JPH06340531A - 経口投与用制がん剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）により表される２’−デオキシ
−２’−メチリデンシチジン化合物（ＤＭＤＣ）、その
酸付加塩またはその水和物とショ糖脂肪酸エステルを含
有することを特徴とする経口投与用制がん剤組成物。 （式中、Ｒは水素またはハロゲンを示し、Ｒ¹ ，Ｒ² は
同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４
のアルキルを示す。） 【効果】 固型腫瘍に対し著しい縮退作用を示すなど、
制がん剤として有用なＤＭＤＣ化合物を含有する経口吸
収の改善された医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は固型腫瘍に対し、著しい
縮退作用を示すなど制がん剤として有用な２’−デオキ
シ−２’−メチリデンシチジン化合物、その酸付加塩ま
たはその水和物を含有する経口吸収が改善された医薬組
成物に関するものであり、医療分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン（2'-deoxy-2'-methylidenecytidine, 以下ＤＭＤ
Ｃと称することもある）、その酸付加塩またはその水和
物が制がん剤として有用であることが知られている（特
開昭６３−２５８８１８号公報、特開平２−１３８２９
２号公報、特開平３−２４０７９４号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＤＭＤＣ２水和物は優
れた抗腫瘍効果を示すことが確認されており、現在、注
射剤（特開平３−２４０７３１号公報）として臨床に供
されている。しかしながら、注射による投与は患者に苦
痛を強いるだけでなく、注射部位における局所傷害の問
題、また通院治療が必要であるなど難点が多い。これら
問題点を解決すべく、経口剤の開発が望まれている。本
発明者らはＤＭＤＣ２水和物の経口剤を開発すべく、基
礎実験を重ねたところ、投与量を多くすると経口吸収率
が顕著に低下し、その結果ＤＭＤＣ２水和物の生体内利
用率が低くなることが判明した。すなわち、ＤＭＤＣ２
水和物の経口吸収率を測定するために、放射能で標識し
たＤＭＤＣ２水和物をラットに経口投与し、その２４時
間以内の尿中排泄率（投与量に対する％）を調べたとこ
ろ、３ｍｇ／ｋｇ投与量で７４．４±１．４％であった
のに対し、３０ｍｇ／ｋｇの高投与量では４７．２±
９．６％に低下した。従って、経口投与によって十分な
る薬理作用を発揮させるためには、適切な製剤処理を施
すことよって、ＤＭＤＣ２水和物の経口吸収性を向上さ
せる方法が望まれる。ところで、経口吸収性を改善する
ために用いられる吸収促進剤としては、炭素数８〜１４
個の脂肪酸（たとえばカプリン酸ナトリウム）などが報
告されている。そこで、ＤＭＤＣ２水和物にカプリン酸
ナトリウムを配合させた組成物を検討したが、経口吸収
の改善は認められなかった。また、界面活性剤は薬物の
水への濡れを改善する目的で液剤ないしは半固型剤に用
いられている。しかし、本発明のように固型製剤であっ
て、しかも水に濡れやすいＤＭＤＣ２水和物に界面活性
剤を配合することは一般には行われないことである。ま
た、非イオン性界面活性剤でもポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油やポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
オレートなどを配合しても経口吸収の改善などの効果は
認められなかった。一方、オレイン酸ナトリウムやラウ
リル硫酸ナトリウムを配合した場合、in situ における
吸収率は向上したが、in vivo での尿中排泄率の点で劣
り問題点があった。また、これらを配合した製剤は安定
性や粘膜障害性の面で問題がある。本発明は、ＤＭＤＣ
２水和物に代表される２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジン化合物を含有する経口吸収が改善された制が
ん剤組成物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、ショ糖脂肪酸エス
テル、特にＨＬＢ価〔Hydrophilic-lipophilic balanc
e: Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 13
11-1326(1949)〕約１０〜２０のショ糖脂肪酸エステル
が高投与量におけるＤＭＤＣ２水和物の経口吸収性改善
に著しく優れた効果を発揮することを見出し、本発明を
完成させるに至った。

【０００５】すなわち、本発明は次の通りである。 （１）一般式

【化２】 （式中、Ｒは水素またはハロゲンを示し、Ｒ¹ ，Ｒ² は
同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４
のアルキルを示す。）により表される２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン化合物、その酸付加塩または
その水和物とショ糖脂肪酸エステルを含有することを特
徴とする経口投与用制がん剤組成物。 （２）ＨＬＢ価が約１０〜２０のショ糖脂肪酸エステル
を含有する前記（１）記載の経口投与用制がん剤組成
物。 （３）ショ糖脂肪酸エステルの含有量が一般式（Ｉ）の
化合物、その酸付加塩またはその水和物に対して重量比
で０．１〜２０倍である前記（１）記載の経口投与用制
がん剤組成物。 （４）一般式（Ｉ）の２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジン化合物、その酸付加塩またはその水和物が
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物、
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン塩酸塩１／
２水和物、２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フ
ルオロシチジン、２’−デオキシ−２’−フルオロメチ
リデンシチジンおよび２’−デオキシ−２’−エチリデ
ンシチジンから選ばれる化合物である前記（１）記載の
経口投与用制がん剤組成物。 （５）一般式（Ｉ）の２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジン化合物、その酸付加塩またはその水和物が
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物で
ある前記（１）記載の経口投与用制がん剤組成物。

【０００６】一般式（Ｉ）において、ハロゲンとは塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素を示し、炭素数１〜４のアル
キルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。酸付加塩
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
どの無機酸塩、またはマレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、パモ酸塩などの有機酸塩が、水和物としては１／２
水和物、１水和物、３／２水和物、２水和物などがあげ
られる。一般式（Ｉ）の２’−デオキシ−２’−メチリ
デンシチジン化合物、その酸付加塩またはその水和物と
しては、たとえば２’−デオキシ−２’−メチリデンシ
チジン２水和物（ＤＭＤＣ２水和物）、２’−デオキシ
−２’−メチリデンシチジン塩酸塩１／２水和物、２’
−デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン
（５Ｆ−ＤＭＤＣ）、２’−デオキシ−２’−フルオロ
メチリデンシチジン（ＦＭｄＣ）、２’−デオキシ−
２’−エチリデンシチジンなどが含まれる。

【０００７】吸収促進剤として用いられるショ糖脂肪酸
エステルは、一般にはシュガーエステルと呼ばれてお
り、食品添加物として汎用されている安全な物質であ
る。本発明において用いられるショ糖脂肪酸エステル
は、脂肪酸の炭素数が８〜２５個のものが好ましく用い
られ、天然に得られるもの、合成によって得られるもの
でもよいが、好適には、天然に得られるもが使用され
る。該脂肪酸としては直鎖状・分枝状のものがあるが、
好ましくは直鎖状のものが使用される。好ましく用いら
れる脂肪酸としてはカプロン酸、カプリン酸、ミリスチ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、オレ
イン酸などである。ショ糖には１級アルコールが３個存
在し、脂肪酸が１個（モノエステル型）、２個（ジエス
テル型）、３個（トリエステル型）結合したものが存在
するが、モノエステル、ジエステル、トリエステルの混
合物であってもよく、また、上記脂肪酸の２〜３種の混
合エステルでもよい。本発明においては、モノエステル
型の比率の高いほど経口吸収性がよい。すなわち、ＨＬ
Ｂ価の大きいものほど、特にＨＬＢ価約１０〜２０のも
のが経口吸収促進性のよいことが、本発明によって明ら
かにされた。具体的には、たとえば、三菱化成食品
（株）製リョートーシュガーエステルＳ−１１７０、同
Ｓ−１５７０、同Ｓ−１６７０、同Ｐ−１５７０、同Ｐ
−１６７０、同ＯＷＡ−１５７０、第一工業製薬（株）
製ＤＫエステルＦ−１１０、同Ｆ−１４０、同Ｆ−１６
０、同ＳＳなどが挙げられる。また、上記ショ糖脂肪酸
エステルおよびＨＬＢ価が約１０〜２０以外の、たとえ
ばリョートーシュガーエステルＳ−９７０、同ＬＷＡ−
１５７０などを２種または２種以上混合して、ＨＬＢ価
が約１０〜２０になるように調製して用いることもでき
る。ショ糖脂肪酸エステルは、一般式（Ｉ）の２’−デ
オキシ−２’−メチリデンシチジン化合物に対して重量
比０．１〜２０倍の範囲で用いることができ、好ましく
は、０．５〜１０倍であるが、これに限定されるもので
はなく適宜定めることができる。本発明組成物におい
て、一般式（Ｉ）の化合物は一製剤中に約５〜５００ｍ
ｇ含まれる。

【０００８】本発明の経口投与用制がん剤組成物は、た
とえばシロップ剤、懸濁液剤などの液剤、および顆粒
剤、細粒剤、カプセル剤、錠剤などの固型製剤に製剤化
して用いられるが、固型製剤がより好ましい。上記製剤
は常法に従って製造することができる。たとえば、シロ
ップ剤、懸濁液剤は一般式（Ｉ）の化合物とショ糖脂肪
酸エステルを水または適当な水溶液（ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース溶液、カルボキシメチルセルロース
溶液など）に溶解または懸濁することによって得られ
る。顆粒剤、細粒剤は一般式（Ｉ）の化合物とショ糖脂
肪酸エステルを粉末状で混合し、必要により白糖、乳糖
などの賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースな
どの結合剤を加えて練合後、径０．５〜１ｍｍのスクリ
ーンを取り付けた押し出し造粒機で造粒し、乾燥後、篩
過分級することによって製造される。カプセル剤は上記
のようにして得られた粉末または顆粒剤、細粒剤をカプ
セルに充填することによって得ることができる。錠剤は
一般式（Ｉ）の化合物とショ糖脂肪酸エステルの混合物
に通常用いられる補助成分、たとえば乳糖、トウモロコ
シデンプン、微結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウムなどの崩壊剤を添加し、湿式造粒法ま
たは乾式造粒法で練合造粒し、造粒物に軽質無水ケイ
酸、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加し、
打錠することよって得ることができる。さらに、錠剤は
常法に従って、糖衣錠、フィルムコーティング錠とする
ことができる。

【０００９】

【作用】本発明の組成物は、制がん剤として有用な一般
式（Ｉ）の化合物にショ糖脂肪酸エステルを配合含有さ
せることにより、消化管からの吸収性を顕著に改善する
ものである。特に、一般式（Ｉ）の化合物の高投与量に
おける経口吸収性が改善された組成物であるため、生体
内利用率が高く、内服用制がん剤としてより優れた特徴
が付与される。しかも、ショ糖脂肪酸エステルは食品添
加物として広く用いられている安全な物質であって、実
用上望ましい。本発明の組成物は、ＤＭＤＣ２水和物な
ど一般式（Ｉ）の化合物の経口投与を可能にするもので
あり、固型腫瘍などの治療または予防、あるいは在宅療
法、治療後の維持療法等に簡便に用いられる。成人１日
当り有効成分として約５０〜５００ｍｇを投与すること
ができるが、適宜、増量してもよい。

【００１０】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。 実施例１ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
６．９ｍｇおよびＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル
（結合脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約
３０％であり、エステル組成比はモノエステル約１００
％の組成比を有するもの）４．０ｍｇに、０．５％ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．８ｍｌを加
えて溶解し、水溶液とする。

【００１１】実施例２ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１５のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０
％であり、エステル組成比はモノエステル約７５％、ジ
トリエステル約２５％の組成比を有するもの）９０ｍｇ
に、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液５ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００１２】実施例３ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１１のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０
％であり、エステル組成比はモノエステル約５０％、ジ
トリエステル約５０％の組成比を有するもの）９０ｍｇ
に、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液５ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００１３】実施例４ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１６のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン酸約２０％、パルミチン酸約８０
％であり、エステル組成比はモノエステル約８０％、ジ
トリエステル約２０％の組成比を有するもの）９０ｍｇ
に、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液５ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００１４】実施例５ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１６のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン約７０％、パルミチン酸約３０％
であり、エステル組成比はモノエステル約７５％、ジト
リエステル約２５％の組成比を有するもの）９０ｍｇ
に、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液５ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００１５】実施例６ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０
％であり、エステル組成比はモノエステル約１００％の
組成比を有するもの）３０ｍｇに、０．５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液５ｍｌを加えて溶解
し、水溶液とする。

【００１６】実施例７ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０
％であり、エステル組成比はモノエステル約１００％の
組成比を有するもの）９０ｍｇに、０．５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液５ｍｌを加えて溶解
し、水溶液とする。

【００１７】実施例８ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０
％であり、エステル組成比はモノエステル約１００％の
組成比を有するもの）１５０ｍｇに、０．５％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース水溶液５ｍｌを加えて溶解
し、水溶液とする。

【００１８】実施例９ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇおよびＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル（結
合脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０
％であり、エステル組成比はモノエステル約１００％の
組成比を有するもの）３００ｍｇに、０．５％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース水溶液５ｍｌを加えて溶解
し、水溶液とする。

【００１９】実施例１０ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル（結合脂
肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％で
あり、エステル組成比はモノエステル約１００％の組成
比を有するもの）１重量部、さらに白糖２重量部を加え
て、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２重量部
を結合剤とし、練合後、径１ｍｍのスクリーンを取り付
けた押し出し造粒機で造粒し、３０℃以下の温度で乾燥
し、篩過分級して顆粒剤を得る。

【００２０】実施例１１ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価１６のショ糖脂肪酸エステル（結合脂
肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％で
あり、エステル組成比はモノエステル約７５％、ジトリ
エステル約２５％の組成比を有するもの）３重量部、さ
らに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２重量部を
加えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２重
量部を結合剤とし、練合・造粒した後、製した粒をカプ
セルに充填する。

【００２１】実施例１２ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価１１のショ糖脂肪酸エステル（結合脂
肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％で
あり、エステル組成比はモノエステル約５０％、ジトリ
エステル約５０％の組成比を有するもの）２重量部、さ
らに乳糖８重量部を加えて、ヒドロキシプロピルセルロ
ース０．２重量部を結合剤とし、練合後、径０．５ｍｍ
のスクリーンを取り付けた押し出し造粒機で造粒し、３
０℃以下の温度で乾燥し、篩過分級して細粒剤を得る。

【００２２】実施例１３ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価値１６のショ糖脂肪酸エステル（結合
脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％
であり、エステル組成比はモノエステル約８０％、ジト
リエステル約２０％の組成比を有するもの）５重量部、
さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２重量部
を加えて、ポリビニルピロリドン０．２重量部を結合剤
とし、練合・造粒した後、製した粒をカプセルに充填す
る。

【００２３】実施例１４ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル（結合脂
肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％で
あり、エステル組成比はモノエステル約１００％の組成
比を有するもの）１重量部、さらに乳糖０．２重量部、
微結晶セルロース０．８重量部を加えて、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース０．２重量部を結合剤とし練合
後、解砕、乾燥、篩過（２４メッシュ）して、造粒物を
得る。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えて、混
合後、打錠して、錠剤を得る。

【００２４】実施例１５ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価１６のショ糖脂肪酸エステル（結合脂
肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％で
あり、エステル組成比はモノエステル約７５％、ジトリ
エステル約２５％の組成比を有するもの）０．５重量
部、さらに粉糖１重量部を加えて、ヒドロキシプロピル
セルロース０．２重量部を結合剤として練合後、解砕、
乾燥、篩過（２４メッシュ）して、造粒物を得る。次い
で、カルボキシメチルセルロースカルシウム１重量部、
ステアリン酸マグネシウムを加えて、混合後、打錠し
て、錠剤を得る。

【００２５】実施例１６ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価１１のショ糖脂肪酸エステル（結合脂
肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％で
あり、エステル組成比はモノエステル約５０％、ジトリ
エステル約５０％の組成比を有するもの）２重量部、さ
らに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２重量部を
加えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２重
量部を結合剤とし練合後、解砕、乾燥、篩過（２４メッ
シュ）して、造粒物を得る。次いで、ステアリン酸マグ
ネシウムを加えて、混合後、打錠して、錠剤を得る。

【００２６】実施例１７ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物を
１重量部、ＨＬＢ価１６のショ糖脂肪酸エステル（結合
脂肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％
であり、エステル組成比はモノエステル約８０％、ジト
リエステル約２０％の組成比を有するもの）３重量部、
さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６重量
部、ステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打
錠した後、解砕し、篩過する。このようにして製した粒
をとり、再度打錠して、錠剤を得る。

【００２７】実施例１８ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部、ＨＬＢ価１９のショ糖脂肪酸エステル（結合脂
肪酸はステアリン酸約７０％、パルミチン酸約３０％で
あり、エステル組成比はモノエステル約１００％の組成
比を有するもの）１重量部、さらに乳糖８重量部を入
れ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．２重量
部を結合剤として、湿式造粒により顆粒を製造する。得
られた顆粒をコーティングパンに入れ、顆粒の１０％重
量増量せしめるようにオイドラギッドＬのアルコール溶
液を用いて、常法によりスプレーコーティングを行い、
腸溶製剤を得る。実施例１〜１８と同様の処理を行うこ
とにより、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン
塩酸塩１／２水和物、２’−デオキシ−２’−メチリデ
ン−５−フルオロシチジン、２’−デオキシ−２’−フ
ルオロメチリデンシチジンまたは２’−デオキシ−２’
−エチリデンシチジンを含有する組成物を製造すること
ができる。

【００２８】

【発明の効果】本発明の作用効果を示すために、上記実
施例（本発明組成物）について、代表的な試験結果を挙
げる。なお、比較用組成物として以下に示す参考例を用
いた。 参考例１ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
６．９ｍｇに、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース水溶液０．８ｍｌを加えて溶解し、水溶液とす
る。

【００２９】参考例２ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
６．９ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム６．９ｍｇに、
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液
０．８ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００３０】参考例３ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
６．９ｍｇおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタ
ンモノオレート４．０ｍｇに、０．５％ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース水溶液０．８ｍｌを加えて溶解
し、水溶液する。

【００３１】参考例４ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
６．９ｍｇおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４．
０ｍｇに、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス水溶液０．８ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００３２】参考例５ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物３
０ｍｇに、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス水溶液５ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００３３】参考例６ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
６．９ｍｇおよびオレイン酸ナトリウム６．９ｍｇに、
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液
０．８ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００３４】参考例７ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
６．９ｍｇおよびラウリル硫酸ナトリウム４．０ｍｇ
に、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液０．８ｍｌを加えて溶解し、水溶液とする。

【００３５】試験１：in situ ループ試験 実施例１および比較例１〜４、６、７で得られた水溶液
を検体とした。試験動物として、一夜絶食した７〜８週
齢のスプラグドゥリー系雄性ラット（体重２００〜２５
０ｇ）を１群４匹で用いた。各ラットを軽いエーテル麻
酔下、十二指腸部に、１０ｃｍの長さのループ１と１０
ｃｍの長さのループ２を作成した。１群４匹の内の２匹
のループ１にはＤＭＤＣ２水和物単独（参考例１）、ル
ープ２にはＤＭＤＣ２水和物＋吸収促進剤（実施例１、
参考例２〜４、６、７）を、残りの２匹のループ１には
ＤＭＤＣ２水和物＋吸収促進剤（実施例１、参考例２〜
４、６、７）、ループ２にはＤＭＤＣ２水和物単独（参
考例１）を投与した。投与後２時間に各ループ中残存量
を算出し、ループ内への投与量とループ中残存量との差
から吸収率を求めた。結果を第１表に示す。吸収率は平
均値±標準偏差で示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】上記の試験結果から、この発明のショ糖脂
肪酸エステルを添加した経口投与用製剤（実施例１）で
は、吸収促進剤を添加しない製剤（参考例１）と比較し
てＤＭＤＣ２水和物の吸収率が大きく改善されているこ
とがわかる。また、従来の吸収促進剤を添加した製剤
（参考例２〜４）ではＤＭＤＣ２水和物の吸収改善を認
めなかった。一方、オレイン酸ナトリウムや、特にラウ
リル硫酸ナトリウムには著しい吸収率の向上が観察され
たが、これらを配合した製剤は次の試験例２で示すよう
に尿中排泄率において劣り、問題がある。

【００３８】試験２：吸収排泄試験 試験動物として一夜絶食した７〜８週齢のスプラグドゥ
リー系雄性ラット（体重２００〜２５０ｇ）を、１群４
匹で用いた。各ラットに実施例２〜９で得られた本発明
の製剤を試験製剤として、ならびに、参考例５で得られ
た製剤を対照製剤として経口投与した。各ラットは、投
与後２４時間までの尿を採取し、尿中のＤＭＤＣ２水和
物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
ＤＭＤＣ２水和物の尿中排泄率は次の式により求めた。 結果を第２表に示す。尿中排泄率は平均値±標準偏差で
示す。

【００３９】

【表２】

【００４０】上記の試験結果から、本発明の吸収促進剤
（ショ糖脂肪酸エステル）を添加した経口投与用製剤
（実施例２〜９）では、吸収促進剤を添加しない製剤
（参考例５）と比較して、ＤＭＤＣ２水和物の尿中排泄
率が大きく改善されていることがわかる。なお、ショ糖
脂肪酸エステルの代わりにオレイン酸ナトリウム（組成
比×１）およびラウリル硫酸ナトリウム（組成比×０．
２）を用いて同様の吸収排泄試験を行ったところ、いず
れも顕著な効果が認められなかった。 オレイン酸ナトリウム ：５１．６±６．３（％） ラウリル硫酸ナトリウム：４６．４±７．６（％） これら試験例を含む種々の実験結果から、ショ糖脂肪酸
エステルを配合させることにより、ＤＭＤＣ２水和物の
特に高含量製剤において消化管からの吸収率が向上し、
かつ尿中排泄率も大きく改善した。従って、本発明組成
物は経口吸収性の改善されたＤＭＤＣ２水和物製剤とし
て有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柴田 祀行 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素またはハロゲンを示し、Ｒ¹ ，Ｒ² は
   同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４
   のアルキルを示す。）により表される２’−デオキシ−
   ２’−メチリデンシチジン化合物、その酸付加塩または
   その水和物とショ糖脂肪酸エステルを含有することを特
   徴とする経口投与用制がん剤組成物。
2. 【請求項２】 ＨＬＢ価が約１０〜２０のショ糖脂肪酸
   エステルを含有する請求項１記載の経口投与用制がん剤
   組成物。
3. 【請求項３】 ショ糖脂肪酸エステルの含有量が一般式
   （Ｉ）の化合物、その酸付加塩またはその水和物に対し
   て重量比で０．１〜２０倍である請求項１記載の経口投
   与用制がん剤組成物。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）の２’−デオキシ−２’−
   メチリデンシチジン化合物、その酸付加塩またはその水
   和物が２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水
   和物、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン塩酸
   塩１／２水和物、２’−デオキシ−２’−メチリデン−
   ５−フルオロシチジン、２’−デオキシ−２’−フルオ
   ロメチリデンシチジンおよび２’−デオキシ−２’−エ
   チリデンシチジンから選ばれる化合物である請求項１記
   載の経口投与用制がん剤組成物。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）の２’−デオキシ−２’−
   メチリデンシチジン化合物、その酸付加塩またはその水
   和物が２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水
   和物である請求項１記載の経口投与用制がん剤組成物。