JPH06329652A - ベンゾフラニル−及び−チオフエニル−アルカンカルボン酸誘導体 - Google Patents

ベンゾフラニル−及び−チオフエニル−アルカンカルボン酸誘導体

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JPH06329652A
JPH06329652A JP6115923A JP11592394A JPH06329652A JP H06329652 A JPH06329652 A JP H06329652A JP 6115923 A JP6115923 A JP 6115923A JP 11592394 A JP11592394 A JP 11592394A JP H06329652 A JPH06329652 A JP H06329652A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）のベンゾフラニル−及び−チオフ
ェニル−アルカン−カルボン酸誘導体、それらの製造法
ならびに当該化合物を含む薬剤。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＯＯＨ，−
ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＦ３，−ＯＲ４，−ＳＲ５，−Ｎ
Ｒ６Ｒ７であり；Ｒ３は−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２，
−ＣＦ３，−ＣＮ等であり；ＴはＯまたＳを、ＶはＣ２
〜Ｃ８アルキレンまたはアルケニレンを、Ｗは−ＣＮ、
テトラゾリル、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２等を表わし；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７は水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
５〜７員の複素環基等を表わし；Ｒ６は水素またはＣ１
〜Ｃ４アルキルを表わす〕 【効果】一般式（Ｉ）により与えられる化合物が多分食
細胞ホスホジエステラーゼ活性の阻害により酸素ラジカ
ル生成を阻害し、そして細胞環式ＡＭＰ濃度を高める。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はベンゾフラニル-及び-チオフェニ
ル-アルカンカルボン酸誘導体、その製造方法並びにそ
の薬剤における使用に関する。
【０００２】食細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼが過酸化
物ラジカル陰イオンに対する生理学的原料及びこのもの
から誘導される病原体に対する防御において重要である
反応性酸素種であることは公知である。炎症工程におい
て未制御の生成は組織の損傷を生じさせる。更に食細胞
環式ＡＭＰの上昇が酸素ラジカル生成を阻害し、そして
この細胞機能が凝集または酸素放出の如き他のものより
敏感であることは公知である（Ｉｎｂ．Ａｒｃｈ．Ａｌ
ｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第９７巻：１９４〜１
９９頁、１９９２参照）。
【０００３】リポキシゲナーゼ阻害作用を有するベンゾ
フラン-及びベンゾチオフェン誘導体はヨーロッパ特許
第１４６,２４３号に記載される。
【０００４】驚くべきことに一般式（Ｉ）により与えら
れる化合物が多分食細胞ホスホジエステラーゼ活性の阻
害により酸素ラジカル生成を阻害し、そして細胞環式Ａ
ＭＰ濃度を高めることが見い出された。
【０００５】本発明は一般式
【０００６】
【化９】
【０００７】式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異な
り、かつ水素、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたは式−ＯＲ4、−ＳＲ5もし
くは−ＮＲ6Ｒ7の基を表わし、ここにＲ6は水素または
炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表わし、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は同一もしくは相異
なり、かつ水素、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル、またはＮ、Ｓ及びＯよりなる群からのヘテロ原子
３個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、ニトロまたは
各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアルコキシカルボニルよりなる群か
らの同一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよ
い５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環を表わすか、
式
【０００８】
【化１０】
【０００９】の残基を表わすか、或いは各々炭素原子８
個までを有し、かつ各々随時トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロ
キシ、各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはア
シルまたはＮ、Ｓ及びＯよりなる群からのヘテロ原子３
個までを有し、かつ芳香族環が融合し得る５〜７員の飽
和もしくは不飽和の複素環、Ｎ-メチル置換されたイミ
ダゾリル、式
【００１０】
【化１１】
【００１１】の残基またはフェニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基で１〜３置換されていてもよ
く、ここに全ての環は随時ニトロ、ハロゲン、カルボキ
シまたは各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキレンもしくはアルコキシカルボニルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜３置
換されていてもよいか、またはアルキルもしくはアルケ
ニルは式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基で置換される直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニレンを表わし、
ここにＲ8及びＲ9は同一もしくは相異なり、かつフェニ
ル、アダマンチル、炭素原子３〜７個を有するシクロア
ルキル、ベンジル、水素、ホルミル、各々炭素原子６個
までを有し、かつ随時カルボキシ、ヒドロキシまたは炭
素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニルで置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わすか、Ｒ
8及びＲ9は窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和もし
くは不飽和の複素環を形成するか、或いはＲ4はヒドロ
キシル基、ジフルオロメチルまたは式−ＳＯ2−Ｘの基
の保護基を表わし、ここにＸはトリフルオロメチル、フ
ェニルまたは炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｔは酸素または硫黄原子
を表わし、Ｖは各々炭素原子２〜８個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンを表わ
し、Ｗはシアノ、テトラゾリルまたは式−ＣＯ−Ｒ10、
−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ13−ＳＯ2−Ｒ14もし
くはＰＯ（ＯＲ15）（ＯＲ16）の基、或いは式
【００１２】
【化１２】
【００１３】の残基を表わし、ここにＲ10はヒドロキシ
ル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルオキシま
たは炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシを表わし、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は同一もし
くは相異なり、かつ水素、フェニル、または各々炭素原
子６個までを有し、かつ随時ヒドロキシルで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アシルを表わすか、Ｒ11は水素を表わすし、そしてＲ12
はヒドロキシルを表わすか、或いはＲ11及びＲ12は窒素
原子と一緒になって５または６員の飽和複素環を形成
し、Ｒ14は炭素原子６個までを有し、随時フェニルまた
はトリフルオロメチルで置換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは随時ハロ
ゲン、シアノ、ニトロまたは炭素原子６個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの置
換基で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ15及
びＲ16は同一もしくは相異なり、かつ水素または炭素原
子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わし、Ｒ3はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、テ
トラゾリル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、
カルボキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアシルまたは式−ＮＲ17
Ｒ18、−（Ｏ）aＳＯ2−Ｒ19もしくは−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ2
1の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で
１〜３置換されるフェニルを表わし、ここにａは０また
は１の数を表わし、Ｒ17及びＲ18はＲ11及びＲ12に対し
て上に示す意味を有し、かつ後者のものと同一である
か、または相異なるか、或いはＲ17は水素を表わし、Ｒ
18は炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシルを表わし、Ｒ19は上記のＲ14の意味を有し、か
つ後者のものと同一であるか、または相異なり、そして
Ｒ20及びＲ21は上記のＲ11及びＲ12の意味を有し、かつ
後者のものと同一であるか、または相異なる、のベンゾ
フラニル-及び-チオフェニル-アルカン-カルボン酸誘導
体並びにその塩に関する。
【００１４】また本発明によるベンゾフラニル-及び-チ
オフェニル-アルカンカルボン酸誘導体はその塩の形態
で存在し得る。一般に、有機または無機塩基または酸と
の塩をここに挙げ得る。
【００１５】本発明に関して生理学的に許容し得る塩が
好ましい。ベンゾフラニル-及び-チオフェニル-アルカ
ンカルボン酸誘導体の生理学的に許容し得る塩は遊離カ
ルボキシル基を含む本発明による物質の金属またはアン
モニウム塩であり得る。殊に好適であるものは例えばナ
トリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム
塩、及びまたアンモニアから誘導されるアンモニウム
塩、或いはアミン例えばエチルアミン、ジ-もしくはト
リエチルアミン、ジ-もしくはトリエタノールアミン、
ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、
アルギニン、リジンまたはエチレンジアミン塩である。
【００１６】また生理学的に許容し得る塩は本発明によ
る化合物と無機または有機酸との塩であり得る。ここに
好適な塩は無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸また
は硫酸とのもの、或いは有機カルボン酸またはスルホン
酸例えば酢酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、ク
エン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸
との塩である。
【００１７】本発明による化合物は像及び鏡像（エナン
チオマー）として挙動するか、または像及び鏡像として
挙動しない（ジアステレオマー）かのいずれかである立
体異性形態で存在し得る。本発明は対掌体及びラセミ
形、並びにジアステレオマー混合物の両方に関する。ジ
アステレオマと同様にラセミ形は公知の方法で立体異性
体的に均一な成分に分離し得る。
【００１８】上記の定義に関連するヒドロキシル保護基
は一般にトリメチルシリル、ｔ-ブチル-ジメチルシリ
ル、ベンジル、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジ
ル、アセチル、ヒトラヒドロピラニル及びベンゾイルよ
りなる群からの保護基を表わす。
【００１９】複素環は一般にヘテロ原子として３個まで
の酸素、硫黄及び／または窒素原子を含み、かつ更に芳
香環を融合し得る５〜７員、好ましくは５〜６員の、飽
和もしくは不飽和の環を表わす。
【００２０】１個の酸素、硫黄及び／または２個までの
窒素原子を有し、またベンゼン環に融合し得る５及び６
員の環が好ましい。
【００２１】好適なものとして次のものが挙げられる：
チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、
キナゾリル、キノキサゾリル、シンノイル、チアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチ
アゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサ
ゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリ
ル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはピ
ペラジニル。
【００２２】好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ1及びＲ2
が同一もしくは相異なり、かつ水素、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは式−ＯＲ4、−
ＳＲ5もしくは−ＮＲ6Ｒ7の基を表わし、ここにＲ6が水
素、または炭素原子３個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わし、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が同一も
しくは相異なり、かつ水素、随時フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、ニトロまたは各々炭素原子５個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシカルボニルよりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、キノリ
ル、ピリジル、イミダゾリル、１,３-チアゾリルまたは
チエニルを表わすか、式
【００２３】
【化１３】
【００２４】の残基を表わすか、或いは各々炭素原子６
個までを有し、かつ随時トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、各々炭素原子５個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルコキシカルボ
ニルもしくはアシルまたは芳香環を融合し得るキノリ
ル、ピリジル、ピラゾリル、１,３-チアジアゾリルもし
くはチエニル、イミダゾリルもしくはＮ-メチル置換さ
れたイミダゾリル、式
【００２５】
【化１４】
【００２６】の残基或いはフェニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基で１〜３置換されていてもよ
く、ここに全ての環が随時ニトロ、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、カルボキシまたは各々炭素原子５個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシカルボニルよりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基で１〜２置換されていてもよいか、或いはアル
キルまたはアルケニレンが式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基で置
換される直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
ケニレンを表わし、ここにＲ8及びＲ9が同一もしくは相
異なり、かつフェニル、アダマンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、ベンジル、ホルミル、水素、各々
炭素原子５個までを有し、かつ随時カルボキシ、ヒドロ
キシまたは炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
表わすか、Ｒ8及びＲ9が窒素原子と一緒になってモルホ
リニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニ
ル環を形成するか、或いはＲ4がアセチル、ベンジル、
テトラヒドロフラニル、ジフルオロメチルまたは式−Ｓ
Ｏ2−Ｘの基を表わし、ここにＸがトリフルオロメチ
ル、フェニルまたはメチルを表わし、Ｔが酸素または硫
黄原子を表わし、Ｖが各々炭素原子２〜６個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレン
を表わし、Ｗがシアノ、テトラゾリルまたは式−ＣＯ−
Ｒ10、−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14
もしくはＰＯ（ＯＲ15）（ＯＲ16）の基、或いは式
【００２７】
【化１５】
【００２８】の残基を表わし、ここにＲ10がヒドロキシ
ル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシまたは炭素原子６個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表わし、Ｒ11、Ｒ
12及びＲ13が同一もしくは相異なり、かつ水素、フェニ
ル、各々炭素原子４個までを有し、かつ随時ヒドロキシ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアシルを表わすか、Ｒ11が水素を表わし、
そしてＲ12がヒドロキシルを表わすか、或いはＲ11及び
Ｒ12が窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジ
ニルまたはモルホリニル環を形成し、Ｒ14が炭素原子５
個までを有し、随時フェニルまたはトリフルオロメチル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わすか、或いは随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、ニトロまたは炭素原子４個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの置換
基で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ15及び
Ｒ16が同一もしくは相異なり、かつ水素または炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、Ｒ3がヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、テトラゾリル、各々炭素原子６個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルまたは式−ＮＲ17Ｒ18、−（Ｏ）aＳＯ2−Ｒ19もしく
は−ＳＯ2−ＮＲ20Ｒ21の基よりなる群からの同一もし
くは相異なる置換基で１〜３置換されてもよいフェニル
を表わし、ここにａが０または１の数を表わし、Ｒ17及
びＲ18がＲ11及びＲ12に対して上に示す意味を有し、か
つ後者と同一であるか、または相異なるか、Ｒ17が水素
を表わし、Ｒ18が炭素原子６個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアシルを表わし、Ｒ19が上記のＲ14の意
味を有し、かつ後者のものと同一であるか、または相異
なり、そしてＲ20及びＲ21が上記のＲ11及びＲ12の意味
を有し、かつ後者のものと同一であるか、または相異な
るもの及びその塩である。
【００２９】殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ1が
水素を表わし、Ｒ2がフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ト
リフルオロメチルまたは式−ＯＲ4もしくは−ＮＲ6Ｒ7
の基を表わし、ここにＲ4が式−ＳＯ2Ｘの基を表わし、
ここにＸがトリフルオロメチル、フェニル、メチルまた
はジフルオロメチルを表わすか、或いはＲ4が水素、随
時フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロまたは各々炭素
原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシカルボニルよりなる群からの同一
もしくは相異なる置換基で置換されていてもよいジフル
オロメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、アセチ
ル、シクプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、キノリル、ピリジル、イミダゾリルまた
はチエニルを表わすか、式
【００３０】
【化１６】
【００３１】の残基を表わすか、或いは各々炭素原子５
個までを有し、かつ各々随時トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、各々炭素原子５個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルコキシカルボニル
もしくはアシルまたは芳香族環が融合し得るキノリル、
イミダゾリルもしくはＮ-メチル置換されたイミダゾリ
ル、ピリジル、または式
【００３２】
【化１７】
【００３３】の残基或いはフェニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基で１〜２置換されていてもよ
く、ここに全ての環が随時ニトロ、フッ素、塩素、臭
素、カルボキシまたは各々炭素原子４個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシカ
ルボニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基
で１〜２置換されていてもよいか、或いはアルキルまた
はアルケニレンが式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基で置換される
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニレン
を表わし、ここにＲ8及びＲ9が同一もしくは相異なり、
かつ随時カルボキシ、ヒドロキシまたは炭素原子３個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいフェニル、ベンジル、アダ
マンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ホルミ
ル、水素、各々炭素原子５個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わすか、或
いはＲ8及びＲ9が窒素原子と一緒になってモルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニル環
を形成し、Ｒ6が水素、メチルまたはエチルを表わし、
Ｒ7が水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｔが酸素ま
たは硫黄原子を表わし、Ｖが各々炭素原子２〜５個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケ
ニレンを表わし、Ｗがシアノ、テトラゾリルまたは式−
ＣＯ−Ｒ10、−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ13−ＳＯ
2Ｒ14もしくはＰＯ（ＯＲ15）（ＯＲ16）の基、或いは
式
【００３４】
【化１８】
【００３５】の基を表わし、ここにＲ10がヒドロキシ
ル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシまたは炭素原子５個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表わし、Ｒ11、Ｒ
12及びＲ13が同一もしくは相異なり、かつフェニル、水
素、各々炭素原子４個までを有し、かつ随時ヒドロキシ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアシルを表わすか、Ｒ11が水素を表わし、
そしてＲ12がヒドロキシルを表わすか、或いはＲ11及び
Ｒ12が窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジ
ニルまたはモルホリニル環を形成し、Ｒ14が炭素原子４
個までを有し、随時フェニルまたはトリフルオロメチル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わすか、或いは随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、ニトロまたは炭素原子３個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの置換
基で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ15及び
Ｒ16が同一もしくは相異なり、かつ水素または炭素原子
５個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、Ｒ3がヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、テトラゾリル、各々炭素原子６個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルまたは式−ＮＲ17Ｒ18、−（Ｏ)a−ＳＯ2−Ｒ19もし
くは−ＳＯ2−ＮＲ20Ｒ21の基よりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基で１〜３置換されてもよいフェニ
ルを表わし、Ｒ17及びＲ18がＲ11及びＲ12に対して上に
示す意味を有し、かつ後者と同一であるか、または相異
なるか、Ｒ17が水素を表わし、Ｒ18が炭素原子５個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを表わし、Ｒ
19が上記のＲ14の意味を有し、かつ後者のものと同一で
あるか、または相異なり、そしてＲ20及びＲ21が上記の
Ｒ11及びＲ12の意味を有し、かつ後者のものと同一であ
るか、または相異なるもの及びその塩である。
【００３６】［Ａ］一般式（II）
【００３７】
【化１９】
【００３８】式中、Ｒ1、Ｔ、Ｗ及びＶは上記の意味を
有し、Ｒ22は式−ＯＲ4′の基を表わし、ここにＲ4′は
上記のＲ4の意味を有するが、水素は表わさない、の化
合物を不活性溶媒中及び塩素の存在下にて常法による環
化下で一般式（III） Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−Ｙ （III） 式中、Ｒ3は上記の意味を有し、そしてＹは代表的な脱
離基例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシルまたはメチレー
ト、好ましくは臭素を表わす、の化合物と反応させ、
［Ｂ］Ｖがアルケニルを表わす場合、一般式（IV）
【００３９】
【化２０】
【００４０】式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ22は上記の意味
を有する、の化合物を最初に不活性溶媒中及び触媒の存
在下におけるＮ-ブロモスクシンイミドとの反応により
一般式（Ｖ）
【００４１】
【化２１】
【００４２】式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ16は上記の意味
を有する、の化合物に転化させ、次に続いて一般式（V
I）
【００４３】
【化２２】
【００４４】式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ22は上記の意味
を有する、の化合物に加水分解し、最後の工程で不活性
溶媒中及び塩基の存在下で一般式（VII） （ＯＲ23）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12 （VII） 式中、Ｒ11及びＲ12は上記の意味を有し、Ｒ23はＣ1〜
Ｃ4-アルキルを表わす、の化合物と反応させ、遊離のヒ
ドロキシル官能基（Ｒ4＝Ｈ）の場合、保護基を常法に
より除去し、酸の（Ｒ10＝ＯＨ）の場合、エステルを加
水分解し、エステルの変法（Ｒ10≠ＯＨ）の場合、酸を
常法により触媒の存在下で適当なアルコールを用いてエ
ステル化し、そしてアシド及びスルホンアミド（Ｒ4／
Ｒ5／Ｒ7＝−ＣＯＮＲ8Ｒ9／Ｗ＝−ＣＯＮＲ11Ｒ12／−
ＣＯＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14）の場合、式（VIII）のアミン
または式（IX）のスルホンアミン ＨＮ−Ｒ24Ｒ25 （VIII） Ｈ−ＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14 （IX） 式中、Ｒ24及びＲ25は上記のＲ8、Ｒ9、Ｒ11及びＲ12の
意味を有し、そしてＲ13及びＲ14は上記の意味を有す
る、を用い、直接エステルから出発するか、または遊離
カルボン酸から出発して適当ならば上のもの及び／また
は補助剤の存在下で続いてスルホンアミド化のアミド化
を行うことを特徴とする、一般式の化合物の製造方法が
更に見い出された。
【００４５】本発明による方法は例えば次の式により説
明し得る：
【００４６】
【化２３】
【００４７】
【化２４】
【００４８】適当な溶媒は反応条件下で変化しない一般
的に通常の有機溶媒である。これらのものにはエーテル
例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはグリコールジメチルエーテル、アセトン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチ
ルピロリドン、ピリジル、メチルエチル-もしくはメチ
ルイソブチルケトンが含まれる。
【００４９】適当な塩基は一般に無機または有機塩基で
ある。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アル
カリ土金属水酸化物例えば水酸化バリウム、アルカリ金
属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭
酸水素ナトリウム、アルカリ土金属炭酸塩例えば炭酸カ
ルシウム、或いはアルカリ金属またはアルカリ土金属ア
ルコラート例えばナトリウムメチラートもしくはカリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラートもしくはカリウム
エチラートまたはカリウムｔ-ブチラート、或いは有機
アミン［トリアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アミノ］例えばトリ
エチルアミン、複素環例えば１,４-ジアザビシクロ
［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８-ジアザビ
シクロ［５.４.０］ウンデス-７-エン（ＤＢＵ）、或い
はアミド例えばナトリウムアミド、リチウムブチルアミ
ドまたはブチルリチウム、ピリジンまたはメチルピペリ
ジンが含まれる。また塩基としてアルカリ金属例えばナ
トリウムまたはその水素化物例えば水素化ナトリウムを
用いることができる。炭酸カリウム、ブチルリチウム及
び炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００５０】塩素は一般式（III）の化合物１モルを基
準として１〜１０モル、好ましくは１.０〜２.１モルの
量で用いる。
【００５１】反応は一般に−７０〜１００℃、好ましく
は−７０〜８０℃の温度範囲及び常圧で進行するる環化
は一般に３０〜１８０℃、好ましくは６０〜１２０℃の
温度範囲及び常圧で進行する。
【００５２】本発明による方法は一般に常圧で行う。し
かしながらまた、本法は昇圧または減圧（例えば０.５
〜５バールの範囲）で行うこともできる。
【００５３】臭素化に適する溶媒はハロゲノ炭化水素例
えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロ
メタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたは
クロロベンゼンである。Ｎ-ブロモスクシンイミドを用
いる臭素化には四塩化炭素が、三臭化ホウ素を用いる臭
素化にはジクロロメタンが、そして臭化水素酸を用いる
臭素化には氷酢酸が好ましい。
【００５４】臭素化に適する触媒は一般にラジカル発生
剤例えば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビス-イソブチ
ロニトリルである。過酸化ジベンゾイルが好ましい。
【００５５】触媒は一般式（IV）の化合物１モルを基準
として０.００１〜０.２モル、好ましくは０.０１〜０.
０５モルの量で用いる。
【００５６】塩基は各々一般式（VII）の化合物１モル
を基準として１〜１０モル、好ましくは２.０〜２.１モ
ルの量で用いる。
【００５７】臭素化は一般に−３０〜１５０℃、好まし
くは−２０〜５０℃の温度範囲で行う。
【００５８】臭素化は一般に常圧で行う。しかしながら
また、臭素化は昇圧または減圧（例えば０.５〜５バー
ルの範囲）で行うことができる。
【００５９】本法は一般に１０〜１５０℃、好ましくは
２０〜１００℃の温度範囲で行う。本法は一般に常圧で
行う。しかしながらまた、本法は昇圧または減圧（例え
ば０.５〜５バールの範囲）で行うことができる。
【００６０】加水分解に適する塩基は通常の無機塩基で
ある。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化
物またはアルカリ土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金
属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭
酸水素ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコラート例
えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カ
リウムメチラート、カリウムエチラートまたはカリウム
ｔ-ブチラートが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムを殊に好適に用いる。
【００６１】加水分解に適する溶媒は水または加水分解
に通常である有機溶媒である。これらのものには好まし
くはアルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールまたはブタノール、エーテル
例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、またはジメチルスルホキシドが含まれ
る。アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノールまたはイソプロパノールを殊に好適に用いる。ま
た上記溶媒の混合物を用いることができる。
【００６２】また加水分解は酸例えばトリフルオロ酢
酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸
または過塩素酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて
行い得る。
【００６３】加水分解は一般に０〜１８０℃、好ましく
は２０〜１６０℃の温度範囲で行う。
【００６４】一般に、加水分解は常圧で行う。しかしな
がらまた、減圧または昇圧（例えば０.５〜５バール）
で行うことができる。
【００６５】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ル１モルを基準として１〜３モル、好ましくは１〜１.
５モルの量で用いる。反応体のモル量を殊に好適に用い
る。
【００６６】アミド化／スルホアミド化は一般に上記溶
媒の１つ、好ましくはジクロロメタン中で行う。これは
随時遊離カルボン酸から出発し、活性化段階を介し、例
えば対応する酸から塩化チオニル、三塩化リン、五塩化
リン、三臭化リンまたは塩化オキサリルとの反応により
製造し得る対応する酸ハロゲン化物を介して進行し得
る。好ましくは、活性化段階はジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ′-エ
チルカルボジイミド塩酸塩またはカルボニルジイミダゾ
ールを用いて対応する酸から製造され、そしてスルホン
アミドとその場で反応させる。
【００６７】アミド化及びスルホアミド化は一般に−２
０〜８０℃、好ましくは−１０〜３０℃の温度範囲及び
常圧で行う。
【００６８】上記の塩基に加え、これらの反応に適する
塩基は好ましくはトリエチルアミン及び／またはジメチ
ルアミノピリジン、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯである。
【００６９】塩基は適当なエステルまたは酸１モルを基
準として０.５〜１０モル／ｌ、好ましくは１〜２モル
の量で用いる。
【００７０】スルホアミド化に使用し得る酸結合剤はア
ルカリ金属またはアルカリ土金属炭酸塩例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土
金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム、有機塩基例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
-メチル-ピペリジン、或いは二環式アミジン例えば１,
５-ジアザビシクロ［３.４.０］ノン-５-エン（ＤＢ
Ｎ）または１,５-ジアザビシクロ［３.４.０］ウンデス
-５-エン（ＤＢＵ）である。炭酸カリウムが好ましい。
【００７１】適当な脱水剤はカルボジイミド例えばジイ
ソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたはＮ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ′-
エチルカルボジイミド塩酸塩またはカルボニル化合物例
えばカルボジニルジイミダゾールまたは１,２-オキサゾ
リウム化合物例えば２-エチル-５-フェニル-１,２-オキ
サゾリウム-３-スルホネートまたは無水プロパンホスホ
ン酸またはクロロギ酸イソブチルまたはヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾリルオキシ-トリ（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムまたはジフェニルホスホルアミデート
または適当ならば塩基例えばトリエチルアミンまたはＮ
-エチルモルホリンまたはＮ-メチルピペリジンの存在下
での塩化メタンスルホニルまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミド及びＮ-ヒドロキシスクシンイミドである。
【００７２】酸結合剤及び脱水剤は一般に対応するカル
ボン酸１モルを基準として０.５〜３モル、好ましくは
１〜１.５モルの量で用いる。
【００７３】一般式（II）及び（III）の化合物は公知
であるか、または刊行された方法により製造し得る。
【００７４】一般式（IV）の化合物はある場合に公知で
あり、そして例えば一般式（Ｘ）
【００７５】
【化２５】
【００７６】式中、Ｒ1、Ｔ及びＲ22は上記の意味を有
する、の化合物を上記の溶媒及び塩基の１つ、好ましく
はアセトン及び炭酸カリウム中で一般式（III）の化合
物と反応させることにより製造し得る。
【００７７】塩基は一般式（Ｘ）の化合物１モルを基準
として１〜１０モル、好ましくは１.０〜２.１モルの量
で用いる。
【００７８】反応は一般に３０〜１００℃、好ましくは
４０〜８０℃の温度範囲及び常圧で進行する。
【００７９】一般式（VIII）、（IX）及び（Ｘ）の化合
物は公知である。
【００８０】一般式（Ｖ）及び（VI）の化合物はある場
合に公知であり、そして上記の方法により製造し得る。
【００８１】一般式（VII）の化合物はある場合に公知
であり、そして常法により製造し得る。
【００８２】本発明による化合物は顆粒減少または凝集
の如き他の細胞機能を損なうことなしに多形核性白血球
（ＰＭＮ）による過酸化物の生成を特に阻害する。この
阻害はその分解に関係するタイプIVホスホジエステラー
ゼの阻害してる細胞ｃＡＭＰの上昇により中介される。
【００８３】従ってこれらのものは急性及び慢性の炎症
過程を防除するための薬剤に使用し得る。
【００８４】本発明による化合物は好ましくは気道の急
性及び慢性の炎症例えば気腫、肺胞炎、ショック肺、喘
息、気管支炎、動脈硬化症、関節症、胃腸道の炎症及び
心筋炎の治療及び予防に適する。更に本発明による化合
物は再酸化後の梗栓組織の損傷を減少させる際に適す
る。この場合、キサンチンオキシダーゼを阻害するため
にアロプリノールを同時に投与することが有利である。
また過酸化物分子変位補酵素を併用して治療する。
【００８５】試験方法 １．ヒトＰＭＮの調製 静脈穿刺により健康な対象者から血液を採取し、そして
デキストラン沈殿により好中球を精製し、緩衝媒質中に
再懸濁させた。
【００８６】２．過酸化者ラジカル陰イオンのＦＭＬＰ
刺激された生成の阻害 好中球（２.５×１０5ｍｌ-1）を微量滴定プレートのウ
ェル（ｗｅｌｌ）中でチトクロームＣ（１.２ｍｇ／ｍ
ｌ）と混合した。本発明による化合物をジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）中に加えた。化合物濃度は２.５ｎ
Ｍ〜１０μＭの範囲であり、ＤＭＳＯ濃度は全てのウエ
ル中で０.１％ｖ／ｖであった。チトカラシンｂ（５μ
ｇ×ｍｌ-1）の添加後、プレートを３７℃で５分間培養
した。次に好中球を４×１０-8Ｍ ＦＭＬＰの添加によ
り刺激し、そして過酸化物生成をＴｈｅｒｍｏｍａｘ微
量滴定プレート分光器中でのＯＤ550の監視によりチト
クロームＣの過酸化物分子変位補酵素阻害減少として測
定した。初期率をＳｏｆｍａｘ動力学計算プログラムを
用いて計算した。ブランクウェルは２００単位の過酸化
物分子変位補酵素を含んでいた。
【００８７】過酸化物生成は次式として計算された：
【００８８】
【数１】
【００８９】Ｒｘ＝本発明による化合物を含むウエルの
率 Ｒｏ＝対照ウエル中の率 Ｒｂ＝ブランクウェルを含む過酸化物分子変位補酵素中
の率 ３．ＰＭＮ環式ＡＭＰ濃度の測定 本発明による化合物を４×１０-8Ｍ ＦＭＬＰの添加前
に３.７×１０6ＰＭＮと共に３７℃で５分間培養した。
６分後、０.１ｍＭ ＥＤＴＡを含む９６％ｖ／ｖエタ
ノール中の１％ｖ／ｖ濃ＨＣｌの添加によりたん白質を
沈殿させた。遠心分離後、エタノール性抽出液をＮ2下
で乾固するまで蒸発させ、そして４ｍＭＥＤＴＡを含む
５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ７.４中に再懸濁させ
た。抽出液中の環式ＡＭＰ濃度をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎｅｌ ｐｌｃ製の環式ＡＭＰ結合
たん白分析法を用いて測定した。環式ＡＭＰ濃度を対照
培養物を含む賦形剤の％として表わした。
【００９０】
【表１】
【００９１】４．ＰＭＮホスホジエステラーゼの分析 ＰＭＮ懸濁液（１０7細胞／ｍｌ）に氷上で６×１０秒
間超音波をかけた。3Ｈ-ｃＡＭＰ（培養１回当り１ｍＭ
及び２００ｎＣｉ）の添加前に溶液（１００μｌ）を本
発明による化合物または賦形剤と共に３７℃で５分間培
養した。２０分後、１００℃で４５秒間加熱することに
より反応を停止させた。冷却後、５′-ヌクレオチダー
ゼ１００ｍｇを各管に加え、そして試料を３７℃で１５
分間培養した。Ｄｏｗｅｘ ＡＧ-１ｘ（塩化物形）上
でのイオン交換クロマトグラフィーにより3Ｈ-アデノシ
ンへの転化を測定し、続いて液体シンチレーションカウ
ンテイングを行った。対照を含む賦形剤との比較により
％阻害を測定した。
【００９２】５．モルモットのＦＭＬＰ誘発された皮膚
水腫に対する静脈内投与された化合物の効果 モルモットにペンタバルビトンナトリウム（４０ｍｇ／
ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、そしてペンタミンスカ
イブルー（５％ ｗ／ｖ）０.５ｍｌ及び125Ｉ-ＨＳＡ
（１μｌ／動物）を注射した（ｉ．ｖ．）。１０分後、
ＦＭＬＰ（１０μｇ／部位）を３回皮膚内に、ヒスタミ
ン（１μｇ／部位）を１回、そして賦形剤［ハンクス
（Ｈａｎｋｓ）緩衝塩溶液中の０.２％ＤＭＳＯ ｖ／
ｖ １００μｌ］を１回動物の左側（予備注射部位）に
注射した。５分後、薬剤（１ｍｌ／ｋｇ）または賦形剤
（蒸留水中の５０％ＰＥＧ ４００ ｖ／ｖ、１ｍｌ／
ｋｇ）を投与した（ｉ．ｖ．）。１０分後、同一の様式
の皮下注射を動物の反対の脇腹（注射後部位）に行っ
た。動物を殺し、そして血液試料を採取する前にこれら
の応答を１５分間発展させた。皮膚部位及び血漿試料を
ガンマ-カウンター上で１分間計数し、水腫の度合をμ
ｌ血漿／皮膚部位とし計算した。ＦＭＬＰ／動物に対し
て得られるμｌ血漿の３回の予備注射部位の平均に対す
る一対のｔ-試験により統計的分析を行った。薬剤また
は賦形剤の％阻害を次のように計算した：
【００９３】
【数２】
【００９４】
【表２】
【００９５】６．モルモットのＦＭＬＰ誘発された皮膚
水腫に対する経口投与された化合物の効果生体内試験のｐ．ｏ． モルモット（６００〜８００ｇ）を一夜断食させ、賦形
剤（１％ Ｔｙｌｏｓｅ ｗ／ｖ、５ｍｌ／ｋｇ）また
は薬剤（１０ｍｇ／ｋｇ；５ｍｌ／ｋｇでの１％ Ｔｙ
ｌｏｓｅ中２ｍｇ／ｍｌ）を経口処置し、４０分後に動
物をペントバルビトンナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ；
ｉ．ｐ．）で麻酔し、そしてペンタミンスカイブルー
（５％ ｗ／ｖ）及び125Ｉ-ＨＳＡ（１μＣｉ／動物）
の混合物０.６ｍｌを注射した（ｉ．ｖ．）。９０分
後、経口予備治療ＦＭＬＰ（５０μｇ／部位）を４つの
異なった部位に注射し（ｉ．ｄ．）、ヒスタミン（１μ
ｇ／部位）及び賦形剤（１００μｌ、ハンクス緩衝塩溶
液中の１％ＤＭＳＯ ｖ／ｖ）を共に２つの異なった部
位で注射した（ｉ．ｄ．）。
【００９６】動物を殺し、そして血液を採取する前に応
答を３０分間発展させた。
【００９７】皮膚部位及び血漿試料をガンマ・カウンタ
ー上で１分間計数した。水腫の度合をμｌ血漿／皮膚部
位として計算した。
【００９８】ＦＭＬＰ／動物に対して得られるμｌ血漿
の４つの値の平均に対するＭａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ
Ｕ-試験により統計的分析を行った。
【００９９】
【表３】
【０１００】新規な活性化合物は不活性の、非毒性の、
製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を用いて公知の方法
で通常の調製物例えば錠剤、被覆された錠剤、丸剤、顆
粒、アエロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転
化し得る。これに関連して、治療的に活性な化合物は各
々の場合に全体の混合物の約０.５〜９０重量％の濃度
で、即ち示される投与範囲を達成させるに十分な量で存
在させ得る。
【０１０１】調製物は例えば、適当ならば乳化剤及び／
または分散剤を用いて溶媒及び／または賦形剤で活性化
合物を増量することにより製造され、ここに例えば希釈
剤として用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶
媒を使用し得る。
【０１０２】投与は常法により、好ましくは経口または
非経口的に、殊に舌下または静脈内で行う。
【０１０３】非経口投与の場合、活性化合物の溶液は適
当な溶液賦形剤を用いて使用し得る。
【０１０４】一般に、静脈内投与の際に有効な効果を達
成させるために約０.００１〜１０、好ましくは約０.０
１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与し、そして経口投与の
際には投与量は約０.０１〜２５、好ましくは０.１〜１
０ｍｇ／ｋｇ体重であることが有利であると判明した。
【０１０５】これにもかかわらず、薬剤に対する個々の
挙動に関する上記の量は、殊に体重または施用経路のタ
イプ、その調製の仕方及び投与を行う時間または間隔に
依存して逸脱することが必要であり得る。かくてある場
合に上記の最少量より少なくても十分であるし、一方他
の場合には上記の上限を越えなければならない。比較的
大量の投与の場合、これらのものを１日にわたって数回
の個々の投与に分割することが推奨される。
【０１０６】溶媒 Ｉ 石油エーテル：酢酸エチル ６：１ II 石油エーテル：酢酸エチル ５：１ III 石油エーテル：酢酸エチル ５：２ IV ジクロロメタン：メタノール ９５：５ Ｖ ジクロロメタン：メタノール ９：１ VI ジクロロメタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド出発化合物
【０１０７】
【実施例】
実施例Ｉ ２′-ヒドロキシ-３-オキソ-４′-［テトラヒドロ-２Ｈ
-ピラン-２-イル）オキシ］ベンゼンブタン酸メチルエ
ステル
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】２′,４′-ジヒドロキシ-３-オキソ-ベン
ゼンブタン酸メチルエステル２０.０ｇ（０.０８９モ
ル）をジクロロメタン／テトラヒドロフラン（９５：
５）２００ｍｌ及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン９.２
ｍｌ（０.１モル）に溶解し、続いてｐ-トルエンスルホ
ン酸１０ｍｇを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し
た。ＮａＨＣＯ3溶液４００ｍｌを加え、有機層を分離
し、そして水で３回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4を用
いて乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をジエチル
エーテルから再結晶した。
【０１１０】収量：１３.４ｇ（理論値の４９％） Ｒｆ＝０.５５、Ｉ 実施例II ４-ベンジルオキシ-２-ヒドロキシアセトフェノン
【０１１１】
【化２７】
【０１１２】等価量の２,４-ジヒドロキシアセトフェノ
ン１５２.１５ｇ（１.０モル）及び臭化ベンジル１１
８.９ｍｌ（１.０モル）をアセトン１.２リットルに溶
解し、炭酸カリウム１３８ｇを加え、そして混合物を還
流下で５時間撹拌した。続いてこのものを濾別し、母液
を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルから
再結晶した。
【０１１３】収量：１９７ｇ（８１％） Ｒｆ＝０.８２、III 実施例III ６-ベンジルオキシ-３-メチル-２-（４-メチルベンゾイ
ル）ベンゾ［ｂ］フラン
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】等価量の４-ベンジルオキシ-２-ヒドロキ
シ-アセトフェノン１３７.７ｇ（０.４７モル）及びω-
ブロモ-４-メチルアセトフェノン１００ｇ（０.４７モ
ル）をＫ2ＣＯ3 ６５ｇの存在下にてアセトン７００ｍ
ｌ中で還流下で１２時間撹拌した。混合物を濾別し、溶
媒を真空中で除去し、そして残渣をジエチルエーテルか
ら再結晶した。
【０１１６】収量：９４ｇ（５６％） Ｒｆ＝０.６３、II 実施例IV ６-ベンジルオキシ-３-ブロモ-メチル-２-（４-メチル
ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン
【０１１７】
【化２９】
【０１１８】実施例IIIからの化合物３９.１ｇ（０.１
１モル）を四塩化炭素５００ｍｌに溶解し、Ｎ-ブロモ
スクシンイミド２１.５ｇ（０.１２モル）を加え、混合
物を過酸化ジベンゾイル０.３ｇで処理し、そして還流
下で１２時間加熱した。混合物を熱時濾過し、溶媒を真
空中で留去し、そして残渣をクロマトグラフィーにより
精製した。
【０１１９】収量：１９.４ｇ（４１％） Ｒｆ＝０.８、VI 実施例Ｖ及びVI ６-ベンジルオキシ-２-（４-メチルベンゾイル）-３-ベ
ンゾフラン-カルボキシアルデヒド（Ｖ）
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】ＤＭＳＯ ６０ｍｌ中のＮａＨＣＯ3 １
０.４ｇをアルゴン下で１５０℃に加熱した。ＤＭＳＯ
６０ｍｌに溶解した６-ベンジルオキシ-３-ブロモ-メ
チル-２-（４-メチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン
７.０ｇ（１６ミリモル）を１分以内に加えた。１５０
℃で１５分後、混合物を氷上に注ぎ、続いて酢酸エチル
／ジエチルエーテル（１：１）で３回抽出した。有機相
をＨ2Ｏで２回、ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、そしてＭ
ｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして
残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２２】収量：５.４ｇ（９１％） Ｒｆ＝０.７４、VI 固体の状態の臭化ベンジル（実施例IV）を加えることに
より、６-ベンジルオキシ-３-ヒドロキシメチル-２-
（４-メチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン（VI）を
異なった収量で単離した。
【０１２３】
【化３１】
【０１２４】Ｒｆ：０.１７、II 実施例VII ２′-ヒドロキシ-３-オキソ-５′-［（テトラヒドロ-２
Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ］ベンゼンブタン酸メチル
【０１２５】
【化３２】
【０１２６】化合物を実施例Ｉの方法と同様に製造し
た。
【０１２７】収率：５６％ Ｒｆ＝０.５８製造実施例 ２-（４-ブロモ-ベンゾイル）-６-［（テトラヒドロ-２
Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ］-３-ベンゾフランプロパ
ン酸メチルエステル
【０１２８】
【化３３】
【０１２９】等価量の２′-ヒドロキシ-３-オキソ-４′
-［（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ］ベ
ンゼンブタン酸メチルエステル１.５ｇ（４.９ミリモ
ル）及びω-ブロモ-４-ブロモアセトフェノン１.３５ｇ
（４.９ミリモル）をアセトン５０ｍｌに溶解し、そし
て炭酸カリウム１.３５ｇ（９.７ミリモル）を加えた。
懸濁液を還流下で１６時間加熱した。混合物を濾過し、
溶媒を真空中で留去し、そして残渣を酢酸エチル中に取
り入れた。有機相を水で３回、ＮａＣｌ溶液で１回洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。
更に残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル６０）によ
り精製した。
【０１３０】収量：１.５４ｇ（６５.１％） Ｒｆ＝０.５３、Ｉ 実施例１の方法と同様にして表１及び２に示す化合物を
製造した：
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】
【表６】
【０１３４】実施例２７ ２-（４-ブロモ-ベンゾイル）-６-ヒドロキシ-３-ベン
ゾフランプロパン酸メチルエステル
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】２-（４-ブロモ-ベンゾイル）-６-［（テ
トラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ-３-ベンゾフ
ランプロパン酸メチルエステル４.２ｇ（８.６４ミリモ
ル）をメタノール１００ｍｌに溶解し、そしてｐ-トル
エンスルホン酸１０ｍｇを加えた。懸濁液を室温で２時
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、そして水で２回、ＮａＨＣＯ3溶液で１回及びＮａ
Ｃｌ溶液で１回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて
乾燥し、真空中で濃縮し、そして残渣を更にクロマトグ
ラフィー（シリカゲル６０）により精製した。
【０１３７】実施例２７の方法と同様にして表３に示す
化合物を製造した：
【０１３８】
【表７】
【０１３９】
【表８】
【０１４０】
【表９】
【０１４１】実施例５１ ６-ヒドロキシ-２-（４-メチル-ベンゾイル）-３-ベン
ゾフランプロパン酸
【０１４２】
【化３５】
【０１４３】実施例４１からの化合物１.５ｇ（４.４ミ
リモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）
５０ｍｌに溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ溶液５.５ｍ
ｌを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、水に溶解
し、そして１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿を濾別し、水で
数回洗浄し、そして真空中で乾燥した。
【０１４４】収量：１.４ｇ（９７％） Ｒｆ：０.２９、Ｖ 実施例５１の方法と同様にして表４に示す化合物を製造
した：
【０１４５】
【表１０】
【０１４６】
【表１１】
【０１４７】実施例６５ ２-（４-シアノ-ベンゾイル）-６-メトキシ-３-ベンゾ
フラン-プロパン酸メチルエステル
【０１４８】
【化３６】
【０１４９】実施例３３からの化合物０.２ｇ（０.５７
モル）をアセトン１０ｍｌに溶解し、続いて炭酸カリウ
ム１００ｍｇ及びジメチル硫酸０.０５４ｍｌ（０.５７
ミリモル）を加えた。混合物を還流下で１時間加熱し、
溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジエチルエーテル
で数回洗浄した。更に適当ならば生成物をクロマトグラ
フィーにより精製した。
【０１５０】収量：０.１３ｇ（６３％） Ｒｆ＝０.６０、III 実施例６５の方法と同様にして表５に示す化合物を製造
した：
【０１５１】
【表１２】
【０１５２】
【表１３】
【０１５３】
【表１４】
【０１５４】
【表１５】
【０１５５】
【表１６】
【０１５６】
【表１７】
【０１５７】実施例１１８ ６-メトキシ-２-（４-テトラゾリル-ベンゾイル）-３-
ベンゾフラン-プロパン酸メチルエステル
【０１５８】
【化３７】
【０１５９】実施例６５からの化合物０.９５ｇ（２.６
２ミリモル）をＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム０.
８５ｇ（１３.１ミリモル）及びトリエチルアミン塩酸
塩１.８０ｇ（１３.１ミリモル）を加え、そして混合物
を還流下で２４時間加熱した。室温で冷却後、混合物を
ジエチルエーテルで希釈し、続いてＨ2ＳＯ4（１Ｍ）で
３回、水で３回及びＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機
相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶媒を真空中で除去
し、そして残渣をジクロロメタン／メタノール（９：
１）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６０】収量：０.７９ｇ（７４％） Ｒｆ：０.０９、Ｖ 実施例１１９ ６-クロロ-２-（４-テトラゾリル-ベンゾイル）-３-ベ
ンゾフラン-プロパン酸メチルエステル
【０１６１】
【化３８】
【０１６２】実施例１１８の方法と同様にして表題の化
合物を製造し得た。
【０１６３】実施例１２０ ６-ヒドロキシ-２-（４-メチル-ベンゾイル）-３-ベン
ゾフラン-プロパン酸メチルエステル
【０１６４】
【化３９】
【０１６５】実施例５１からの酸０.４ｇ（１.２３ミリ
モル）をトリクロロメタン２５ｍｌに溶解し、そしてｐ
-トルエンスルホン酸１.２ｇ及びエタノール５ｍｌを加
えた。混合物を水分離器を用いて還流下で２４時間撹拌
した。続いて混合物を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥し、そして真空中で濃縮した。
【０１６６】収量：定量的 Ｒｆ：０.５７、IV 実施例１２０の方法と同様にして表６に示す化合物を製
造した：
【０１６７】
【表１８】
【０１６８】実施例１２４ ６-ヒドロキシ-２-（４-メチル-ベンゾイル）-３-ベン
ゾフランプロパンアミド
【０１６９】
【化４０】
【０１７０】実施例５１からの酸０.５ｇ（１.５４ミリ
モル）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、１,１′-カルボニル-
ビス-１Ｈ-イミダゾール１.０６ｇ（６.５５ミリモル）
を加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。続い
てＮＨ3ガスを導入パイプを用いて２時間加えた。更に
室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で留去した。残
渣を酢酸エチル中に取り入れ、そして水で３回、ＮａＨ
ＣＯ3溶液で１回及びＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして溶媒を真空中
で除去した。
【０１７１】収量：定量的 Ｒｆ：０.４２、Ｖ 実施例１２４の方法と同様にして表７に示す化合物を製
造した：
【０１７２】
【表１９】
【０１７３】実施例１３２ ６-ベンジルオキシ-２-（４-メチル-ベンゾイル）-３-
［３-オキソ-３-（１-ピロリジニル）プロペニル］ベン
ゾ［ｂ］フラン
【０１７４】
【化４１】
【０１７５】実施例Ｖからの化合物をＴＨＦ５ｍｌに溶
解し、−７０℃に冷却し、そしてｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサ
ン中２.５Ｍ溶液）０.８ｍｌ（２.０ミリモル）を滴下
しながら加えた。続いて混合物を−７０℃で３０分間撹
拌し、そしてＴＨＦ５ｍｌに溶解した０,０-ジエチル-
［２-オキソ-２-（１-ピロリジニル）エチル］ホスホン
酸エステル０.５０ｇ（２.０ミリモル）を滴下しながら
加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、冷却浴を除去
した。０℃に加温した後、ＮＨ4Ｃｌ溶液１０ｍｌを加
えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で３
回、ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ4を用
いて乾燥した。溶媒を留去し、そして残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製した。
【０１７６】収量：０.４５ｇ（７２％） Ｒｆ：０.５１、IV 実施例１３２の方法と同様にして表９に示す化合物を製
造した：
【０１７７】
【表２０】
【０１７８】実施例１３５ ５-ヒドロキシ-２-（４-メチル-ベンゾイル）-３-ベン
ゾフラン-プロピオン酸メチル
【０１７９】
【化４２】
【０１８０】表題の化合物を実施例VIIの化合物から出
発して工程Ａにより製造した。
【０１８１】
【表２１】
【０１８２】
【表２２】
【０１８３】
【表２３】
【０１８４】
【表２４】
【０１８５】
【表２５】
【０１８６】
【表２６】
【０１８７】
【表２７】
【０１８８】
【表２８】
【０１８９】
【表２９】
【０１９０】
【表３０】
【０１９１】
【表３１】
【０１９２】
【表３２】
【０１９３】
【表３３】
【０１９４】
【表３４】
【０１９５】
【表３５】
【０１９６】
【表３６】
【０１９７】実施例６５の方法と同様にして表１５に示
す化合物を製造した：
【０１９８】
【表３７】
【０１９９】実施例２５１ ２-（４-クロロ-ベンゾイル）-６-メトキシ-３-ベンゾ
フランプロピオニトリル
【０２００】
【化４３】
【０２０１】実施例２５０からの化合物０.４９ｇ（１.
４５ミリモル）をメタノール１０ｍｌ中に懸濁させ、そ
して木炭担持パラジウム触媒（５％）６０ｍｇの存在下
にて３.５バール及び室温で１時間水添した。触媒を濾
別し、そして残渣を蒸発させた。更に適当ならば生成物
をクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０２】収率：７１％ Ｒｆ＝０.４０、II 実施例２５２ ２-（４-クロロ-ベンゾイル）-６-ヒドロキシ-３-ベン
ゾフランプロピオニトリル
【０２０３】
【化４４】
【０２０４】表題の化合物を実施例２５１により製造し
た。
【０２０５】実施例２５３ （４-クロロ-フェニル）-｛６-メトキシ-３-［２-（２
Ｈ-テトラゾル-５-イル）-エチル］-ベンゾフラン-２-
イル｝-メタノン
【０２０６】
【化４５】
【０２０７】実施例２５１からの化合物０.２ｇ（０.５
９ミリモル）をキシレン５ｍｌに溶解し、そして塩化ト
リブチルスズ０.１７ｍｌ（０.５９ミリモル）及びアジ
化ナトリウム３８.４ｍｇを加えた。生じた混合物をア
ルゴン雰囲気下にて８０℃で３日間加熱した。混合物を
周囲温度に冷却した後、このものを撹拌しながら氷冷
し、ＨＣｌガスで飽和した乾燥メタノール１０ｍｌに加
えた。真空中で濃縮する前に混合物を９０分間撹拌し
た。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０８】収率：４９％ Ｒｆ：０.０２、Ｖ 実施例２５４ ３-［２-（４-クロロ-ベンゾイル）-６-［（テトラヒド
ロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）オキシ］-ベンゾフラン-３-
イル］-Ｎ-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-
プロピオンアミド
【０２０９】
【化４６】
【０２１０】実施例４からの酸３.０ｇ（７.０ミリモ
ル）をアセトニトリル１０ｍｌ／ピリジン１０ｍｌの混
合物に溶解し、そして２-アミノ-２-メチルプロパノー
ル６２３ｍｇ（７.０ミリモル）、トリエチルアミン２.
９ｍｌ（２１.０ミリモル）及びテトラクロロメタン２.
０３ｍｌ（２１.０ミリモル）を加えた。アセトニトリ
ル１０ｍｌ／ピリジン１０ｍｌの混合物に溶解したトリ
フェニルホスフィン５.５ｇ（２１.０ミリモル）を滴下
しながら加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を
水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相
をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、
そして溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン
／メタノール（９：１）を用いてクロマトグラフィーに
より精製した。
【０２１１】収量：２.４２ｇ（７２％） Ｒｆ：０.６４、Ｖ 実施例２５５ （４-クロロ-フェニル）-｛３-［２-（４,４-ジメチル-
４,５-ジヒドロ-オキサゾル-２-イル）-エチル］-６-ヒ
ドロキシベンゾフラン-２-イル｝-メタノン
【０２１２】
【化４７】
【０２１３】塩化チオニル０.５８ｍｌ（８ミリモル）
を撹拌しながら実施例２５４からの化合物１.０ｇ（２.
０ミリモル）に滴下して加えた。混合物を室温で１２時
間撹拌し、そして過剰の塩化チオニルを真空中で除去し
た。残渣を水中に取り入れ、そして溶液のpＨ値を１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を加えることによりpＨ＝８に調
整した。水相をエチルエーテルで３回抽出し、そして溶
媒を真空中で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。
【０２１４】実施例２５６ ２-｛２-（４-クロロ-ベンゾイル）-３-［２-（４,４-
ジメチル-４,５-ジヒドロ-オキサゾル-２-イル）-エチ
ル］-ベンゾフラン-６-イルオキシ｝-アセトアミド
【０２１５】
【化４８】
【０２１６】表題の化合物を実施例６５により製造し
た。
【０２１７】カルボン酸とＮａＯＨとの反応により表１
７に示す化合物を製造した。
【０２１８】
【表３８】
【０２１９】実施例６５と同様にして表１８に示す化合
物を製造した：
【０２２０】
【表３９】
【０２２１】
【表４０】
【０２２２】
【表４１】
【０２２３】
【表４２】
【０２２４】
【表４３】
【０２２５】
【表４４】
【０２２６】実施例１２０の方法と同様にして表２０に
示す化合物を製造した：
【０２２７】
【表４５】
【０２２８】実施例２８９ ２-［２-（４-クロロ-ベンゾイル）-３-（２-シアノ-エ
チル）-ベンゾフラン-６-イル-オキシ］-アセトアミド
【０２２９】
【化４９】
【０２３０】表題の化合物を実施例６５により製造し
た。
【０２３１】実施例２９０ ３-［２-（４-クロロ-ベンゾイル）-６-ヒドロキシ-ベ
ンゾフラン-３-イル］-プロピオヒドロキサム酸
【０２３２】
【化５０】
【０２３３】実施例５８からの酸０.９ｇ（２.６ミリモ
ル）をＴＨＦに溶解した。カルボニルジイミダゾール
１.８５ｇ（１１.１ミリモル）を加え、そして反応混合
物を室温で１２時間撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸
塩０.３６ｇ（５.２２ミリモル）を加え、そして混合物
を更に６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして
残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水で３回、Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で１回及びＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。
有機相をＮａＳＯ4で乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。残渣を更にクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３４】収量：１４０ｍｇ（１５％） Ｒｆ：０.２９、Ｖ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
【０２３５】１．一般式
【０２３６】
【化５１】
【０２３７】式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異な
り、かつ水素、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたは式−ＯＲ4、−ＳＲ5もし
くは−ＮＲ6Ｒ7の基を表わし、ここにＲ6は水素または
炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表わし、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は同一もしくは相異
なり、かつ水素、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル、またはＮ、Ｓ及びＯよりなる群からのヘテロ原子
３個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、ニトロまたは
各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアルコキシカルボニルよりなる群か
らの同一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよ
い５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環を表わすか、
式
【０２３８】
【化５２】
【０２３９】の残基を表わすか、或いは各々炭素原子８
個までを有し、かつ各々随時トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロ
キシ、各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはア
シルまたはＮ、Ｓ及びＯよりなる群からのヘテロ原子３
個までを有し、かつ芳香族環が融合し得る５〜７員の飽
和もしくは不飽和の複素環、Ｎ-メチル置換されたイミ
ダゾリル、式
【０２４０】
【化５３】
【０２４１】の残基またはフェニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基で１〜３置換されていてもよ
く、ここに全ての環は随時ニトロ、ハロゲン、カルボキ
シまたは各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキレンもしくはアルコキシカルボニルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜３置
換されていてもよいか、またはアルキルもしくはアルケ
ニルは式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基で置換される直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニレンを表わし、
ここにＲ8及びＲ9は同一もしくは相異なり、かつフェニ
ル、アダマンチル、炭素原子３〜７個を有するシクロア
ルキル、ベンジル、水素、ホルミル、各々炭素原子６個
までを有し、かつ随時カルボキシ、ヒドロキシまたは炭
素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニルで置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わすか、Ｒ
8及びＲ9は窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和もし
くは不飽和の複素環を形成するか、或いはＲ4はヒドロ
キシル基、ジフルオロメチルまたは式−ＳＯ2−Ｘの基
の保護基を表わし、ここにＸはトリフルオロメチル、フ
ェニルまたは炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｔは酸素または硫黄原子
を表わし、Ｖは各々炭素原子２〜８個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンを表わ
し、Ｗはシアノ、テトラゾリルまたは式−ＣＯ−Ｒ10、
−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ13−ＳＯ2−Ｒ14もし
くはＰＯ（ＯＲ15）（ＯＲ16）の基、或いは式
【０２４２】
【化５４】
【０２４３】の残基を表わし、ここにＲ10はヒドロキシ
ル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルオキシま
たは炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシを表わし、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は同一もし
くは相異なり、かつ水素、フェニル、または各々炭素原
子６個までを有し、かつ随時ヒドロキシルで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アシルを表わすか、Ｒ11は水素を表わすし、そしてＲ12
はヒドロキシルを表わすか、或いはＲ11及びＲ12は窒素
原子と一緒になって５または６員の飽和複素環を形成
し、Ｒ14は炭素原子６個までを有し、随時フェニルまた
はトリフルオロメチルで置換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは随時ハロ
ゲン、シアノ、ニトロまたは炭素原子６個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの置
換基で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ15及
びＲ16は同一もしくは相異なり、かつ水素または炭素原
子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わし、Ｒ3はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、テ
トラゾリル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、
カルボキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアシルまたは式−ＮＲ17
Ｒ18、−（Ｏ）aＳＯ2−Ｒ19もしくは−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ2
1の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で
１〜３置換されるフェニルを表わし、ここにａは０また
は１の数を表わし、Ｒ17及びＲ18はＲ11及びＲ12に対し
て上に示す意味を有し、かつ後者のものと同一である
か、または相異なるか、或いはＲ17は水素を表わし、Ｒ
18は炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシルを表わし、Ｒ19は上記のＲ14の意味を有し、か
つ後者のものと同一であるか、または相異なり、そして
Ｒ20及びＲ21は上記のＲ11及びＲ12の意味を有し、かつ
後者のものと同一であるか、または相異なる、のベンゾ
フラニル-及び-チオフェニル-アルカン-カルボン酸誘導
体。
【０２４４】２．Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なり、
かつ水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロ
メチルまたは式−ＯＲ4、−ＳＲ5もしくは−ＮＲ6Ｒ7の
基を表わし、ここにＲ6が水素、または炭素原子３個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が同一もしくは相異なり、かつ水
素、随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ
または各々炭素原子５個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシカルボニルよりな
る群からの同一もしくは相異なる置換基で置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、キノリル、ピリジル、イミダゾリ
ル、１,３-チアゾリルまたはチエニルを表わすか、式
【０２４５】
【化５５】
【０２４６】の残基を表わすか、或いは各々炭素原子６
個までを有し、かつ随時トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、各々炭素原子５個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルコキシカルボ
ニルもしくはアシルまたは芳香環を融合し得るキノリ
ル、ピリジル、ピラゾリル、１,３-チアジアゾリルもし
くはチエニル、イミダゾリルもしくはＮ-メチル置換さ
れたイミダゾリル、式
【０２４７】
【化５６】
【０２４８】の残基或いはフェニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基で１〜３置換されていてもよ
く、ここに全ての環が随時ニトロ、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、カルボキシまたは各々炭素原子５個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシカルボニルよりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基で１〜２置換されていてもよいか、或いはアル
キルまたはアルケニレンが式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基で置
換される直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
ケニレンを表わし、ここにＲ8及びＲ9が同一もしくは相
異なり、かつフェニル、アダマンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、ベンジル、ホルミル、水素、各々
炭素原子５個までを有し、かつ随時カルボキシ、ヒドロ
キシまたは炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
表わすか、Ｒ8及びＲ9が窒素原子と一緒になってモルホ
リニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニ
ル環を形成するか、或いはＲ4がアセチル、ベンジル、
テトラヒドロフラニル、ジフルオロメチルまたは式−Ｓ
Ｏ2−Ｘの基を表わし、ここにＸがトリフルオロメチ
ル、フェニルまたはメチルを表わし、Ｔが酸素または硫
黄原子を表わし、Ｖが各々炭素原子２〜６個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレン
を表わし、Ｗがシアノ、テトラゾリルまたは式−ＣＯ−
Ｒ10、−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14
もしくはＰＯ（ＯＲ15）（ＯＲ16）の基、或いは式
【０２４９】
【化５７】
【０２５０】の残基を表わし、ここにＲ10がヒドロキシ
ル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシまたは炭素原子６個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表わし、Ｒ11、Ｒ
12及びＲ13が同一もしくは相異なり、かつ水素、フェニ
ル、各々炭素原子４個までを有し、かつ随時ヒドロキシ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアシルを表わすか、Ｒ11が水素を表わし、
そしてＲ12がヒドロキシルを表わすか、或いはＲ11及び
Ｒ12が窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジ
ニルまたはモルホリニル環を形成し、Ｒ14が炭素原子５
個までを有し、随時フェニルまたはトリフルオロメチル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わすか、或いは随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、ニトロまたは炭素原子４個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの置換
基で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ15及び
Ｒ16が同一もしくは相異なり、かつ水素または炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、Ｒ3がヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、テトラゾリル、各々炭素原子６個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルまたは式−ＮＲ17Ｒ18、−（Ｏ)a−ＳＯ2−Ｒ19もし
くは−ＳＯ2−ＮＲ20Ｒ21の基よりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基で１〜３置換されてもよいフェニ
ルを表わし、ここにａが０または１の数を表わし、Ｒ17
及びＲ18がＲ11及びＲ12に対して上に示す意味を有し、
かつ後者と同一であるか、または相異なるか、Ｒ17が水
素を表わし、Ｒ18が炭素原子６個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルを表わし、Ｒ19が上記のＲ14の
意味を有し、かつ後者のものと同一であるか、または相
異なり、そしてＲ20及びＲ21が上記のＲ11及びＲ12の意
味を有し、かつ後者のものと同一であるか、または相異
なる、上記１に記載のベンゾフラニル-及び-チオフェニ
ル-アルカン-カルボン酸誘導体。
【０２５１】３．Ｒ1が水素を表わし、Ｒ2がフッ素、塩
素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチルまたは式−ＯＲ
4もしくは−ＮＲ6Ｒ7の基を表わし、ここにＲ4が式−Ｓ
Ｏ2Ｘの基を表わし、ここにＸがフェニル、トリフルオ
ロメチルまたはメチルを表わすか、或いはＲ4が水素、
随時フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロまたは各々炭
素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシカルボニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよいジフ
ルオロメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、アセ
チル、シクプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、キノリル、ピリジル、イミダゾリルま
たはチエニルを表わすか、式
【０２５２】
【化５８】
【０２５３】の残基を表わすか、或いは各々炭素原子５
個までを有し、かつ各々随時トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、各々炭素原子５個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルコキシカルボニル
もしくはアシルまたは芳香族環が融合し得るキノリル、
イミダゾリルもしくはＮ-メチル置換されたイミダゾリ
ル、ピリジル、または式
【０２５４】
【化５９】
【０２５５】の残基或いはフェニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基で１〜２置換されていてもよ
く、ここに全ての環が随時ニトロ、フッ素、塩素、臭
素、カルボキシまたは各々炭素原子４個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシカ
ルボニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基
で１〜２置換されていてもよいか、或いはアルキルまた
はアルケニレンが式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基で置換される
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニレン
を表わし、ここにＲ8及びＲ9が同一もしくは相異なり、
かつ随時カルボキシ、ヒドロキシまたは炭素原子３個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいフェニル、ベンジル、アダ
マンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ホルミ
ル、水素、各々炭素原子５個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わすか、或
いはＲ8及びＲ9が窒素原子と一緒になってモルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニル環
を形成し、Ｒ6が水素、メチルまたはエチルを表わし、
Ｒ7が水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｔが酸素ま
たは硫黄原子を表わし、Ｖが各々炭素原子２〜５個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケ
ニレンを表わし、Ｗがシアノ、テトラゾリルまたは式−
ＣＯ−Ｒ10、−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ13−ＳＯ
2Ｒ14もしくはＰＯ（ＯＲ15）（ＯＲ16）の基、或いは
式
【０２５６】
【化６０】
【０２５７】の残基を表わし、ここにＲ10がヒドロキシ
ル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシまたは炭素原子５個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表わし、Ｒ11、Ｒ
12及びＲ13が同一もしくは相異なり、かつフェニル、水
素、各々炭素原子４個までを有し、かつ随時ヒドロキシ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアシルを表わすか、Ｒ11が水素を表わし、
そしてＲ12がヒドロキシルを表わすか、或いはＲ11及び
Ｒ12が窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジ
ニルまたはモルホリニル環を形成し、Ｒ14が炭素原子４
個までを有し、随時フェニルまたはトリフルオロメチル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わすか、或いは随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、ニトロまたは炭素原子３個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの置換
基で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ15及び
Ｒ16が同一もしくは相異なり、かつ水素または炭素原子
５個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、Ｒ3がヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、テトラゾリル、各々炭素原子６個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシ
ルまたは式−ＮＲ17Ｒ18、−（Ｏ)a−ＳＯ2−Ｒ19もし
くは−ＳＯ2−ＮＲ20Ｒ21の基よりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基で１〜３置換されてもよいフェニ
ルを表わし、Ｒ17及びＲ18がＲ11及びＲ12に対して上に
示す意味を有し、かつ後者と同一であるか、または相異
なるか、Ｒ17が水素を表わし、Ｒ18が炭素原子５個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを表わし、Ｒ
19が上記のＲ14の意味を有し、かつ後者のものと同一で
あるか、または相異なり、そしてＲ20及びＲ21が上記の
Ｒ11及びＲ12の意味を有し、かつ後者のものと同一であ
るか、または相異なる、上記１に記載のベンゾフラニル
-及び-チオフェニル-アルカン-カルボン酸誘導体。
【０２５８】４．病気を防除するための上記１〜３のい
ずれかに記載のベンゾフラニル-及び-チオフェニル-ア
ルカン-カルボン酸誘導体。
【０２５９】５．［Ａ］一般式（II）
【０２６０】
【化６１】
【０２６１】式中、Ｒ1、Ｔ、Ｗ及びＶは上記の意味を
有し、Ｒ22は式−ＯＲ4′の基を表わし、ここにＲ4′は
上記のＲ4の意味を有するが、水素は表わさない、の化
合物を不活性溶媒中及び塩素の存在下にて常法による環
化下で一般式（III） Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−Ｙ （III） 式中、Ｒ3は上記の意味を有し、そしてＹは代表的な脱
離基例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシルまたはメチレー
ト、好ましくは臭素を表わす、の化合物と反応させ、
［Ｂ］Ｖがアルケニルを表わす場合、一般式（IV）
【０２６２】
【化６２】
【０２６３】式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ22は上記の意味
を有する、の化合物を最初に不活性溶媒中及び触媒の存
在下におけるＮ-ブロモスクシンイミドとの反応により
一般式（Ｖ）
【０２６４】
【化６３】
【０２６５】式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ16は上記の意味
を有する、の化合物に転化させ、次に続いて一般式（V
I）
【０２６６】
【化６４】
【０２６７】式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ22は上記の意味
を有する、の化合物に加水分解し、最後の工程で不活性
溶媒中及び塩基の存在下で一般式（VII） （ＯＲ23）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12 （VII） 式中、Ｒ11及びＲ12は上記の意味を有し、Ｒ23はＣ1〜
Ｃ4-アルキルを表わす、の化合物と反応させ、遊離のヒ
ドロキシル官能基（Ｒ4＝Ｈ）の場合、保護基を常法に
より除去し、酸の（Ｒ10＝ＯＨ）の場合、エステルを加
水分解し、エステルの変法（Ｒ10＝ＯＨ）の場合、酸を
常法により触媒の存在下で適当なアルコールを用いてエ
ステル化し、そしてアシド及びスルホンアミド（Ｒ4／
Ｒ5／Ｒ7＝−ＣＯＮＲ8Ｒ9／Ｗ＝−ＣＯＮＲ11Ｒ12／−
ＣＯＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14）の場合、式（VIII）のアミン
または式（IX）のスルホンアミン ＨＮ−Ｒ24Ｒ25 （VIII） Ｈ−ＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14 （IX） 式中、Ｒ24及びＲ25は上記のＲ8、Ｒ9、Ｒ11及びＲ12の
意味を有し、そしてＲ13及びＲ14は上記の意味を有す
る、を用い、直接エステルから出発するか、または遊離
カルボン酸から出発して適当ならば上のもの及び／また
は補助剤の存在下で続いてスルホンアミド化のアミド化
を行うことを特徴とする、上記１〜３のいずれかに記載
のベンゾフラニル-及びチオフェニル-アルカン-カルボ
ン酸誘導体の製造方法。
【０２６８】６．少なくとも１つの上記１〜３のいずれ
かに記載のベンゾフラニル-及び-チオフェニル-アルカ
ン-カルボン酸誘導体を含む薬剤。
【０２６９】７．急性及び慢性炎症工程を処置及び防除
する際の上記６に記載の薬剤。
【０２７０】８．気道、動脈硬化の急性及び慢性炎症を
処置及び防止し、そして再酸素飽和後の梗塞組織に対す
る損傷を減少させるための上記６ら記載の薬剤。
【０２７１】９．薬剤を製造する際の上記１〜３のいず
れかに記載のベンゾフラニル-及び-チオフェニル-アル
カン-カルボン酸誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウス−ヘルムート・モールス ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク24 (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ45134エツセン・バルトザウム25 (72)発明者 ジヨン−エドワード・バトラー−ランソホ フ ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ５ (72)発明者 マゼン・エス−サイエド ドイツ42113ブツペルタール・フアルケン ベルク39 (72)発明者 グラハム・スタートン イギリス・メイデンヘツド エスエル62デ イダブリユー・ブレイ・ウインザーロード 184 (72)発明者 スチーブ・タドホープ イギリス・バークシヤー エスエル４ ４ ジエイエイチ・ウインザー・ケントンズレ イン47 (72)発明者 トレバー・アブラム イギリス・バツキンガムシヤー・マーロ ウ・マーロウボトム214 (72)発明者 ウエンデイ・ジエイ・マクドナルド−ギブ ソン イギリス・オツクスフオード・ユーエルム ウオリングフオード・コテスモアレイン２

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり、かつ水素、
    ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオ
    ロメチルまたは式−ＯＲ4、−ＳＲ5もしくは−ＮＲ6Ｒ7
    の基を表わし、ここにＲ6は水素または炭素原子４個ま
    でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
    し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は同一もしくは相異なり、かつ水
    素、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル、または
    Ｎ、Ｓ及びＯよりなる群からのヘテロ原子３個までを有
    し、随時ハロゲン、シアノ、ニトロまたは各々炭素原子
    ６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
    しくはアルコキシカルボニルよりなる群からの同一もし
    くは相異なる置換基で置換されていてもよい５〜７員の
    飽和もしくは不飽和の複素環を表わすか、式 【化２】 の残基を表わすか、或いは各々炭素原子８個までを有
    し、かつ各々随時トリフルオロメチル、ジフルオロメチ
    ル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、各々
    炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルまたは
    Ｎ、Ｓ及びＯよりなる群からのヘテロ原子３個までを有
    し、かつ芳香族環が融合し得る５〜７員の飽和もしくは
    不飽和の複素環、Ｎ-メチル置換されたイミダゾリル、
    式 【化３】 の残基またはフェニルよりなる群からの同一もしくは相
    異なる置換基で１〜３置換されていてもよく、ここに全
    ての環は随時ニトロ、ハロゲン、カルボキシまたは各々
    炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキレンもしくはアルコキシカルボニルよりなる群から
    の同一もしくは相異なる置換基で１〜３置換されていて
    もよいか、またはアルキルもしくはアルケニルは式−Ｃ
    Ｏ−ＮＲ8Ｒ9の基で置換される直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルまたはアルケニレンを表わし、ここにＲ8及
    びＲ9は同一もしくは相異なり、かつフェニル、アダマ
    ンチル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、ベ
    ンジル、水素、ホルミル、各々炭素原子６個までを有
    し、かつ随時カルボキシ、ヒドロキシまたは炭素原子６
    個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
    ルボニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルまたはアルケニルを表わすか、Ｒ8及びＲ9
    は窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和もしくは不飽
    和の複素環を形成するか、或いはＲ4はヒドロキシル
    基、ジフルオロメチルまたは式−ＳＯ2−Ｘの基の保護
    基を表わし、ここにＸはトリフルオロメチル、フェニル
    または炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表わし、Ｔは酸素または硫黄原子を表わ
    し、Ｖは各々炭素原子２〜８個を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンを表わし、Ｗ
    はシアノ、テトラゾリルまたは式−ＣＯ−Ｒ10、−ＣＯ
    −ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ13−ＳＯ2−Ｒ14もしくはＰ
    Ｏ（ＯＲ15）（ＯＲ16）の基、或いは式 【化４】 の残基を表わし、ここにＲ10はヒドロキシル、炭素原子
    ３〜７個を有するシクロアルキルオキシまたは炭素原子
    ８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
    を表わし、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は同一もしくは相異な
    り、かつ水素、フェニル、または各々炭素原子６個まで
    を有し、かつ随時ヒドロキシルで置換されていてもよい
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表
    わすか、Ｒ11は水素を表わすし、そしてＲ12はヒドロキ
    シルを表わすか、或いはＲ11及びＲ12は窒素原子と一緒
    になって５または６員の飽和複素環を形成し、Ｒ14は炭
    素原子６個までを有し、随時フェニルまたはトリフルオ
    ロメチルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表わすか、或いは随時ハロゲン、シア
    ノ、ニトロまたは炭素原子６個までを有する直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの置換基で置換
    されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ15及びＲ16は同
    一もしくは相異なり、かつ水素または炭素原子６個まで
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
    Ｒ3はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、テトラゾリ
    ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
    フルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキ
    シ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキ
    シカルボニルもしくはアシルまたは式−ＮＲ17Ｒ18、−
    （Ｏ）aＳＯ2−Ｒ19もしくは−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ2 1の基よ
    りなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜３置
    換されるフェニルを表わし、ここにａは０または１の数
    を表わし、Ｒ17及びＲ18はＲ11及びＲ12に対して上に示
    す意味を有し、かつ後者のものと同一であるか、または
    相異なるか、或いはＲ17は水素を表わし、Ｒ18は炭素原
    子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
    表わし、Ｒ19は上記のＲ14の意味を有し、かつ後者のも
    のと同一であるか、または相異なり、そしてＲ20及びＲ
    21は上記のＲ11及びＲ12の意味を有し、かつ後者のもの
    と同一であるか、または相異なる、のベンゾフラニル-
    及び-チオフェニル-アルカン-カルボン酸誘導体。
  2. 【請求項２】 ［Ａ］一般式（II） 【化５】 式中、Ｒ1、Ｔ、Ｗ及びＶは上記の意味を有し、Ｒ22は
    式−ＯＲ4′の基を表わし、ここにＲ4′は上記のＲ4の
    意味を有するが、水素は表わさない、の化合物を不活性
    溶媒中及び塩素の存在下にて常法による環化下で一般式
    （III） Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−Ｙ （III） 式中、Ｒ3は上記の意味を有し、そしてＹは代表的な脱
    離基例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシルまたはメチレー
    ト、好ましくは臭素を表わす、の化合物と反応させ、
    ［Ｂ］Ｖがアルケニルを表わす場合、一般式（IV） 【化６】 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ22は上記の意味を有する、の
    化合物を最初に不活性溶媒中及び触媒の存在下における
    Ｎ-ブロモスクシンイミドとの反応により一般式（Ｖ） 【化７】 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ16は上記の意味を有する、の
    化合物に転化させ、次に続いて一般式（VI） 【化８】 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ及びＲ22は上記の意味を有する、の
    化合物に加水分解し、最後の工程で不活性溶媒中及び塩
    基の存在下で一般式（VII） （ＯＲ23）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12 （VII） 式中、Ｒ11及びＲ12は上記の意味を有し、Ｒ23はＣ1〜
    Ｃ4-アルキルを表わす、の化合物と反応させ、遊離のヒ
    ドロキシル官能基（Ｒ4＝Ｈ）の場合、保護基を常法に
    より除去し、酸（Ｒ10＝ＯＨ）の場合、エステルを加水
    分解し、エステルの変法（Ｒ10≠ＯＨ）の場合、酸を常
    法により触媒の存在下で適当なアルコールを用いてエス
    テル化し、そしてアシド及びスルホンアミド（Ｒ4／Ｒ5
    ／Ｒ7＝−ＣＯＮＲ8Ｒ9／Ｗ＝−ＣＯＮＲ11Ｒ12／−Ｃ
    ＯＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14）の場合、式（VIII）のアミンま
    たは式（IX）のスルホンアミン ＨＮ−Ｒ24Ｒ25 （VIII） Ｈ−ＮＲ13−ＳＯ2Ｒ14 （IX） 式中、Ｒ24及びＲ25は上記のＲ8、Ｒ9、Ｒ11及びＲ12の
    意味を有し、そしてＲ13及びＲ14は上記の意味を有す
    る、を用い、直接エステルから出発するか、または遊離
    カルボン酸から出発して適当ならば上のもの及び／また
    は補助剤の存在下で続いてスルホンアミド化のアミド化
    を行うことを特徴とする、請求項１に記載のベンゾフラ
    ニル-及びチオフェニル-アルカン-カルボン酸誘導体の
    製造方法。
  3. 【請求項３】 少なくとも１つの請求項１に記載のベン
    ゾフラニル-及び-チオフェニル-アルカン-カルボン酸誘
    導体を含む薬剤。
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