JPH0633255B2 - テトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なテトラヒドロキノリン誘導体に関し、
さらに詳しくは、一般式（１） ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、それぞ
れ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルケニルオキシ基、低級アル
キニルオキシ基または低級アルコキシ低級アルコキシ基
を示し、Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なって、それぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
基または低級アルカノイル基を示し、ＡおよびＢは低級
アルキレン基を示し、、ｍおよびｎは、それぞれ０ま
たは１を示す。なお、置換基 の置換位置は、テトラヒドロキノリン骨格の２〜８位の
いずれの位置でもよい。

但し、Ｒ¹およびＲ²が共に水素原子であり、ｍが１、ｎ
が０の場合には、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子、低級アル
コキシ基および低級アルカノイル基ではないものとする
か、またはＲ³およびＲ⁴が５位および６位にそれぞれ置
換し、Ｒ³およびＲ⁴の一方がハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルキル基のとき、他方は水素原子、低
級アルコキシ基、低級アルカノイル基またはハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基を示すとき
は、Ｒ¹およびＲ²が共に水素原子、ｍが１、ｎが０であ
ってはならないものとする。〕 で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体およびその塩
に関する。

本発明の上記一般式(1)で表わされるテトラヒドロキノ
リン誘導体は、抗潰瘍作用を有し、例えば胃潰瘍、十二
指腸潰瘍などの消化器系潰瘍の治療剤として有用であ
る。

胃粘膜における塩酸産生は多くの薬理学的因子により調
節されているが、終局的には［Ｈ^＋］イオン産生の生化
学機序が律速階段となる。近年、胃の壁細胞においてＨ
^＋とＫ^＋で活性化される性質を有するＡＴＰaseが酸産
生をつかさどっていることが見い出された。この酸素は
胃壁細胞に特異的に存在する酸素でプロトンポンプのキ
ー酵素の役割を果しており、この酵素の阻害剤は有用な
酸分泌抑制剤となりうる。本発明の化合物は、特に酸分
泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面を有し、攻撃因
子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑制し、しかも毒性
が少なく、酸分泌抑制作用の持続時間が長いという特徴
を有している。

本明細書において、低級アルキル基としては炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル基などが挙げられる。

低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素が挙げられる。

ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基と
しては、例えば、上記炭素数１〜６のアルキル基に加え
て、トリフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,1-
ジクロロエチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、
トリブロモメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-
トリクロロエチル、2-クロロエチル、1,2-ジクロロエチ
ル、3,3,3-トリクロロプロピル、３−フルオロプロピ
ル、4-クロロブチル、3-クロロ−2-メチルプロピル基な
どのハロゲン原子を１〜３個有することのある直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を挙げること
ができる。

低級アルケニルオキシ基としては、ビニルオキシ、アリ
ルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、
１−メチルアリルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−
ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖状または分
枝鎖状アルケニルオキシ基を例示できる。

低級アルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ、２
−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニ
ルオキシ、１−メチル−２−プロピニルオキシ、２−ペ
ンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ基等の炭素数２
〜６の直鎖状または分枝鎖状アルケニルオキシ基を例示
できる。

低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、メトキシメ
トキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブト
キシメトキシ、ペンチルオキシメトキシ、ヘキシルオキ
シメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエト
キシ、２−プロポキシエトキシ、２−ヘキシルオキシエ
トキシ、３−メトキシプロポキシ、１−メトキシプロポ
キシ、３−ブトキシプロポキシ、３−ペンチルオキシプ
ロポキシ、４−メトキシブトキシ、３−プロポキシブト
キシ、４−ヘキシルオキシブトキシ、５−エトキシペン
チルオキシ、３−プロポキシペンチルオキシ、６−メト
キシヘキシルオキシ、２−エトキシヘキシルオキシ、３
−ペンチルオキシヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の
直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を置換基として有
する炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ
基を例示することができる。

低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基などを挙げることができる。

低級アルキレン基としては、炭素数１〜６の直鎖状また
は分枝鎖上のアルキレン基、例えば、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、
２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン基などを挙げることができ
る。

本発明の化合物は、種々の方法で製造されるが、例え
ば、下記反応式に示される方法で製造することができ
る。

［反応式−１］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎ
は前記に同じ、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれメルカプト
基、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基、またはアラルキルスルホ
ニルオキシ基を示す。ただし、Ｘ^１がメルカプト基のと
きは、Ｘ^２はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基、またはアラルキ
ルスルホニルオキシ基を示し、Ｘ^２がメルカプト基のと
きは、Ｘ^１はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基、またはアラルキ
ルスルホニルオキシ基を示す。］ 一般式(2)および(3)において、Ｘ^１および／またはＸ^２
で示されるハロゲン原子は上記したものと同じであり、
低級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的にはメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソ
プロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキ
シ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニル
オキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニ
ルオキシ基などを例示でき、またアリールスルホニルオ
キシ基としては具体的にはフェニルスルホニルオキシ、
４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェ
ニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニル
オキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−
クロルフェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホ
ニルオキシなどの置換または未置換のアリールスルホニ
ルオキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニルオキ
シ基としては具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２
−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチ
ルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオ
キシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニト
ロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルス
ルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキ
シ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基などの置換
または未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示で
きる。

一般式(2)と一般式(3)の化合物の反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行なうことができる。使用
される溶媒としては反応に影響を与えないものであれば
いずれも使用可能であり、例えば、水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセトンな
どのケント類、メチルアセテート、エチルアセテートな
どのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド
などまたはそれらの混合溶媒を例示できる。使用される
塩基性化合物としては、水素化ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀な
どの無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウムなどのア
ルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルコラート類、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン-5(DBN)、
1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン-7(DBU)、1,4-
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCD)などの有機塩
基を例示できる。

該反応は、通常０〜150℃、好ましくは０〜100℃付近に
て、１〜10時間程度で終了する。一般式(2)の化合物の
使用量としては、一般式(3)の化合物に対して、通常少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量使用す
るのがよい。

［反応式−２］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎ
は前記に同じ］ 一般式(1a)の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、酸化
剤の存在下に行なわれる。使用される溶媒としては、反
応に影響を与えないものであればいずれも使用可能であ
り、例えば、水、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの
有機酸、メタノール、エタノール、イソプロパノールな
どのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などを例示で
きる。酸化剤としては、通常スルフィド基をスルホキシ
ド基に酸化する酸化剤はいずれも使用可能であり、例え
ば、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香
酸、m-クロロ過安息香酸、0-カルボキシ過安息香酸など
の過酸、過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウム、
クロム酸カリウムなどのクロム酸塩、過マンガン酸、過
マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムなどの過
マンガン酸塩、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどのヨウ素
酸塩、二酸化セレンなどのセレン化合物などを例示でき
る。酸化剤の使用量としては、一般式(1a)の化合物に対
して、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モ
ル量使用するのがよい。該反応は、通常-70〜40℃、好
ましくは-70℃〜室温付近にて、５分〜３時間程度で終
了する。

［反応式−３］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎ
は前記に同じ。Ｘ^３およびＸ^４は、それぞれハロゲン原
子を示す］ 一般式(2a)の化合物はチオウレア(4)との反応は、溶媒
の存在下または無溶媒にて行なわれる。使用される溶媒
としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMP
A)などを例示できる。チオウレア(4)の使用量として
は、一般式(2a)の化合物に対して、通常少なくとも１モ
ル、好ましくは１〜２倍モル量程度使用するのがよい。
該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃程
度にて、１〜５時間程度で終了する。

上記反応で得られた中間体と一般式(3a)の化合物との反
応は通常縮合剤の存在下に行なわれる。縮合剤として
は、通常塩基性化合物が用いられる。塩基性化合物とし
ては公知のものを広く使用でき、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの
無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのア
ルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、4-ジメチルア
ミノピリジン、DBN、DBU、DABCOなどの有機塩基が挙げら
れる。該反応は無溶媒でも、溶媒の存在下でも行なわ
れ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性なもの
がすべて用いられ、例えば、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールな
どのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライムなどのエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケントなどのケント
類、ベンゼン、トンエル、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、DMF、
DMSO、HMPAなどの非プロトン性極性溶媒またはそれらの
混合溶媒などが挙げられる。また、該反応はヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムなどの金属ヨウ化物の存在下に
行なうのが有利である。上記方法における化合物(2a)に
対する化合物(3a)の使用割合はとくに限定されず、広範
囲の中から適宜に選択されるが、通常前者に対して後者
を0.5モル〜５倍モル程度、好ましくは0.5モル〜２倍モ
ル量にて用いるのが望ましい。また、その反応温度もと
くに限定されないが、通常-30〜200℃程度、好ましくは
０〜160℃とされ、反応は通常１〜30時間程度で完結す
る。

前記反応式−１および−３で出発原料として用いられて
いる一般式(3)および(3a)の化合物は、一部新規化合物
を包含し、例えば、下記反応式−４および−５の方法に
より製造される。

［反応式−４］ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記に同じ。Ｒ^５は低級アル
カノイル基、Ｘ^５およびＸ^６は、それぞれハロゲン原子
を示す］ 一般式(5)と一般式(6)または(7)の化合物の反応は、適
当な溶媒の存在下または非存在下に行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、反応に影響を与えないものであれ
ば、いずれも使用可能であり、例えばジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トンエル、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、ピリジンなどを
例示できる。一般式(6)または(7)の化合物の使用割合と
しては、通常一般式(5)の化合物に対して、少なくとも
等モル、好ましくは、大過剰量使用するのがよい。該反
応は、通常０〜150℃、好ましくは０〜100℃付近にて、
１〜５時間程度で終了する。

一般式(8)の化合物の加水分解反応は、適当な加水分解
触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの金属炭酸
塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合物の存在下
に、無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類またはこれらの混合
溶媒中）、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃にて、30
分〜24時間程度行なわれる。

一般式(9)の化合物のハロゲン化反応は、溶媒の存在下
または非存在下に通常のハロゲン化剤を用いて行なわれ
る。用いられるハロゲン化剤としては、公知のものを広
く用いることができ、例えば、臭素、塩素などのハロゲ
ン分子、臭化水素類、塩酸などのハロゲン化水素酸類、
チオニルクロリド、五塩化リン、三臭化リン、オキシ塩
化リンなどのハロゲン化リン化合物などが例示できる。
ハロゲン化剤の使用割合は、一般式(9)の化合物に対し
て、少なくとも１当量、好ましくは１当量〜大過剰量使
用するのがよい。該反応に用いられる溶媒は、例えば、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン
酸、硫酸、水などが挙げられる。該反応は、通常、０〜
150℃、好ましくは０〜100℃で、１〜24時間程度にて終
了する。

また、一般式(5)に、無溶媒下または適当な溶媒中、ハ
ロゲン化剤を作用させることにより直接化合物(3b)に導
くこともできる。使用される溶媒としては、前記一般式
(9)の化合物のハロゲン化反応に用いた溶媒を例示する
ことができる。ハロゲン化剤としては、メタンスルホニ
ルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリドなどのアルカンまたはアリールスル
ホニルハライドなどを例示できる。ハロゲン化剤の使用
量は、一般式(5)の化合物に対して、少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。該
反応は、通常０〜150℃、好ましくは０〜100℃付近に
て、１〜10時間程度で終了する。

［反応式−５］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸ^６は、前記に同じ］ 一般式(10)の化合物の還元反応は、通常の水素化還元剤
を用いて行なわれる。水素化還元剤としては、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)などの水素化
ジアルキルアルミニウム、ジボラン等が挙げられ、その
使用量は、一般式(10)の化合物に対して、通常、0.1〜
３倍モル量、好ましくは0.5〜２倍モル量とするのがよ
い。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば、水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジグライムなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類等を用い、通常-60〜50
℃、好ましくは-40℃〜室温にて、約10分〜５時間程度
で行なわれる。なお、還元剤として、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ジアルキルアルミニウムまたはジボ
ランを使用する場合には、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジグライム、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの無水溶媒を用いるのがよい。

一般式(11)の化合物のハロゲン化反応は、前記一般式
(9)の化合物のハロゲン化反応と同様の条件下に行なわ
れる。

［反応式−６］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＸ^６は前記に同じ。Ｒ
^６は低級アルキル基を示す］ 一般式(12)の化合物と一般式(6)または(7)の化合物との
反応は、前記一般式(5)と一般式(6)または(7)の化合物
との反応と同様の条件下に行なわれる。

一般式(13)の化合物の加水分解反応は、前記一般式(8)
の化合物の加水分解反応と同様の条件下に行なわれる。
また、一般式(14)の化合物のハロゲン化反応は、前記一
般式(9)の化合物のハロゲン化反応と同様の条件下に行
なわれる。

［反応式−７］ ［式中、ｍおよびＸ^６は前記に同じ。Ｒ^７は低級アルキ
ル基、Ｄは低級アルキレン基を示す。但し、基−（Ｄ）
_ｍＣＨ_２−は炭素数６を越えない］ 一般式(15)のエステル化反応は、通常のエステル化反応
が適用され、例えば、適当な溶媒中、脱水剤の存在下
に行なう方法；適当な溶媒中、酸または塩基性化合物
の存在下に行なう方法がある。

の方法において使用される溶媒としては、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テドラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメ
チルエーテル、ジメトキエタンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの極性溶媒などが例示できる。
使用される脱水剤としては、例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどを例示
できる。一般式(16)のアルコールの使用量は、一般式(1
5)の化合物に対して、通常少なくとも等モル、好ましく
は、等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。脱水剤の使
用量は、化合物(15)に対して、通常少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜1.5倍のモル量とするのがよい。該
反応は、通常、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃に
て、１〜10時間程度で終了する。

の方法において使用される酸としては、塩酸ガス、硫
酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸な
どの無機酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有
機酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物、チオニルク
ロリド、アセトンジメチルアセタールなどを例示でき
る。さらに酸性イオン交換樹脂も使用できる。塩基性化
合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムまたは炭酸銀などの無機塩基、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラート類
などを例示できる。該反応は無溶媒下でも行うことがで
きるが、前記の方法で例示した溶媒を用いて有利に行
なわれる。さらに、本反応は、無水塩化カルシウム、無
水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥
剤を使用すると有利に進行する。一般式(16)のアルコー
ルの使用量は、一般式(15)の化合物に対して、無溶媒の
ときは、通常大過剰量使用するのがよく、溶媒の存在下
のときは、通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜２倍モ
ル量使用するのがよい。該反応は通常−20〜200℃、好
ましくは０〜150℃程度にて、１〜20時間程度で終了す
る。

一般式(15)または(17)の化合物の還元反応は、適当な溶
媒中、水素化還元剤の存在下に行なわれる。使用される
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アル
ミニウムリチウム、ジボランなどを例示できる。還元剤
の使用量は、一般式(15)または(17)の化合物に対して、
少なくとも等モル、好ましくは当モル〜３倍モル使用す
るのがよい。水素化アルミニウムリチウムを還元剤とし
て使用する場合には、好ましくは、一般式(15)または(1
7)の化合物に対して、等重量使用するのがよい。使用さ
れる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジグライムなどエーテル
類などを例示できる。該反応は、通常−60〜50℃、好ま
しくは−30℃〜室温付近にて、10分〜５時間程度で終了
する。水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを還
元剤として使用する場合には、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジグライムなどの無水溶媒を使用する
のがよい。

一般式(18)の化合物のハロゲン化反応は、前記一般式
(9)のハロゲン化反応と同様の条件下に行なわれる。

上記反応式−７における出発物質のカルボン酸(15)およ
びそのホモカルボン酸化合物は下記反応式−８に示す方
法で製造される。

［反応式−８］ ［式中、Ｄ、ｍおよびＸ^６は前記に同じ。Ｒ^８は低級ア
ルキル基を示す］ 一般式(19)の化合物と一般式(20)の化合物の反応は、適
当な溶媒中で行うことができる。ここで、ＭＣＮとして
は、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、
シアン化銀、シアン化銅、シアン化カルシウムなどのシ
アン化物を例示できる。使用される溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール類およびそれらの混合溶媒などが例示できる。化
合物(20)の使用量は、一般式(19)の化合物に対して、少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モル量使用
するのがよい。該反応は、通常、室温〜150℃、好まし
くは50〜120℃付近にて、30〜10時間程度で終了する。

一般式(21)の化合物の加水分解反応は、塩酸、臭化水素
酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩な
どの加水分解触媒の存在下、適当な溶媒中または無溶媒
にて行なわれる。使用される溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類まはは
これらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、通常50〜15
0℃、好ましくは70〜100℃にて、１〜24時間程度で終了
する。

一般式(19)の化合物と一般式(22)の化合物の反応は、適
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下、通常室温〜200
℃、好ましくは60〜120℃にて１〜24時間程度行なわれ
る。使用される溶媒としては、例えば、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコー
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どの極性溶媒などを例示できる。使用される塩基性化合
物としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどの無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、ピルジン、キノリンなどのアミン類などを例
示できる。該反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナト
リウムなどのアルカリ金属ヨウ化物などを用いることに
より有利に進行する。一般式(22)の化合物の使用量は、
化合物(19)に対して、通常等モル〜大過剰量、好ましく
は等モル〜５倍モル量、さらに好ましくは等モル〜1.2
倍モル量である。化合物(23)の加水分解は上記化合物(2
1)の加水分解の場合と同様にして行なわれる。

反応式−４において、出発原料として用いられる一般式
（５）の化合物は、一部新規化合物を含み、例えば、下
記の反応式−９により製造することができる。

［反応式−９］ ［式中、Ｒ^１は、前記に同じ、Ｒ^５は、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級ア
ルコキシ低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ^１の置換位
置は、テトラヒドロキノリン骨格の２または３位とす
る。］ 一般式(25)の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、酸化
剤の存在下に行なわれる。使用される溶媒および酸化剤
は、前記反応式−２の一般式(1a)の化合物の酸化反応で
例示した溶媒および酸化剤が、いずれも使用可能であ
る。酸化剤の使用量としては、一般式(25)の化合物に対
して、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モ
ル量使用するのがよい。該反応は、通常、-20〜120℃、
好ましくは−20〜100℃付近にて、５分〜５時間程度で
終了する。

一般式(26)の化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応条件下で、例えば、無溶媒もしくは
適当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。不
活性溶媒としては、例えば、酢酸、無水酢酸、濃硫酸な
どを、またニトロ化剤としては、例えば、発煙硝酸、濃
硝酸、混酸（硝酸と硫酸、発煙硫酸、リン酸または無水
酢酸との混液）、硝酸カリウム、硝酸ナトリウムなどの
アルカリ金属硝酸塩と硫酸との混合物等を各々例示でき
る。上記ニトロ化剤の使用量は、原料化合物に対し、等
モル以上通常過剰量とすればよく、反応は、有利には、
０℃〜100℃で１〜６時間で実施される。

一般式(27)の化合物と一般式(28)の化合物の反応は、無
溶媒または適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行な
うことができる。ここで使用される溶媒としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル類、ア
セトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プ
ロトン性極性溶媒またはそれらの混合溶媒等を例示でき
る。使用される塩基性化合物としては、前記の反応式−
１で例示した塩基性化合物のいずれも使用可能である。
一般式(28)の化合物の使用量は、一般式(27)の化合物に
対して、等モル以上、通常過剰量とすればよく、該反応
は、通常０〜150℃、好ましくは室温〜100℃付近にて、
１〜５時間にて終了する。

一般式(1)の化合物の中、Ｒ^１ないしＲ^４の少なくとも
一つがハロゲン原子である化合物は、前記反応式−４に
おける化合物(8)の加水分解と同様な条件下に加水分解
することにより、一般式(1)の化合物中、Ｒ^１ないしＲ
^４の少なくとも一つが水酸基を示す化合物に導くことが
できる。

一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を有する
化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し
得る。かかる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチ
ラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコ
ラートなどが挙げられる。また一般式(1)で表わされる
化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理的
に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸とし
ては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無
機酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸などの
有機酸が挙げられる。

本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体も当然に
包含される。

上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ、溶媒抽出法
などにより容易に反応系より、単離、精製できる。

本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通常、一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製さ
れる。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公
知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリンドなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
ギン酸ナトリウム、カンテン未、ラミナラン未、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸未、ポリエチレングリコールなどの
滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に形成する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、ア
ラビアゴム未、トラガント未、ゼラチン、エタノールな
どの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが
例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドな
どを挙げることができる。注射剤として調製される場合
には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを挙げることができる。なお、この場合、
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に
必要に応じて着色材、保存剤、香料、風味剤、甘味剤な
どや他の医薬品を該治療剤に含有せしめてもよい。

本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤中に含有されるべき本
発明の化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは５〜50
重量％である。

本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤の投与方法にはとくに
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカ
プセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補
液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単
独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐
剤の場合には直腸内投与される。

本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤の投与量は用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜
選択されるが、通常本発明化合物の量は一日当り体重１
lkg当り0.6〜50mgとするのがよい、また、投与単位形態
中に有効成分を10〜1000mg含有せしめるのがよい。

＜実施例＞ つぎに製剤例、実施例および試験例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。

製剤例１ 5-(5−メトキシ-2-ベンズイミダゾリル）− スルフィニル-5,6,7,8- テトラヒドロキノリン 150g アビセル（商標名，旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g エタノール 40g 本発明の有効成分化合物、アビセル、コーンスターチお
よびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣10mm
キネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール-6000、ヒマ
シ油およびエタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例２ 5-(5−メトキシ-2-ベンズイミダゾリル）− スルフィニル-3-メチル-5,6,7,8- テトラヒドロキノリン 150g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックF-68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール （カルボワックス1500） 4.5g ポリエチレングリコール （カルボワックス6000） 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適 量 本発明の有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン
酸二カルシウム、プルロニックF-68およびラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。

上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビニルピ
ロリドン、カルボワックス1500および6000を含むアルコ
ール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコール
を添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチ
を添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。
No.10スクリーンを通過させ、トレイに入れ100度のオー
ブンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完
全に丸くかつ滑らかにするためにさらに下塗り層および
平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色
被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の
錠剤にする。

製剤例３ 8-(5−メトキシ−2-ベンズイミダゾリル）− スルフィニル−5,6,7,8- テトラヒドロキノリン ５ ｇ ポリエチレングリコール （分子量：4000） 0.3 g 塩化ナトリウム 0.9 g ポリオキシエチレン− ソルビタンモノオレート 0.4 g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明の有
効成分化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレートをその溶液中
に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終
の容量に調製し、適当なフイルターペーパーを用いて滅
菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

製剤例４ 4-アリルオキシ-8- (2-ベンズイミダゾリル）スルフィニル− 3-メチル-5,6,7,8- テトラヒドロキノリン 150g アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g エタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コンスターチおよびステアリ
ン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ10mmのキネで打
錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール-6000、ヒマシ油およ
びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を
行ないフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例５ 4-アリルオキシ-8-(5,6-ジメチル− 2-ベンズイミダゾリル）スルフィニル− 3-メチル-5,6,7,8- テトラヒドロキノリン 150g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックF-68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール （カルボワックス1500） 4.5g ポリエチレングリコール （カルボワックス6000） 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適 量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プルロニックF-68およびラウリル硫酸ナトリウム
を混合する。

上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビニルピ
ロリドン、カルボワックス1500および6000を含むアルコ
ール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコール
を添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチ
を添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。
No.10スクリーンが通過させ、トレイに入れ100度のオー
ブン12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステ
アリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完
全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗り層および平
滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被
覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠
剤にする。

製剤例６ 4-アリルオキシ-8- (2-ベンズイミダゾリル）スルフィニル− 3-メチル−5,6,7,8- テトラヒドロキノリン ５ ｇ ポリエチレングリコール （分子量：4000） 0.3 g 塩化ナトリウム 0.9 g ポリオキシエチレン− ソルビタンモノオレート 0.4 g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合
物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレートをその溶液中に溶解す
る。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に
調製し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌濾過す
ることにより滅菌して、注射剤を調製する。

以下、参考例および実施例を示す。

参考例１ ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
Ｎ−オキシド7.02gを無水酢酸に溶解し、90℃にて3.5時
間加熱撹拌する。無水酢酸を減圧留去後、炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出
するクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタ
ン）により精製して３−メチル−８−アセトキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン7.18gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.6-2.3(m,4H)、 2.10(s,3H)、2.30(s,3H)、2.6-2.9(m,2H)、 5.92(t,1H)、7.26(d,1H)、8.33(d,1H) 参考例２ ３−メチル−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン1.50gをクロロホルム20mlに溶解し、氷
冷下、三臭化リン1.35gのクロロホルム５ml溶液を滴下
し、氷冷下で２時間、室温下一晩撹拌する。反応液に５
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、３−メチル−８
−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン1.80
gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.8-2.6(m,4H)、 2.28(s,3H)、2.6-3.0(m,2H)、5.5- 5.6(m,1H)、7.23(d,1H)、8.30(d,1H) 参考例３ ３−メチル−８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン4.11gを30％水酸化ナトリウム水溶液15m
lおよびメタノール15mlに溶解し、65℃て３時間加熱撹
拌する。溶液を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）により精製し、３−メチル−８−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン1.50gを得
る。

NMR(CDCl₃)δ：1.5-2.5(m,4H)、 2.27(s,3H)、2.73(t,2H)、4.65(t,1H)、 7.23(d,1H)、8.25(d,1H) 参考例４ ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
Ｎ−オキシド7.02gに氷冷下メタンスルホニルクロリド
9.62gを滴下する。氷冷下、２時間撹拌し、さらに80℃
にて３時間撹拌する。この反応液に水を加え、炭酸ナト
リウムでアルカリ性とし、エーテル抽出をするエーテル
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（抽出液；ジクロロメタン：メタノール
＝100：１）により精製し、３−メチル−８−クロロ−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン2.74gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.50(m,4H)、 2.30(s,3H)、2.50-3.00(m,2H)、 5.28(t,1H)、7.23(d,1H)、8.32(d,1H) 参考例５ ７，８−ジヒドロ−３−メチルキノリン−５（６Ｈ）−
オン0.97gをメタノール20mlに溶解し、氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム0.23gを加え、室温にて３時間撹拌す
る。反応液に水を加え、メタノールを留去し、クロロホ
ルム抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して無色抽状の３−メチル−５−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン0.98gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.20(m,4H)、 2.27(s,3H)、2.83(t,2H)、3.28(bs,1H)、 4.7-4.8(m,1H)、7.57(d,1H)、8.15(d,1H) 参考例６ 参考例２と同様にして、適当な出発原料を用いて、次の
化合物を得る。

３−メチル−５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン NMR(CDCl₃)δ：1.80-2.50(m,4H)、 2.28(s,3H)、2.80-3.20(m,2H)、 5.43(t,1H)、7.43(bs,1H)、8.25(bs,1H) 参考例７ ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
Ｎ−オキシド6.5gを、発煙硝酸7mlと濃硫酸7mlとの混液
中に氷冷下、撹拌しながら滴下する。４０℃で２時間、
さらに６０℃で２時間撹拌する。反応液を、冷水酸化ナ
トリウム水溶液に注ぎこみ、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。クロロホルムを留去後、得られた残渣を
酢酸エチル−エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶し、
5.3gの３−メチル−４−ニトロ−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−Ｎ−オキシドを得る。

ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃ 参考例８ ３−メチル−４−ニトロ５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン−Ｎ−オキシド2.0gをアリルアルコールに溶解
する。これに、水酸化ナトリウム0.6gを加え、７０〜８
０℃で３時間撹拌する。反応終了後、反応液を減圧濃縮
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。クロロホルムを留去し、褐色油状の４−アリル
オキシ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン−Ｎ−オキシド1.4gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.50-2.10(m,4H)、 2.21(s,3H)、2.80(t,2H)、2.89(t,2H)、 4.00-4.50(m,2H)、4.90-5.50(m,2H)、 5.80-6.30(m,1H)、8.00(s,1H)、 参考例９ ４−アリルオキシ−３−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−ｎ−オキシド4.8gに無水酢酸50mlを
加え、９０℃で５時間撹拌する。反応終了後、無水酢酸
を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を、水酸化ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。クロロホルムを留去し、褐色油状の８−アセトキ
シ−４−アリルオキシ−３−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン5.0gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.20(m,4H)、 2.25(s,3H)、2.50-3.00(m,2H)、4.30-4.50(m,2H)、5.20-5.
60(m,2H)、5.91(t,1H)、5.80-6.40(m,1H)、8.30(s,1H) 参考例１０ ８−アセトキシ−４−アリルオキシ−３−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン5.0gをメタノール20
mlに溶解する。これに、水酸化ナトリウム2.3gを水20ml
に溶解した溶液を加えて、１時間加熱還流する。反応終
了後、メタノールを留去し、得られた残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホル
ムを留去し、褐色油状の４−アリルオキシ−８−ヒドロ
キシ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン3.5gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.50-2.50(m,4H)、 2.21(s,3H)、2.73(t,2H)、4.30-4.50(m,2H)、4.67(t,1H)、
5.10-5.60(m,2H)、5.80-6.30(m,1H)、8.21(s,1H) 参考例１１ ４−アリルオキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン3.5gをクロロホルム
40mlに溶解し、これに、氷冷撹拌下、三臭化リン2.8gの
クロロホルム5ml溶液を滴下する。氷冷下２時間、さら
に室温で２時間撹拌する。反応液を冷水酸化ナトリウム
水溶液に注ぎこみ、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。クロロホルムを留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；塩化メチレ
ン：メタノール＝１００：１）で精製し、４−アリルオ
キシ−８−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン1.3gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.60-3.20(m,6H)、 2.23(s,3H)、4.30-4.50(m,2H)、5.20-5.60(m,3H)、5.80-6.
30(m,1H)、8.29(s,1H) 実施例１ 水酸化ナトリウム2.80gを水15mlおよびメタノール200ml
に溶解し、これに２−メルカプト−５−メトキシベンズ
イミダゾール10.63gを加え、55℃にて30分間加熱撹拌す
る。つぎに３−メチル−８−ブロモ−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン13.33gを加え、2.5時間加熱撹拌
する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に30％水酸
化ナトリウム水溶液を少量加え、クロロホルム抽出す
る。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ジクロロ
メタン：メタノール＝100：１）により精製して、無色
カラメル状の３−メチル−８−（５−メトキシ−２−ベ
ンズイミダゾリル）チオ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン18.80gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.00(m,2H)、 2.00-2.40(m,2H)、2.27(s,3H)、 2.72(t,2H)、3.78(s,3H)、4.78(t,1H)、 6.77(dd,1H)、7.00(d,1H)、7.22(d,1H)、 7.40(d,1H)、8.23(d,1H) 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて、下記表
に示す一般式(1a)の化合物を得る。

1)NMR(CDCl₃)δ：1.50-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.50-3.00(m,2H)、 3.80(s,3H)、4.90(t,1H)、6.70- 7.60(m,5H)、8.33(dd,1H) 2)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.20(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.83(t,2H)、 4.90(t,1H)、7.00-7.70(m,4H)、 7.80(bs,1H)、8.47(dd,1H) 3)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.20(m,2H)、 2.20-2.60(m,2H)、2.47(s,3H)、 2.87(t,2H)、4.77(t,1H)、6.90- 7.70(m,5H)、8.50(dd,1H)、 4)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.86(t,2H)、 4.80(t,1H)、7.00-7.70(m,5H)、 8.44(dd,1H) 5)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.20(m,2H)、 2.20-2.60(m,2H)、2.30(s,3H)、 2.47(s,3H)、2.80(t,2H)、4.77(t,1H)、 7.00(dd,1H)、7.30-7.60(m,3H)、 8.30(d,1H) 6)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.20(m,2H)、 2.20-2.60(m,2H)、2.37(s,3H)、 2.67(s,3H)、2.87(t,2H)、4.83(t,1H)、 7.37(d,1H)、7.57(d,1H)、7.90(dd,1H)、 8.20(d,1H)、8.33(d,1H) 7)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.50(m,4H)、 2.27(s,3H)、2.50-2.80(m,2H)、 3.83(s,3H)、4.73(t,1H)、6.80(dd,1H)、 6.90-7.10(m,2H)、7.40(d,1H)、 8.33(d,1H) 8)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.40(m,2H)、2.57(s,3H)、 2.73(t,2H)、3.82(s,3H)、4.70(t,1H)、 6.70-7.10(m,3H)、7.20-7.50(m,2H) 9)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.20(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.50-3.10(m,2H)、 3.83(s,3H)、3.90(s,3H)、4.70(t,1H)、 6.50-6.90(m,2H)、7.03(bs,1H)、 7.43(d,1H)、8.40(d,1H) 10)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.40(m,2H)、2.40-2.80(m,2H)、 3.87(s,3H)、4.87(t,1H)、6.97(d,1H)、 7.33(dd,1H)、7.53(d,1H)、7.77(bs,1H)、 8.30(d,1H) 11)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.35(s,3H)、 2.77(t,2H)、4.54(t,1H)、6.82(dd,1H)、 7.05(d,1H)、7.33(s,1H)、7.46(d,1H) 12)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.27(s,3H)、 2.73(t,2H)、4.93(t,1H)、7.20- 7.60(m,3H)、7.77(bs,1H)、8.23(d,1H) 13)NMR(CDCl₃)δ：1.80-2.20(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.62(s,3H)、 2.87(t,2H)、4.78(t,1H)、6.90- 7.60(m,5H)、8.48(dd,1H) 14)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.85(t,2H)、 4.82(t,1H)、6.75-7.55(m,5H)、 8.47(dd,1H) 15)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.40(m,4H)、 2.13(s,3H)、2.70-3.10(m,2H)、 3.83(s,3H)、5.10-5.30(m,1H)、 6.87(dd,2H)、7.10-7.50(m,2H)、 8.20(d,1H)、12.00(brod,1H) 16)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.50(m,4H)、 2.22(s,3H)、2.70-3.10(m,2H)、 5.30-5.50(m,1H)、7.30-8.00(m,4H)、 8.27(d,1H)、 17)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.40(m,2H)、2.24(s,3H)、 2.60-2.90(m,2H)、3.78(s,3H)、 4.80(t,1H)、6.70-7.50(m,3H)、 8.25(s,1H)、 18)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.40(m,2H)、2.23(s,3H)、 2.60-2.90(m,2H)、3.77(s,3H)、 4.80(t,1H)、7.00-7.60(m,4H)、 8.27(s,1H) 19)NMR(CDCl₃)δ：1.50(t,3H)、 1.80-2.00(m,2H)、2.10-2.70(m,2H)、 2.74(t,2H)、4.13(q,2H)、4.88(t,1H)、 7.00-7.40(m,4H)、8.33(dd,1H) 20)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.82(t,2H)、 4.92(t,1H)、7.00-7.50(m,4H)、 8.42(dd,1H) 21)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.60(m,2H)、2.27(s,3H)、 2.75(t,2H)、4.82(t,1H)、 6.70-7.60(m,3H)、7.24(d,1H)、 8.25(d,1H) 22)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.25(s,3H)、 2.60-2.90(m,2H)、3.80(s,3H)、 4.84(t,1H)、7.53(s,2H)、8.23(s,1H) 23)NMR(CDCl₃)δ：1.43(t,3H)、 1.70-2.10(m,2H)、2.10-2.50(m,2H)、 2.26(s,3H)、2.60-2.90(m,2H)、 3.80(s,3H)、4.08(q,2H)、4.76(t,1H)、 7.10(d,1H)、7.20(d,1H)、8.27(s,1H) 24)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.26(s,3H)、 2.60-2.90(m,2H)、3.80(s,3H)、 4.82(t,1H)、7.20(d,1H)、7.20(d,1H)、 8.25(s,1H) 25)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.27(s,3H)、2.10-2.50(m,2H)、2.60- 2.90(m,2H)、3.80(s,3H)、3.88(s,3H)、 4.78(t,1H)、7.13(d,1H)、7.26(d,1H)、 8.28(s,1H) 26)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.27(s,3H)、2.10-2.40(m,2H)、2.60- 2.90(m,2H)、3.80(s,6H)、4.75(t,1H)、 6.78(dd,1H)、7.02(d,1H)、7.42(d,1H)、 8.28(s,1H) 27)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.27(s,3H)、2.10-2.50(m,2H)、2.60- 2.90(m,2H)、3.80(s,3H)、4.78(t,1H)、 7.08(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.48(d,1H)、 8.27(s,1H) 28)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.50-3.00(m,2H)、 3.90(s,3H)、4.72(t,1H)、6.72(d,1H)、 6.70-7.60(m,3H)、8.39(d,1H) 29)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.27(s,3H)、2.32(s,6H)、2.10-2.40 (m,2H)、2.73(t,2H)、4.76(t,1H)、 7.20(d,1H)、7.30(s,2H)、8.26(d,1H) 30)NMR(DMSO-d₆)δ：1.5-2.2(m,4H)、 2.23(s,3H)、2.70(t,2H)、3.0-4.1(m,3H)、 6.73(dd,1H)、6.97(d,1H)、7.30(s,1H)、 7.33(d,1H)、8.27(dd,1H) 実施例４４ ２−クロロ−５−メトキシベンズイミダゾール0.55g、
チオウレア0.2gおよびエタノール10mlを２時間加熱還流
する。これに、３−メチル−８−ブロモ−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン0.5gおよび水酸化ナトリウム
0.3gの水溶液５mlを加え、５時間加熱還流する。反応終
了後、エタノールを留去し、得られた残渣に水を加え、
クロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、ク
ロロホルムを留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（溶出液；ジクロロメタン：メタノ
ール＝100：１）で精製し、無色カラメル状の８−（５
−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）チオ−３−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン0.5gを得
る。

NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.00(m,2H)、 2.00-2.40(m,2H)、2.27(s,3H)、 2.72(t,2H)、3.78(s,3H)、4.78(t,1H)、 6.77(dd,1H)、7.00(d,1H)、7.22(d,1H)、 7.40(d,1H)、8.23(d,1H) 実施例４４と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例２〜４３の化合物を得る。

実施例４５ ２−クロロ−８−［（５−メトキシ−２−ベンズイミダ
ゾリル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン0.8gに20％塩酸20mlを加え、70〜80℃で１時間撹拌を
行なう。冷後、折出晶を濾取し、エタノールより再結晶
して、白色粉末状の２−ヒドロキシ−８−［（５−メト
キシ−２−ベンズイミダゾリル）チオ］−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン0.4gを得る。

mp.217-218℃（分解） 実施例４６ ２−メルカプトベンズイミダゾール0.5gをメタノール30
mlに溶解する。これに、水酸化ナトリウム0.2gを水10ml
に溶解した溶液および４−アリルオキシ−８−ブロモ−
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン0.
6gを加え、２時間加熱還流する。メタノールを留去後、
残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、クロロホルムを留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出後；
塩化メチレン：メタノール＝100：１）で精製し、淡褐
色油状の４−アリルオキシ−８−（２−ベンズイミダゾ
リル）チオ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン0.7gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、2.10-2.50(m,2H)、2.29
(s,3H)、2.60-3.10(m,2H)、4.30-4.50(m,2H)、4.77(t,1H)、
5.20-5.60(m,2H)、5.80-6.50(m,1H)、7.10-7.30(m,2H)、7.
40-7.70(m,2H)、8.33(s,1H) 実施例４６と同様にして、適当な出発原料を用いて、下
記表に示す一般式(1a)の化合物を得る。

1)NMR(CDCl₃)δ：1.50-2.20(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.30(s,3H)、 2.60-3.00(m,2H)、4.30-4.50(m,2H)、 4.73(t,1H)、5.20-5.60(m,2H)、5.80-6.40((m,1H)、6.70-
7.10(m,1H)、7.10-7.60(m,2H)、8.33(s,1H) 2)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.27(s,3H)、2.33(s,6H)、2.60-3.10(m,
2H)、4.30-4.50(m,2H)、4.70(t,1H)、5.20-5.60(m,2H)、5.8
0-6.40(m,1H)、7.33(s,2H)、8.33(s,1H) 3)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.30(s,3H)、 2.63(s,3H)、2.60-3.10(m,2H)、4.30-4.50(m,2H)、4.73(t,
1H)、5.20-5.60(m,2H)、5.70-6.50(m,1H)、6.90-7.30(m,2
H)、7.30-7.60(m,1H)、8.33(s,1H) 4)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.30(s,3H)、2.60-3.10(m,2H)、3.92(s,
3H)、4.30-4.50(m,2H)、4.87(t,1H)、5.20-5.60(m,2H)、5.8
0-6.40(m,1H)、7.10(d,1H)、7.30(d,1H)、8.33(s,1H) 5)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.30(s,3H)、 2.60-3.10(m,2H)、4.40-4.50(m,2H)、 4.38(t,1H)、5.20-5.60(m,2H)、5.80-6.40(m,1H)、7.10-7.
50(m,2H)、8.30(s,1H) 6)NMR(CDCl₃)δ：1.80-2.04(m,2H)、 2.16-2.48(m,2H)、2.31(s,3H)、 2.60-3.06(m,2H)、3.46(s,3H)、3.66-3.80(m,2H)、4.00-4.
14(m,2H)、4.76(t,1H)、6.94(dt,1H)、7.24(dd,1H)、7.46(d
d,1H)、8.32(s,1H) 7)NMR(CDCl₃)δ：1.80-2.04(m,2H)、 2.20-2.44(m,2H)、2.32(s,3H)、 2.55(t,1H)、2.64-3.12(m,2H)、4.65(d,2H)、4.80(t,1H)、
7.12-7.28(m,2H)、7.48-7.64(m,2H)、8.34(s,1H) 8)NMR(CDCl₃)δ：1.80-2.07(m,2H)、 2.23-2.50(m,2H)、2.31(s,3H)、 2.56(t,1H)、2.63-3.10(m,2H)、4.64(d,2H)、4.81(t,1H)、
6.91(dt,1H)、7.25(dd,1H)、7.43(dd,1H)、8.32(s,1H) 9)NMR(CDCl₃)δ：1.71-1.94(m,2H)、2.14-2.37(m,2H)、2.
25(s,3H)、2.30(s,6H)、2.54(t,1H)、2.57-3.00(m,2H)、4.5
5(d,2H)、4.80(t,1H)、7.30(s,2H)、8.27(s,1H) 10)NMR(CDCl₃)δ：1.80-2.00(m,2H)、2.20-2.48(m,2H)、
2.30(s,3H)、2.60-3.04(m,2H)、3.45(s,3H)、3.64-3.80(m,
2H)、3.96-4.20(m,2H)、4.76(t,1H)、7.08-7.28(m,2H)、7.4
4-7.68(brs,2H)、8.33(s,1H) 11)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、2.10-2.50(m,2H)、
2.30(s,3H)、2.70-3.00(m,2H)、4.40-4.50(m,2H)、4.77(t,
1H)、5.20-5.60(m,2H)、5.80-6.30(d,1H)、7.60(s,2H)、8.3
0(s,1H) 12)NMR(CDCl₃)δ：1.72-2.16(m,2H)、2.24-2.48(m,2H)、
2.34(s,3H)、2.57(t,1H)、2.60-3.08(m,2H)、4.68(d,2H)、
4.80(t,1H)、7.63(s,2H)、8.33(s,1H) 13)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、2.20-2.50(m,2H)、
2.50-2.90(m,3H)、4.60-4.90(m,2H)、6.60-7.50(m,3H)、6.
83(d,1H)、8.38(d,1H) 実施例６０ ２−クロロベンズイミダゾール0.46g、チオウレア0.2g
およびエタノール10mlを２時間加熱還流する。これに、
４−アリルオキシ−８−ブロモ−３−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン0.62gおよび水酸化ナト
リウム0.3gを加え、５時間加熱還流する。反応終了後、
エタノールを留去し、得られた残渣に水を加え、クロロ
ホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロ
ホルムを留去する。得られた残渣をシリカゲル カラム
クロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノー
ル＝100：１）で精製し、淡褐色油状の４−アリルオキ
シ−８−（２−ベンズイミダゾリル）チオ−３−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン0.5gを得る。

NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、2.10-2.50(m,2H)、2.29
(s,3H)、2.60-3.10(m,2H)、4.30-4.50(m,2H)、4.77(t,1H)、
5.20-5.60(m,2H)、5.80-6.50(m,1H)、7.10-7.30(m,2H)、7.
40-7.70(m,2H)、8.33(s,1H) 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例４７−５９の化合物を得る。

実施例６１ ３−メチル−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾ
リル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン4.
00gをジクロロメタン80mlに溶解し、-10℃にて、メタク
ロロ過安息香酸（85％）2.37gのジクロロメタン30ml溶
液をゆっくり滴下する。滴下後、−10°〜−４℃にて15
分間撹拌し、反応液に水を加え、炭酸ナトリウムでアル
カリ性とし、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。ジクロロメタン−ジエチルエーテルより
再結晶し、白色粉末状の３−メチル−８−（５−メトキ
シ−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン2.30gを得る。

mp.114-114.5℃（分解） 上記実施例６１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記表に示す一般式(1b)の化合物を得る。

1)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.60(m,2H)、2.70(t,2H)、 4.90(t,1H)、6.90-7.70(m,4H)、 7.83(bs,1H)、8.23(dd,1H) 2)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.20(m,2H)、 2.20-2.50(m,2H)、2.20(s,3H)、 2.70(t,2H)、4.83(t,1H)、 7.10-7.50(m,2H)、7.20-7.80(m,2H)、8.18(d,1H) 3)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.60(m,4H)、 2.20(s,3H)、2.47(s,3H)、2.70(t,2H)、 4.80(t,1H)、7.20-7.30(m,2H)、 7.40(bs,1H)、7.53(d,1H)、8.20(d,1H) 4)NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.10(m,2H)、 2.10-2.50(m,2H)、2.20(s,3H)、 2.50-2.90(m,2H)、2.67(s,3H)、 4.87(t,1H)、7.17(bs,1H)、7.63(d,1H)、 7.97(dd,1H)、8.17(d,1H)、8.28(d,1H) 5)NMR(CDCl₃)δ：1.70-3.00(m,6H)、 2.10(s,3H)、3.83(s,3H)、 4.80(t,1H)、6.70-7.10(m,3H)、 7.30-7.70(m,1H)、8.28(d,1H) 6)NMR(CDCl₃)δ：1.60-3.00(m,4H)、 2.33(s,3H)、2.70(t,2H)、3.87(s,3H)、 4.73(t,1H)、6.80-7.10(m,3H)、 7.10-7.30(m,1H)、7.53(dd,1H) 7)NMR(CDCl₃)δ：1.50-3.00(m,6H)、 3.84(s,3H)、3.87(s,3H)、4.78(t,1H)、 6.60-6.80(m,1H)、6.90-7.20(m,2H)、 7.40-7.80(m,1H)、8.41(d,1H) 8)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.60(m,4H)、 2.12(s,3H)、2.67(t,2H)、4.87(t,1H)、 7.00(d,1H)、7.50(dd,1H)、7.66(d,1H)、 8.85(bs,1H)、8.04(d,1H) 9)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.50(m,4H)、 2.27(s,3H)、2.70-3.10(m,2H)、 4.50-5.00(m,1H)、6.80-7.70(m,4H) 8.30(dd,1H) 10)NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.70(m,4H)、 2.27(s,3H)、2.70-3.10(m,2H)、 4.50-4.80(m,1H)、6.75(d,1H) 7.57(bs,1H)7.60(d,1H)、7.93(bs,1H)、 8.30(dd,1H) 実施例１０４ ４−アリルオキシ−８−（２−ベンズイミダゾリル）チ
オ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン0.7gを塩化メチレン30mlに溶解し、これを−５０〜−
６０℃に冷却し、８０％メタクロロ過安息香酸0.43gの
塩化メチレン10ml溶液を滴下し、同温度にて２０分間撹
拌する。反応終了後、反応液を炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレンを
減圧留去し、得られた残渣をジエチエーテルより再結晶
し、0.4gの４−アリルオキシ−８−（２−ベンズイミダ
ゾリル）スルフィニル−３−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリンを得る。

mp.100〜102℃（分解） 白色粉末状 実施例１０４と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記表に示す一般式(1b)の化合物を得る。

薬理試験１ ブタ胃より調製したＨ^＋Ｋ^＋ＡＴＰase（アデノシント
リフオスファターゼ）（タンパク量：10μｇ）を２mMピ
ペラジンＮ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）を含
むパイプス−トリス［２−アミノ−２−（ヒドロキシメ
チル）−1,3−プロパンジオール緩衝液（Pipes-Trisbuf
fer)（pH6.1)に加え、室温にて放置する。供試化合物を
ジメチルホルムアミドに溶解し、最終濃度が１％になる
ように先のＨ^＋＋Ｋ^＋ＡＴＰase緩衝液に加え、室温で3
0分間反応させる。つぎに、１mlの75mMパイプス−トリ
ス緩衝液(pH7.4)(4mM MgCl₂、4mM Na₂ATP、および20mMKC
l含有）および１mlの75mMパイプス−トリス緩衝液(pH7.
4)(4mM MgCl₂および4mM Na₂ATP含有）を別々に加えて、
二種類のサンプルを作り、それぞれ37℃で30分間反応さ
せる。それぞれに40％トリクロロ酢酸0.3mlを加え、反
応を終了させる。つぎに10分間遠心分離(3,000rpm)し、
上澄み液をとり、生成した無機リン酸をFiske and Subb
arowの方法［Ｊ．Biol.Chem.vol.66、375(1925)］で測定
する。20mMKClを含むパイプス−トリス緩衝液より求め
た無機リン酸の量より、20mMKClを含まないパイプス−
トリス緩衝液より求めた無機リン酸の量を差し引いた値
を単位蛋白、単位時間当りに換算して表わし、酵素活性
値とした。コントロール値と各投与量における酵素活性
値から各投与量の抑制値（％）を求め、得られた抑制値
（％）よりＩＣ_５０（50％抑制する各試化合物の投与
量）を求めた。

供試化合物 １．８−（２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン ２．４−メチル−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン ３．２−メチル−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン ４．３−メチル−８−（２−ベンズイミダゾリル）スル
フィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン ５．３−メチル−８−（５−メチル−２−ベンズイミダ
ゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン ６．８−（５−メチル−２−ベンズイミダゾリル）スル
フィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン ７．３−メチル−８−（５−アセチル−２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン ８．３−メチル−８−（５，６−ジメトキシ−２−ベン
ズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン ９．８−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）スル
フィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 10.２−クロロ−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン 11.２−クロロ−３−メチル−８−（５−メトキシ−２
−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン 12.８−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）ス
ルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 13.４−メトキシ−８−（５−メトキシ−２−ベンズイ
ミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン 14.４−メトキシ−８−（５−トリフルオロメチル−２
−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン 15.３−メチル−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン 16.３−メチル−８−（５−トリフルオロメチル−２−
ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン 17.８−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダ
ゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン 18.２−ヒドロキシ−８−（５−メトキシ−２−ベンズ
イミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン 19.８−（５，６−ジメトキシ−２−ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン 20.８−（５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル）スル
フィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 21.８−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）ス
ルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 22.８−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）スル
フィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 23.３−メチル−４−メトキシ−８−（５−フルオロ−
２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン 24.３−メチル−４−メトキシ−８−（２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン 25.８−（５，６−ジクロロ−２−ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン 26.８−（５−エトキシ−６−フルオロ−２−ベンズイ
ミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン 27.３−メチル−４−メトキシ−８−（５，６−ジメチ
ル−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン 28.３−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−２−
ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン 29.３−メチル−８−（５−フルオロ−２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン 30.３−メチル−４−メトキシ−８−（５，６−ジクロ
ロ−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン 31.３−メチル−４−メトキシ−８−（５−エトキシ−
６−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 32.３−メチル−４−メトキシ−８−（５，６−ジフル
オロ−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン 33.３−メチル−５（５−トリフルオロメチル−２−ベ
ンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン 34.３−メチル−４−メトキシ−８−（５−フルオロ−
６−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 35.３−メチル−４−メトキシ−８−（５−メトキシ−
２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン 36.３−メチル−４−メトキシ−８−（５−クロロ−２
−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン 37.４−メトキシ−８−（５−フルオロ−２−ベンズイ
ミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン 38.３−メチル−８−（５，６−ジクロロ−２−ベンズ
イミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン 39.３−メチル−８−（５，６−ジメチル−２−ベンズ
イミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン 40.４−アリルオキシ−８−（２−ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−３−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン 41.４−アリルオキシ−８−（５，６−ジフルオロ−２
−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−３−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 42.８−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）ス
ルフィニル−３−メチル−４−プロパルギルオキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 43.４−アリルオキシ−８−（５，６−ジメチル−２−
ベンズイミダゾリル）スルフィニル−３−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン 44.４−アリルオキシ−８−（５，６−ジクロロ−２−
ベンズイミダゾリル）スルフィニル−３−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン 45.８−（５，６−ジメチル−２−ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−３−メチル−４−プロパルギルオキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 46.８−（２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−３
−メチル−４−プロパルギルオキシ−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン 47.８−（５，６−ジクロロ−２−ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−３−メチル−４−プロパルギルオキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 48.８−（２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−４
−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン 49.８−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）ス
ルフィニル−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 50.４−アリルオキシ−８−（５−フルオロ−２−ベン
ズイミダゾリル）スルフィニル−３−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン 試験結果を次表に示す。

薬理試験２ ウィター系雄性ラットを24時間絶食後、ウレタン(1.5g
／kg S.C.）麻酔下に、幽門部を結紮し、胃灌流用カニ
ューレを胃内に挿入した。胃内を経口カテーテルを介し
て、生理食塩水で灌流し、灌流液のpHおよび総酸度を滴
定することによって、胃酸分泌量を測定した。酸分泌刺
激剤として、ヒスタミン２塩酸塩１mg／kg／hrを大腿静
脈より持続注入し、酸分泌を亢進させた後に、種々の化
合物の効果を検討した。被検化合物はジメチルホルムア
ミドに溶解させ、各用量（最大30mg／kg）を十二指腸内
に投与した。

被検化合物投与前の酸分泌を対照とし、酸分泌に対する
抑制パーセントを算出した。ＥＤ_５０値は各用量を抑制
パーセントの値から、プロビット法によって算出した。

試験結果を次表に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、それぞ
   れ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子、水酸基、低級アルケニルオキシ基、低級アル
   キニルオキシ基または低級アルコキシ低級アルコキシ基
   を示し、Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なって、それぞ
   れ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて
   いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
   基または低級アルカノイル基を示し、ＡおよびＢは低級
   アルキレン基を示し、、ｍおよびｎは、それぞれ０ま
   たは１を示す。なお、置換基 の置換位置は、テトラヒドロキノリン骨格の２〜８位の
   いずれの位置でもよい。 但し、Ｒ¹およびＲ²が共に水素原子であり、ｍが１、ｎ
   が0.の場合には、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子、低級アル
   コキシ基および低級アルカノイル基ではないものとする
   か、またはＲ³およびＲ⁴が５位および６位にそれぞれ置
   換し、Ｒ³およびＲ⁴の一方がハロゲン原子で置換されて
   いてもよい低級アルキル基のとき、他方は水素原子、低
   級アルコキシ基、低級アルカノイル基またはハロゲン原
   子で置換されていてもよい低級アルキル基を示すとき
   は、Ｒ¹およびＲ²が共に水素原子、ｍが１、ｎが０であ
   ってはならないものとする。〕 で表されるテトラヒドロキノリン誘導体およびその塩。