JPH08504802A - スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂-、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ-、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され;Ａｒ¹はフェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、スクアレンシンターゼの阻害剤であり、したがって、コレステロールの低下が有益である医学的症状を治療する場合に有用である。更に、これらの誘導体の製造法、それらを含む薬剤組成物を、それらの医学的用途と一緒に記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体 本発明は、スクアレンシンターゼを阻害するのに有用な複素環式誘導体、それ らの製造法およびそれらを含む薬剤組成物に関する。本発明は、更に、スクアレ ンシンターゼの阻害が望まれる疾患および医学的症状を治療する場合、例えば、 高コレステロール血症およびアテローム硬化症などの疾患または医学的症状を治 療する場合のこのような複素環式誘導体の使用法に関する。 いくつかの異なるクラスの化合物が、血漿中のコレステロール濃度を低下させ ることができる能力を有すると報告された。例えば、コレステロールの生産に不 可欠な酵素ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害する物質は、血清コレステロール濃度 を減少させることが報告された。このクラスの代表的な化合物は、米国特許第４ ，２３１，９３８号明細書に開示されているロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉ ｎ）として知られるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。血清コレステロール を低下させることが報告されている他の物質としては、腸管系において胆汁酸と 錯体形成することによって作用し、したがって「胆汁酸キレート形成剤（ｂｉｌ ｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）」と称されるものがある。多数のこ のような物質は、腸管中で胆汁酸をキレート形成することによって作用すると考 えられる。これは、腸肝系における胆汁酸循環濃度の低下および肝臓での合成に よるコレステロールからの胆汁酸の置換促進を引き起こし、その結果、肝ＬＤＬ 受容体のアップレギュレーションが起こり、したがって循環血中コレステロール 濃度の低下が起こる。 スクアレンシンターゼ（当該技術分野においてスクアレンシンテターゼとも称 する）は、コレステロール生合成の最初の始動反応を触媒するミクロソーム酵素 である。ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）２分子を還元型ニコチンアミドアデ ニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下において縮合させてスクアレ ンを生成する。コレステロールに対するこの始動反応の阻害は、ユビキノン、ド リコールおよびイソペンテニルｔ−ＲＮＡに対する非阻害生合成経路を残すべき である。高コレステロール濃度は、虚血性心臓血管疾患の主要な危険因子の一つ であることが知られている。したがって、スクアレンシンターゼを阻害する薬剤 は、コレステロール濃度の減少が望まれる疾患および医学的症状、例えば、高コ レステロール血症およびアテローム硬化症を治療する場合に有用であるべきであ る。 これまでのところ、スクアレンシンターゼ阻害剤の設計は、基質ファルネシル ピロリン酸（ＦＰＰ）の類似体の製造に的が絞られており、したがってリン基を 有する化合物に的が絞られてきた。例えば、リン含有スクアレンシンターゼ阻害 剤の製造は、公開された欧州特許出願第４０９，１８１号明細書に報告され；そ してスクアレンシンターゼの阻害剤としてのイソプレノイド（ホスフィニルメチ ル）ホスホネートの製造は、ビラー（Ｂｉｌｌｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ． ，１９８８，３１，１８６９に報告されている。最近、ある種のキヌクリジン 誘導がスクアレンシンターゼを阻害することが報告された（ＷＯ９２／１５５７ ９号および米国特許第５，１３５，９３５号明細書）。 本発明は、ある種の複素環式誘導体がスクアレンシンターゼの阻害剤であり、 したがってスクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾患および医学的症状を治療 する場合に有用であるという発見に基づいている。 本発明により、式Ｉ（本明細書中で論及された他の化学式と一緒に以下に示さ れた式） ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣ Ｈ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｃ Ｈ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ −、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合によ り１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され； Ａｒ¹はフェニレン残基であり； Ａｒ²は複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびAｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム 誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立 して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 式Ｉ化合物が１個（または複数の）キラル中心を有する場合、本発明の化合物 は、光学活性体またはラセミ体で存在しうるし且つ単離されうることは理解され る。本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬理効果を有する式Ｉの 化合物の任意の光学活性体またはラセミ体を包含する。光学活性体の合成は、当 該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、ラセミ体 の分割によって、光学活性出発物質からの合成によってまたは不斉合成によって 実施することができる。 更に、式Ｉを有するある種の化合物、例えば、Ａｒ²がヒドロキシ置換基を有 する式Ｉを有する化合物が互変異性現象を示すことがある限りにおいて、本発明 が、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬理効果を有する式Ｉの化合物の任 意の互変異性体を包含することは理解される。 更に、式Ｉを有する若干の化合物は幾何異性体として存在しうるということお よびこのような場合、本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬理効 果を有する任意のこのような異性体を包含するということは理解される。 更に、「アルキル」などの総称がブチルおよびｔ−ブチルなどの直鎖基および 分岐状鎖基両方を含むことは理解されるべきである。しかしながら、「ブチル」 などの具体的な用語が用いられる場合、それは、直鎖すなわち「ノルマル」ブチ ル基に特定され、「ｔ−ブチル」などの分岐状鎖異性体は、意図された場合に特 定して言及される。 Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように結合している場合、式 Ｉ中のキヌクリジン環は、式Ｉａで示された２，３−デヒドロキヌクリジン残基 を含むということは理解される。 複素環式残基Ａｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個また は３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む単環式芳香族複素環；約８〜１０ 個の環原子を有し且つ窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３ 個のヘテロ原子を含む二環式芳香族複素環、特に、前記単環式芳香族複素環のベ ンズ誘導体；並びにベンゼン環に融合されている窒素、酸素および硫黄から選択 される１個、２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む非芳香族５ 員または６員複素環式環から成る二環式複素環を包含する。 複素環式残基は、−ＸＡｒ¹に対して任意の利用可能な環原子によって結合さ れていてよいということは理解される。したがって、複素環式残基は、概して、 環炭素原子によって−ＸＡｒ¹に結合されているということが理解される。特に 、Ｘのいくつかの意味に対して、基-Ａｒ¹−Ｘ−Ａｒ²の安定性が、概して、Ａ ｒ²が環窒素原子によるよりもむしろＡｒ²上の環炭素原子によって−ＸＡｒ¹に 結合されているのが好ましいということを意味することは理解される。概して、 Ａｒ²は−ＸＡｒ¹に対してＡｒ²上の環炭素原子によって結合されていることが 好ましい。 したがって、Ａｒ²の適当な意味としては、例えば、窒素、酸素および硫黄か ら選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員複 素環式環、並びにベンゼン環に融合されている窒素、酸素および硫黄から選択さ れる１個、２個または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員複素環式環 がある。 フェニレン残基であるＡｒ¹の適当な意味としては、１，２−フェニレン、１ ，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがある。 Ａｒ¹またはＡｒ²に存在しうる任意の置換基についての具体的な意味は、例え ば、 アルキルに関しては；（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは第二ブチル； アルケニルに関しては；（２〜４Ｃ）アルケニル、例えば、アリル、プロプ− ２−エニル、ブト−２−エニルまたは２−メチル−２−プロペニル； アルキニルに関しては；（２〜４Ｃ）アルキニル、例えば、プロプ−２−イニ ルまたはブト−２−イニル； アルコキシに関しては；（１〜４Ｃ）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ； アルキルアミノに関しては；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、例えば、メチルア ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ； ジ−アルキルアミノに関しては;ジ−［（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、例えば 、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルア ミノ； アルキルカルバモイルに関しては；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル バモイルまたはＮ−プロピルカルバモイル； ジ−アルキルカルバモイルに関しては；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたは Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル； アルコキシカルボニルに関しては；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル またはプロポキシカルボニル； アルキルチオに関しては；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ ピルチオまたはブチルチオ； アルキルスルフィニルに関しては；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル 、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル ； アルキルスルホニルに関しては；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ ピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル； ハロゲノに関しては；フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード； ハロゲノアルキルに関しては；フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選 択される１個、２個または３個のハロ基と、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチルおよび第二ブチルから選択されるアルキル基とを含 むハロゲノアルキル（特に、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフル オロメチル）； アルカノイルに関しては；ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリル ； アルカノイルオキシムのＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルに関しては；前記 オキシムのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエステル； アルキルウレイドに関しては；Ｎ′−メチルウレイド、Ｎ’−エチルウレイド 、Ｎ′−プロピルウレイド、Ｎ′−イソプロピルウレイドまたはＮ′−ブチルウ レイド；そして アルカノイルアミノに関しては；ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンア ミド、イソプロピオンアミド、ブチルアミドまたはイソブチルアミドである。 Ａｒ¹の具体的な意味は、例えば、１，３−フェニレン残基または１，４−フ ェニレン残基であり、特に、１，４−フェニレン残基である。 Ａｒ²の具体的な意味としては、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリ ジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサ ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリア ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル 、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル（ 例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）、ベンゾジオキサニル（例えば、１，４ −ベンゾジオキサニル）およびベンゾジヒドロフラニルがある。 一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、 −Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−Ｃ Ｈ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−または−ＳＣＨ₂ −（但し、最後の二つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原 子を有していてよい）である。 もう一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂− −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、− ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ− 、−ＳＣＨ₂−または−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により １個または２個の酸素原子を有していてよい）である。 もう一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、− Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＨ−または−ＣＨ₂である。 もう一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−または−Ｃ≡Ｃ−である。 具体的な実施態様において、Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合によ り、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アル ケニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオ キシム誘導体および前記オキシムのＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテル、（１〜 ６Ｃ）アルカノイルアミノ並びにハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択され る１個またはそれ以上の置換基を有していてよい。 概して、Ａｒ¹は、場合により非置換であるかまたは前述のものから独立して 選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていること；および Ａｒ²は、場合により非置換であるかまたは前述のものからの１個、２個または ３個の置換基によって置換されていることが好ましい。 概して、例えば、Ｒ¹はヒドロキシであり且つＲ²は水素であることが好ましい 。 概して、例えば、Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であることが好ましい。 概して、例えば、Ａｒ²は、ピロリル残基、チエニル残基、ピリジル残基、キ ノリル残基および１，３−ベンゾジオキソリル残基から選択されるのが好ましい 。 興味深いＡｒ²の意味としては、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリ ジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサ ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリア ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル 、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル（ 例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）、ベンゾジオキサニル（例えば、１，４ −ベンゾジオキサニル）およびベンゾジヒドロフラニルがあり；それらは、場合 により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ホルミル、アセチ ル、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシム誘導体と前記オ キシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル、 アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジ フルオロメチル並びにトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２ 個の置換基を有していてよい。 興味深いＡｒ¹の意味としては、例えば、非置換１，４−フェニレン残基と、 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ホルミル、アセチル、プロ ピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシム誘導体と前記オキシムの Ｏ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル、アセトア ミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロ メチル並びにトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換 基を有する１，４−フェニレン残基とがある。 Ａｒ²の更に別の意味としては、例えば、場合により、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシ、ブトキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルお よび最後の４種類の基のオキシム誘導体と前記オキシムのＯ−メチル、エチル、 プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル、アセトアミド、プロピオンアミ ド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロメチル並びにトリフル オロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよい２ −チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、 １，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、３− キノリル、２−キノリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−イソキノリル 、３−イソキノリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンズチアゾリル、５−オ キサジアゾリル、２−インドリルおよび３−インドリルがある。 Ｒ¹およびＲ²の特定の意味としては、例えば、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ² が水素であるものがある。 Ｘの特定の意味としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ₂Ｏ−および−Ｏ− がある。 Ａｒ¹の特定の意味としては、１，４−フェニレン残基がある。 Ａｒ²の特定の意味としては、例えば、Ｎ−メチルピロル-２−イル、２−チエ ニル、２−ピリジル、２−キノリルおよび1，３−ベンゾジオキソル−５−イル がある。 特定の実施態様において、Ａｒ¹は非置換１，４−フェニレン残基であり且つ Ａｒ²は、場合により置換された（本明細書注前記に定義の）複素環式残基であ る。 本発明の一つの実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は両方とも水素であり；そし てＸ、Ａｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義された意味のいずれかを有する。 本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素で あり；そしてＸ、Ａｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義された意味のいずれかを有す る。 本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重 結合であるように互いに結合していて;そしてＸ、Ａｒ¹およびＡｒ²は、前記の 定義された意味のいずれかを有する。 本発明の具体的な態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、− ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−Ｎ ＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、− Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ −（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子 を有していてよい）から選択され； Ａｒ¹はフェニレン残基であり、Ａｒ²は複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム 誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立 して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 もう一つの態様において、式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣ Ｈ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｃ Ｈ₂Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（但し、最後の二つの基の硫黄原子は、場合により１ 個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され； Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり； Ａｒ²は複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ 、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（ １〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カル バモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（ １〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（ １〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシ ム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独 立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 更に別の実施態様において、式Ｉ（本明細書中で論及される他の化学式と一緒 に以下に記載された式） ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣ Ｈ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｃ Ｈ₂−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ− （但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を 有していてよい）から選択され； Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり； Ａｒ²は複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（ １〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（ １〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシ ム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独 立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 もう一つの実施態様において、式Ｉ（本明細書中で論及される他の化学式と一 緒に以下に記載された式） ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ₂−から選択され； Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり； Ａｒ²は複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム 誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立 して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 もう一つの実施態様において、式Ｉ（本明細書中で論及される他の化学式と一 緒に以下に記載された式） ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣ Ｈ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｃ Ｈ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ −、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合によ り１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され； Ａｒ¹はフェニレン残基であり； Ａｒ²は複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ 、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル 、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ 、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（ １〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カル バモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（ １〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（ １〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシ ム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独 立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 具体的な興味深い実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であ り；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、 −ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂− 、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および −Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素 原子を有していてよい）から選択され;Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり； Ａｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ 原子を有する５員または６員ヘテロアリール残基であり；そしてＡｒ¹およびＡ ｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ア ルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）ア ルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキ ルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜 ６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキ ルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アル キル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキ ルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前 記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される １個またはそれ以上の置換基を有していてよい。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 特定の実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ｘは、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、− ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＯ−、−Ｏ −、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−から選択さ れ；Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり；Ａｒ²はピリジルであり；そしてＡ ｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２ 〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１ 〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニ ル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６ Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカ ノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ） アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（ １〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換 基を有していてよい。 具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。 具体的な興味深い本発明の化合物は、以下の実施例に記載された化合物（およ びそれらの薬学的に許容しうる塩）を包含し、したがって、本発明のもう一つの 特徴として提供される。特に、本発明は、実施例２、３または５に記載の式Ｉの 化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 本発明の適当な薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陰イオンを与え る無機酸または有機酸に由来する酸付加塩を含む。したがって、本発明の塩の例 としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン 酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸による酸付加塩がある 。更に、適当な薬学的に許容しうる塩としては、［式Ｉの化合物が十分に酸性で ある場合、例えば、式Ｉの化合物がカルボキシなどの酸性置換基を有する場合］ 薬学的に許容しうる陽イオンを与える塩基によって生成されたものがある。適当 な塩基としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、 アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニ ウム塩、または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば 、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン若しくはモル ホリンとの塩がある。 本発明の化合物は、構造的に類似の化合物の製造に適用しうることが既に知ら れている有機化学の標準法によって得ることができる。式Ｉの化合物またはその 薬学的に許容しうる塩の製造のためのこのような方法を、本発明のもう一つの特 徴として提供し、そして下記の好ましい方法によって例証するが、そこにおいて 、種々の総称的な基、例えば、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒ¹およびＡｒ²は以下に定義された 意味のいずれかを有し、Ａｒ¹およびＡｒ²は非置換であってよいしまたは 以下に定義のように置換されていてよい。 （ａ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、ＣＲ¹ −ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が互いに結合している式Ｉ（但し 、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ではないという条件付きである）の化合 物の還元。 還元反応は、例えば、接触水素添加によってまたは適当な還元剤との反応によ って行なうことができる。適当な反応条件としては、例えば、貴金属を含む触媒 を用いる接触水素添加がある。具体的な触媒としては、パラジウム、白金および ニッケル（特に、ラニーニッケルとして知られる微細状態の場合）、並びに貴金 属が炭素などの不活性担体上に担持されている触媒がある。担持触媒の独特の例 はＰｄ／Ｃである。還元反応は、便宜上、溶媒、例えば、エタノールなどのアル コール中において周囲温度（または付近）で、場合により加圧下で行なわれる。 更に適当な反応条件としては、例えば、ジボランなどのボランによる還元があ る。反応は、概して、テトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエーテルなど の不活性溶媒中において、例えば、０〜６０℃の温度で行なわれる。還元中に反 応を周囲温度未満に（例えば、約０℃まで）冷却することが好ましいことがある 。生成されたボランは、酢酸などの有機酸での処理によって加水分解することが でき、その加水分解は０〜６０℃で行なってよいし、加熱（例えば、還流）する ことによって促進させてよい。 Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素であり且つＸが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ− である式Iの化合物は、Ｘを含む残基とのカップリングまたは結合xの形成の前に 、上記のキヌクリジン残基の還元によって製造することができることは理解され る。 （ｂ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である 式Ｉを有する化合物の脱水。 脱水は、硫酸（例えば、濃硫酸）またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用 いて行なうことができる。反応は、便宜上、加熱しながら行なわれ、便宜上、不 活性溶媒を用いる。例えば、反応は、硫酸を用いて約７０〜１３０℃の温度で； またはトルエン若しくはキシレンなどの炭化水素溶媒中においてｐ−トルエンス ルホン酸を用いて還流までの周囲温度で、好ましくは還流させながら行なうこと ができる。脱水は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中においてトリフルオロ酢 酸を用いて（還流温度までの周囲温度で）行なうこともできる。 （ｃ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、Ｚが脱離基である式ＩＩを有する化合物の塩 基による処理。 Ｚの適当な意味としては、例えば、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、 またはメチルスルホニルオキシ基若しくはトルエンスルホニルオキシ基がある。 適当な塩基としては、水酸化物（例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウ ム）およびアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムエ トキシド）がある。 反応は、便宜上、溶媒、好ましくは極性有機溶媒存在下で行なわれる。適当な 溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）または非プロトン性 溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドンがある。反 応は、周囲温度でまたは高温で、例えば、周囲温度〜反応混合物の還流温度の温 度で行なうことができる。この方法は、概して、Ｘが-ＯＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂ −である場合、（ｂ）に記載の方法より好ましい。 式ＩＩを有する化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉの化合物から製造する ことができる。例えば、Ｚがハロゲンである場合、Ｒ¹がヒドロキシであり且つ Ｒ²が水素である式Ｉを有する化合物を適当なハロゲン化リン（例えば、ＰＣｌ₅ 、ＰＢｒ₃またはＰＩ₃）と反応させることができるし、またはＺがクロロである 場合、塩化チオニルとの反応によることができる。Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉ を有する化合物を塩化メシルと反応させて、Ｚがメチルスルホニルオキシである 化合物にすることができるし;塩化トシルと反応させて、Ｚがトルエンスルホニ ルオキシであるようにすることができる。 （ｄ）Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である化合物のための、Ｍが金属 原子またはその誘導体である式ＩＩＩを有する有機金属誘導体とキヌクリジン− ３−オンとの反応。 Ｍの適当な意味としては、例えば、マグネシウムおよびリチウムがある。Ｍが マグネシウムである場合、それは、便宜上、式-ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原 子、例えば、ヨードまたはブロモである）を有する誘導体の形で存在するので、 式ＩＩＩを有する有機金属化合物は「グリニャール試薬」として知られる形であ る。概して、反応は、乾燥ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不 活性溶媒中において冷却しながら行なわれる。例えば、反応は、ほぼ周囲温度か ら反応混合物の還流温度までの温度で行なうことができる。 Ｘが−ＣＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＯ−である場合、カルボニル基は、式ＩＩ Ｉの化合物とキヌクリジン−３−オンとの反応中に、例えば、ケタールとして保 護されることができる。次に、保護基は当該技術分野において周知の方法を用い て除去することができる。 式ＩＩＩを有する化合物は、「ｈａｌ」がハロゲン原子、例えば、ヨードまた はブロモである式ＩＩＩａの化合物から製造することができる。式ＩＩＩａの化 合物は、金属Ｍと直接的に反応することができる。したがって、マグネシウムの 場合、式ＩＩＩを有するグリニャール試薬は、当該技術分野において周知のよう に、「hａｌ」がブロモまたはヨードである式ＩＩＩａの化合物とマグネシウム 削り屑との、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中での反応によって製造するこ とができる。Ｍがリチウムである場合、式ＩＩＩを有する化合物は、当該技術分 野において周知のように、式ＩＩＩａを有する化合物とリチウムとのジエチルエ ーテルなどの不活性溶媒中での反応によって、またはジエチルエーテル若しくは テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中での第二ブチルリチウムなどのアルキル リチウム誘導体との反応によって製造することができる。 式ＩＩＩａを有する化合物は、概して、当該技術分野において周知の方法によ って利用可能であるかまたは容易に製造しうる。例えば、式 Ａｒ²−Ｘ−Ａｒ¹−ｈａｌ（式中、Ｘは−ＯＣＨ₂−である）を有する化合物は 、式Ａｒ¹−ＯＨを有する化合物と、式ｈａｌ−Ａｒ²−ＣＨ₂−ｈａｌ（式中、 「ｈａｌ」はブロモなどのハロゲン原子である）を有する化合物との塩基存在下 の反応によって製造することができる。適当な反応条件としては、好ましくは約 ８０℃まで加熱しながら、メチルエチルケトンなどの溶媒中での炭酸カリウ ムの使用がある。Ｘが−ＳＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、同様の 方法で製造することができる。したがって、Ｘが−ＳＣＨ₂−である式ＩＩＩａ を有する化合物は、式Ａｒ¹−ＳＨを有する化合物と、式 ｈａｌ−Ａｒ²−ＣＨ₂−ｈａｌ（式中、「ｈａｌ」はブロモなどのハロゲンであ る）を有する化合物との、水素化ナトリウムなどの塩基およびジメチルホルムア ミドなどの溶媒の存在下の反応によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ₂Ｏ −および-ＣＨ₂Ｓ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、同様の方法で、すなわ ち、式Ａｒ¹−ＣＨ₂−ｈａｌを有する化合物と、それぞれ式ｈａｌ−Ａｒ²−Ｏ Ｈまたはｈａｌ−Ａｒ²−ＳＨを有する化合物との反応によって製造することが できる。 Ｘが−ＣＨ₂−ＮＨ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−ＣＨＯ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合 物と、式Ａｒ²−ＮＨ₂を有する化合物との反応に続いて、例えば、メタノール中 の水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって製造することができる。同様に 、Ｘが−ＮＨＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−ＮＨ₂を有する化合物と式Ａｒ²−ＣＨＯを有する化合物との反 応に続く還元によって製造することができる。 Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−ＣＨＯ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合 物と、式Ａｒ²−ＣＨ₂−Ｐ⁺Ｐｈ₃Ｃｌ^-を有する化合物との反応によって、ウィ ッティヒ反応を行なうための当業者に知られている条件を用いて、例えば、テト ラヒドロフランなどの溶媒中のカリウムｔ−ブトキシド存在下において冷却しな がら製造することができる。同様に、それらは、式 Ａｒ¹−ＣＨ₂−Ｐ⁺Ｐｈ₃Ｃｌ^-を有する化合物と式Ａｒ²−ＣＨＯを有する化合物 との反応によって製造することができる。 Ｘが−ＣＨ₂ＣＯ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、フリーデル・クラフ ツ条件（例えば、ＡｌＣｌ₃）を用いて、式hａｌ−Ａｒ¹−ＣＨ₂ＣＯＣｌを有す る化合物と式Ａｒ²を有する化合物との反応によって製造することができる。次 に、カルボニル基を、（ＭｅＯ）₃Ｈなどのアルコールとの反応によって保 護することができる。Ｘが−ＣＯＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、 式ｈａｌ−Ａｒ¹−ｈａｌ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化 合物と、式Ａｒ²−ＣＨ₂−ＣＮを有する化合物との、ブチルリチウムおよび溶媒 、例えば、テトラヒドロフランの存在下の反応によって製造することができる。 次に、カルボニル基をアルコールとの反応によって保護することができる。 Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−ｈａｌ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合 物と式Ａｒ²−Ｃ≡ＣＨを有する化合物との、ＣｕＩまたは Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｃｌ₂、Ｅｔ₃Ｎおよび溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの 存在下の反応によって製造することができる。 Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、例えば、Ｘが−Ｃ≡ Ｃまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＩＩａを有する化合物の還元（例えば、接触 水素添加）によって製造することができる。 Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である式ＩＩＩａを有する化合物の還元（例えばｈａ ｌ−Ａｒ¹−ＸＨ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンであり、Ｘは−Ｏ−または− Ｓ−である）を有する化合物と式Ａｒ²−Ｚ（Ｚは脱離基、例えば、ブロモ、ト シルまたはトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）である）を有する化合物との、水 素化ナトリウムなどの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下の反 応によって製造することができる。Ｘが−ＮＨ−である式ＩＩＩａを有する化合 物は、式Ａｒ²−Ｚ（Ｚは脱離基、例えば、ブロモ、トシルまたはトリフレート である）を有する化合物の、ジメチルホルムアミドおよび２，２−ジクロロベン ゼンなどの溶媒中における加熱（例えば、５０℃〜反応混合物の還流温度）を伴 う反応によって製造することができる。或いは、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−ＮＨＣＯＦ₃（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する 化合物を、式Ａｒ²−Ｚ（Ｚは脱離基、例えば、ブロモ、トシルまたはトリフレ ートである）を有する化合物と、水素化ナトリウムなどの塩基存在下およびジメ チルホルムアミドなどの溶媒中で反応させた後、炭酸ナトリウム溶液で処理する ことができる。Ｘが−ＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式 ｈａｌ−Ａｒ¹−ｈａｌ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合 物と式Ａｒ²−ＣＨＯを有する化合物とをブチルリチウムおよび溶媒、例えば、 テトラヒドロフランの存在下で冷却しながら（例えば、−７０℃〜０℃の温度で ）反応させて、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である式ＩＩＩａを有する化合物を生成し 、それをＥｔ₃ＳｉＨおよびトリフルオロ酢酸で処理して、Ｘが−ＣＨ₂−である 化合物を生成して；または二酸化マンガンなどを用いて酸化してＸが−ＣＯ−で ある化合物を生成して製造することができる。 （ｅ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉを有する化合物のための、Ｙが−ＣＨＯ である式ＩＶを有する化合物と、Ｗがハロゲン原子（例えば、クロロ）である式 Ｖを有する化合物との塩基存在下の反応。 適当な塩基としては、アルコキシド、例えば、カリウムｔ−ブトキシドがあり 、反応は、便宜上、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において周囲温度未 満に冷却しながら行なわれる。 式Ｖを有する化合物は、適当なベンジルハライドとトリフェニルホスフィンと の反応によって製造することができる。 （ｆ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉを有する化合物のための、Ｙが脱離基である 式ＩＶを有する化合物と、Ｍが金属原子である式ＶＩを有する化合物との反応。 適当な脱離基としては、例えば、ブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲン がある。 適当な金属原子はリチウムであり、反応は、概して、ジエチルエーテルまたは テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において冷却しながら行なわれる。式Ｖ Ｉを有する化合物は、金属と適当なフェニルアセチレン化合物との反応によって 製造することができる。 （ｇ）Ｘが−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−である式Ｉを有す る化合物のための、Ｙが−ＯＨ、−ＮＨ₂または−ＳＨである式ＩＶを有する化 合物と、Ｚが脱離基である式ＶＩＩを有する化合物との塩基存在下の反応。 Ｚの適当な意味としては、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンがあり ；適当な塩基としては、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カ リウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩および水素化ナトリウムなどの金属水素化 物がある。反応は、概して、メチルエチルケトンまたはジメチルホルムアミドな どの溶媒中で行なわれる。 （ｈ）Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉを有す る化合物のための、Ｙが−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＳＨである式 ＩＶを有する化合物と、Ｚが脱離基である式ＶＩＩＩを有する化合物との塩基存 在下の反応。 Ｚの適当な意味としては、例えば、クロロまたはブロモなどのハロゲン、トリ フルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトルエンメタ ンスルホニルオキシがある。適当な塩基としては、例えば、水素化ナトリウムま たはアルコキシド、例えば、ナトリウムブトキシドがある。反応は、概して、ジ メチルホルムアミドなどの溶媒中で行なわれる。 式ＩＶを有する化合物は、式Ｙ−Ａｒ¹−Ｍ（式中、Ｍは金属原子または誘導 体、例えば、リチウムまたは−ＭｇＢｒを表す）を有する対応する化合物とキヌ クリジン−３−オンとの反応によって製造することができる。反応は、概して、 ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で行なわれ、式 Ｙ−Ａｒ¹−Ｍを有する化合物は、式Ｙ−Ａｒ¹−Ｂｒを有する対応するブロモ化 合物と金属との反応によって製造することができる。基Ｙが基−ＯＨまたは基− ＣＨ₂ＯＨである場合、概して、それは反応中に、例えば、シリル誘導体として 保護され；Ｙが−ＣＨＯである場合、概して、それはアセタールとして保護され る。 （ｉ）Ｘが−Ｓ−、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−（式中、硫黄原子は１個ま たは２個の酸素原子を有する）である式Ｉを有する化合物のための、Ｘが−Ｓ− 、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−である対応する式Ｉの化合物の酸化。 Ｘが−ＳＣＨ₂−である式Ｉを有する化合物は、例えば、適当量の過ヨウ素酸 ナトリウムを用いて、硫黄原子が酸素原子を有するもの（すなわち、「スルホキ シド」）に酸化することができる。硫黄原子が酸素原子を有する化合物（すなわ ち、「スルホン」）に対する追加の酸化は、過酸、例えば、過酢酸または過酸化 水素を用いて行なうことができる。対応するスルホキシドおよびスルホンに対す る硫黄化合物の酸化は、当該化学技術分野において周知である。Ｘが−ＣＨ₂Ｓ −である式Ｉを有する化合物は、同様の方法で対応するスルホキシド またはスルホンに酸化することができる。 若干の場合、スルホンを生成する式Ｉの化合物の酸化は、Ｎ−オキシドに対す るキヌクリジン環中の窒素原子のある種の酸化を伴うことがある。このような場 合、そのキヌクリジンＮ−オキシド残基は、当該技術分野において周知の還元剤 、例えば、二酸化硫黄を用いて、スルホンに影響を与えることなく元のキヌクリ ジン残基に還元することができる。 式Ｉを有する化合物は、キヌクリジン残基に対するＡｒ¹のカップリング後に 、Ａｒ¹およびＡｒ²間に結合（Ｘ）を形成することによっても製造することがで きることは理解される。このような方法は上記と同様である。 本明細書中に記載されたいくつかの反応において、化合物中の任意の感受性基 を保護することが不可欠である／望ましいことがありうることは理解される。保 護が不可欠であるまたは望まれる例および保護に適当な方法は当業者に知られて いる。例えば、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場 合、本明細書中に記載のいくつかの反応において基を保護することは望ましいこ とがありうる。ヒドロキシの適当な保護基としては、例えば、トリメチルシリル またはｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル基およ びエステル化基、例えば、メチルエステルまたはエチルエステルがあり；アミノ 基に対しては、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルがある 。カルボキシ基は還元型で、例えば、対応する保護されたアルコールの形で保護 されることができ、これを引続き酸化してカルボキシ基を生成することができる 。保護基は、合成中の任意の好都合な段階で、当該化学技術分野において周知の 慣用的な技法を用いて除去することができる。 更に、式Ｉを有する具体的な化合物を製造するのに好ましい方法は、種々の基 の性質に依るということは理解される。同様に、試薬の好ましい選択は、存在し ている種々の基の性質に依る。例えば、特定の化合物を還元する必要がある場合 、還元剤は、概して、存在している他の基の妨げにならないものであるように選 択される。 更に、本発明の化合物中の種々の任意の置換基のいくつかは、前述の工程の前 かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまた は慣用的な官能基修飾によって生成することができ、そしてそれ自体本発明の実 施態様に包含されるということは理解される。このような反応および修飾として は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアル キル化および置換基の酸化がある。このような方法のための試薬および反応条件 は当該化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例としては 、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下においてアシル ハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）などを用いるアシル基 の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸 （例えば、三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入；並びにハロゲノ基 の導入がある。修飾の具体的な例としては、例えば、ニッケル触媒を用いる接触 水素添加または加熱を伴う塩酸存在下の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基 への還元；アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへのアルキルチオの 酸化がある。 式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例 えば、（生理学的に許容しうる陰イオンを与える）適当な酸と、または（生理学 的に許容しうる陽イオンを与える）適当な塩基と前記化合物の反応によって、或 いは任意の他の慣用的な塩生成法によって得ることができる。 前述のように、式Ｉを有する化合物（およびそれらの薬学的に許容しうる塩） は、酵素スクアレンシンターゼの阻害剤である。したがって、本発明の化合物は 、新規スクアレン生産の阻害によってコレステロール生合成を阻害することがで きる。 本発明の化合物の有益な薬理学的性質は、以下の技法の１種類またはそれ以上 を用いて実証することができる。 （ａ）スクアレンシンターゼの阻害 この試験において、放射性基質（トリチウム化ファルネシルピロリン酸）から のスクアレンの生成を妨げる化合物の能力を評価する。 試験化合物を、リン酸カリウム（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（４．９５ｍＭ）、 ＫＦ（９．９ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（０．９ｍＭ）およびラット肝ミクロソームタ ンパク質（２０μｇ）を含む緩衝溶液２００μｌ中２５ミリモルの濃度でインキ ュベートする。ラット肝ミクロソームは、公開された欧州特許出願第３２４，４ ２１号明細書に記載された方法によって調製され且つ検定の前に液体窒素中に貯 蔵される。検定バイアルはインキュベーションの間中３７℃で保持される。 反応は、最終濃度２０μＭの基質（１−［³Ｈ］−ファルネシルピロリン酸） の添加によって開始され、そして１５分間の反応時間後、４％ＫＯＨ ５０μｌ の添加によって停止される。反応生成物を、Ｃ−１８オクタデシル１ｃｃボンド （Ｂｏｎｄ）カラム（アナリティケム・イント（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ Ｉｎ ｔ）製品番号６１７１０１）に適用後の未反応基質から分離する。水性部分を０ ．１Ｍ ＫＯＨ ２５０μｌによって溶離する。次に、スクアレンをヘキサン中 １０％酢酸エチル１．０ｍｌによって溶離し且つ放射能を測定する。試験化合物 の存在下および不存在下の放射能の差を用いて阻害レベルを決定する。試験化合 物が２５マイクロモルにおいて約７０％より大で阻害する場合、通常、それを２ ５および２．５マイクロモルで再試験する。試験化合物のＩＣ₅₀（スクアレン生 産の５０％阻害を引き起こす濃度）は、二つの濃度結果から予測される数種類、 例えば、５種類の濃度で化合物を試験することによって決定することができる。 次に、ＩＣ₅₀を、試験化合物の濃度に対する阻害百分率のプロットから決定する ことができる。 概して、式Ｉを有する化合物は、上記試験において約０．００１〜２５μＭの 範囲の濃度で有意の阻害を示す。 スクアレンシンターゼ阻害性の実例として、以下の実施例２に記載の式Ｉを有 する化合物は、２．５μＭで約８９％の阻害を生じた。 （ｂ）急性ラットコレステロール合成検定 これは、ラットにおいて外因的に投与された¹⁴Ｃ−アセテートからの新規の肝 臓コレステロール合成を測定する急性インビボ試験である。 雌ラット（３５〜５５ｇ）を逆照明条件（０２００ｈ〜１４００ｈの赤色光） に試験前に約２週間収容する。被験動物は、この期間中、食物および飲水を自由 に摂取することができる。試験時の被験動物の体重は１２５〜１５０ｇであるべ きである。 試験化合物は、０．５％ポリソルベート中に溶解されたまたは懸濁された経口 用強制飼養によって、または腹腔内若しくは静脈内投与によって投与することが できる。対照動物はビヒクルのみを与えられる。１時間後、ラットに、０．２５ ｍｌ容量の食塩水中２５μＣｉの［２−¹⁴Ｃ］−アセテート（ＮＥＮデュポン（ ＤＵＰＯＮＴ．）比活性、４５〜６０ｍＣｉ／ミリモル ＮＥＣ−０８５Ｈ、ま たはアマーシャム（ＡＭＥＲＳＨＡＭ）比活性、５０〜６０ｍＣｉ／ミリモル ＣＦＡ１４）（１００μＣｉ／ｍｌ）を腹腔内注射する。更に１時間後、ラット を最終的にハロタンで麻酔し、そして腹部大静脈から血液試料を得る。 血漿１ｍｌを凍結乾燥させた後、エタノール性ＫＯＨ（３３％ＫＯＨ １部、 エタノール９部）２ｍｌ中において７５℃で２時間鹸化させる。等量の水を加え た後、非鹸化性脂質を５ｍｌ容量のヘキサンで２回抽出する。ヘキサン抽出物を 蒸発乾固させ、そして残留物をエタノール中に溶解させてコレステロール特異的 放射能を決定する。ＥＤ₅₀値は、標準的な方法で決定することができる。 概して、式Ｉを有する化合物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の活性を 示す。 実例として、実施例２に記載の式Ｉを有する化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの濃度 でコレステロール生合成速度を７２％低下させた。 別のインビボ試験において、外因的に投与された³Ｈ−メバロノラクトンから の新規の肝臓コレステロール合成を測定する。¹⁴Ｃ−アセテートの代わりに投与 される³Ｈ−メバロノラクトン（２．５μＣｉ）を用いる以外は前記手順を用い 、概して、試験化合物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中１０ ％ジメチルスルホキシド中溶液または懸濁液として投与される。 式Ｉを有する化合物をそれらの最小阻害用量または濃度の数倍で投与された場 合、明白な毒性は検出されなかった。 前述のように、本発明の化合物はスクアレンシンターゼ阻害剤であり、したが ってコレステロール生合成を阻害する性質を有する。したがって、本発明の化合 物は、スクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾患または医学的症状、例えば、 血漿中コレステロール濃度の低下が望まれる疾患または医学的症状を治療する場 合に有用である。特に、本発明の化合物は、高コレステロール血症および/また はアテローム硬化症などのアテローム血管変性に関係した虚血性疾患の治療にお いて有用である。本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用である。 したがって、本発明のもう一つの特徴により、このような治療を必要としてい る温血動物（例えば、ヒト）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であ って、有効量の（本明細書中に定義の）式Ｉを有する化合物またはその薬学的に 許容しうる塩を該動物に対して投与することを含む上記方法を提供する。特に、 本発明は、コレステロール生合成を阻害する方法、更に詳しくは、高コレステロ ール血症およびアテローム血管変性（例えば、アテローム硬化症）を治療する方 法を提供する。 したがって、本発明は、更に、血漿中コレステロール濃度の低下が望まれる疾 患または医学的症状（例えば、高コレステロール血症およびアテローム硬化症） を治療するための薬剤の製造のための、（本明細書中に定義の）式Ｉを有する化 合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。 コレステロール生合成の阻害が望まれる疾患および医学的症状の治療において 、例えば、高コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療において用いら れる場合、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）は、例えば、０． ０１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の一般的範囲の用量が与えられるように、経口に よって、静脈内に、または何か他の医学的に許容しうる経路によって投与される と予想される。しかしながら、投与される正確な用量は、疾患の性状および苛酷 さ、治療される患者の年齢および性別並びに投与経路にしたがって必然的に変化 することは理解される。 概して、式Ｉを有する化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）は、通常、 薬剤組成物の形で、すなわち、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に投 与され、このような組成物を本発明のもう一つの特徴として提供する。 本発明の薬剤組成物は種々の剤形でありうる。例えば、それは、経口投与用の 錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤の形、肛門投与用の坐剤の形；静脈内また は筋内注射などによる非経口投与用の滅菌液剤または懸濁剤の形でありうる。 組成物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容しうる希釈剤および担体 を用いる慣用法によって得ることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤 は、便宜上、腸溶コーティング（例えば、酢酸フタル酸セルロース基剤のもの） などのコーティングを伴って成形されて、胃中における式Ｉの活性成分（または その薬学的に許容しうる塩）の溶解を最小限にするかまたは不快な味を隠すこと ができる。 本発明の化合物は、所望ならば、心臓血管系疾患の治療において有用であるこ とが知られている１種類またはそれ以上の他の薬物と一緒に（または逐次的に） 、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸キレート形成剤、フィブレー ト（ｆｉｂｒａｔｅｓ）などの他の低コレステロール血症薬、例えば、ジェムフ ィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、および冠状動脈性心臓病の治療薬など の薬剤と一緒に投与することができる。もう一つの例として、本発明の化合物は 、所望ならば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、カプトプ リル、リシノプリル、ゾフェノプリルまたはエナラプリルと一緒に（または逐次 的に）投与することができる。 スクアレンシンターゼを阻害する化合物は、更に、抗真菌剤として用いられる ことが分かった。したがって、本発明は、更に、真菌感染を治療する方法であっ て、このような治療を必要としている生物に対して式Ｉを有する化合物またはそ の無毒性塩を投与することを含む上記方法を提供する。 特に、本発明は、更に、真菌感染を治療する方法であって、このような治療を 必要としているヒトなどの温血動物に対して、有効量の式Ｉを有する化合物また はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法を提供する。 抗真菌薬として用いられる場合、該化合物は様々な方法で配合することができ 、このような製剤の性状は、その用途がヒトなどの哺乳動物の病原体感染を抑制 するためであるか、或いは土壌若しくは植物などの農業用または何か他の目的で あるかどうかに依る。医学的用途のための本発明の化合物は、上述の製剤に加え て、局所投与用に応用することができ、このような組成物を本発明のもう一つの 特徴として提供する。このような組成物は、クリーム剤またはローション剤など の種々の剤形でありうる。 ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、そこにおいて特に 断らない限り、 （ｉ）蒸発は真空中のロータリーエバポレーションによって行なわれたし； （ｉｉ）操作は室温で、すなわち、１８〜２６℃の範囲で行なわれたし； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは中速液体クロマトグラ フィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲル（メルク・キーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉ ｅｓｅｌｇｅｌ）製品番号９３８５、Ｅ メルク、ダルムシュタット、ドイツか ら入手された）上で行なわれたし； （ｉｖ）収率は、単に例として与えられており、高度な方法の開発によって達 成しうる最大値を必要としているのではなく； （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、通常、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を 内部標準として用いて２００ＭＨｚで決定されたし、そして化学シフト（δ値） としてＴＭＳに対するｐｐｍで、主要ピーク表示用の慣用略語：ｓ，単一線；ｍ ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線を用いて表され； （ｖｉ）最終生成物は全て、微量分析、ＮＭＲおよび／またはマススペクトロ スコピー（ｍ／ｚ値）によって特性決定されたし；そして （ｖｉｉ）慣用略語は、それぞれの基および再結晶溶媒に対して、例えば、Ｍ ｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒⁱ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブ チル、Ｂｕⁱ＝イソブチル、Ｐｈ＝フェニル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ₂Ｏ ＝エーテル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エ タノール、ＰｒⁱＯＨ＝２−プロパノール、Ｈ₂Ｏ＝水として用いられる。実施例１ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（１．７４ｍｌ，１．３Ｍ）を、 ２−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン（４７７ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で撹拌しなが ら滴加した。混合物を５分間撹拌し、そしてキヌクリジン−３−オン（２１４ｍ ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を１分間にわたって加えた。撹 拌を−７８℃で３０分間続けた後、混合物を２時間にわたって室温に達しさせた 。次に、水（１５ｍｌ）を反応混合物に加え、同時に、反応温度を１０℃未満に 保持した。水性層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをアルミナ（ＩＣＮアル ミナ（Ａｌｕｍｉｎａ）Ｎ３２−６３）上の中速カラムクロマトグラフィーによ って酢酸エチル中１０％メタノールで溶離して精製した。得られた残留物を酢酸 エチルからの再結晶によって更に精製して、３−［４−（２−ピリジルオキシ） フェニル］キヌクリジン−３−オールを無色固体、ｍ．ｐ．１６７〜１７０℃と して生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７３．１；Ｈ，７．０；Ｎ，９．０％； Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂計算値：Ｃ，７２．０；Ｈ，６．８；Ｎ，９．４％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）：１．３〜１．５（３Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，ｓ）， ２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（４Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｄ ），３．４（２Ｈ，ｄ），５．１（１Ｈ，ｓ），７．０〜７．２（４Ｈ，ｍ）， ７．５〜７．６（２Ｈ，ｄ），７．８〜７．９（１Ｈ，ｍ）および８．１〜８． ２（１Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／Ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）。 ２−（４−ブロモフェノキシ）ピリジンの製法は、例えば、Ｊ．Ｏ．Ｃ.，（ １９４９），１４，７８３に記載されている。 したがって、出発物質として用いた２−（４−ブロモフェニルオキシ）ピリジ ンを以下のように製造した。 ４−ブロモフェノール（１．７３ｇ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸 濁液４４０ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液に対し て加えた。１０分後、２−ブロモピリジン（１．６６ｇ）の乾燥ジメチルホルム アミド（１０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって加えた。反応混合物を１００℃ で３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍｌ）上に注加し 、そして水性層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相を分離し、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上の 中速カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤とし て用いて精製して、２−（４−ブロモフェニルオキシ）ピリジン（５１０ｍｇ） を無色油として生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．９〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．１（２Ｈ， ｄ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｄ），７．６５〜７．７５（１Ｈ，ｔのｄ）およ び８．２（１Ｈ，ｄ）。実施例２ 第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（５．１２ｍｌ，１．３Ｍ）を、 （Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジン（１．５７ｇ）の 乾燥テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中撹拌溶液に対してアルゴン雰囲気下にお いて−７８℃で滴加した。混合物を５分間撹拌し、そしてキヌクリジン−３−オ ン（７２０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中溶液を３分間にわた って加えた。撹拌を−７８℃で３０分間続けた後、混合物を２時間にわたって室 温に達しさせた。次に、水（５Ｏｍｌ）を反応混合物に加え、同時に、反応温度 を１０℃未満に保持した。水性層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を分離し 、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをアルミナ（Ｉ ＣＮアルミナＮ３２−６３）上の中速カラムクロマトグラフィーによって酢酸エ チル中５％メタノールで溶離して精製した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキ サンからの再結晶によって更に精製して、無色固体として３−（４−［（Ｅ）− ２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール（４００ｍ ｇ）、ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７７．９；Ｈ，７．５；Ｎ，８．７％； Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・０．１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７７．７；Ｈ，７．２；Ｎ，９．１％ ； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４〜１．６（３Ｈ，ｍ），２．２〜２．３（２Ｈ， ｍ），２．７〜２．８（２Ｈ，ｔ），２．８５〜３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０ ５〜３．１５（１Ｈ，ｄ），３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｄのｄ），７．１（２ Ｈ，ｄ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．５（４Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｔのｄ） ，８．４５（１Ｈ，ｄのｄ）および８．６（１Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／Ｚ ３０７（ Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いた（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピ リジンを以下のように製造した。 カリウムｔ−ブトキシド（６７０ｍｇ）を、臭化４−ブロモベンジルトリフェ ニルホスホニウム（２．５６ｇ）の乾燥テトラヒドフラン（２５ｍｌ）中撹拌懸 濁液に対してアルゴン雰囲気下で加えた。２０分後、反応混合物を５℃まで冷却 し、３−ピリジンカルボキサルデヒド（５６Ｏｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン （１０ｍｌ）中溶液を２０分間にわたって加えた。撹拌を５℃で３０分間続けた 後、混合物を２時間にわたって室温に達しさせた。次に、水（７５ｍｌ）を反応 混合物に加え、同時に、反応温度を１０℃未満に保持した。水性層をジエチルエ ーテルで抽出し、ジエチルエーテル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして 蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上の中速カラムクロマトグラフィー によってヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離して精製して、（Ｚ）−３［２−（ ４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジン（７７０ｍｇ）を無色油として生成した 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．５〜６．７（２Ｈ，ｄのｄ），７．０〜７．１（２ Ｈ，ｄ），７．１〜７．２（１Ｈ，ｍ），７．３〜７．４（２Ｈ，ｄ），７．５ （１Ｈ，ｄ）および８．４〜８．５（２Ｈ，ｍ）。 同様の溶媒混合物で更に溶離して、無色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−ブ ロモフェニル）ビニル］ピリジン（４００ｍｇ）、ｍ．ｐ．９６〜９７℃が得ら れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．１（２Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．３５〜 ７．５（４Ｈ，ｄのｄ），７．８（１Ｈ，ｄ）および８．５〜８．８（２Ｈ，ｍ ）。実施例３ （Ｚ）−３［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンを出発物質として （（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンの代わりに）用 いる以外は実施例２の場合と同様の手順を用いて、３−（４−［（Ｚ）−２−（ ３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール（収率１２％）、 ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃を得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７８．２；Ｈ，７．３；Ｎ，８．８％； Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ計算値：Ｃ，７８．４；Ｈ，７．２；Ｎ，９．１％； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３〜１．５（３Ｈ，ｍ），２．０〜２．１（１Ｈ， ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．６５〜３．０（５Ｈ，ｍ），３．１（ １Ｈ，ｄのｄ），６．５〜６．８（２Ｈ，ｄのｄ），７．１（１Ｈ，ｄ）， ７．１５〜７．４（４Ｈ，ｄのｄ），７．５（１Ｈ，ｔのｄ），８．３（１Ｈ， ｄのｄ）および８．３５（１Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）。実施例４ 第三ブチルリチウムのぺンタン中溶液（２．４ｍｌ，１．７Ｍ）を、２−（４ −ブロモフェニルオキシ）キノリン（６００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ ２０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で撹拌しながら１ ０分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、キヌクリジン− ３−オン（２２５ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を１５分間 にわたって加えた。撹拌を−７８℃で３時間続けた後、混合物を３０分間にわた って室温に達しさせた。混合物を水に加え且つ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ ル相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させて油を生じた。その油を 酢酸エチル（４ｍｌ）中に溶解させ、そしてヘキサン（１０ｍｌ）をその溶液に 加えて固体を沈殿させた。この固体を酢酸エチルから結晶化して、３−［４−（ ２−キノリルオキシ）フェニル］キヌクリジン−３−オールを無色固体（２４４ ｍｇ）、ｍ．ｐ．２６６〜２６６．５℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，７５．６；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．８０％； Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７５．８；Ｈ，６．３８；Ｎ，８． ０４％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．２５〜１．６０（３Ｈ，ｍ）；１．９９（１Ｈ ，ｍ）；２．０５〜２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．６０〜２．８５（４Ｈ，ｍ）； ２．９５（１Ｈ，ｄ）；３．４０（１Ｈ，ｄ）；５．２１（１Ｈ，ｓ）；７．１ ５〜７．２７（３Ｈ，ｍ）；７．４２〜７．５２（１Ｈ，ｍ）；７．５２〜７． ６７（４Ｈ，ｍ）；７．９４（１Ｈ，ｄ）および８．４１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた２−（４−ブロモフェニルオキシ）キノリンを以下 の方法で製造した。 水素化ナトリウム（０．８６ｇ；鉱油中６０％分散液）を、４−ブロモフェノ ール（３．４６ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中撹拌溶液に対してア ルゴン雰囲気下の室温で加えた。混合物を１０分間撹拌した後、２−クロロキノ リン（３．２６ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を５分間にわたっ て加えた。混合物を１３５℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した 後、氷水に対して加えて、淡灰色固体を生成した。固体を乾燥させた後、ヘキサ ンから結晶化させて、２−（４−ブロモフェニルオキシ）キノリン（１．８３ｇ ）を無色固体、ｍ．ｐ．１１２〜３℃として生成した。 微量分析、実測値：Ｃ，５９．７；Ｈ，３．３０；Ｎ，４．６０％； Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＢｒＮＯ計算値：Ｃ，６０．０；Ｈ，３．３６；Ｎ，４．６７％。実施例５ （Ｅ）−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］ブロモベンゼ ンを出発物質として用いる以外は実施例２の場合と同様の手順を用いて、３−（ ４−［（Ｅ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］フェニル） キヌクリジン−３−オール（収率５２％）を固体、ｍ．ｐ．２０６〜２０７℃と して得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７５．３；Ｈ，６．６；Ｎ，３．９％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．５〜１．７（１Ｈ，ｍ），１．８ 〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．５（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．４（４Ｈ， ｍ），３．４〜４．０（２Ｈ，ｄのｄ），６．０（２Ｈ，ｓ）；６．８〜６．９ （１Ｈ，ｄ）；７．０〜７．１（１Ｈ，ｄのｄ）；７．１〜７．２（２Ｈ，ｄ） ；７．２（１Ｈ，ｄのｄ）および７．５〜７．６（４Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ ３５０ （Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた（Ｅ）−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）ビニル］ブロモベンゼンは、３−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに ピペロナールを用いる以外は、（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニ ル］ピリジンの製造のための実施例２に記載されたのと同様の手順で製造された 。（Ｅ）−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］ブロモベンゼ ン（収率２７％）が固体、ｍ．ｐ．１３９〜１４０℃として得られた。 微量分析、実測値：Ｃ，５９．２；Ｈ，３．５％； Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＢｒＯ₂計算値：Ｃ，５９．４；Ｈ，３．７％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．０（２Ｈ，ｓ）および６．８〜７．５（９Ｈ，ｍ） ：ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）。実施例６ （Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−１−メチルピロールを 出発物質として４−（２−ピリジルオキシ）ブロモベンゼン）の代わりに用いる 以外は実施例２の場合と同様の手順を用いて、３−（４−［（Ｅ）−２−（１− メチルピロール−２−イル］ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール（収 率３６％）を固体、ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，７７．８；Ｈ，８．０；Ｎ，８．８％； Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂₀計算値：Ｃ，７７．９；Ｈ，７．８；Ｎ，９．１％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．２〜１．５（３Ｈ，ｍ），１．９〜２．０（１ Ｈ，ｍ），２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（５Ｈ，ｍ），２．９ 〜３．４（２Ｈ，ｄのｄ），３．７（３Ｈ，ｓ），５．０（ＩＨ，ｓ），６．０ （１Ｈ，ｄのｄ），６．５（１Ｈ，ｄのｄ），６．８（１Ｈ，ｔ），６．８〜７ ．２（２Ｈ，ｄのｄ）および７．５（４Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル ］−１−メチルピロールは、１−メチルピロール−２−カルボキサルデヒドを（ ３−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに）用いる以外は（Ｅ）−３−［２− （４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンの製造のための実施例２に記載された のと同様の手順で製造された。このようにして、（Ｅ）−２−［２−（４−ブロ モフェニル）ビニル］−１−メチルピロール（収率２０％）を固体、ｍ．ｐ．９ ３〜９４℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，５９．３；Ｈ，４．５；Ｎ，５．０％； Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＢｒＮ計算値：Ｃ，５９．６；Ｈ，４．６；Ｎ，５．３％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．７（３Ｈ，ｓ），６．１（１Ｈ，ｔ），６．５（１ Ｈ，ｄ），６．６（１Ｈ，ｄ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｄのｄ）および７．３ 〜７．５（４Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）。実施例７ （Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］チオフェンを出発物質と して（４−（２−ピリジルオキシ）ブロモベンゼンの代わりに）用いる以外は実 施例２の場合と同様の手順を用いて、３−［４−（（Ｅ）−２−（２−チエニル ）ビニル］フェニル］キヌクリジン−３−オール（収率１６％）を固体、ｍ．ｐ ．１８３〜１８４℃として得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．２ 〜２．５（２Ｈ，ｍ）；３．２〜３．４（４Ｈ，ｍ）；３．４〜３．９（２Ｈ， ｄのｄ）；６．９〜７．０（１Ｈ，ｄのｄ）；７．１〜７．２（２Ｈ，ｄのｄ） および７．３〜７．６（６Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質として用いられた（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル チオフェンは、２−チオフェンカルボキサルデヒドを（３−ピリジンカルボキサ ルデヒドの代わりに）用いる以外は（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル） ビニル］ピリジンの製造のための実施例２に記載されたのと同様の手順で製造さ れた。このようにして、（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］チ オフェン（収率３３％）、ｍ．ｐ．１４９〜１５０℃を得た。 微量分析、実測値：Ｃ，５４．５；Ｈ，３．４％； Ｃ₁₂Ｈ₉ＢｒＳ計算値：Ｃ，５４．４；Ｈ，３．４％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．８〜６．９（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｄのｄ） ，７．１（１Ｈ，ｄのｄ），７．２〜７．３（２Ｈ，ｍ）および７．３〜７．５ （２Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）。実施例８ ２−（４−ブロモベンジルオキシ）キノリンを出発物質として（４−（２−ピ リジルオキシ）ブロモベンゼンの代わりに）用いる以外は実施例５の場合と同様 の手順を用いて、３−［４−（２−キノリルオキシメチル）フェニル］キヌクリ ジン−３−オール（収率３７％）を固体、ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃として得た 。微量分析、実測値：Ｃ，７６．５；Ｈ，７．０；Ｎ，７．６％； Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄計算値：Ｃ，７６．６；Ｈ，６．７；Ｎ，７．８％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．５〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．３ 〜２．５（２Ｈ，ｍ）；３．２〜３．４（４Ｈ，ｍ）；３．４〜３．９（２Ｈ， ｄのｄ）；５．６（２Ｈ，ｓ）；７．０〜７．１（１Ｈ，ｄ）；７．４ 〜７．５（１Ｈ，ｔのｄ）；７．６（４Ｈ，ｓ）；７．７（１Ｈ，ｔのｄ）；７ ．８〜７．９（２Ｈ，ｍ）および８．２（１Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ ）。 出発物質として用いられた２−（４−ブロモベンジルオキシ）キノリンは以下 のように製造された。 ２−ヒドロキシキノリン（１．２５ｇ）を、炭酸銀（１．３２ｇ）の乾燥トル エン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、臭化４−ブロモベンジル（１ ．７２ｇ）を加え、反応混合物を光不存在下の室温で１６時間撹拌した。反応混 合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上の中速カラムク ロマトグラフィーによってヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製 した。得られた残留物をヘキサンからの再結晶によって更に精製して、２−（４ −ブロモベンジルオキシ）キノリン（収率７９％）を無色固体、ｍ．ｐ．９５〜 ９７℃として得た。 微量分析、実測値：Ｃ，６１．２；Ｈ，３．８；Ｎ，４．５％； Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＢｒＮＯ計算値：Ｃ，６１．２；Ｈ，３．８；Ｎ，４．５％； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：５．５（２Ｈ，ｓ），６．９〜７．０（１Ｈ，ｄ），７ ．３〜７．５（２Ｈ，ｍ），７．５〜７．７（２Ｈ，ｍ），７．８〜７．９（１ Ｈ，ｄ）および８．０（１Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）。実施例９ 治療的または予防的使用のための本発明の化合物を提供するのに適当な代表的 薬剤剤形としては、当該薬学技術分野において周知の慣用法によって入手しうる 且つヒトにおける治療的または予防的使用に適当な以下の錠剤およびカプセル製 剤がある。 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＺ_* １．０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＺ_* ５０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＺ_* １００ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 コンパウンドＺ_* １０ ラクトース、ヨーロッパ薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５注記 ＊活性成分コンパウンドＺは、式Ｉを有する化合物またはその塩、例えば、前 述の実施例のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物である。 錠剤組成物（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって、例えば、酢酸フタル酸 セルロースによって腸溶コーティングされていてよい。化学式 化学式

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣ Ｈ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｃ Ｈ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ −、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合によ り１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され； Ａｒ¹はフェニレン残基であり； Ａｒ²は複素環式残基であり；そして Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１ 〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１ 〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１ 〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシ ム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独 立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ２． Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である請求項1に記載の化合物。 ３． Ａｒ¹が１，４−フェニレン残基である請求項１または２に記載の化合物 。 ４． Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方が、場合により非置換であってもよ いし、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキル、 （２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイル およびそれらのオキシム誘導体と前記オキシムのＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエー テル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル並びに（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノか ら独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい請求項１〜 ３のいずれか１項に記載の化合物。 ５． Ａｒ²が、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ リダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−ト リアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、 インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニルおよ びベンゾジヒドロフラニルから選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の 化合物。 ６． Ｘが、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、 −ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂− 、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−、−Ｓ−から選択され、そして 最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有してい てよい請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 ７． Ａｒ²が、ピロリル、チエニル、ピリジル、キノリルおよび１，３−ベン ゾジオキソリルから選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ８． Ａｒ²が、Ｎ−メチルピロル−２−イル、２−チエニル、２−ピリジル 、３−ピリジル、２−キノリルおよび１，３−ベンゾジオキソル−５−イルから 選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 ９． Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ₂Ｏ−および−Ｏ−から選択される請求項 １〜８のいずれか１項に記載の化合物。 １０．３−（４−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌク リジン−３−オール； ３−（４−［（Ｚ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌクリジン −３−オール； ３−（４−［（Ｅ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］フ ェニル）キヌクリジン−３−オール；および それらの薬学的に許容しうる塩 から選択される請求項１に記載の化合物。 １１．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩 の製造法であって、 （ａ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、ＣＲ¹ −ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が互いに結合している式Ｉ（但し 、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ではないという条件付きである）の化合 物の還元； （ｂ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である 式Ｉを有する化合物の脱水； （ｃ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合して いる式Ｉを有する化合物のための、Ｚが脱離基である式ＩＩを有する化合物の塩 基による処理； （ｄ）Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である化合物のための、式ＩＩＩ Ａｒ²−Ｘ−Ａｒ¹−Ｍ ＩＩＩ （式中、Ｍは金属原子またはその誘導体である） を有する有機金属誘導体とキヌクリジン−３−オンとの反応； （ｅ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉを有する化合物のための、式ＩＶ （式中、Ｙは−ＣＨＯである） を有する化合物と、Ｗがハロゲン原子（例えば、クロロ）である式Ｖを有する化 合物との塩基存在下の反応； （ｆ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉを有する化合物のための、式ＩＶ （式中、Ｙは脱離基である）を有する化合物と、式ＶＩ Ａｒ²−Ｃ≡ＣＭ ＶＩ （式中、Ｍは金属原子である） を有する化合物との反応； （ｇ）Ｘが−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−である式Ｉを有す る化合物のための、式ＩＶ （式中、Ｙは−ＯＨ）−ＮＨ₂または−ＳＨである） を有する化合物と、式ＶＩＩ Ｚ−ＣＨ₂Ａｒ² ＶＩＩ （式中、Ｚは脱離基である） を有する化合物との塩基存在下の反応； （ｈ）Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉを有 する化合物のための、式ＩＶ （式中、Ｙは−ＣＨ₂ＯＨ）−ＣＨ₂ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＳＨである） を有する化合物と、式ＶＩＩＩ Ｚ−Ａｒ² ＶＩＩＩ （式中、Ｚは脱離基である） を有する化合物との塩基存在下の反応； （ｉ）Ｘが−Ｓ−、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−（式中、硫黄原子は１個ま たは２個の酸素原子を有する）である式Ｉを有する化合物のための、Ｘが−Ｓ− 、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−である対応する式Ｉの化合物の酸化；から選択 され、引続き、 薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、式Ｉを有する化合物を、生理学的 に許容しうる陰イオンを与える酸または生理学的に許容しうる陽イオンを与える 塩基で処理する上記方法。 １２．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物またはその 薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤 組成物。 １３．スクアレンシンターゼを阻害する処置を必要としている温血動物（例え ば、ヒト）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であって、該動物に対 して、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の 有効量を投与することを含む上記方法。