい
方法は陽極酸化である。一般に、メタノールなどの有機
溶媒中に式(ＩＶ)で示される化合物とｐ-トルエンスル
ホン酸テトラエチルアンモニウムなどの電解質を含有す
る溶液に浸した炭素板電極に電流を加える。この陽極酸
化によってＣ-１とＣ-３にメトキシ基を有する位置異性
体の混合物と、Ｃ-１とＣ-３における立体化学的配置が
異なるジアステレオマーの混合物が生成する。この異性
体の混合物を分離することなく以降の段階で使用するこ
とが好ましい。
【００４２】式(Ｖ)で示される化合物をシアノ化するこ
とによって式(ＶＩ)で示される化合物を製造する。一般
に式(Ｖ)で示される化合物を塩化メチレンなどの有機溶
媒中ルイス酸の存在下でシアン化トリメチルシリルと反
応させる。好適なルイス酸には塩化スズ(ＩＶ)、三フッ
化ホウ素エーテレートおよび塩化アルミニウムが含ま
れ、塩化スズ(ＩＶ)が好ましい。一般に約２０℃の温度
でシアン化トリメチルシリルをルイス酸で処理し、次い
で約−６０℃の温度に冷却し、それを有機溶媒中の式
(Ｖ)で示される化合物の溶液で処理する。次に冷却した
溶液を約−３０℃の温度に温め、水性塩基の添加によっ
て反応を停止させる。
とによって式(ＶＩ)で示される化合物を製造する。一般
に式(Ｖ)で示される化合物を塩化メチレンなどの有機溶
媒中ルイス酸の存在下でシアン化トリメチルシリルと反
応させる。好適なルイス酸には塩化スズ(ＩＶ)、三フッ
化ホウ素エーテレートおよび塩化アルミニウムが含ま
れ、塩化スズ(ＩＶ)が好ましい。一般に約２０℃の温度
でシアン化トリメチルシリルをルイス酸で処理し、次い
で約−６０℃の温度に冷却し、それを有機溶媒中の式
(Ｖ)で示される化合物の溶液で処理する。次に冷却した
溶液を約−３０℃の温度に温め、水性塩基の添加によっ
て反応を停止させる。
【００４３】式(ＶＩ)で示される化合物を加水分解する
ことによって、式(ＩＩＩ)で示される化合物とそのＣ-
３エピマー(式(ＶＩＩＩ)で示される化合物)の混合物お
よび少量のＣ-１位置異性体を得る。この加水分解は塩
化水素酸やポリリン酸などの水性酸か、もしくはトリフ
ルオロ酢酸などの強有機酸の存在下で行う。この加水分
解にとって好ましい酸は濃塩酸である。この反応は典型
的には約５０℃から約１００℃まで(好ましくは約８０
℃)の温度で行われる。この加水分解は典型的には約２
４時間ないし約３０時間後に完了する。ジアステレオマ
ー性生成物、すなわち式(ＩＩＩ)で示される化合物と式
(ＶＩＩＩ)で示される化合物は、高性能液体クロマトグ
ラフィーなどの標準的なクロマトグラフィー技術を用い
て分離することができる。好ましくはエピマーと位置異
性体の混合物を次の段階で使用する。
ことによって、式(ＩＩＩ)で示される化合物とそのＣ-
３エピマー(式(ＶＩＩＩ)で示される化合物)の混合物お
よび少量のＣ-１位置異性体を得る。この加水分解は塩
化水素酸やポリリン酸などの水性酸か、もしくはトリフ
ルオロ酢酸などの強有機酸の存在下で行う。この加水分
解にとって好ましい酸は濃塩酸である。この反応は典型
的には約５０℃から約１００℃まで(好ましくは約８０
℃)の温度で行われる。この加水分解は典型的には約２
４時間ないし約３０時間後に完了する。ジアステレオマ
ー性生成物、すなわち式(ＩＩＩ)で示される化合物と式
(ＶＩＩＩ)で示される化合物は、高性能液体クロマトグ
ラフィーなどの標準的なクロマトグラフィー技術を用い
て分離することができる。好ましくはエピマーと位置異
性体の混合物を次の段階で使用する。
【００４４】異性体の混合物を強塩基で処理することに
よってその混合物を式(ＩＩＩ)で示される化合物に有利
なように平衡化することができる。この平衡化に適した
強塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびメ
タノール中のナトリウムメトキシドの組み合わせが含ま
れる。平衡化にとって好ましい塩基は４０％水酸化カリ
ウムである。平衡化を反応混合物の還流温度で行う場
合、この反応は典型的には約２日半後に完了する。
よってその混合物を式(ＩＩＩ)で示される化合物に有利
なように平衡化することができる。この平衡化に適した
強塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびメ
タノール中のナトリウムメトキシドの組み合わせが含ま
れる。平衡化にとって好ましい塩基は４０％水酸化カリ
ウムである。平衡化を反応混合物の還流温度で行う場
合、この反応は典型的には約２日半後に完了する。
【００４５】以下の実施例は本発明の化合物と方法をさ
らに例示するものである。これらの実施例は決して本発
明の範囲の限定を意図するものではないし、そのように
見なすべきでもない。プロトン核磁気共鳴(1Ｈ ＮＭＲ)
スペクトルはＧＥ ＱＥ-３００分光測定器を用いて３０
０.１５ＭＨｚで記録した。炭素核磁気共鳴(13Ｃ ＮＭ
Ｒ)スペクトルはＧＥ ＱＥ-３００分光測定器を用いて
７５.０ＭＨｚで記録した。一般に薄層クロマトグラフ
ィー(ＴＬＣ)を用いて反応の完了を監視した。薄層クロ
マトグラフィーは一般にE.Merck Kieselgel 60 F254プ
レート(５ｃｍ×１０ｃｍ，シリカゲル厚０.２５ｍｍ)
を用いて行った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーはStillらが記述しているように行った(Still,Kahn
およびMitra,J.Org.Chem.,43,2923(1978))。
らに例示するものである。これらの実施例は決して本発
明の範囲の限定を意図するものではないし、そのように
見なすべきでもない。プロトン核磁気共鳴(1Ｈ ＮＭＲ)
スペクトルはＧＥ ＱＥ-３００分光測定器を用いて３０
０.１５ＭＨｚで記録した。炭素核磁気共鳴(13Ｃ ＮＭ
Ｒ)スペクトルはＧＥ ＱＥ-３００分光測定器を用いて
７５.０ＭＨｚで記録した。一般に薄層クロマトグラフ
ィー(ＴＬＣ)を用いて反応の完了を監視した。薄層クロ
マトグラフィーは一般にE.Merck Kieselgel 60 F254プ
レート(５ｃｍ×１０ｃｍ，シリカゲル厚０.２５ｍｍ)
を用いて行った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーはStillらが記述しているように行った(Still,Kahn
およびMitra,J.Org.Chem.,43,2923(1978))。
【００４６】製造例１：キニノンの製造 トルエン(４Ｌ)中のベンゾフェノン(１.１２ｋｇ)の溶
液をキニン(１.００ｋｇ)とカリウムｔ-ブトキシド(８
７１ｇ)で処理した。得られた混合物を６時間加熱還流
した後、室温に冷却した。約１８時間後、この混合物を
約１０℃ないし約１５℃の温度に冷却した。この冷たい
混合物を２Ｎ塩化水素酸(４Ｌ)で、混合物の温度が３０
℃未満に保たれる速度で処理した。得られた混合物をさ
らに３Ｌの２Ｎ塩化水素酸で処理し、層を分離した。有
機層をさらに２.５Ｌの２Ｎ塩化水素酸で２回抽出し
た。合わせた水層を約５℃ないし約１５℃に冷却し、５
Ｎ水酸化ナトリウム(約２.６Ｌ)を添加することによっ
てｐＨを９〜９.５に調節した。得られた混合物を約５
℃ないし約２０℃で１時間撹拌した。結晶性物質を濾過
によって分離し、水で濯ぎ(２×１Ｌ)、５０℃で真空乾
燥してキニノン１.０２ｋｇを得た。
液をキニン(１.００ｋｇ)とカリウムｔ-ブトキシド(８
７１ｇ)で処理した。得られた混合物を６時間加熱還流
した後、室温に冷却した。約１８時間後、この混合物を
約１０℃ないし約１５℃の温度に冷却した。この冷たい
混合物を２Ｎ塩化水素酸(４Ｌ)で、混合物の温度が３０
℃未満に保たれる速度で処理した。得られた混合物をさ
らに３Ｌの２Ｎ塩化水素酸で処理し、層を分離した。有
機層をさらに２.５Ｌの２Ｎ塩化水素酸で２回抽出し
た。合わせた水層を約５℃ないし約１５℃に冷却し、５
Ｎ水酸化ナトリウム(約２.６Ｌ)を添加することによっ
てｐＨを９〜９.５に調節した。得られた混合物を約５
℃ないし約２０℃で１時間撹拌した。結晶性物質を濾過
によって分離し、水で濯ぎ(２×１Ｌ)、５０℃で真空乾
燥してキニノン１.０２ｋｇを得た。
【００４７】製造例２：メロキネンｔ-ブチルエステル
の製造 テトラヒドロフラン(２００ｍＬ)とｔ-ブタノール(１０
０ｍＬ)の混合物をカリウムｔ-ブトキシド(４３.５０
ｇ)に加えた。得られた溶液を４℃に冷却し、酸素ガス
で処理した。この冷たい溶液をテトラヒドロフラン(２
００ｍＬ)に溶解したキニノン(５０ｇ)で処理し、溶液
の温度が３０℃未満に保たれるように酸素添加の速度を
調節した。赤色が消散した後、酸素ガスの添加をさらに
５分間続け、溶液の温度を２０℃以上に維持した。この
混合物を２０℃で激しく撹拌し、酢酸(４０ｍｌ)で処理
した。得られたスラリーを減圧下で濃縮し、その残渣を
水(２０ｍＬ)に溶解した。濃水酸化アンモニウム(２５
ｍＬ)の添加によって溶液のｐＨを９〜１０に調節し
た。得られた溶液をエーテルで抽出した(４×１１０ｍ
Ｌ)。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮してメロキネンｔ-ブチルエステル２
４.０４ｇを粘性の油状物として得た。
の製造 テトラヒドロフラン(２００ｍＬ)とｔ-ブタノール(１０
０ｍＬ)の混合物をカリウムｔ-ブトキシド(４３.５０
ｇ)に加えた。得られた溶液を４℃に冷却し、酸素ガス
で処理した。この冷たい溶液をテトラヒドロフラン(２
００ｍＬ)に溶解したキニノン(５０ｇ)で処理し、溶液
の温度が３０℃未満に保たれるように酸素添加の速度を
調節した。赤色が消散した後、酸素ガスの添加をさらに
５分間続け、溶液の温度を２０℃以上に維持した。この
混合物を２０℃で激しく撹拌し、酢酸(４０ｍｌ)で処理
した。得られたスラリーを減圧下で濃縮し、その残渣を
水(２０ｍＬ)に溶解した。濃水酸化アンモニウム(２５
ｍＬ)の添加によって溶液のｐＨを９〜１０に調節し
た。得られた溶液をエーテルで抽出した(４×１１０ｍ
Ｌ)。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮してメロキネンｔ-ブチルエステル２
４.０４ｇを粘性の油状物として得た。
【００４８】製造例３：１-メトキシカルボニルメロキ
ネンｔ-ブチルエステルの製造 塩化メチレン(３６ｍＬ)に溶解したメロキネンｔ-ブチ
ルエステル(５.１５ｇ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチル
アミン(５.９８ｍＬ)を約０℃ないし約５℃に冷却し
た。この冷たい溶液をクロロギ酸メチル(２.１２ｍＬ)
で、温度が１５℃未満に保たれる速度で処理した。得ら
れた溶液を室温に温め、１Ｎ塩化水素酸で抽出した。有
機層を希重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して標記の化合物５.５３ｇを褐
色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ５.
７１-５.８３(ｍ，１Ｈ)；５.０６-５.１６(ｍ，２
Ｈ)；３.９２-４.１１(ｍ，２Ｈ)；３.８６(ｓ，３
Ｈ)；３.０８(ｄｄ，１Ｈ)；２.９２(ｍ，１Ｈ)；２.３
７-２.３９(ｍ，１Ｈ)；２.０３-２.２３(ｍ，３Ｈ)；
１.４４(ｓ，９Ｈ)；１.３７-１.５７(ｍ，２Ｈ)。13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１７１.７，１５６.１，１３
５.１，１１７.４，８０.１，５２.４，４８.１，４３.
５，４２.１，３８.７，３５.５，２８.０，２７.２。
ネンｔ-ブチルエステルの製造 塩化メチレン(３６ｍＬ)に溶解したメロキネンｔ-ブチ
ルエステル(５.１５ｇ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチル
アミン(５.９８ｍＬ)を約０℃ないし約５℃に冷却し
た。この冷たい溶液をクロロギ酸メチル(２.１２ｍＬ)
で、温度が１５℃未満に保たれる速度で処理した。得ら
れた溶液を室温に温め、１Ｎ塩化水素酸で抽出した。有
機層を希重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して標記の化合物５.５３ｇを褐
色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ５.
７１-５.８３(ｍ，１Ｈ)；５.０６-５.１６(ｍ，２
Ｈ)；３.９２-４.１１(ｍ，２Ｈ)；３.８６(ｓ，３
Ｈ)；３.０８(ｄｄ，１Ｈ)；２.９２(ｍ，１Ｈ)；２.３
７-２.３９(ｍ，１Ｈ)；２.０３-２.２３(ｍ，３Ｈ)；
１.４４(ｓ，９Ｈ)；１.３７-１.５７(ｍ，２Ｈ)。13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１７１.７，１５６.１，１３
５.１，１１７.４，８０.１，５２.４，４８.１，４３.
５，４２.１，３８.７，３５.５，２８.０，２７.２。
【００４９】製造例４：(４ａＳ,８ａＳ)-２-メトキシ
カルボニルヘキサヒドロ-６-イソキノロンの製造 濃硫酸(１９ｍＬ)を−２５℃に冷却し、製造例３で得た
化合物(４.７１ｇ)で処理した。得られた溶液を０℃で
３０分間撹拌し、２０℃で１.５時間撹拌した。この溶
液を氷(６４ｇ)に加え、得られた混合物を塩化メチレン
で抽出した(４×２０ｍＬ)。有機抽出物を合わせ、減圧
下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エ
チル／塩化メチレンで溶出させて標記の化合物２.９５
ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ６.７９-６.８２
(ｍ，１Ｈ)；６.０５(ｄｄ，１Ｈ)；３.７６-３.９４
(ｍ，２Ｈ)；３.７０(ｓ，３Ｈ)；３.３６(ｄｄ，１
Ｈ)；３.０９-３.１７(ｍ，１Ｈ)；２.７３(ｍ，１
Ｈ)；２.３９-２.５６(ｍ，３Ｈ)；１.５６-１.６３
(ｍ，２Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１９７.８，
１５５.４，１５０.２，１３０.４，５２.２，４６.
２，４１.９，４１.４，３６.２，３３.２，２６.２。
カルボニルヘキサヒドロ-６-イソキノロンの製造 濃硫酸(１９ｍＬ)を−２５℃に冷却し、製造例３で得た
化合物(４.７１ｇ)で処理した。得られた溶液を０℃で
３０分間撹拌し、２０℃で１.５時間撹拌した。この溶
液を氷(６４ｇ)に加え、得られた混合物を塩化メチレン
で抽出した(４×２０ｍＬ)。有機抽出物を合わせ、減圧
下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エ
チル／塩化メチレンで溶出させて標記の化合物２.９５
ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ６.７９-６.８２
(ｍ，１Ｈ)；６.０５(ｄｄ，１Ｈ)；３.７６-３.９４
(ｍ，２Ｈ)；３.７０(ｓ，３Ｈ)；３.３６(ｄｄ，１
Ｈ)；３.０９-３.１７(ｍ，１Ｈ)；２.７３(ｍ，１
Ｈ)；２.３９-２.５６(ｍ，３Ｈ)；１.５６-１.６３
(ｍ，２Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１９７.８，
１５５.４，１５０.２，１３０.４，５２.２，４６.
２，４１.９，４１.４，３６.２，３３.２，２６.２。
【００５０】製造例５：(４ａＳ,８ａＲ)-２-メトキシ
カルボニルオクタヒドロ-６-イソキノロンの製造 製造例４で得た化合物(２.２９ｇ)とエタノール(２３ｍ
Ｌ)中の１０％パラジウム-炭素(０.２３ｇ)からなる混
合物を周囲温度で２０ｐｓｉの水素圧を用いて水素化し
た。２時間後、触媒を濾過によって除去し、その濾液を
減圧下で濃縮して標記の化合物２.２６ｇを油状物とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ３.９２-３.９９
(ｍ，２Ｈ)；３.６７(ｓ，３Ｈ)；３.１１-３.５５
(ｍ，１Ｈ)；２.８５-２.９５(ｍ，１Ｈ)；２.５３-２.
６０(ｍ，１Ｈ)；２.１２-２.４２(ｍ，５Ｈ)；１.９０
-２.０３(ｍ，２Ｈ)；１.４６-１.５２(ｍ，２Ｈ)。13
Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ２０９.６，１５５.４，５
１.７，４６.６，４５.２，４２.６，３９.０，３６.
３，３３.７，２６.１，２４.６。
カルボニルオクタヒドロ-６-イソキノロンの製造 製造例４で得た化合物(２.２９ｇ)とエタノール(２３ｍ
Ｌ)中の１０％パラジウム-炭素(０.２３ｇ)からなる混
合物を周囲温度で２０ｐｓｉの水素圧を用いて水素化し
た。２時間後、触媒を濾過によって除去し、その濾液を
減圧下で濃縮して標記の化合物２.２６ｇを油状物とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ３.９２-３.９９
(ｍ，２Ｈ)；３.６７(ｓ，３Ｈ)；３.１１-３.５５
(ｍ，１Ｈ)；２.８５-２.９５(ｍ，１Ｈ)；２.５３-２.
６０(ｍ，１Ｈ)；２.１２-２.４２(ｍ，５Ｈ)；１.９０
-２.０３(ｍ，２Ｈ)；１.４６-１.５２(ｍ，２Ｈ)。13
Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ２０９.６，１５５.４，５
１.７，４６.６，４５.２，４２.６，３９.０，３６.
３，３３.７，２６.１，２４.６。
【００５１】製造例６：(４ａＲ，８ａＲ)-６-(ジエチ
ルホスホノメチレン)-２-メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリンの製造 テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の水素化ナトリウム
(０.６１ｇ)の混合物を冷却し、メチレンジホスホン酸
テトラエチル(６.３６ｍＬ)で処理した。３時間後、そ
の反応混合物をテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)に溶解し
た製造例５で得た化合物(２.１９ｇ)で処理した。得ら
れた混合物を加熱還流した。２.５時間後、その反応溶
液を水(３０ｍＬ)に加え、得られた混合物をエーテルで
抽出した(２×２０ｍＬ)。合わせたエーテル抽出物を５
Ｎ水酸化ナトリウム(２×１５ｍＬ)と飽和重炭酸ナトリ
ウム(１５ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮して標記の化合物４.７６ｇを油状物とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ５.２９-５.４４
(ｍ，１Ｈ)；３.９９-４.１１(ｍ，６Ｈ)；３.７９-３.
９８(ｍ，２Ｈ)；３.６６(ｓ，３Ｈ)；３.１４-３.１８
(ｍ，１Ｈ)；３.００-３.０５(ｍ，１Ｈ)；２.８６
(ｍ，１Ｈ)；１.８７-２.４８(ｍ，５Ｈ)；１.２９-１.
３７(ｍ，６Ｈ)；１.２５-１.７８(ｍ，４Ｈ)。13Ｃ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１６２.５，１６２.４，１５５.
７，１１２.１，１１２.０，１０９.６，１０９.５，６
０.８，６０.７，６０.６，５１.９，４７.５，４７.
４，４３.１，４２.９，４２.６，３７.１，３６.８，
３６.０，３５.８，３５.３，３５.３，３５.２，３４.
８，３４.７，２９.９，２９.８，２５.９，２５.６，
２５.５，２５.４，２５.３，１５.８。
ルホスホノメチレン)-２-メトキシカルボニルデカヒド
ロイソキノリンの製造 テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の水素化ナトリウム
(０.６１ｇ)の混合物を冷却し、メチレンジホスホン酸
テトラエチル(６.３６ｍＬ)で処理した。３時間後、そ
の反応混合物をテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)に溶解し
た製造例５で得た化合物(２.１９ｇ)で処理した。得ら
れた混合物を加熱還流した。２.５時間後、その反応溶
液を水(３０ｍＬ)に加え、得られた混合物をエーテルで
抽出した(２×２０ｍＬ)。合わせたエーテル抽出物を５
Ｎ水酸化ナトリウム(２×１５ｍＬ)と飽和重炭酸ナトリ
ウム(１５ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮して標記の化合物４.７６ｇを油状物とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ５.２９-５.４４
(ｍ，１Ｈ)；３.９９-４.１１(ｍ，６Ｈ)；３.７９-３.
９８(ｍ，２Ｈ)；３.６６(ｓ，３Ｈ)；３.１４-３.１８
(ｍ，１Ｈ)；３.００-３.０５(ｍ，１Ｈ)；２.８６
(ｍ，１Ｈ)；１.８７-２.４８(ｍ，５Ｈ)；１.２９-１.
３７(ｍ，６Ｈ)；１.２５-１.７８(ｍ，４Ｈ)。13Ｃ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１６２.５，１６２.４，１５５.
７，１１２.１，１１２.０，１０９.６，１０９.５，６
０.８，６０.７，６０.６，５１.９，４７.５，４７.
４，４３.１，４２.９，４２.６，３７.１，３６.８，
３６.０，３５.８，３５.３，３５.３，３５.２，３４.
８，３４.７，２９.９，２９.８，２５.９，２５.６，
２５.５，２５.４，２５.３，１５.８。
【００５２】実施例１：(４ａＲ,６Ｓ,８ａＲ)-６-(ジ
エチルホスホノメチル)-２-メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリンの製造 製造例６で得た化合物(４.７６ｇ)とエタノール(３０ｍ
Ｌ)中の１０％パラジウム-炭素(０.６ｇ)からなる混合
物を１５ｐｓｉの水素圧下４０℃で水素化した。１６時
間後、反応混合物を塩化メチレン(２００ｍＬ)に加え
た。この混合物をシリカゲルを通して濾過し、そのシリ
カゲルを２０％エタノール／塩化メチレン(２５０ｍＬ)
で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して残渣を得
た。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、酢酸エチルで溶出させることにより
標記の化合物４.５２ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3)：δ４.０３-４.１４(ｍ，６Ｈ)；３.７０-４.００
(ｍ，２Ｈ)；３.６７(ｓ，３Ｈ)；２.７９-２.９８
(ｍ，２Ｈ)；１.２９-１.９１(ｍ，８Ｈ)；１.０１-１.
１３(ｍ，１Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１５５.
４，６０.７，６０.６，５１.７，４２.５，３８.５，
３３.５，３３.０，３２.４，３２.３，３２.２，３２.
0,31.７，３０.４，２８.５，２８.３，１５.９，１５.
８。
エチルホスホノメチル)-２-メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリンの製造 製造例６で得た化合物(４.７６ｇ)とエタノール(３０ｍ
Ｌ)中の１０％パラジウム-炭素(０.６ｇ)からなる混合
物を１５ｐｓｉの水素圧下４０℃で水素化した。１６時
間後、反応混合物を塩化メチレン(２００ｍＬ)に加え
た。この混合物をシリカゲルを通して濾過し、そのシリ
カゲルを２０％エタノール／塩化メチレン(２５０ｍＬ)
で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して残渣を得
た。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、酢酸エチルで溶出させることにより
標記の化合物４.５２ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3)：δ４.０３-４.１４(ｍ，６Ｈ)；３.７０-４.００
(ｍ，２Ｈ)；３.６７(ｓ，３Ｈ)；２.７９-２.９８
(ｍ，２Ｈ)；１.２９-１.９１(ｍ，８Ｈ)；１.０１-１.
１３(ｍ，１Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１５５.
４，６０.７，６０.６，５１.７，４２.５，３８.５，
３３.５，３３.０，３２.４，３２.３，３２.２，３２.
0,31.７，３０.４，２８.５，２８.３，１５.９，１５.
８。
【００５３】実施例２：(３ＳＲ,４ａＲ,６Ｓ,８ａＲ)-
６-(ジエチルホスホノメチル)-３-メトキシ-２-メトキ
シカルボニルデカヒドロイソキノリンの製造 メタノール(１０ｍＬ)中に実施例１で得た化合物(２５
０ｍｇ)とｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニ
ウム(２１ｍｇ)を含有する溶液に４炭素板電極を浸け
た。その電極に０.５Ａの一定電流を流した。蒸発によ
って失われたメタノールを補うために７.８ｍＬのメタ
ノールを反応液に追加した。５５０クーロンの電流を流
した後、電極を除去し、その溶液を１０％食塩水に加え
た。この混合物をエーテルで抽出した(３×１５ｍＬ)。
合わせたエーテル抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下室温で濃縮して標記の化合
物２３７ｍＬを油状物として得た。この物質を冷蔵庫に
保存し、さらに精製することなく次の段階に使用した。
６-(ジエチルホスホノメチル)-３-メトキシ-２-メトキ
シカルボニルデカヒドロイソキノリンの製造 メタノール(１０ｍＬ)中に実施例１で得た化合物(２５
０ｍｇ)とｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニ
ウム(２１ｍｇ)を含有する溶液に４炭素板電極を浸け
た。その電極に０.５Ａの一定電流を流した。蒸発によ
って失われたメタノールを補うために７.８ｍＬのメタ
ノールを反応液に追加した。５５０クーロンの電流を流
した後、電極を除去し、その溶液を１０％食塩水に加え
た。この混合物をエーテルで抽出した(３×１５ｍＬ)。
合わせたエーテル抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下室温で濃縮して標記の化合
物２３７ｍＬを油状物として得た。この物質を冷蔵庫に
保存し、さらに精製することなく次の段階に使用した。
【００５４】実施例３：(３ＳＲ,４ａＲ,６Ｓ,８ａＲ)-
３-シアノ-６-(ジエチルホスホノメチル)-２-メトキシ
カルボニルデカヒドロイソキノリンの製造 塩化メチレン(７２ｍＬ)に溶解したシアン化トリメチル
シリル(１０ｍＬ)を２０℃に冷却し、溶液の温度が３０
℃未満に保たれる速度で塩化スズ(ＩＶ)(８.８ｍＬ)で
処理した。塩化スズ(ＩＶ)の添加が完了した後、その溶
液を−６０℃に冷却し、塩化メチレン(７２ｍＬ)に溶解
した実施例２に記述の如く製造される化合物(１４.３６
ｇ)で処理した。−６０℃で２０分の後、溶液を１０分
間かけて−３０℃に温めた。この混合物を水に加え、層
を分離した。水層を塩化メチレン(５０ｍＬ)で抽出し
た。有機層を合わせ、５０％腐食薬(caustic)と酢酸エ
チルで処理した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、減圧
下で濃縮して標記の化合物１３.１７ｇを油状物として
得た。
３-シアノ-６-(ジエチルホスホノメチル)-２-メトキシ
カルボニルデカヒドロイソキノリンの製造 塩化メチレン(７２ｍＬ)に溶解したシアン化トリメチル
シリル(１０ｍＬ)を２０℃に冷却し、溶液の温度が３０
℃未満に保たれる速度で塩化スズ(ＩＶ)(８.８ｍＬ)で
処理した。塩化スズ(ＩＶ)の添加が完了した後、その溶
液を−６０℃に冷却し、塩化メチレン(７２ｍＬ)に溶解
した実施例２に記述の如く製造される化合物(１４.３６
ｇ)で処理した。−６０℃で２０分の後、溶液を１０分
間かけて−３０℃に温めた。この混合物を水に加え、層
を分離した。水層を塩化メチレン(５０ｍＬ)で抽出し
た。有機層を合わせ、５０％腐食薬(caustic)と酢酸エ
チルで処理した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、減圧
下で濃縮して標記の化合物１３.１７ｇを油状物として
得た。
【００５５】実施例４：(３ＳＲ,４ａＲ,６Ｓ,８ａＲ)-
６-ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン-３-カルボ
ン酸の製造 実施例３で得た化合物(１２.６４ｇ)と濃塩化水素酸(４
０ｍＬ)からなる混合物を加熱還流した。２６.５時間
後、その混合物を８０℃に冷却し、木炭(２ｇ)で処理し
た。この混合物を１０分間加熱還流した後、木炭を濾過
によって除去した。固体を水(６０ｍＬ)で洗浄した。濾
液と洗浄液を合わせ、塩化メチレン(２×２０ｍＬ)とク
ロロホルム(１×２０ｍＬ)で抽出し、減圧下で濃縮する
ことにより、約６０％の標記化合物を含有する褐色の泡
状物を得た。
６-ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン-３-カルボ
ン酸の製造 実施例３で得た化合物(１２.６４ｇ)と濃塩化水素酸(４
０ｍＬ)からなる混合物を加熱還流した。２６.５時間
後、その混合物を８０℃に冷却し、木炭(２ｇ)で処理し
た。この混合物を１０分間加熱還流した後、木炭を濾過
によって除去した。固体を水(６０ｍＬ)で洗浄した。濾
液と洗浄液を合わせ、塩化メチレン(２×２０ｍＬ)とク
ロロホルム(１×２０ｍＬ)で抽出し、減圧下で濃縮する
ことにより、約６０％の標記化合物を含有する褐色の泡
状物を得た。
【００５６】実施例５：(３Ｓ,４ａＲ,６Ｓ,８ａＲ)-６
-ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン-３-カルボン
酸の製造 実施例４で得た混合物(９.１５ｇ)を４０％水酸化カリ
ウム(４５ｍＬ)に加えた。得られた溶液を加熱還流し
た。２.５日後、反応混合物を室温に冷却し、塩化水素
酸で中和し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。残
渣の高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)分析(WAT
ERS NOVA C18カラム,８ｍｍ×１００ｍｍ；０.１％Ｈ3
ＰＯ4，１％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出)は、５８.８％の標
記化合物からなる混合物を示す。［α］589＝−３６.８
°(ｃ＝５.０，Ｈ2Ｏ)。質量分析：ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ
＋Ｉ)。ＩＲ(ＫＢｒ)：１１００，１７４０，２９２
０，３４１０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ(ジオキサン-ｄ8)：δ
３.４６(ｄｄ，１Ｈ)；３.０３(ｔ，１Ｈ)；２.８５(ｄ
ｄ，１Ｈ)；１.２５-２.０３(ｍ，１２Ｈ)；０.８８-
１.０１(ｍ，１Ｈ)。13Ｈ ＮＭＲ(ジオキサン-ｄ8)：δ
１７６.２，５５.１，４３.２，３７.５，３４.５，３
３.５，３３.４，３１.４，２９.１，２８.５。元素分
析(Ｃ11Ｈ20ＮＯ5Ｐ・１／２Ｈ2Ｏに関する計算値)：
Ｃ，４６.１５；Ｈ，７.３９；Ｎ，４.８９：(実測値)
Ｃ，４６.１２；Ｈ，６．９９；Ｎ，５.０８。
-ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン-３-カルボン
酸の製造 実施例４で得た混合物(９.１５ｇ)を４０％水酸化カリ
ウム(４５ｍＬ)に加えた。得られた溶液を加熱還流し
た。２.５日後、反応混合物を室温に冷却し、塩化水素
酸で中和し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。残
渣の高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)分析(WAT
ERS NOVA C18カラム,８ｍｍ×１００ｍｍ；０.１％Ｈ3
ＰＯ4，１％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出)は、５８.８％の標
記化合物からなる混合物を示す。［α］589＝−３６.８
°(ｃ＝５.０，Ｈ2Ｏ)。質量分析：ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ
＋Ｉ)。ＩＲ(ＫＢｒ)：１１００，１７４０，２９２
０，３４１０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ(ジオキサン-ｄ8)：δ
３.４６(ｄｄ，１Ｈ)；３.０３(ｔ，１Ｈ)；２.８５(ｄ
ｄ，１Ｈ)；１.２５-２.０３(ｍ，１２Ｈ)；０.８８-
１.０１(ｍ，１Ｈ)。13Ｈ ＮＭＲ(ジオキサン-ｄ8)：δ
１７６.２，５５.１，４３.２，３７.５，３４.５，３
３.５，３３.４，３１.４，２９.１，２８.５。元素分
析(Ｃ11Ｈ20ＮＯ5Ｐ・１／２Ｈ2Ｏに関する計算値)：
Ｃ，４６.１５；Ｈ，７.３９；Ｎ，４.８９：(実測値)
Ｃ，４６.１２；Ｈ，６．９９；Ｎ，５.０８。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２５７ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/62 9155−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＢ 9454−4Ｃ ＡＡＭ 9454−4Ｃ 31/675 ＡＥＤ 9454−4Ｃ (72)発明者 ビエン・バン・カウ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、シャファー・コート3790番 (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティネリ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コ ート5242番 (72)発明者 バリー・カーティス・ピーターソン アメリカ合衆国47858インディアナ州ルイ ス、イースト・フォックス・ドライブ 10783番
Claims (9)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは 【化２】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物を製造する方法で
あって、（１）式： 【化３】 ［Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上述の定義に従う。］で示され
る化合物を酸化して、式： 【化４】 ［Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上述の定義に従う。Ｒ6は水素、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)
または−Ｏ−アリールを表す。］で示される化合物を製
造し、（２）上記式(Ｖ)で示される化合物をシアノ化し
て、式： 【化５】 ［Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上述の定義に従う。］で示され
る化合物を製造し、（３）上記式(ＶＩ)で示される化合
物を加水分解して、式(ＩＩＩ)で示される化合物とその
Ｃ-３エピマーを製造することからなる方法。 - 【請求項２】 式： 【化６】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは 【化７】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物を製造する方法で
あって、請求項１に記載の段階と、式(ＩＩＩ)で示され
る化合物とそのＣ-３エピマーを強塩基と反応させる追
加の段階とからなる方法。 - 【請求項３】 式： 【化８】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは 【化９】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物。 - 【請求項４】 Ｒ3がメトキシカルボニルを表し、Ｒ4が
ＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表すことを特徴と
する請求項３の化合物。 - 【請求項５】 式： 【化１０】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは 【化１１】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)または−Ｏ−アリールを
表す。］で示される化合物。 - 【請求項６】 Ｒ3がメトキシカルボニルを表し、Ｒ4が
ＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表すことを特徴と
する請求項５の化合物。 - 【請求項７】 式： 【化１２】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは 【化１３】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物。 - 【請求項８】 Ｒ3がメトキシカルボニルを表し、Ｒ4が
ＰＯ(ＯＲ5)2を表し、Ｒ5がエチルを表すことを特徴と
する請求項７の化合物。 - 【請求項９】 式： 【化１４】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは 【化１５】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物の製造法であっ
て、式： 【化１６】 ［Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル、
アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリールアルコキシカルボニルを表す。Ｒ4は
ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、もしくは 【化１７】 を表す。Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはアリール
アルキルを表す。］で示される化合物を立体選択的に還
元することからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|
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-
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-
1994
- 1994-03-22 EP EP94302039A patent/EP0618197A1/en not_active Withdrawn
- 1994-03-22 CA CA002119730A patent/CA2119730A1/en not_active Abandoned
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