JPH06329568A - 新規な（シクロヘキシル）アルケン化合物、それらの 調製法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な（シクロヘキシル）アルケン化合物、それらの 調製法およびそれらを含む医薬組成物

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JPH06329568A
JPH06329568A JP6019685A JP1968594A JPH06329568A JP H06329568 A JPH06329568 A JP H06329568A JP 6019685 A JP6019685 A JP 6019685A JP 1968594 A JP1968594 A JP 1968594A JP H06329568 A JPH06329568 A JP H06329568A
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Pierre Hullot
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クロード ロシィ ジャン
Roger Escale
エスカル ロジェ
Agnes Muller
ミュレ アグネ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）を有する化合物 具体的には、例えば エチル１−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−７−フェニル−１−ヘプテン
−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 【効果】 これらの化合物は、慢性および急性の関節
炎、肺炎、皮膚炎または腎炎の治療および予防、詳細に
は、慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬、アレルギー性
疾患、喘息、腸管の炎症性疾患、胃腸官系潰瘍、虚血、
アテローム性動脈硬化症、呼吸困難および敗血症ショッ
クなどの関節炎の治療および予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な（シクロヘキシ
ル）アルケン化合物、それらの調製法およびそれらを含
む医薬組成物に関する。
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
【０００２】ロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 ）は、アラ
キドン酸の代謝によって生じるジヒドロキシイコサテト
ラエン酸である。これは好中球、単核細胞およびマクロ
ファージのような多くの細胞によって生産される。ＬＴ
Ｂ4 は、好中球の多くの機能の活性化に大きく関与して
いることで知られている。これはヒトの好中球の凝集お
よび脱顆粒を促進し、白血球の走化性を誘発し、かつ過
酸化基の生成のプロモーターである。したがってＬＴＢ
4 は、炎症の重要なメディエーターであると考えられ
る。ヒトにおいては、ＬＴＢ4 は、特にリューマチ性滑
液、通風患者の関節炎液（arthritic fluids）、炎症の
起こった胃腸の粘膜、および乾癬に罹っている者の皮膚
に検出されている（Critical Reviews in Immunology 1
990,vol.10(1),p 1-12) 。好中球および多くの他の細胞
は、特異的膜結合ＬＴＢ4 レセプターを有しており、そ
れがこれらの細胞のＬＴＢ4 に対する殆どの反応を仲介
する。このようなことから特異的ＬＴＢ4 レセプター拮
抗薬は、ＬＴＢ4 が病理学的因子として関与する多くの
炎症性の症状または疾患の治療において、臨床医にとっ
て有用である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本出願人は、強力なＬＴ
Ｂ4 レセプター拮抗薬である新規な（シクロヘキシル）
アルケン化合物を発見した。更に具体的には本発明は、
式（Ｉ）
【化７】 ［（式中、Ｂは、１〜８個の炭素原子を有し、未置換で
あるかまたは１個若しくは２個のアルキル基で置換され
ているアルキレン鎖であり、Ｒ1 は、水素原子である
か、またはヒドロキシルおよびアルコキシから選択され
る基であり、Ｒ2 は、−ＣＨ2 −ＯＨおよび−ＣＯＲ6
から選択される基であって、このＲ6 はヒドロキシル、
アルコキシおよび−ＮＲ10Ｒ11（但し、Ｒ10およびＲ11
はそれぞれ互いに独立して、水素原子、アルキル基また
はアリール若しくはアリールアルキル基であって、この
アリールまたはアリールアルキル基が未置換であるかま
たはアリール基上でハロゲン、アルキル、アルコキシお
よびトリフルオロメチルから選択される１個以上の基に
よって置換されているものであるか、あるいはＲ10およ
びＲ11は、これらを有する窒素原子と一緒になってピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチ
オモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する）から
選択される基であり、Ｒ3 は、 式−ＣＲ7 Ｒ8 Ｒ9 （式中、Ｒ7 は、ヒドロキシル、アルコキシおよび−Ｏ
−ＲA から選択される基であって、但しＲA は、アシル
であるか、またはヒドロキシル官能基を保護する基であ
り、Ｒ9 は、水素原子であるか、またはアルキル、アリ
ールおよびアリールアルキルから選択される基であり、
このアリールまたはアリールアルキル基は未置換である
か、またはそのアリール基上でハロゲン、アルキル、ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルから選択された１個
以上の基によって置換されており、あるいはＲ7 および
Ｒ9 は、オキソ基を形成し、およびＲ8 は、１〜１２個
の炭素原子を有する線形または分枝したアルキル基であ
って、未置換であるか、ヒドロキシル、ハロゲン、未置
換アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アル
コキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個以
上の基で置換されたアリール、未置換シクロアルキル、
ハロゲン、アルキル、オキソおよびアルコキシから選択
される１個以上の基によって置換されたシクロアルキ
ル、から選択される１個以上の基によって置換されてお
り、Ｒ8 は、場合によってはその炭素骨格に窒素、硫黄
および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原
子、１個以上の不飽和結合、を含むことができ、Ｒ4 お
よびＲ5 は、それぞれ互いに独立して、水素およびアル
キルから選択される基であるか、あるいはＲ4 およびＲ
5 は、それらが結合しているシクロヘキサンと一緒にな
って、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基また
はペルヒドロナフタレン基を形成し、但し、式（Ｉ）の
説明中、特に断らない限り、「アルキル」、「アルコキ
シ」および「アシル」という用語は、１〜６個の炭素原
子を含む線形または分枝した基を表わし、「アリール」
という用語は、フェニルまたはナフチル基を表わし、
「不飽和結合」という用語は、二重または三重結合を表
わし、「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭
素原子を有する基である］の化合物、それらの鏡像異性
体およびジアステレオ異性体、それらのＺおよびＥ異性
体、およびそれらの薬学上許容可能な酸または塩基との
付加塩に関する。
【０００４】詳細には、式（Ｉ）の様々な置換基に含ま
れるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二−ブチル、
第三−ブチル、ペンチルまたはｎ−ペンチルおよびヘキ
シルまたはｎ−ヘキシルから選択することができ、また
Ｒ8 の場合にも同様にヘプチル、ｎ−ヘプチル、オクチ
ル、ｎ−オクチル、ノニル、ｎ−ノニル、デシル、ｎ−
デシル、ウンデシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルおよび
ｎ−ドデシルから選択することができる。
【０００５】式（Ｉ）の置換基に含まれるアルコキシ基
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二−ブトキシ、
第三−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ
から選択することができる。式（Ｉ）の置換基に含まれ
るハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選
択することができる。式（Ｉ）の置換基に含まれるシク
ロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選
択することができる。置換基Ｒ7 に存在するＯ−保護基
は、場合によっては当業者に知られているＯ−保護基で
あって、好ましくは温和な酸加水分解によって外すこと
ができるもの、例えば第三−ブチルジメチルシリル、テ
トラヒドロ−２−ピラニルおよびメトキシメチル、メチ
ルジフェニルシリルおよび第三−ブチルジフェニルシリ
ル基である。式（Ｉ）に含まれる基Ｂは、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチ
レンから選択することができる。
【０００６】本発明の化合物と付加塩を形成するのに用
いることのできる薬学上許容可能な酸の例としては、塩
酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、樟脳酸およびクエン酸が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
【０００７】本発明で用いられる化合物を塩形成するの
に用いることのできる薬学上許容可能な塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、エタノールアミン、アルギニン、
リジンおよびジエタノールアミンを挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
【０００８】また本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法
も包含しており、これは、式（ＩＩ）
【化８】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、式（Ｉ）に記載した
通りである）の化合物を、式（ＩＩＩ）- Ｂ−Ｒ2 （ＩＩＩ） （式中Ｒ2 およびＢは、式（Ｉ）に記載した通りであ
る）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ／ａ）
【化９】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＢは、前記に定
義した通りである）の化合物を得て、所望であれば、式
（ＩＶ） Ｒ′+ （ＩＶ） （式中、Ｒ′はアルキルである）の化合物を作用させ
て、式（Ｉ／ｂ）
【化１０】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ′、Ｒ5 およびＢは、前
記に定義した通りである）の化合物を得るか、あるいは
トシルクロリドに付し、続いて水素化リチウムアルミニ
ウムによる還元に付して式（Ｉ／ｃ）
【化１１】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＢは、前記に定
義した通りである）の化合物を生成させ、式（Ｉ／ａ）
（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）で、Ｒ9 が水素原子であ
り、Ｒ7 がヒドロキシル基である化合物では、酸化させ
て式（Ｉ／ｄ）
【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＢは、前
記に定義した通りである）の化合物を得ることができ、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／
ｄ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の組であり、この式
（Ｉ）の化合物は、所望ならばそれらの様々な鏡像異性
体またはジアステレオ異性体に分離し、適宜薬学上許容
可能な酸または塩基と塩形成するというものである。前
記に記載の方法に用いられる出発材料は、市販されてい
るか、文献で知られているかまたは本出願明細書で下記
に記載の調製例に提案されている方法によって当業者が
容易に入手できる。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ／
ａ）
【化１３】 （式中、Ｒ8 は、式（Ｉ）に記載した通りである）の化
合物（SAVIGNAC P. 等、Tetrahedron Letters ，197,pp
2829-2832の方法にしたがって得た）を、式（ＩＩ／
ｂ）
【化１４】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 は、式（Ｉ）に定義の通りであ
る）の化合物と反応させることによって（TAKACS J.M．
等、Tetrahedron Letters ，1986,vol.27,pp 1257-1260
の方法にしたがって）式（ＩＩ／ｃ）
【化１５】 （式中Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ8 は、前記に定義の通りであ
る）の化合物を得て、式（ＩＩ／ｃ）の化合物を適宜選
択的に還元して、式（ＩＩ／ｄ）
【化１６】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ8 は、前記に定義した通り
である）の化合物を得て、次に適当であればアルキル化
後にヒドロキシル官能基を脱保護するか、または求核性
のＲ9 であって、Ｒ9 が式（Ｉ）に定義の通りのものを
作用させることによって、保護基を除去して最終的なヒ
ドロキシル官能基のアルキル化後に、式（ＩＩ／ｅ）
【化１７】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＲ9 は、前記に記載の
通りであり、Ｒ7 は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基
である）の化合物を得て、式（ＩＩ／ｅ）の化合物にお
いて適宜Ｒ7 によって表されるヒドロキシル官能基は、
アシル化し、またはＯ−保護基のグラフト化によって保
護し、式（ＩＩ／ｆ）
【化１８】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＲ9 は、前記に定義し
た通りであり、ＲA は、式（Ｉ）に定義の通りである）
の化合物を得ることができ、式（ＩＩ／ｅ）および（Ｉ
Ｉ／ｆ）の化合物は、前記の式（ＩＩ）の組の化合物を
形成している。
【０００９】また本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法
であって、ジアステレオ異性体の分離をカラムクロマト
グラフィーによって分離する方法も包含する。本発明
は、式（Ｉ）の化合物の調製法であって、ジアステレオ
異性体をカラムクロマトグラフィーによって分離し、式
（Ｉ）の化合物の基Ｒ7 が第三−ブチルジメチルシリル
オキシ基である方法も包含する。
【００１０】本出願人は、本発明の化合物が顕著なＬＴ
Ｂ4 拮抗薬作用を有することを発見した。これらは、詳
細には、ＬＴＢ4 レセプターに対して非常に高い親和性
を有する。この極めて高い結合能については、本明細書
中の例Ａに示す（本発明の化合物のＬＴＢ4 レセプター
への結合に関する研究）。
【００１１】本発明の化合物により開示されるＬＴＢ4
の強力な拮抗薬作用は、本明細書の例ＢおよびＣに示す
（例Ｂ：本発明の化合物のインビトロにおけるヒトＰＭ
Ｎの走化性に関する活性研究、および例Ｃ：本発明の化
合物の肺細片の収縮に関する活性研究）。このことから
本発明の化合物はＬＴＢ4 レセプターの強力な拮抗薬で
あり、ＬＴＢ4 の病理学的機構はメディエーターである
ことが分かる。したがって本発明の化合物は、その作用
によって炎症性疾患および病理学的な炎症性症状の治療
および防止薬の新たな候補として挙げられる。したがっ
て本発明の化合物は、慢性および急性の関節炎、肺炎、
皮膚炎または腎炎の治療および予防、詳細には、慢性関
節リウマチ、骨関節症、乾癬、アレルギー性疾患、喘
息、腸管の炎症性疾患、胃腸官系潰瘍、虚血、アテロー
ム性動脈硬化症、呼吸困難および敗血症ショックなどの
関節炎の治療および予防に有用である。
【００１２】本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の中の
１種類または薬学上許容可能な酸または塩基とのその付
加塩の１種類を、単独でまたは１種類以上の毒性がなく
不活性な賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物でもあ
る。
【００１３】本発明による医薬組成物の中では、経口、
非経口、鼻孔内、直腸、舌下、眼または肺の投与に好適
なもの、詳細には、注射、エアゾール、点眼または鼻孔
液、簡単なフィルム−コーティング錠または糖衣錠、硬
質ゼラチンカプセルなどのカプセル、座薬、クリーム、
軟膏および皮膚ゲルなどを例として挙げることができる
が、これらに限定されるものではない。適当な投薬量
は、患者の年令および重量、投与経路および病訴および
関連治療の性質に応じて変わるが、２４時間当たり０．
１ｍｇおよび１００ｍｇの範囲の用量を、１回または２
回服用する。
【００１４】下記に説明する調製は、本発明の化合物の
合成に有用である。これらは本発明の一部を形成するも
のではない。技術データ クロマトグラフィー 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：シリカゲル６０Ｆ
254 （Ｍｅｒｃｋ） オープン−カラムクロマトグラフィー： Matrexシリカ
６０Å、７０−２００ メッシュ Matrexシリカ、６０Å、３５−７０ メッシュ（Ａｍｉｃｏｎ社製） ガスクロマトグラフィー（ＧＣ） Ｄｅｌｓｉ３０装置 スプリット−スプリットレスインジェクター（スプリッ
ト比：１／２０） 水素炎イオン化検出器 融解シリカキャピラリーカラム（ｌ＝３０ｍ，φ＝０．
３２ｍｍ，１μＤＢ５フィルム） キャリヤーガス：ヘリウム、流量２ｃｍ3 ／分 積分器−計算器、Ｅｎｉｋａ２１ Ｔｉ：注入温度 プログラム：オーブン温度プログラミング、℃／ｍｉｎ ｔｒ：保持時間、秒。
【００１５】融点 融点（ｍ．ｐ）は、装置ＢＵＣＨＩ ＴＯＴＴＯＬＩ上
の毛細管で測定し、未訂正である。 赤外線：赤外線（ＩＲ）スペクトルは、装置ＢＥＣＫＭ
ＡＮＮ ＡＣＣＵ−ＬＡＢ−２において、液体は塩化ナ
トリウム（ＮａＣｌ）セル上でフィルムで、固体につい
ては臭化カリウム（ＫＢｒ）ディスクで記録する。 核磁気共鳴（ＮＭＲ） プロトン核磁気共鳴スペクトル（1 Ｈ ＮＭＲ）は、６
０ＭＨｚのＶＡＲＩＡＮＥＭ ３６０Ａ装置において、
（対照：テトラメチルシラン）、および３６０ＭＨｚの
ＢＲＵＫＥＲＷＨ ３６０ＷＢ装置で記録する。1 Ｈ−
1 Ｈ相関スペクトル（ＣＯＳＹ）は、３６０ＭＨｚのＢ
ＲＵＫＥＲＷＨ３６０ＷＢ装置で記録する。リン核磁気
共鳴スペクトル（31Ｐ ＮＭＲ）は、８１．０１５ＭＨ
ｚのＢＲＵＫＥＲＷＰ ２０００ＳＹ装置でデカップリ
ングして記録する（対照：リン酸、外部標準）。化学シ
フト（δ）の値は、百万分率（ｐｐｍ）で表し、それら
の結合定数（Ｊ）をヘルツで表した。
【００１６】調製１：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチル
ジメチルシリルオキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−
１−イル］シクロヘキサノン
【化１９】 段階Ａ：メチル３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキ
シレート メチル３−ヒドロキシベンゾエート１００ｇ（６５８ｍ
ｍｏｌ）のエタノール２８０ｃｍ3 に溶解したものを、
ルテニウム／木炭（５％Ｒｕ）２．７５ｇの存在下で、
１２０℃で１００バールの圧で１６〜１８時間水素化す
る。冷却後、この溶液をセライトで濾過し、触媒をエー
テル５０ｃｍ3 で２回洗浄する。溶媒をロータリーエバ
ポレーター中で除去し、残渣を減圧下で蒸留すると、メ
チル３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート９
６．７ｇ（６１２ｍｍｏｌ）が得られる。収率：９３％ Ｂ．ｐ（沸点）（１．３３Ｐａ）：７８℃ スペクトル特性： ＩＲ（赤外スペクトル）（フィルム、ｃｍ-1）：３４０
０（νＯＨ）、１７２０（νＣ＝Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ4 ）δ：０．７５〜３（ｍ，１１
Ｈ，ＯＨおよびシクロヘキシルＨ）、３．６６（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）
【００１７】段階Ｂ：メチル３−オキソシクロヘキサン
カルボキシレート 無水クロム酸３６．９ｇ（３６９ｍｍｏｌ）、蒸留水７
４ｃｍ3 および濃硫酸２１ｃｍ3 を含む溶液を、４５分
間かけて撹拌しながら＋５〜＋１０℃でメチル３−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボキシレート５８．３ｇ（３
６９ｍｍｏｌ）の純粋なアセトン６００ｃｍ3 溶液に滴
下して加える。瞬時に赤褐色に変わるこの媒質を、室温
で３時間撹拌する。硫酸１ｃｍ3 およびイソプロパノー
ル数ｃｍ 3 を加えて溶液中のクロム塩を沈澱させると、
媒質が徐々に脱色されるのが観察される。このクロム塩
をセライトで濾別し、アセトンで洗浄する。濾液を炭酸
水素ナトリウムと共に１時間撹拌した後、ロータリーエ
バポレーター中で濃縮する。緑色残渣を、エーテル５０
０ｃｍ3 によって、および飽和塩化ナトリウム溶液１０
０ｃｍ3 によって取り出す。沈降が起こった後で水性層
を分離し、エーテルで抽出する。一緒に纒めた有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム
上で乾燥する。濃縮後に、メチル３−オキソシクロヘキ
サンカルボキシレート４７．２ｇ（３０２ｍｍｏｌ）が
得られ、この生成物は更に処理を行わずに用いるか、減
圧下で蒸留する。収率：８２％ 沸点（５．３２Ｐａ）：７７−８０℃ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１７２０（νＣ＝Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ4 ）δ：１．３〜３（ｍ，９Ｈ，
シクロＨ）、３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ） 百分率分析：Ｃ8 Ｈ12Ｏ3 ， Ｍ＝１５
６．１８４ 計算値，％：Ｃ ６１．５２ Ｈ ７．７４ 測定値： ６１．７８ ８．００
【００１８】段階Ｃ：メチル３，３−（エチレンジオキ
シ）シクロヘキサンカルボキシレート 粗製のメチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレー
ト３０ｇ（１９２ｍｍｏｌ）およびトルエン４３０ｃｍ
3 からなる溶液を、１リットルの、ディーン−スターク
装置を備えた三つ口フラスコに導入し、次にエチレング
リコール１４．３ｇ（２３０ｍｍｏｌ）を、パラ−トル
エンスルホン酸一水和物８１４ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）
と共に加える。この混合物を還流温度まで加熱すると、
トルエン−水の共沸混合物が瞬時に生じ、４０分後には
共沸混合物（９５℃）の還流はそれ以上起こらない。こ
の混合物を６時間トルエン還流下（１１０℃）に保つ。
冷却後に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次にこの溶液
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。濃縮すると黄色の油状生成物３９ｇが得ら
れ、この生成物を蒸留するかまたはシリカ２１５ｇのカ
ラム上でのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサ
ン／エーテル、９８：２）を行う。 注：蒸留よりもクロマトグラフィーが好ましく、蒸留で
はケトンの一部が脱保護されるからである。収率：９５
％ 沸点（２６６０Ｐａ）：１４２℃、沸点（１．３３Ｐ
ａ）：６４〜６６℃ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１７００（νＣ＝Ｏ）、１
０４０〜１０２０（νＣ−Ｏジオキソラン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ4 ）δ：１〜２．１５（ｍ，８
Ｈ，シクロＣＨ2 ）、２．２〜２．９（ｍ， 1Ｈ，シク
ロＣＨ）、３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）、３．８８
（ｓ，４Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ） 百分率分析：Ｃ10Ｈ16Ｏ4 Ｍ＝２０
０．２３７ 計算値，％：Ｃ ５９．９８ Ｈ ８．０５ 測定値： ６０．１６ ８．０６ 参照：HOUSE,H.O 等、J.Org. Chem,1966年 vol.31(8),p
2667-9
【００１９】段階Ａ′：ジエチルメチルホスホネート ヨウ化メチル１８８ｇ（１．３２ｍｏｌ）を、アルコー
ル冷却器を備えた乾燥した三つ口フラスコに窒素雰囲気
下で投入（−１０℃）した後、還流温度に加熱する。次
にトリエチルホスファイト１６８ｇ（１．０２ｍｏｌ）
を、滴下して加える。この反応は発熱性であり、温度は
１時間で７３℃まで上昇する。この混合物の温度を１時
間７０〜７５℃に保ち、続いて溶液を冷却し、ロータリ
ーエバポレーター中で濃縮する。このジエチルメチルホ
スホネートを、窒素雰囲気下、減圧下で蒸留する。収
率：９５％ 沸点（２６６０Ｐａ）＝８８〜９０℃31 Ｐ ＮＭＲ（８１．０１５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
＋２７．７1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３
５（ｔ，６Ｈ，ＯＣＨ2 −ＣＨ 3 ，3ｊHH：７Ｈｚ）、
１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｐ（Ｏ）ＣＨ3 ，3ｊPH＝１１Ｈ
ｚ）、４．０２（ｑ，４Ｈ，ＯＣＨ 2 −ＣＨ3 ，3ｊHH
＝７Ｈｚ）
【００２０】段階Ｂ′：５−フェニルペンタノイルクロ
リド ５−フェニルペンタン酸５１．４４ｇ（２８９ｍｍｏ
ｌ）および新たに蒸留した塩化チオニル４４．６５ｇ
（３７５ｍｍｏｌ）を、冷却器を備えた５００ｃｍ 3 の
三つ口にフラスコに窒素雰囲気下で導入する。この懸濁
液を撹拌した後、媒質を徐々に６０℃に加熱する。この
温度に達した時点で媒質は均質であり、この温度に４時
間保持する。室温に戻した後、過剰の塩化チオニルをロ
ータリーエバポレーター中で留去し、残渣を減圧蒸留す
る。５−フェニルペンタノイルクロリド５４．５ｇ（２
７７ｍｍｏｌ）が、無色の液体として得られる。収率：
９６％ 沸点（１．３３Ｐａ）＝１１８〜１２０℃ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１７９０（νＣ＝Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ4 ）δ：１．５〜２（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ2 ）、２．４〜３．１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 Ｃ＝Ｏお
よびＣＨ2 Ｐｈ）、７．２（ｓ，５Ｈ，芳香族Ｈ）
【００２１】段階Ｃ′：ジエチル（２−オキソ−６−フ
ェニルヘキシル）ホスホネート 方法：SAVIGNAC P. 等、Tetrahedron Letters ，1976
年,pp2829-2832. ヘキサンに溶解した１．４１Ｎ ｎ−ブチルリチウム７
８ｃｍ3 （１１０ｍｍｏｌ）（このｎ−ブチルリチウム
には使用直前に検定を行う）を、乾燥した５００ｃｍ3
の三つ口フラスコに窒素雰囲気下で導入し、無水テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）８０ｃｍ3 を−６０℃で加え、
無水ＴＨＦ２０ｃｍ3 中のジエチルメチルホスホネート
１５．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下して（−６０℃
で）加える。乳白色の溶液をこの温度で１５分間撹拌
し、次に粉末状にしたヨウ化銅２０．９３ｇ（１１０ｍ
ｍｏｌ）を１０分間かけて加える。褐色懸濁液は、温度
が３０分間に−３０℃まで上昇するにつれ次第に黒くな
る。−３０℃で１時間撹拌を続ける。この混合物を−６
０℃に再冷却し、無水ＴＨＦ２０ｃｍ3 に溶解した５−
フェニルペンタノイルクロリド２１．６ｇ（１１０ｍｍ
ｏｌ）を１５分間かけて加えると、この混合物は黒いま
まであるかまたは脱色する。反応混合物を１６時間撹拌
すると、温度は次第に上昇する。これを水で加水分解
し、銅塩をセライトで濾別し、ジクロロメタンで洗浄す
る。沈降が起こった後に水性層を分離し、ジクロロメタ
ンで１回抽出する。一緒に纒めた有機層を蒸留水で洗浄
し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥する。ロータリーエ
バポレーター中で濃縮を行った後に、黄色の油状生成物
３３．２ｇが得られ、この生成物にシリカ６７０ｇのカ
ラム上でクロマトグラフィーを行って精製する。溶出は
純粋なエーテルで行った後に、酢酸エチルで行う。純粋
なジエチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホス
ホネート２６．５ｇ（８５ｍｍｏｌ）が得られる。収
率：８５％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１７００（νＣ＝Ｏ）、１
２４０（νＰ＝Ｏ）、１０２０−９５０（νＰ−Ｏ）31 Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、８１．０１５ＭＨｚ）δ＝
＋２０．６４1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２
（ｔ，６Ｈ，ＣＨ3 ，− JＪHH＝７Ｈｚ）、１．５２
（ｍ，４Ｈ，Ｈ4 ，Ｈ5 ）、２．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ3 ，
Ｈ6 ）、２．９２（ｄ，２Ｈ，Ｈ1 ，ＪPH＝２２．４７
Ｈｚ）、４．０３（ｍ．４Ｈ，Ｈ1 ′，3ＪPH＝3ＪHH＝
７Ｈｚ）、７．０４（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）、７．１４
（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ） 百分率分析：Ｃ16Ｈ25Ｏ4 Ｐ Ｍ＝３１２．３４９ 計算値，％： Ｃ ６１．５２ Ｈ ８．０６ 測定値： ６１．３３ ８．１６
【００２２】段階Ｄ：１，１−エチレンジオキシ−３−
［（Ｅ）−３−オキソ−７−フェニル−１−ヘプテン−
１−イル］シクロヘキサン 方法：TAKACS J.M等、Tetrahendron Letters、1986, vo
l.27,pp1257-1260. Ａ）段階Ｃ′で得られたβ−ケトホスホネートのアニオ
ンの形成 無水のＴＨＦ４２０ｃｍ3 に溶解したβ−ケトホスホネ
ート３６．４ｇ（１１６．７ｍｍｏｌ）を、２リットル
の三つ口フラスコに窒素雰囲気下で導入し、次にオイル
中の５０％懸濁液中の水素化ナトリウム５．６ｇ（１１
６．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて撹拌しながら加える。
反応は即座に起こり、黄色い着色が観察される。
【００２３】平行して、 Ｂ）段階Ｃで得られたエステルの、ＤＩＢＡＬ（水素化
ジイソブチルアルミニウム＝ＤＩＢＡＬ）による還元 無水のトルエン４２０ｃｍ3 に溶解したエステル２１ｇ
（１０５ｍｍｏｌ）を、１リットルの三つ口フラスコに
窒素雰囲気下で導入し、溶液を−８０℃に冷却した後
で、トルエン中のＤＩＢＡＬの１Ｎ溶液１０５ｃｍ
3 （１０５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加える。
添加が完了した３０分後に、この反応物をガスクロマト
グラフィーによって観察する。 Ｔｉ： １００Ｃ、プログラム：３℃／分 ｔｒ（保持時間） アルデヒド ９９３ｓ ８９．４％ アルコール １１５３ｓ ３．２％ エステル １２５２ ４．８％ 三つ口フラスコＡを−３５℃に冷却し、次にエステルの
還元（−７８℃）から得られるアルデヒドをカニューレ
を用いて２０分間かけてアニオンに移す。冷却槽を除去
し、溶液を４０分かけて室温に戻した後、１６時間撹拌
する。この媒質を飽和塩化ナトリウム溶液１００ｃｍ3
で加水分解し、１時間３０分の間撹拌する。セライトで
濾過した後にジクロロメタンで洗浄し、一緒に纒めた有
機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。濃縮後に黄色の油状生成物３６．２ｇ
が得られる。
【００２４】前記の段階Ｃで得られたエステルおよび予
想生成物の移動係数（Ｒｆ）は同じであることから、こ
れらの化合物の分離は、最初のエステルおよびアルデヒ
ドをごく短いカラムを用いた蒸留（沸点（１．３３Ｐ
ａ）＝６０〜７０℃）によって除去して行う。蒸留後の
ガスクロマトグラフィーによって本工程の値（エステル
のおよび中間体アルデヒドの不在）を示す。残渣をシリ
カ７５０ｇ（シクロヘキサン／エーテル、８０：２０）
のカラム上でクロマトグラフィーを行うと、１，１−エ
チレンジオキシ−３−［（Ｅ）−３−オキソ−７−フェ
ニル−１−ヘプテン−１−イル］シクロヘキサン２９．
５ｇ（９０ｍｍｏｌ）および最初のβ−ケトホスホネー
ト５．２６ｇ（１６．８６ｍｍｏｌ）（１６％）を生成
する。収率：８５．７％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１６９０（νＣ＝Ｏ）、１
６３０（νＣ＝Ｃ）、９７０（νＨＣ＝ＣＨトランス）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ4 ）δ：０．８〜２（ｍ，１２
Ｈ，Ｈ5'，Ｈ6'，シクロＣＨ2 ）、２．１〜２．８５
（ｍ，５Ｈ，Ｈ3 ，Ｈ4'，Ｈ7'）、３．８７（ｓ，４
Ｈ，ＯＣＨ2 −ＣＨ2 Ｏ）、５．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｈ2'，ＪH1'H2'＝１７Ｈｚ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ1'，ＪH1'H2'＝１６Ｈｚ，ＪH1'H3 ＝６．１Ｈｚ）、
７．１８（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ） 百分率分析： Ｃ21Ｈ30Ｏ3 Ｍ＝３３０．４
７２ 計算値，％： Ｃ ７６．３３ Ｈ ９．１５ 測定値： ７６．６３ ９．３２
【００２５】段階Ｅ：１，１−エチレンジオキシ−３−
［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテ
ン−１−イル］シクロヘキサン（GEMAL A.L 等、J.Am.C
hem.Soc.,1981 ，vol.103,pp5454による） 段階Ｄで得られた化合物４０．０５ｇ（１２２．１ｍｍ
ｏｌ）の蒸留メタノール４００ｃｍ3 溶液、および塩化
セリウム七水和物４５．５ｇ（１２２．１２ｍｍｏｌ）
を、１リットルの三つ口フラスコに導入する。この温度
は１６℃から１９℃に上昇し、混合物を３５分間撹拌す
ると塩が徐々に溶液中に移行する。フラスコを９℃に冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム４．６５ｇ（１２３ｍｍ
ｏｌ）を５５分間かけて少量ずつ加える（豊かに泡立
つ）。この水素化物の添加が完了したら、フラスコ壁を
メタノール７０ｃｍ3 で濯ぎ、次に混合物を４時間撹拌
しながら徐々に室温に戻す。氷冷した水浴で冷却した
後、混合物を２Ｎ塩酸溶液によってｐＨが中性になるま
で加水分解する。続いて飽和塩化ナトリウム溶液１００
ｃｍ3 を加える。沈降が起こった後、水性相を分離し、
エーテルで抽出し、一緒に纒めた有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃
縮すると１，１−エチレンジオキシ−３−［（Ｅ）−３
−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イ
ル）シクロヘキサン４０．１２ｇが得られる。得られた
ごく僅かに着色した粘性の油状生成物を、精製を行わず
に次の段階に用いる。 粗製の生成物の収率：９９．５％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）、３４４０（νＯＨ）、１６
６０（νＣ＝Ｃ）、９６０（νＨＣ＝ＣＨトランス）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ4 ）δ： ０．７５〜１．９（ｍ，１２Ｈ，シクロＣＨ2 ，Ｈ5'，
Ｈ6'）、２〜２．８６（ｍ，５Ｈ，Ｈ3 、Ｈ4'，
Ｈ7'）、３．８７（ｓ，４Ｈ，ＯＣＨ2 −ＣＨ2 Ｏ）、
３．８５〜４（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、５．４３（ｍ，２
Ｈ，Ｈ1'，Ｈ2'）、７．１３（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ） 百分率分析： Ｃ21Ｈ30Ｏ3 Ｍ＝３
３０．４７２ 計算値，％： Ｃ ７６．３３ Ｈ ９．１５ 測定値： ７６．６３ ９．３２
【００２６】段階Ｅ′：段階Ｄのケトンのエナンチオ選
択的（ENANTIOSELECTIVE) 還元 E.J.COREY,R.K.BAKSHI、Tetrahendron Letters,1990,3
1,611による 無水のトルエン２０ｃｍ3 に段階Ｄで得られるケトン
２．０５５ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）を溶解したもの（こ
の溶液は、予め４オングストローム分子篩上で２４時間
乾燥する）を、１００ｃｍ3 の三つ口フラスコに窒素雰
囲気下で導入する。次にＳ−（−）−２−メチル−ＣＢ
Ｓ−オキサアザボロリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）０．
１８５ｇ（０．６２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加える
と、触媒は２０分で可溶化する。続いてこの反応媒質を
−７８℃に冷却し、カテコールボラン（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）１．３５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、２当量）を無水の
トルエン３０ｃｍ3 に希釈したものからなる溶液を、２
５分間かけて加える。最初の数滴が加わるとすぐに無色
の反応媒質は黄色になる。−７８℃で２１時間撹拌した
後に、この濁った乳白色の溶液を飽和塩化ナトリウム溶
液３５ｃｍ3 によって加水分解し、ジクロロメタン５０
ｃｍ3 を加える。室温に戻した後、撹拌を３０分間続
け、次に沈降を起こさせて水性相を分離し、ジクロロメ
タン５０ｃｍ3 で３回抽出を行う。一緒に纒めた有機相
を、飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｃｍ3 によって６回洗
浄し（緑色の水性層は、第３目の洗浄では実質的に無色
である）、その後飽和塩化ナトリウム溶液２０ｃｍ3 で
２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に粘
性の赤色油状生成物２．４１５ｇが得られ、この生成物
にはシリカ６０ｇのカラム上でクロマトグラフィーを行
う。溶離液シクロヘキサン／エーテル、８０：２０は、
最初のケトン（１２％）を２５０ｍｇ生成させ、シクロ
ヘキサン／エーテル、７５：２５では、所望なアルコー
ルを１．７５０ｇ（５．２６４ｍｍｏｌ）生成する。 クロマトグラフィーを行った生成物の収率：８５％ これと同じ工程を用いて、Ｒ−（−）−２−メチル−Ｃ
ＢＳ−オキサザボロリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から
Ｓアルコールを得る。
【００２７】段階Ｆ：［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−
フェニル−１−ヘプテン−１−イル］ シクロヘキサノンHUET F等、Synthesis,1978,63 による 蒸留したジクロロメタン５０ｃｍ3 およびシリカ３０ｇ
および１５％硫酸溶液１．５ｇを、撹拌しながら２５０
ｃｍ3 の丸底フラスコに導入する。氷冷した水浴を用い
て冷却した後に、ジクロロメタン３５ｃｍ3 中の、段階
Ｅで得られた粗製化合物８．２２ｇ（２４．９ｍｍｏ
ｌ）からなる溶液を加える。室温で１６時間撹拌した後
に、炭酸水素ナトリウム１．５ｇを加え、混合物を３時
間撹拌する。焼結ガラスを用いて濾過した後、シリカを
ジクロロメタンで洗浄し、濾液を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮したと
ころ、粘ちょうな黄色の液体６．４２ｇが得られ、この
生成物をシリカ１５０ｇのカラム上でクロマトグラフィ
ーを行う。純粋な３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−
フェニル−１−ヘプテン−１−イル］シクロヘキサノン
５．５０８ｇ（１９．２５ｍｍｏｌ）が単離される（溶
離液：シクロヘキサン／エーテル、６５：３５）。 収率：７７．５％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：３３２０（νＯＨ）、１６
９０（νＣ＝Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ4 ）δ： ０．８〜２．８（ｍ，１７Ｈ，シクロＨ，Ｈ4 〜
Ｈ7'）、３．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ3'，およびヒドロキシ
ル）、５．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ1'，Ｈ2'）、７．１（５
Ｈ，芳香族Ｈ） 百分率分析： Ｃ19Ｈ26Ｏ2 Ｍ＝２
８６．４１８ 計算値，％： Ｃ ７９．６７ Ｈ ９．１４ 測定値： ７９．４３ ９．１５
【００２８】段階Ｇ：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチル
ジメチルシリルオキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−
１−イル］シクロヘキサノン 無水のジクロロメタン１６０ｃｍ3 （１５３．５ｍｍｏ
ｌ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ス−７−エン２３．３７ｇからなる溶液および塩化第三
−ブチルジメチルシリル１９．３ｇ（１２８ｍｍｏｌ）
を、５００ｃｍ 3 の三つ口フラスコに窒素雰囲気下で導
入する。０℃に冷却した後、前の段階で得られた化合物
３０．５ｇ（１０６．６４ｍｍｏｌ）の無水のジクロロ
メタン１００ｃｍ3 溶液を滴下して加える。この媒質を
室温で４８時間撹拌し、その後蒸留水５０ｃｍ3 で加水
分解する。水性相をエーテルで抽出する。有機相を１Ｎ
塩酸溶液で洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム溶液で、お
よび蒸留水で洗浄し、これを濃縮して硫酸ナトリウム上
で乾燥を行うと、予想生成物４４．４５ｇが得られ、こ
の生成物をシリカ１１３０ｇのカラム上でクロマトグラ
フィーを行って精製する。純粋な３−［（Ｅ）−３−第
三−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニル−１−
ヘプテン−１−イル］シクロヘキサノン４０．１ｇ（１
００．２ｍｍｏｌ）が単離される（溶離液：シクロヘキ
サン／エーテル、９７：３）。 収率：９４％。 ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１７１０（νＣ＝Ｏ）、１
２５０（νＳｉ−ＣＨ 3 ）、１０６５−１０９０（νＳ
ｉＯ−Ｃ）、８４０−８７０（νＳｉ−ＣＨ3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＴＭＳなしのＣＣｌ4 ）：０．０（ｓ，
６Ｈ，ジメチルシリル）、０．９（ｓ，９Ｈ，第三−ブ
チルシリル）、０．８〜２．８（１７Ｈ，シクロＨ，Ｈ
4'〜Ｈ7'）、３．９（１Ｈ，Ｈ3'）、５．４６（ｍ，２
Ｈ，Ｈ1'，Ｈ2'）、７．１（５Ｈ，芳香族Ｈ） 百分率分析：Ｃ25Ｈ40Ｏ2 Ｓｉ Ｍ＝４００．６７９ 計算値，％： Ｃ ７４．９４ Ｈ １０．０６ 測定値： ７５．０９ １０．２７
【００２９】調製２：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−ウンデセン−１−イル］シ
クロヘキサノン 段階Ｃ′の塩化５−フェニルペンタノイルを塩化ノナノ
イルに代えること以外は、調製１に記載の工程を用いて
標題化合物を得る。 ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１７０５（νＣ＝Ｏ）、１
２４５（νＳｉ−ＣＨ3 ）、９６０（νＨＣ＝ＣＨトラ
ンス）、８２５（νＳｉ−Ｏ−Ｃ）
【００３０】調製３：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−オクテン−１−イル］シク
ロヘキサノンCorey E.J.等、J. Am.Chem.Soc.1972, vo
l.94、pp7210-7211 による。 調製４〜１２ 段階Ｃ′の適当なハロゲン化アシルを用いること以外
は、調製１に記載の工程を用いて下記が連続して得られ
る： 調製４：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−６−フェノキシ−１−ヘキセン−１−イル］
シクロヘキサノン 調製５：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１３−フェノキシ−１−トリデセン−１−イ
ル］シクロヘキサノン 調製６：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−ブテン−
１−イル］シクロヘキサノン 調製７：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
ヘキセン−１−イル］シクロヘキサノン 調製８：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４，４−ジメチル−１−ペンテン−１−イ
ル］シクロヘキサノン 調製９：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−１−ブテン−１−イル］シクロヘキサノン 調製ｌ０：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシ
リルオキシ−１−デセン−１−イル］シクロヘキサノン 調製１１：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシ
リルオキシ−５−シクロペンチル−１−ペンテン−１−
イル］−シクロヘキサノン 調製１２：３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシ
リルオキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］
−テトラロン 段階Ｂで得られるメチル３−オキソシクロヘキサンカル
ボキシレートの代りに、テトラロン−３−カルボン酸の
エステル化後に得られるメチル１−テトラロン−３−カ
ルボキシレート（BioChem.Biophys.Acta,1987, vol.916
(2) 、pp 205-212）を用いることを除き、調製１に記載
の工程を用いて調製１２の化合物が得られる。
【００３１】例１：エチル １−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−７
−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘ
キサンアセテート
【化２０】 窒素雰囲気下の１リットルの三つ口フラスコに、ｎ−ブ
チルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｎ）３９．８ｃｍ
3 （９９．５ｍｍｏｌ）を、−８０℃で３０分間かけて
無水のＴＨＦ４００ｃｍ3 中のジイソプロピルアミン
（新たに蒸留したもの）１２．０５ｇ（１１９ｍｍｏ
ｌ）からなる溶液に滴下して加える。−７８℃で４０分
間撹拌した後、無水のＴＨＦ７０ｃｍ3 に溶解した酢酸
エチル（新たに蒸留したもの）９．９ｇ（１１２．５ｍ
ｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下して加える。この媒質
を−７８℃で３０分間撹拌し、次に調製１で得られた化
合物２４．８４ｇ（６２．１ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ
１４０ｃｍ3 に溶解したものを滴下して加える。１６時
間撹拌して温度を上昇させた後、混合物を氷冷した水７
０ｃｍ3 によって加水分解する。水性相をエーテルで抽
出し、一緒に纒めた有機相を蒸留水５０ｃｍ3 で２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
【００３２】例２および３：エチル １−ヒドロキシ−
３−［（Ｅ）−３−第三−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シ
クロヘキサン−アセテートのジアステレオ異性体： 例２：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−
３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ
−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シク
ロヘキサンアセテート 例３：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−
３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ
−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シク
ロヘキサンアセテート 例１で得られる化合物３２．９５ｇをシリカ１２００ｇ
のカラム上でクロマトグラフィーを行って、２個の異性
体（例２および例３）の最初の分離を行う（溶離液：シ
クロヘキサン／エーテル、９２：８）。 注：プロトンＮＭＲ（ＣＣｌ4 、ＴＭＳなし）は、具体
的にはＣＨ2 ＣＯＯＥｔプロトンに関して２個の異性体
を識別することができ（６０ＭＨｚでも）、例２のもの
は、２．３３の化学シフトを有し、例３のものでは２．
５０である。これには２個の異性体の分離をＮＭＲによ
って観察できるという利点がある。
【００３３】合成のこの時点では、極めて純度の高い生
成物を入手することが重要であるが、この理由から、ク
ロマトグラフィー中に単離した例２および３の化合物
を、更に高性能液体クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ
（ＲＳｌＬ ＳｉＯ2 １０μカラム、Ｌ２５０、φ２
２，溶離液：シクロヘキサン／エーテル（８５：１
５）、流量８ｃｍ3 ／分、ＵＶ ２６０ｎｍ検出器、注
射：１５０〜２００ｍｇ）に付す。 ＨＰＬＣクロマトグラフィーの後で、下記を単離する：
例２：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−
３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ
−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シク
ロヘキサンアセテート 極性の低い異性体 １２．９ｇ（２６．４ｍｍｏｌ） 収率：４２．５％1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳなし）δ：０．００
（ｄ、６Ｈ，ジメチルシリルオキシ）、０．８６（ｍ，
９Ｈ，第三−ブチル−シリルオキシ）、１．０３（ｍ，
２Ｈ，Ｈ2'）：１．２６，１．１９〜１．９（ｍ，１５
Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ4'' ，〜Ｈ6"）、
２．１５〜２．７（ｍ，３Ｈ，Ｈ3'およびＨ7"），２．
３３（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、３．２（ｍ，１Ｈ，ヒドロキ
シル）、３．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ3"），４．２（ｑ，２
Ｈ，エステルメチレン，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４（ｍ，２
Ｈ，Ｈ1"，Ｈ2"）、７．１（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ）
【００３４】例３：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−
ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチル
シリルオキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イ
ル］−１−シクロヘキサンアセテート 極性の高い異性体 １５ｇ（３０．７３ｍｍｏｌ） 収率：４９．５％1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳなし）δ：０．００
（ｄ、６Ｈ，ジメチルシリルオキシ）、０．９（ｍ，９
Ｈ，第三−ブチルシリルオキシ）、１．０３（ｍ，２
Ｈ，Ｈ2'）、１．２６、１．２〜１．９（ｍ，１５Ｈ，
エステルメチル、Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ4"〜Ｈ6"）、２．１５
〜２．６（ｍ，３Ｈ，Ｈ3'およびＨ7"）、２．５０
（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、３．５（ｍ，１Ｈ，ヒドロキシ
ル）、３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ3"）、４．１８（ｑ，２
Ｈ，エステルメチレン，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４（ｍ，２
Ｈ，Ｈ1"，Ｈ2"）、７．１（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ） 例２および３の化合物に共通の物理的特性 ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）（例２および３）３５００
（νＯＨ）、１７１０（νＣ＝Ｏ）、１２５０（νＳｉ
ＣＨ3 ）、１０６５〜１０９０（νＳｉ−Ｏ−Ｃ）、８
３０および７７０（νＳｉ−ＣＨ3 ） 百分率分析：Ｃ29Ｈ48Ｏ4 Ｓｉ Ｍ＝４８８．７
８ 計算値，％： Ｃ ７１．３３ Ｈ ９．９ 測定値： ７１．４６ １０．１６
【００３５】例４：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−
ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェ
ニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサン
アセテート例２の化合物１４．３ｇ（２９．３ｍｍｏ
ｌ）を蒸留したＴＨＦ３１０ｃｍ3に溶解したものを１
リットルの丸底フラスコに導入し、この溶液を０℃に冷
却した後に１Ｎ塩酸４２ｃｍ3 （４２ｍｍｏｌ）を加え
る。室温に戻した後に媒質を６４時間撹拌し、次に炭酸
水素ナトリウム６．９ｇ（８４ｍｍｏｌ）を加える。媒
質をロータリーエバポレーター中で濃縮し、続いてエー
テル５００ｃｍ3 によって取り出す。水性相をエーテル
抽出し、一緒に纒めた有機相を蒸留水５０ｃｍ 3 で２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に標題化
合物に対応する油状生成物１０．９５ｇが得られる。
【００３６】例５および６：エチル （１Ｓ* ，３
Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキ
シ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シ
クロヘキサンアセテートのジアステレオ異性体 例５：エチル（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３
−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニ
ル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテート 例６：エチル（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３
−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニ
ル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテート 例４で得た化合物をシリカ６００ｇのカラム上でクロマ
トグラフィーを行うことによって２個の異性体を分離す
る。溶離液シクロヘキサン／エーテル６０：４０は、混
合物（例５の化合物／例６の化合物）３．６２ｇであっ
て主として例５の化合物を含むもの（１０：９０）を生
成し、次に第２の混合物（約５０：５０）を３．１９０
ｇ、更に混合物（約１５：８５）を３．６ｇ生成し、こ
れは全体で１０．４１ｇ（２７．８３ｍｍｏｌ）当量で
ある。 収率（脱保護＋クロマトグラフィー）：９５％ 混合物うち後者の２つの画分を、更に別々に高性能液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行うことにより：溶
離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、８５：１５、例５
の純粋な化合物１．９６４ｇおよび例６の純粋な化合物
３．５０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）が生成される。 収率、例６の化合物：３２％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：３４１０（νＯＨ）、１７
２０（νＣ＝Ｏ）、１１８５（νＣ−Ｏ−Ｃ）、９６０
（νＨＣ＝ＣＨトランス）1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ： 例５の化合物：（極性の低い異性体）：エチル （１Ｓ
* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，
Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−
１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート ０．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．２２、１．１３〜
１．７５（ｍ，１５Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜Ｈ6'，
Ｈ4"〜Ｈ6"）、２．３７（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、２．４３
（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ，）、２．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ7"）、
３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4'＝ＪH3"H2"＝６．
４Ｈｚ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，エステルメチレン、Ｊ
＝７．２Ｈｚ）、５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2"，Ｊ
H"1"H2" ＝１５．５Ｈｚ，ＪH2"H3"＝６．１Ｈｚ）、
５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1 ，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈ
ｚ，ＪH1"H3'＝６１Ｈｚ）、７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香
族Ｈ） 例６の化合物：（極性高いの異性体）：エチル （１Ｓ
* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，
Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−
１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート
【化２１】 スペクトル特性： 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：１．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．２６、１．
１４〜１．８３（ｍ，１５Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜
Ｈ6'，Ｈ4"〜Ｈ6"）、２．４１（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、
２．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、（ｔ，２Ｈ，Ｈ7"）、４
（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝ＪH3"H2"＝６．４Ｈ
ｚ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，エステルメチレン、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2"，ＪH1"H2"
＝１５．５Ｈｚ，ＪH2"H3"＝６．１Ｈｚ）、５．５１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈｚ，Ｊ
H1"H3'＝６．１Ｈｚ）、７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香族
Ｈ）、13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、９０ＭＨｚ）ＤＥＰ
Ｔ１３５およびＣＯＳＹ（Ｈ，Ｃ）．１７２．８
（Ｃ1 ）、１４２．６（Ｃ8"）、１３６．９（Ｃ1"）、
１３１（Ｃ2"）、１３０．８（Ｃ10" 〜Ｃ12" ）、１２
８．４（Ｃ9"〜Ｃ13" ）、１２５．６（Ｃ11" ）、７
３．１（Ｃ3"）、６９．８（Ｃ1'）、６０．６（エステ
ルメチレンＣ）、４６．９（Ｃ2 ）、４３．１
（Ｃ2'）、３７．２（Ｃ6'）、３７（Ｃ5'）、３６．６
（Ｃ7"）、３５．９（Ｃ3'）、３２（Ｃ4'）、３１．４
（Ｃ6"）、２５．１（Ｃ4"）、２０．９（Ｃ5"）、１
４．２（エステルメチルＣ） 例６の化合物のＵＶ（シクロヘキサン） 最大λ：２６
２ｎｍ、 ε： ２２４、 質量スペクトル分析（ＥＬ、２０ｅＶ）： 例５の化合物 ｍ／ｚ： ３３８（Ｍ−Ｈ2 Ｏ） 例６の化合物 ＦＡＢ+ ：ｍＮａ+ 計算値，３９７．２３５４７９６ 測定値，３９７．３３６７０００ △：３．１ｐｐｍ 百分率分析： 例５の化合物：Ｃ23Ｈ34Ｏ4 Ｍ＝３７
４．５２ 計算値％ Ｃ ７３．７６ Ｈ９．１５ Ｏ１７．０９ 測定値 ７３．５０ ９．２２ １７．４６ 例６の化合物 測定値 ７３．５０ ９．２１ １７．５５
【００３７】例７：（１Ｓ* 、３Ｓ* ）−１−ヒドロキ
シ−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−
フェニル−１−ヘプテン−１−イル）−１−シクロヘキ
サン−酢酸 メタノール２０ｃｍ3 に溶解した例６の化合物３８７ｍ
ｇ（１．０３５ｍｍｏｌ）を、１００ｃｍ3 の丸底フラ
スコに導入し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５５ｍｍｏ
ｌ）１．５５ｃｍ3 および水２０ｃｍ3 を、この冷却し
た溶液に加える。この混合物を２４時間撹拌した後にロ
ータリーエバポレーター中で濃縮する。粗製の生成物を
水５０ｃｍ3 およびエーテル５０ｃｍ3 に吸収する。水
性相を１Ｎ塩酸溶液で酸性にした後、エーテル５０ｃｍ
3 で３回抽出する。エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮する。粗製の生成物を再結晶化させ（エーテ
ル／シクロヘキサン）、白色の結晶にする。 融点＝８７℃ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：３６４０および２６００
（νＯＨ）、１７３０（νＣ＝Ｏ）、９６０（νＨＣ＝
ＣＨトランス）：ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ： １．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．２６、１．１５〜１．
９（ｍ，１２Ｈ，Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ4"〜Ｈ6"）、２．４７
（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、２．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、
２．６（ｔ，２Ｈ，Ｈ7"，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０４
（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"，ＪH3"H2"＝６．４Ｈ
ｚ）、４．４（ｍ，３Ｈ，ヒドロキシル）、５．４２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2"，ＪH1"H2 ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ
H2"H3 ＝６．１Ｈｚ）、５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，
ＪH1"H2 ＝１５．５Ｈｚ，ＪH1"H3'＝６．１Ｈｚ）、
７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ） 百分率分析：Ｃ21Ｈ30Ｏ4 Ｍ＝３４６．４７ 計算値，％： Ｃ ７２．８０ Ｈ ８．７３ Ｏ １８．４７ 測定値： ７２．７０ ８．７８ １８．１７
【００３８】（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３
−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニ
ル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテートナトリウム（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキ
シ−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−
フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロ−ヘ
キサン酢酸５０１ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を２５０ｃ
ｍ3 の丸底フラスコに導入し、メタノール２０ｃｍ3 に
溶解する。蒸留水１０ｃｍ3 を加えた後で酸を０．０４
Ｎ水酸化ナトリウム溶液によって中和し、ｐＨメーター
で反応を観察する（ｐＨ８．３）。乳光色の溶液をロー
タリーエバポレーター中で濃縮してアルコールを除去
し、次に蒸留したエーテル１０ｃｍ3 で２回洗浄する。
この溶液を再度ロータリーエバポレーター中で濃縮し、
僅かに残ったエーテルを除去した後、一晩凍結乾燥す
る。粘着性の白色の固体（５２６ｍｇ）を蒸留水５０ｃ
ｍ3 によって吸収させ、この淡黄色の溶液をプレフィル
ターを備えた０．４５ｍミリポアフィルターによって濾
過する。凍結乾燥した透明な溶液は白色の塩５０９ｍｇ
を生成するし、これを室温で１０時間、真空にする
（６．６５Ｐａ）。 Ｃ21Ｈ29Ｏ4 Ｎａ Ｍ：３６８ この塩の水への溶解度 １００ｇ／Ｌ 透明でごく淡い黄色の溶液 溶液の安定性：１８ケ月を上回る。
【００３９】例８：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−
ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェ
ニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサン
アセテート 例４において、例２で得られる化合物を例３の化合物に
代えることによって、標題生成物が得られる。
【００４０】例９および１０：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ
* ）−１−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ
−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シク
ロヘキサンアセテートのジアステレオ異性体 クロマトグラフィーによってエチル （１Ｒ* ，３
Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキ
シ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シ
クロヘキサンアセテートの異性体を分離することを除
き、例５および６に記載の工程を用いて下記が得られ
る： 例９：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−
３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェ
ニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサン
アセテート 例１０：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フ
ェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサ
ンアセテート 収率（両方のジアステレオ異性体について）：７６％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：３４１０（νＯＨ）、１７
２０（νＣ＝Ｏ）、１１８０（νＣ−Ｏ−Ｃ）、９６０
（νＨＣ＝ＣＨトランス） ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ： 例９の化合物、極性の低いもの： エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル
−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセ
テート ０．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．２２、１．１３〜
１．９（ｍ，１５Ｈエステルメチル，Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ4"
〜Ｈ6"）、２（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、２．５２（ｓ，２
Ｈ，Ｈ2 ）、２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｈ7"，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝ＪH3"H2"
＝６．４Ｈｚ）、（ｍ，２Ｈ，エステルメチレン）、
５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈ
ｚ，ＪH2"H3"＝６１Ｈｚ）、５．５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈｚ，ＪH1"H3'＝６１Ｈ
ｚ）、７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ） 例１０の化合物、極性の高いもの： エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル
−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセ
テート ０．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．２２、１．１３〜
１．８（ｍ，１５Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ
4"〜Ｈ6"）、２（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、２．５（ｓ，２
Ｈ，Ｈ2 ）、２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｈ7"，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、３．９６（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝ＪH3"H2"
＝６．４Ｈｚ）、４．１２（ｍ，２Ｈ，エステルメチレ
ン）、５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2"，ＪH1"H2 ＝１５．
５Ｈｚ，ＪH2"H 3"＝６．１Ｈｚ）、５．５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈｚ，ＪH1 "H3'＝６．１
Ｈｚ）、７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，２０ｅＶ）：例９および１０の化合物 ｍ／ｚ：３５６（３７４−Ｈ2 Ｏ）
【００４１】例１１：エチル １−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ウンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテ
ート 調製１の化合物の代わりに調製２の化合物を用いること
を除き、例１に記載の工程を用いることによって、標題
化合物を得る。 例１２および１３：エチル １−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−第三−ブチル−ジメチルシリルオキシ−
１−ウンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセ
テートのジアステレオ異性体 シリカ上のクロマトグラフィーによって例１１の化合物
の異性体を分離すること以外は、例２および３に記載の
工程を用いて下記が得られる：
【００４２】例１２：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１
−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−１−ウンデセン−１−イル］−１−シ
クロヘキサンアセテート
【化２２】 例１３：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−ウンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサン
アセテート
【化２３】
【００４３】全体の収率（両方の異性体）：８６．５％ 用いたクロマトグラフィー系： ＨＰＬＣ、ヌクレオシル１０μ、溶離液：シクロヘキサ
ン／エーテル、９０：１０ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：（化合物１２及び１３）：
３４６０（νＯＨ）、１７１０（νＣ＝Ｏ）、１２４５
（νＳｉ−ＣＨ3 ）、９６０（νＨＣ＝ＣＨトラン
ス）、８２５〜７６５（νＳｉ−ＣＨ3 ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３６０ＭＨｚ）δ： 例１２の化合物（極性の低いもの） ０．０（ｄ，６Ｈ，ジメチルシリル）、０．８４（ｍ，
１２Ｈ，第三−ブチルシリル，Ｈ11" ）、１．０３
（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．２６、１．２２および１．１
１〜１．８（ｍ，２５Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜
Ｈ6'，Ｈ4"〜Ｈ10" ）、２．４（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、
２．４１（ｍ１Ｈ，Ｈ3'）、３．３７（ｍ，１Ｈ，ヒド
ロキシル）、３．９６（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝Ｊ
H3"H2"＝６．４Ｈｚ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，エステル
メチレン，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ2"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈｚ，ＪH2"H3"＝６．１Ｈ
ｚ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１５．
５Ｈｚ，ＪH1"H3'＝６．１Ｈｚ） 例１３の化合物（極性の高いもの） ０．０（ｄ、６Ｈ，ジメチルシリル）、０．８５（ｍ，
１２Ｈ，第三−ブチルシリル、Ｈ11" ）、１．０２
（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．２６、１．２２および１．１
〜１．８（ｍ，２５Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜Ｈ6'，
Ｈ4"〜Ｈ10" ）、２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、２．５
７（ｍ，２Ｈ，Ｈ2 ）、３．８３（ｍ，１Ｈ，ヒドロキ
シル）、３．９７（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝Ｊ
H3"H2"＝６．４Ｈｚ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，エステル
メチレン，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ2"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈｚ，ＪH2"H3"＝６．１Ｈ
ｚ）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１５．
５Ｈｚ，ＪH1"H3'＝６．１Ｈｚ）
【００４４】例１４：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１
−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ウ
ンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例２の化合物の代わりに例１２の化合物を用いること以
外は、例４に記載の工程を用いることによって、標題生
成物が得られる。
【００４５】例１５および１６：例１４のジアステレオ
異性体を分離することを除き、例５および６に記載の工
程を用いて下記が得られる： 例１５：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ウ
ンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例１６：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ウ
ンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８５：１５） ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：化合物１５および１６：３
４００（νＯＨ）、１７１０（νＣ＝Ｏ）、１２００
（νＣ−Ｏ−Ｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３６０ＭＨｚ）δ： 例１５の化合物（極性の低いもの） ０．８５（ｍ，３Ｈ，Ｈ11" ）、１．０５（ｍ，２Ｈ，
Ｈ2'）、１．２５、１．２４および１．１６〜１．８３
（ｍ，２５Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ4"〜Ｈ
10" ）、２．４０（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、２．４２（ｍ，
１Ｈ，Ｈ3'）、３．９９（ｑ，１Ｈ，ＪH3"H4"＝Ｊ
H3"H2"＝６．４Ｈｚ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，エステル
メチレン、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ2"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈｚ，ＪH2"H3"＝６．１Ｈ
ｚ）、５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１５．
５Ｈｚ，ＪH1"H3'＝６．１Ｈｚ） 例１６の化合物（極性の低いもの） ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｈ11" ）、１．０５（ｍ，２Ｈ，
Ｈ2'）、１．２５、１．２４および１．１６〜１．８３
（ｍ，２５Ｈ，エステルメチル，Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ4"〜Ｈ
10" ）、２．４０（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、２．４２（ｍ，
１Ｈ，Ｈ3'）、４（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"ＪH3"H4"＝ＪH3"H2"
＝６．４Ｈｚ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，エステルメチレ
ン，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ 2"，
ＪH1"H2"＝１５．５Ｈｚ，ＪH2"H3"＝６．１Ｈｚ）、
５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１５．５Ｈ
ｚ，ＪH1"H3'＝６．１Ｈｚ） 例１５および１６の化合物 質量スペクトル分析（Ｅ
Ｉ、２０ｅＶ）：ｍ／ｚ：３１８（３５４−２Ｈ2 Ｏ）
【００４６】例１７：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１
−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ウ
ンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例２の化合物の代わりに例１３の化合物を用いること以
外は、例４に用いた工程を用いて標題生成物が得られ
る。
【００４７】例１８および１９：例１７のジアステレオ
異性体を分離すること以外は、例５および６に用いた工
程を用いて下記が得られる： 例１８：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ウ
ンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例１９：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ウ
ンデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 溶離液： シクロヘキサン／酢酸エチル、８０：
２０ 例１８の化合物（極性の低いもの）： 収率：３７％ 例１９の化合物（極性の高いもの） 収率：４２．５％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：化合物１８および１９：３
４００（νＯＨ）、１７２０（νＣ＝Ｏ）、１２００
（νＣ−Ｏ−Ｃ）
【００４８】例２０〜２５：例１において調製３の化合
物から出発し、酢酸エチルの代わりに酪酸メチルをシク
ロヘキサノンの１位でグラフトさせること以外は、例１
〜６に記載の工程を用いて下記が連続して得られる： 例２０：メチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテン−１
−イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例２１：メチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブ
チレート 例２２：メチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブ
チレート 例２３：メチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１−
イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例２４：メチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例２５：メチル（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−
３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オク
テン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート
【００４９】例２６〜２８：例２２で得られる化合物か
ら出発すること以外は例４〜６に記載の工程を用いて、
下記が得られる： 例２６：メチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１−
イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例２７：メチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例２８：メチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート
【００５０】例２９〜３２：例２４、２５、２７および
２８で得られる化合物を、水酸化カリウムで処理するこ
とによって、下記が連続して得られる： 例２９：カリウム （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキ
シ−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例３０：カリウム （１Ｓ* 、３Ｓ* ）−１−ヒドロキ
シ−３−［（３Ｒ* Ｓ* 、Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例３１：カリウム （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキ
シ−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート 例３２：カリウム （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキ
シ−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンブチレート
【００５１】例３３〜３８：例１において調製１で得た
化合物の代わりに調製３で得た化合物を用いること以外
は、例１〜６に記載の処理法を用いて、下記が連続して
得られる： 例３３：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテン−１
−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例３４：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテート 例３５：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテート 例３６：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１−
イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例３７：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例３８：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート
【００５２】例３９〜４１：例３５で得た化合物から出
発すること以外は、例４〜６に記載の工程を用いて、下
記が連続して得られる： 例３９：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１−
イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例４０：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテン−１−イル］−１−シクロヘキサン−アセテート 例４１：エチル （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ
−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテン−１−イル］−１−シクロヘキサン−アセテート
【００５３】例４２〜４５：例６の化合物の代わりに例
３７、３８、４０および４１の化合物を用いること以外
は、例７に記載の処理法を用いて、下記が連続して得ら
れる： 例４２：（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン
−１−イル］−１−シクロヘキサン酢酸 例４３：（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｒ* Ｓ* ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１
−イル］−１−シクロヘキサン酢酸 例４４：（１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ* Ｒ* ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１
−イル］−１−シクロヘキサン酢酸 例４５：（１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｒ* Ｓ* ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１
−イル］−１−シクロヘキサン酢酸
【００５４】例４６〜５４：調製４〜１２で得られる化
合物から出発すること以外は、例１に記載の工程を用い
て、下記が連続して得られる： 例４６：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェノキシ−
１−ヘキセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテ
ート 例４７：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１３−フェノキシ
−１−トリデセン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテート 例４８：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（４−クロロ
フェニル）−１−ブテン−１−イル］−１−シクロヘキ
サンアセテート 例４９：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−６−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−１−ヘキセン−１−イル］−１−
シクロヘキサンアセテート 例５０：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−４，４−ジメチル
−１−ペンテン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセ
テート 例５１：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１−ブテン−１−イル］−１
−シクロヘキサンアセテート 例５２：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１−デセン−１−
イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例５３：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−５−シクロペンチ
ル−１−ペンテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテート 例５４：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニル−１
−ヘプテン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−アセテート
【００５５】例５５〜６３：例２の化合物の代わりに例
４６〜５４の化合物を用いること以外は、例４に記載の
工程を用いることによって、下記が連続して得られる： 例５５：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−６−フェノキシ−１−ヘキセン−１−イ
ル］−１−シクロヘキサンアセテート 例５６：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−１３−フェノキシ−１−トリデセン−１−
イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例５７：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−ブテン
−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例５８：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
−ヘキセン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテー
ト 例５９：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ペンテン−１−イ
ル］−１−シクロヘキサンアセテート 例６０：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ブテン−１−イル］−１−シクロヘキサンアセテ
ート 例６１：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−１−デセン−１−イル］−１−シクロヘキ
サンアセテート 例６２：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−５−シクロペンチル−１−ペンテン−１−
イル］−１−シクロヘキサンアセテート 例６３：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アセ
テート
【００５６】例６４および６５：１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンの代わりにペルヒドロナフタレンを
用いること以外は、例５４および６３に用いる処理法を
用いて、下記が連続して得られる： 例６４：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−第三
−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニル−１−ヘ
プテン−１−イル］−ペルヒドロナフタレン−１−アセ
テート 例６５：エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］
−ペルヒドロナフタレン−１−アセテート
【００５７】例６６および６７： 例６６：（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−７
−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−シクロヘキサ
ン−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド） 例６７：（１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−７
−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−シクロヘキサ
ン−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド） T.CUVIGNY 、P.HULLOT、M.LARCHEVEQUE およびH.NORMAN
T 、Compte rendus 、279 、シリーズＣ、1974, 569 に
よる。ｎ−ブチル−リチウムの溶液（ヘキサン中、１．
３６Ｎ）３．８ｃｍ3 （５．１９ｍｍｏｌ）を、−８０
℃で１０分間かけて滴下して、無水のＴＨＦ２０ｃｍ 3
中のジイソプロピルアミン（新たに蒸留したもの）０．
６３１ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に加える。
−７８℃で４０分間撹拌した後に、無水のＴＨＦ３ｃｍ
3 に溶解したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（新たに蒸
留したもの）０．５１１ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）を、−
６０℃で３０分間かけて滴下して加える。媒質を−６０
℃で３０分間撹拌し、次に調製１で得たケトン１．３ｇ
（３．２４ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ３ｃｍ3 に溶解し
たものを滴下して加える。温度を上昇させながら１６時
間撹拌した後に、混合物を氷冷した水２０ｃｍ3 で加水
分解する。水性相をジクロロメタンで抽出し、一緒に纒
めた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｃｍ3 で２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に得られ
る粗製の生成物１．７ｇをシリカ５０ｇのカラム上でク
ロマトグラフィーを行い、例６６および６７の２個の異
性体の最初の分離体を得る（溶離液：シクロヘキサン／
エーテル（５０：５０））。
【００５８】注：プロトンＮＭＲ（ＣＣｌ4 、ＴＭＳな
し）は、具体的にはＣＨ 2 ＣＯＮＭｅ2プロトンに関し
て２個の異性体を識別することができ（１００ＭＨｚで
さえも）、それら例６６の化合物は、化学シフトが２．
３３であり、例６７の化合物では２．４９である。これ
には２個の異性体の分離がＮＭＲによって観察できると
いう利点がある。合成のこの時点で極めて純度の高い生
成物の入手することが重要であり、この理由からクロマ
トグラフィー中に（シクロヘキサン／エーテル、４０：
６０）単離された例６６および６７の化合物を、更にＨ
ＰＬＣ処理を施す。 ＲＳＩＬＳｉＯ2 １０μカラム、Ｌ２５０、φ２２ 溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９９．１：０．
９）、流量１２ｃｍ3／分 ＵＶ２６０ｎｍ検出器 ＨＰＬＣクロマトグラフィー後に、下記を単離する：
（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−
３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニル
−１−ヘプテン−１−イル］−シクロヘキサン−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）（０．７１５ｇ
（１．４６７ｍｍｏｌ） 収率：４５．８％）、（１
Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−
第三−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニル−１
−ヘプテン−１−イル］−シクロヘキサン−１−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド）（０．４０１ｇ（０．８２
２８ｍｍｏｌ） 収率：２５．９％） 全体の収率：７１．１％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：例６６および６７の化合
物：３４００（νＯＨ）、１６２０（νＣ＝Ｏ）、１２
５０（νＳｉ−ＣＨ3 ）、１０６５−１０９０（νＳｉ
−Ｏ−Ｃ）、８３０および７７０（νＳｉ−ＣＨ3 ）、
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳなし、３６０ＭＨ
ｚ）δ：
【００５９】例６６の化合物：（極性の低い異性体） ０．０１（ｍ，６Ｈ，ジメチルシリルオキシ）、０．８
５（ｍ，９Ｈ，第三−ブチルシリルオキシ）、０．９３
（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１〜１．８７（ｍ，１２Ｈ，Ｈ4'
〜Ｈ6 、Ｈ4"〜Ｈ6"）、２．３５（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、
２．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、２．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ
7"）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．０２
（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．９６（ｍ，１Ｈ，
Ｈ3"）、５．１（ｄ，１Ｈ，ヒドロキシル）、５．３６
（ｍ，２Ｈ，Ｈ1"，Ｈ2"）、７．２（ｍ，５Ｈ，芳香族
Ｈ）
【００６０】例６７の化合物（極性の高い異性体） ０．０１（ｍ，６Ｈ，ジメチルシリルオキシ）、０．８
５（ｍ，９Ｈ，シリルオキシ）、１．０１（ｍ，１Ｈ，
Ｈ4'A ）、１．２７（ｍ，Ｈ2'A ）、１．２９（ｍ，Ｈ
5"およびＨ5'A ）、１．３７（ｍ，Ｈ6'A ）：１．４３
（ｍ，Ｈ4"）、１．５８（ｔ，２Ｈ， 3Ｊ＝７．５，Ｈ
6"）、１．６５（ｍ，Ｈ4'B ）、１．７０（ｍ，
Ｈ5'B ）、１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ6'B およびＨ2'B ）
１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、２．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ
2 ）、２．５７（ｔ，２Ｈ， 3Ｊ：７．２，Ｈ7"）、
２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．０２（ｓ，３
Ｈ，Ｎ−ＣＨ 3 ）、３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ3"）、５．
３２（ｄｄ，１Ｈ，ＪH2"H3"＝６．１ＪH2"H1"＝１５．
４、Ｈ2"）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ，ＪH1"H2"＝１５．
４，Ｊ H1"H3'＝６．１，Ｈ1"）、５．６９（ｄ，１Ｈ，
3Ｊ＝５．０，ＯＨ）、７．１４（ｍ，３Ｈ，Ｈ9"，Ｈ
11" ，Ｈ13" ）、７．２４（ｔ，２Ｈ， 3Ｊ＝７．５，
Ｈ10" ，Ｈ12" ）1 Ｈ／ 1Ｈ相関（ＣＤＣｌ3 ）：（Ｈ9"，Ｈ10" ）、
（Ｈ9"，Ｈ7"）、（ＯＨ，Ｈ2 ）、（Ｈ1"，Ｈ3'）（Ｈ
2"，Ｈ3"）、（Ｈ3"，Ｈ4"）、（Ｈ7"，Ｈ6"）、
（Ｈ3'，Ｈ2'B ）、（Ｈ3'，Ｈ2'A ）、（Ｈ3'，
Ｈ4'A ）、（Ｈ3'，Ｈ4'B ）、（Ｈ6'B ，Ｈ6'A ）、
（Ｈ6'B'，Ｈ5'B ）、（Ｈ6'B ，Ｈ5'A ）、（Ｈ5'B ，
Ｈ5' A ）、（Ｈ5'B ，Ｈ4'A ）、（Ｈ5'B ，Ｈ4'B ）、
（Ｈ4'A ，Ｈ4'B ）、（Ｈ2' A ，Ｈ2'B ）、（ＣＨ3 −
ｔ−Ｂｕ，Ｓｉ−ＣＨ3 ） 百分率分析 Ｃ29Ｈ49ＮＯ3 Ｓｉ Ｍ：４８７．３４
８ 計算値，％： Ｃ ７１．４１ Ｈ １０．１３ Ｎ ２．８７ 測定値 ７１．４８ ９．９０ ３．０２
【００６１】例６８および６９： 例６８：（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル
−１−ヘプテン−１−イル］シクロヘキサン−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド） 例６９：（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル
−１−ヘプテン−１−イル］シクロヘキサン−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド） 蒸留したＴＨＦ１４ｃｍ3 に溶解した例６６の化合物
０．６２６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を、２５ｃｍ3 の丸
底フラスコに導入し、溶液を０℃に冷却した後に１Ｎ塩
酸１．９３ｃｍ3 （１．９３ｍｍｏｌ）を加える。室温
に戻した後、媒質を６４時間撹拌し、次に炭酸水素ナト
リウム０．３３６ｇ（４ｍｍｏｌ）を加える。この媒質
をロータリーエバポレーター中で濃縮し、続いてエーテ
ル５０ｃｍ 3 を用いて取り出す。水性相をエーテルで抽
出し、一緒に纒めた有機相を蒸留水５ｃｍ3 で２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に得られた油
状生成物０．６５０ｇをシリカ３７ｇのカラム上でクロ
マトグラフィーを行って、例６８および６９に対応する
２個の異性体を単離する。酢酸エチルで溶出すると、２
個の異性体（１．１５４ｍｍｏｌ）の混合物０．４３０
ｇを生成する。 収率（脱保護＋クロマトグラフィー）：９０％ この異性体を、溶離液として酢酸エチルを用いたＨＰＬ
Ｃによって精製（または分離）し、例６８および６９の
化合物（１．０８７ｍｍｏｌ）０．４０５ｇを生成す
る。 収率（脱保護＋クロマトグラフィー＋ＨＰＬＣ）：８５
％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：３４１０（νＯＨ）、１６
２０（νＣ＝Ｏ）、１１８５（νＣ−Ｏ−Ｃ）、９６０
（νＨＣ＝ＣＨトランス）
【００６２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３６０ＭＨ
ｚ）δ： 例６８の化合物：（極性の低い異性体） （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ*
Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプ
テン−１−イル］シクロヘキサン−１−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド） ０．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．１３〜１．７５
（ｍ，１２Ｈ，Ｈ4'〜Ｈ6'，Ｈ4"〜Ｈ6"）、２．３７
（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、２．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、
２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｈ7"）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ
−ＣＨ3 ）、３．０２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．
９５（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝ＪH3"H2"＝６．
４）、５．０８（ｓ，１Ｈ，ヒドロキシル）、５．３５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2"，Ｊ H1"H2"＝１５．５，ＪH2"H3"＝
６．１）、５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H 2"＝１
５．５，ＪH1"H3'＝６．１）、７．１４（ｍ，３Ｈ，Ｈ
9"，Ｈ11" ，Ｈ13 " ）、７．２４（ｔ，２Ｈ， 3Ｊ＝
７．５，Ｈ10" ，Ｈ12" ）
【００６３】例６９の化合物（極性の高い異性体） （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ*
Ｓ* Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテ
ン−１−イル」シクロヘキサン−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド） １．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．１４〜１．８３（ｍ，
１２Ｈ，Ｈ4'〜Ｈ6'、Ｈ 4"〜Ｈ6"）、２．４１（ｓ，２
Ｈ，Ｈ2 ）、２．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）、２．５７
（ｔ，２Ｈ，Ｈ7"）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ3 ）、３．０２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．９８
（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝ＪH3"H2"＝６．４）５．
４０（ｄｄ、１Ｈ，Ｈ2"，ＪH1"H2"＝１５．５，Ｊ
H2"H3"＝６．１）５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，Ｊ
H1"H2"＝１５．５Ｈｚ，ＪH1"H3'＝６．１Ｈｚ）、５．
７０（ｍ，１Ｈ，ヒドロキシル）、７．１４（ｍ，３
Ｈ，Ｈ9"，Ｈ11" ，Ｈ 13" ）、７．２４（ｔ、２Ｈ， 3
Ｊ＝７．５，Ｈ10" ，Ｈ12" ） 百分率分析 Ｃ23Ｈ34ＮＯ3 Ｍ：３７３．２６１ 計算値，％： Ｃ ７３．９４ Ｈ ９．４５ Ｎ ３．７５ 測定値： ７４．０２ ９．６５ ３．７１
【００６４】例７０および７１： 例７０：（１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ* Ｒ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル
−１−ヘプテン−１−イル］シクロヘキサン−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド） 例７１：（１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル
−１−ヘプテン−１−イル］シクロヘキサン−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド） 反応は、例６６の化合物と同様に、例６７の化合物３５
５ｍｇ（０．７２８ｍｍｏｌ）を用いて行う。クロマト
グラフィー後に得られる油状生成物２３０ｍｇは、ＨＰ
ＬＣ（溶離液、酢酸エチル）によって精製する。例７０
および７１の純粋な化合物２１４ｍｇ（０．３０５ｍｍ
ｏｌ）を単離する。 全体の収率＝２１４ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）＝７９
％ ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：３４１０（νＯＨ）、１７
２０（νＣ＝Ｏ）、１１８０（νＣ−Ｏ−Ｃ）、９６０
（νＨＣ＝ＣＨトランス）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３６０ＭＨｚ）δ：
【００６５】例７０および７１の化合物 （１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−
３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イ
ル］シクロヘキサン−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド） ０．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'）、１．１３〜１．９（ｍ，
１２Ｈ，Ｈ4'〜Ｈ6'、Ｈ 4"〜Ｈ6"）、２（ｍ，１Ｈ，Ｈ
3'）、２．５２（ｓ，２Ｈ，Ｈ2 ）、２．５３（ｔ，２
Ｈ，Ｈ7"，Ｊ＝７．４）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ3 ）、３．０２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．９５
（ｑ，１Ｈ，Ｈ3"，ＪH3"H4"＝ＪH3"H2"＝６．４）、
５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2"，ＪH1"H2"＝１５．５，Ｊ
H2"H3"＝６．１）、５．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，Ｊ
H1"H2"＝１５．５，ＪH1"H3'＝６．１）、５．７（ｍ，
１Ｈ，ヒドロキシル）、７．１４（ｍ，３Ｈ，Ｈ9"，Ｈ
11" ，Ｈ13 " ）、７．２４（ｔ，２Ｈ， 3Ｊ＝７．５，
Ｈ10" ，Ｈ12" ） 百分率分析 Ｃ23Ｈ34ＮＯ3 Ｍ：３７３．２６１ 計算値，％： Ｃ ７３．９４ Ｈ ９．４５ Ｎ ３．７５ 測定値： ７４．０２ ９．４８ ３．７０
【００６６】例７２および７３：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドの代わりにＮ−メチルＮ−フェニルアセトアミ
ドを用いること以外は、例６６および６７に記載の処理
法を用いて、下記が得られる： 例７２：（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテ
ン−１−イル］シクロヘキサン−１−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアセトアミド） 例７３：（１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテ
ン−１−イル］シクロヘキサン−１−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアセトアミド）
【００６７】例７４および７５：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドを
用いること以外は、例６６および６７に記載の工程を用
いて、下記が得られる。 例７４：（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテ
ン−１−イル］シクロヘキサン−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロ
ピルアセトアミド） 例７５：（１Ｒ* ，３Ｓ* ）−１−ヒドロキシ−３−
［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−ヘプテ
ン−１−イル］シクロヘキサン−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロ
ピルアセトアミド）
【００６８】例７６：エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１
−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−オキソ−７−フェニ
ル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
セテート D.TAUB、R.D.HOFFSOMMER、 C.H.KUO 、 H.L.SLATES、 Z.S.
ZELANSKI、 N.L.WENDLER Tetrahedron 、1973、1447に
よる。ジクロロメタン１０ｃｍ3 に溶解した例５の化合
物０．１２０ｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）を、２５ｃｍ3
の丸底フラスコに導入する。活性化したマンガン２ｇを
加え、媒質を室温で１６時間撹拌する。セライトで濾過
し、このフィルターをジクロロメタンで濯ぎ、濾液をロ
ータリーエバポレーター中で濃縮する。得られる油状生
成物０．１０５ｇをＨＰＬＣによるクロマトグラフィー
を行うことによって（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エ
チル、９０：１０）、純粋なケトン０．０９７ｇ（０．
２６０ｍｍｏｌ）が回収される。 収率（酸化＋ＨＰＬＣクロマトグラフィー）：８１％ ＩＲ（フィルム，ｃｍ-1） ３４１０（νＯＨ）、１７２０（νＣ＝Ｏ）、１１８５
（νＣ−Ｏ−Ｃ）、９６０（νＨＣ＝ＣＨトランス）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，1 ００ＭＨｚ）δ：０．７
５〜２．１５（ｍ，１５Ｈ，Ｈ2'，エステルメチル、Ｈ
4'〜Ｈ6'，Ｈ5"，Ｈ6"）、２．２〜２．８０（ｍ，７
Ｈ，Ｈ2 ，Ｈ3'，Ｈ4"，Ｈ7"）、３．５７（ｓ，１Ｈ，
ＯＨ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，エステルメチレン，Ｊ＝
７．２）、５．９４（ｄ、１Ｈ，Ｈ2"，ＪH1"H2"，＝１
６）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ1"，ＪH1"H2"＝１６，
ＪH1"H3"＝６．１）、７．１８（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ） 百分率分析： Ｃ23Ｈ32Ｏ4 Ｍ＝３７４．５
２ 計算値，％： Ｃ ７４．１５ Ｈ ８．６６ 測定値： ７４．０５ ８．７４ これによって得られる化合物を、調製１の段階Ｅ′に記
載の型の還元を用いて還元することもできる。この方法
を用いて例７の化合物を酸化することもできる。
【００６９】薬学試験例： 例Ａ：本発明の化合物の、ＬＴＢ4 （ロイコトリエンＢ
4 ）レセプターへの結合に関する研究 本発明の化合物のＬＴＢ4 レセプターへの親和性の研究
を、膜上にＬＴＢ4 レセプターが存在することで知られ
るヒト多型核白血球（ＰＭＮ）を用いて行った（J.Immu
nol.1982,vol,129,p1600）。 プロトコール： １） ヒトＰＭＮの入手 ヒトＰＭＮを、デキストランＴ500 上での沈降によっ
て、健康なドナーのヘパリン化静脈血から単離する。上
清をFicoll PaqueTMで遠心分離し、残渣の赤血球を低張
性溶解により除去する。このＰＭＮを、Ｃａ2+およびＭ
ｇ2+を含まないＨａｎｋの等張塩水（ＨＢＳＳ）によっ
て洗浄する。細胞の純度は、トリパンブルー色素排除試
験によって確認する。 ２）ＬＴＢ4 レセプターへの結合の研究 ＰＭＮへの結合を、Ｃａ2+およびＭｇ2+を含まないＨＢ
ＳＳに、ＨＥＰＥＳ緩衝液５ｍＭを入れた中で行う。Ｐ
ＭＮ（１０6 細胞）のインキュベーションを、１ｎＭ［
3Ｈ］ＬＴＢ4 を用い、非放射活性なＬＴＢ4 または様
々な濃度の本発明の化合物の存在下若しくは非存在下
で、４℃で２０分間行う。
【００７０】結果：ヒトＰＭＮのインキュベーション
を、［ 3Ｈ］ＬＴＢ4 （１ｎＭ）を用い、標識しないＬ
ＴＢ4 を増量しながら行うと、［ 3Ｈ］ＬＴＢ4 は、用
量依存的にその特異的結合部位から置換される。本発明
の化合物がＬＴＢ4 レセプターの強力なリガンドである
と証明されるのは、それらが１０-6〜１０-7Ｍ程度の濃
度で、［ 3Ｈ］ＬＴＢ4 の結合の５０％を阻害（Ｉ
Ｃ50）するからである。一例として例７の化合物は、２
×１０-7Ｍの濃度で［ 3Ｈ］ＬＴＢ4 の結合を５０％阻
害（ＩＣ50）する。また例６９および７１の化合物によ
ってもそれぞれ５×１０-7Ｍおよび２×１０-6ＭでのＩ
Ｃ50が得られる。
【００７１】例Ｂ：インビトロにおけるヒトＰＭＮの走
化性に関する本発明の化合物の活性研究 ＬＴＢ4 は、ヒトＰＭＮの自発的移動を活性化する。し
たがってこの移動の阻害を測定することによって、本発
明の化合物のＬＴＢ4 に対する拮抗薬作用を試験するこ
とができる。 プロトコール：Ｃａ2+またはＭｇ2+を含まないＨＢＳＳ
中でインキュベートしたＰＭＮを、51Ｃｒ（１μＣｉ／
１０6 細胞）によって３７℃で１時間標識した後、次に
ＨＢＳＳで２回洗浄する。次にこのＰＭＮを１０7 細胞
／ｃｍ3 の濃度で、１％のウシアルブミンを加えたＨａ
ｎｋの緩衝液に再懸濁する。ＬＴＢ4 およびＨａｎｋの
緩衝液に溶解した本発明の化合物を、ＢＯＹＤＥＮ−Ｋ
ＥＬＬＥＲ室の下部に導入し、２個の硝酸セルロースフ
ィルター（ミリポア、３μｍ）を各ウェルの上に置き、
室の上部を細胞懸濁液で満たす（Method Enzymol 1988,
vol.162, pp59-64 ）。この室を、加湿した空気９５％
およびＣＯ2 ５％の雰囲気下で、３７℃で１５０分間イ
ンキュベーションする。下部フィルターの放射活性は、
シンチレーション分光計によって測定する（Ｂｅｃｋｍ
ａｎ ＬＳ ３８０１）。
【００７２】結果：ＬＴＢ4 （０．１〜１００ｎＭ）
は、ＢＯＹＤＥＮ−ＫＥＬＬＥＲ室のフィルターを通る
ヒトＰＭＮの自発的移動を活性化する。本発明の化合物
が強力なＬＴＢ4 拮抗薬であることは、それらが用量依
存的にＬＴＢ4 によって誘導される細胞走化性を阻害す
ることから証明される。一例として濃度５０μＭまでの
例７の化合物は、細胞移動に関するＬＴＢ4 の作用を完
全に阻害する。
【００７３】例Ｃ：本発明の化合物の実質肺細片の収縮
（parenchymatous lung strips) に関する活性研究 ＬＴＢ4 は、単離したモルモット肺の実質細片に対する
収縮作用を有する。本発明の化合物の、このＬＴＢ4 −
誘発性収縮に関する拮抗薬作用について試験する。 プロトコール：ＤＵＮＫＩＮ ＨＡＲＴＬＥＹモルモッ
トの肺の実質細片を切断し、（９５％Ｏ2 ／５％Ｃ
Ｏ2 ）の気流で酸素化したＴｙｒｏｄｅ溶液を含む浴槽
に入れる。この細片を等尺性張力４００ｍｇを有するポ
リグラフ（ＧＯＵＬＤ Ｓｔａｔｈａｍ）に連結する。
１時間の平衡後に、メピラミン１μＭおよびアトリプリ
ン１０μＭをこのＴｙｒｏｄｅ溶液に加え、本発明の化
合物の拮抗薬作用について試験する。収縮反応を５分間
にわたり記録する。本発明の化合物の拮抗薬作用の試験
は、これらの化合物を、前記の浴槽に３０ｎＭのＬＴＢ
4 で収縮を刺激する２分前に加えることによって行う。 結果：本発明の化合物は、ＬＴＢ4 によって誘導される
肺の実質的収縮を弱めることから、顕著なＬＴＢ4 拮抗
薬であることが証明される。収縮を５０％阻害する（Ｉ
Ｃ50）本発明の化合物の濃度は、驚くほど低いことが証
明される。例えば例７の化合物のＩＣ50濃度は４０ｎＭ
である。
【００７４】例Ｄ：本発明の化合物の、局所炎症モデル
（乾癬）に関する活性研究 乾癬は、炎症性機構を有する慢性皮膚疾患である。その
病理学的過程には、Ｔ細胞が主要な役割を果たしている
ことが分かっている。詳細には、好中球の乾癬病巣への
皮膚浸潤が、ＬＴＢ4 のような走化性因子と関連してい
るのである。本試験によって、本発明の化合物のこのよ
うな皮膚病巣に対する抗炎症活性の試験ができる。 プロトコール：（Current Test Protocols-Pharmacolog
y Service-Publication-June 92)試験化合物およびビヒ
クル（２０μｌ）を同様に塗布した３０分後に、アラキ
ドン酸（２ｍｇ、アセトン／ピリジン／水（７：２：
１）の混合物２０μｌ中）をマウスの右耳前、後部表面
へ局所塗布した。耳の腫張を、Ｄｙｅｒ型ゲージで６０
分後に炎症指数として測定する。抑制率は、式ｌｃ−ｌ
ｔ／ｌｃ×１００にしたがって計算するが、このｌｃお
よびｌｔは、それぞれコントロールマウスおよび治療マ
ウスにおける耳の厚み（ｍｍ）の増加である。 結果：本発明の化合物が、強力な局所用抗炎症薬である
ことは明らかである。例えば例７の化合物は、耳につき
２０ｍｇの用量で、耳の体積を３０％減少させる。
【００７５】例Ｅ：急性毒性研究 急性の毒性について、８匹のマウス（２６±２グラム）
から成る群への経口投与後に評価を行った。この動物
を、第１日目には規則的な間隔で、および投与後２週間
は毎日観察した。この動物の５０％が死に至るＬＤ50の
数値が得られた。この試験生成物のＬＤ50は、１０００
ｍｇ．ｋｇ-1を越えるものであり、本発明の化合物の毒
性が低いことを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/695 ＡＣＤ ＡＤＡ Ｃ０７Ｃ 29/40 33/14 69/675 69/708 Ｚ 9279−4Ｈ 69/732 Ｚ 9279−4Ｈ 69/734 Ｚ 9279−4Ｈ 235/30 7106−4Ｈ 403/08 403/10 403/12 403/20 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者 クロード ボン フランス国モントゥペリエ，アヴニュ ド シタニィ，316 (72)発明者 ジャン クロード ロシィ フランス国モントゥペリエ，リュ ドゥ ガスコニュ 13 (72)発明者 ロジェ エスカル フランス国モントゥペリエ，リュ デ ア ヴァント モント バ．／３ レジダンス シャトー ダレ (72)発明者 アグネ ミュレ フランス国ラット，リュ デ アマンディ エル 14

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［（式中、 Ｂは、１〜８個の炭素原子を有し、未置換であるかまた
    は１個若しくは２個のアルキル基で置換されているアル
    キレン鎖であり、 Ｒ1 は、水素原子であるか、またはヒドロキシルおよび
    アルコキシから選択される基であり、 Ｒ2 は、 −ＣＨ2 −ＯＨおよび−ＣＯＲ6 から選択される基であ
    って、 このＲ6 はヒドロキシル、アルコキシおよび−ＮＲ10Ｒ
    11（但し、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ互いに独立して、
    水素原子、アルキル基またはアリール若しくはアリール
    アルキル基であって、このアリールまたはアリールアル
    キル基が未置換であるかまたはアリール基上でハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルか
    ら選択される１個以上の基によって置換されているもの
    であるか、あるいはＲ10およびＲ11は、これらを有する
    窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペ
    ラジン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択され
    るヘテロ環を形成する）から選択される基であり、Ｒ3
    は、式 −ＣＲ7 Ｒ8 Ｒ9（式中、 Ｒ7 は、ヒドロキシル、アルコキシおよび−Ｏ−ＲA か
    ら選択される基であって、但しＲA は、アシルである
    か、またはヒドロキシル官能基を保護する基であり、 Ｒ9 は、水素原子であるか、またはアルキル、アリール
    およびアリールアルキルから選択される基であり、この
    アリールまたはアリールアルキル基は未置換であるか、
    またはそのアリール基上でハロゲン、アルキル、アルコ
    キシおよびトリフルオロメチルから選択された１個以上
    の基によって置換されており、あるいはＲ7 およびＲ9
    は、オキソ基を形成し、およびＲ8 は、１〜１２個の炭
    素原子を有する線形または分枝したアルキル基であっ
    て、未置換であるか、 ヒドロキシル、 ハロゲン、 未置換アリール、 ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよび
    トリフルオロメチルから選択される１個以上の基で置換
    されたアリール、 未置換シクロアルキル、 ハロゲン、アルキル、オキソおよびアルコキシから選択
    される１個以上の基によって置換されたシクロアルキ
    ル、から選択される１個以上の基によって置換されてお
    り、 Ｒ8 は、場合によってはその炭素骨格に窒素、硫黄およ
    び酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子、 １個以上の不飽和結合、 を含むことができ、 Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ互いに独立して、水素およ
    びアルキルから選択される基であるか、あるいはＲ4 お
    よびＲ5 は、それらが結合しているシクロヘキサンと一
    緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
    基またはペルヒドロナフタレン基を形成し、 但し、式（Ｉ）の説明中、特に断らない限り、 「アルキル」、「アルコキシ」および「アシル」という
    用語は、１〜６個の炭素原子を含む線形または分枝した
    基を表わし、 「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチル基
    を表わし、 「不飽和結合」という用語は、二重または三重結合を表
    わし、 「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子
    を有する基である］の化合物、それらの鏡像異性体およ
    びジアステレオ異性体、それらのＺおよびＥ異性体、お
    よびそれらの薬学上許容可能な酸または塩基との付加塩
    に関する。
  2. 【請求項２】 Ｒ8 が未置換の１〜１２炭素原子を有す
    る線形または分枝したアルキル基である請求項１に記載
    の化合物、 その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、そのＺおよ
    びＥ異性体および薬学上許容可能な酸または塩基とのそ
    の付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ8 が１〜１２炭素原子を有する線形ま
    たは分枝したアルキル基であって未置換であるかまたは
    置換されたフェニル基によって置換されている、請求項
    １に記載の化合物、 その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、そのＺおよ
    びＥ異性体および薬学上許容可能な酸または塩基とのそ
    の付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ7 がヒドロキシルである請求項１に記
    載の化合物、そのＺおよびＥ異性体および薬学上許容可
    能な酸または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 エチル １−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）
    −３−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニ
    ル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロヘキサンア
    セテートである、請求項１に記載の化合物、およびその
    鏡像異性体およびジアステレオ異性体。
  6. 【請求項６】 エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒド
    ロキシ−３−［（Ｅ）−３−第三−ブチルジメチルシリ
    ルオキシ−７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−
    １−シクロヘキサンアセテートである請求項１に記載の
    化合物、およびその鏡像異性体およびジアステレオ異性
    体。
  7. 【請求項７】 エチル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−１−ヒド
    ロキシ−３−［（３Ｒ* Ｓ* ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−
    ７−フェニル−１−ヘプテン−１−イル］−１−シクロ
    ヘキサンアセテートである請求項１に記載の化合物、お
    よびその鏡像異性体およびジアステレオ異性体。
  8. 【請求項８】 請求項１による式（Ｉ）の化合物の調製
    法であって、式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、式（Ｉ）に記載した
    通りである）の化合物を、式（ＩＩＩ）- Ｂ−Ｒ2 （ＩＩＩ） （式中Ｒ2 およびＢは、式（Ｉ）に記載した通りであ
    る）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ／ａ） 【化３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＢは、前記に定
    義した通りである）の化合物を得て、所望であれば、式
    （ＩＶ） Ｒ′+ （ＩＶ） （式中、Ｒ′はアルキルである）の化合物を作用させ
    て、式（Ｉ／ｂ） 【化４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ′、Ｒ5 およびＢは、前
    記に定義した通りである）の化合物を得るか、 あるいは塩化トシルで処理し、続いて水素化リチウムア
    ルミニウムによる還元に付して式（Ｉ／ｃ） 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＢは、前記に定
    義した通りである）の化合物を生成させ、 式（Ｉ／ａ）（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）で、Ｒ9 が水
    素原子であり、Ｒ7 がヒドロキシル基である化合物では
    酸化させて式（Ｉ／ｄ） 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＢは、前
    記に定義した通りである）の化合物を得ることができ、
    式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／
    ｄ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の組であり、 この式（Ｉ）の化合物は、所望ならばそれらの様々な鏡
    像異性体またはジアステレオ異性体に分離し、適宜薬学
    上許容可能な酸または塩基と塩形成する調製法。
  9. 【請求項９】 ジアステレオ異性体の分離をカラムクロ
    マトグラフィーによって行う、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ジアステレオ異性体の分離をカラムク
    ロマトグラフィーによって行い、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物中のＲ7 の基が第三−ブチルジメチルシ
    リルオキシ基である、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 活性成分として少なくとも１個の請求
    項１に記載の化合物を、１種類以上の薬学上許容可能な
    賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 炎症性疾患および病理学的な炎症性症
    状の治療および予防に有用な、請求項１１に記載の医薬
    組成物。
  13. 【請求項１３】 慢性、急性の関節炎、肺炎、皮膚炎ま
    たは腎炎の治療および予防、および詳細には、慢性関節
    リウマチ、骨関節症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、
    腸管の炎症性疾患、胃腸官系潰瘍、虚血、アテローム性
    動脈硬化症、呼吸困難および敗血症ショックなどの関節
    炎の予防および治療に有用な、請求項１１に記載の医薬
    組成物。
JP6019685A 1993-02-16 1994-02-16 新規な（シクロヘキシル）アルケン化合物、それらの 調製法およびそれらを含む医薬組成物 Pending JPH06329568A (ja)

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