JPH06340609A - ｐ−アシルアミノフェノキシカルバメートおよびその誘導体 - Google Patents

ｐ−アシルアミノフェノキシカルバメートおよびその誘導体

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JPH06340609A
JPH06340609A JP3188603A JP18860391A JPH06340609A JP H06340609 A JPH06340609 A JP H06340609A JP 3188603 A JP3188603 A JP 3188603A JP 18860391 A JP18860391 A JP 18860391A JP H06340609 A JPH06340609 A JP H06340609A
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hydrogen
phenyl
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acetylamino
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JP3188603A
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Richard C Allen
リチヤード・チヤールズ・アレン
Jr Raymond W Kosley
レイモンド・ウオールター・コスレー・ジユニア
Bettina Spahl
ベテイーナ・スパール
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Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ｐ−アシルアミノフェノキシカルバメートの
提供。 【構成】 式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的
に許容しうる酸付加塩、並びに適用できるならばその幾
何異性体、立体異性体およびラセミ混合物、それらの製
造方法および当該化合物あるいはその薬学的に許容しう
る酸付加塩、幾何もしくは立体異性体あるいはラセミ混
合物、を含有する鎮痛組成物。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、
ベンジル等；Ｒ３は低級アルキル等；Ｒ４は水素、低級
アルキル、アルキルカルボニル、ベンゾイル、ピリジル
カルボニル等；Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ等；であり、ｐは０または１である。但し
Ｒ４がＮ−Ｏ部の酸素に直接結合するカルボニル基を含
む場合、Ｒ３は水素でない。又Ｒ３−Ｒ４と一緒になっ
てイミダゾール環を形成してもよい〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式（Ｉ）
【化７】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり、
Ｒ3は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
であり、Ｒ4は水素、低級アルキル、ホルミル、アルキ
ルカルボニル、アリール低級アルキル、フェニルカルボ
ニル、アリール低級アルキルカルボニル、置換フェニル
カルボニル、ピリジルカルボニルまたは置換ピリジルカ
ルボニルであり（但し、Ｒ4がＮ−Ｏ部分の酸素に直接
結合したカルボニル基を含む場合、Ｒ3は水素ではな
い）、またはＲ3およびＲ4は一緒になってイミダゾール
または低級アルキルイミダゾールからなる群より選択さ
れた複素環式環を形成し、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ
またはトリフルオロメチルであり、そしてｐは０または
１である）で表される化合物およびその薬学的に許容し
うる酸付加塩、並びに適用できるならばその幾何異性
体、立体異性体およびラセミ混合物に関する。
【０００２】本発明の好ましい態様はＲ1が低級アルキ
ルから選ばれ、Ｒ2が水素またはメチルから選ばれ、Ｒ3
が低級アルキルまたは水素から選ばれ、Ｒ4が水素、低
級アルキル、アリール低級アルキル、アルキルカルボニ
ル、ピリジルカルボニル、アリールカルボニルから選ば
れ、そしてｐが１である化合物Ｉの置換基である。
【０００３】本明細書全体を通して、化学式または化学
名はそのような異性体および混合物が存在するならばす
べてのその幾何異性体、立体異性体およびラセミ混合物
を包含する。
【０００４】特に断りがなければ、以下の定義は本明細
書全体を通して適用される。
【０００５】「低級」なる用語は１〜６個の炭素原子を
有する基を意味する。「アルキル」なる用語は不飽和を
含まない直鎖状または分枝鎖状の炭化水素、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味し；「アリール低
級アルキル」なる用語は低級アルキレン基の炭素からの
自由原子価結合を有する低級アルキル基と結合された式
【化８】 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ＣＦ3、ＮＯ2およびＮＨ2であり、そしてｍは
１〜３の整数である）で定義される「アリール」基例え
ばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェノールなど
からなり、式
【化９】 （式中、Ｚおよびｍは上記で定義したとおりである）を
有する一価の置換基を意味し；フェニル部分は３個まで
の同一または異なった基で置換されうるものであり；
「アルキレン」なる用語はその２つの末端炭素からの原
子価結合を有する誘導される低級の分枝鎖状または非分
枝鎖のアルキル基からなる二価の基例えばエチレン（−
ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2−）、イソプロピレン（−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−）など
を意味し；「アルコキシ」なる用語はエーテル酸素から
の自由原子価結合を有するエーテル酸素と結合されたア
ルキル基からなる一価の置換基例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどを意味し；
そして「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素からなるハロゲン族の一員を意味する。
【０００６】本発明の化合物は以下のようにして製造さ
れる。特に断りがなければ、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｘおよびｐは上記で定義したとおりである。
【０００７】式(II)
【化１０】 のアルキルアミドフェノールを式
【化１１】 （式中、Ｒ5は低級アルキルまたは水素である）の１,
１′−カルボニルジイミダゾールと反応させると式(II
I)
【化１２】 の本発明の化合物が得られる。
【０００８】この反応は典型的には例えば窒素などのよ
うな不活性ガス雰囲気下、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジメトキシエーテルなどのようなエ
ーテル性溶媒中、約−１０℃〜＋６０℃、好ましくは＋
１５℃〜＋３０℃の温度で行われる。
【０００９】本発明の化合物IIIをアルキルまたはアリ
ールヒドロキシルアミンあるいはその塩、好ましくは式
Ｒ3ＮＨＯＲ4・ＨＣｌ（式中、Ｒ3およびＲ4は上記で定
義したとおりである）の塩酸塩と反応させると式(IV)
【化１３】 の本発明の化合物が得られる。
【００１０】この標準的な置換反応は典型的には例えば
窒素のような不活性ガス雰囲気下、例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような極性非プ
ロトン溶媒中、約０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４
０℃の温度で行われる。
【００１１】Ｒ3が水素であり、そしてＲ4がメチルフェ
ニルエーテルである、式
【化１４】 の本発明の化合物IVａを慣用の方法でアルキル化すると
式
【化１５】 の本発明の化合物Ｖが得られる。
【００１２】この反応はOlsenらのJ. Org. Chem. 46, 5
438〜5441(1981年）において例示されており、そしてヨ
ウ化メチルがアルキル化剤として使用されている。
【００１３】本発明の化合物IVａまたはＶを還元すると
式
【化１６】 の本発明の化合物VIが得られる。
【００１４】この反応は慣用の方法で、すなわち金属触
媒、好ましくは１０％パラジウム／炭素の存在下、およ
び適当な溶媒すなわち、例えばメタノール、エタノール
などの低級アルカノールなどの存在下、約０〜５０℃好
ましくは１５℃〜３０℃の温度で水素ガス下、１〜５気
圧好ましくは１気圧において行われる。
【００１５】本発明の化合物VIをアシル化すると式
【化１７】 （式中、ＯＲ4はアルキルカルボニルオキシまたはアリ
ールカルボニルオキシである）の本発明の化合物VIIが
得られる。
【００１６】典型的には、このアシル化反応は式(ＲＣ
Ｏ)2Ｏ（式中、Ｒは前記で定義したようなアルキルまた
はアリールである）の酸無水物を塩基例えばトリエチル
アミン、ピリジンなどとともに用いて、溶媒すなわちテ
トラヒドロフラン中、約−２０〜５０℃、好ましくは−
１０℃〜２５℃において行われる。
【００１７】別法として、化合物VIIは化合物VIを式Ｒ
ＣＯＣｌ（式中、Ｒはアルキルまたはアリールである）
の塩化アシル例えば塩化ベンゾイル、塩化イソニコチノ
イルと塩基例えばピリジン、トリエチルアミンなどの存
在下、適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、ジエチルエーテル中において、約−２０
〜５０℃好ましくは−１０℃〜３０℃の温度で反応させ
ることにより製造することができる。
【００１８】本発明の式（Ｉ）の化合物は痛覚脱失の標
準試験であるマウスのフェニル−パラ−キノン身もだえ
試験〔Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729(1957
年）〕において証明されるように哺乳動物の痛みを軽減
する能力があるため鎮痛剤として有用である。幾つかの
本発明の化合物の鎮痛効果を５０％のフェニル−パラ−
キノン誘発身もだえが動物において阻害されるときの経
口投与量すなわちＥＤ50値として表し、表１に示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】痛みの鎮痛性軽減は本発明の化合物をこの
ような治療を必要とする患者に１日につき体重１kgあた
り０.０１〜１００mgの有効な経口、非経口または静脈
内投与量を投与することによって達成される。この使用
範囲内での好ましい有効投与量は１日につき体重１kgあ
たり１０〜５０mgである。しかしながら、特定の患者の
ための特別の投薬計画は個々の必要性および上記の化合
物の投与を行う人または管理する人の専門的な判断によ
って調整されることは理解されよう。さらに、本明細書
で述べた投与は単なる例示であって本発明の範囲または
実施を制限するものではないことも理解されよう。
【００２１】有効量の本発明の化合物は患者に対して種
々の方法の何れかで、例えばカプセル剤または錠剤で経
口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、そ
してある場合には滅菌溶液の形態で静脈内に投与するこ
とができる。本発明の化合物はそれ自体で有効である
が、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大などのために
それらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で製剤化
し、投与することができる。
【００２２】本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を製
造するのに有用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸
例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、
フマル酸およびシュウ酸が挙げられる。
【００２３】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または食用担体とともに経口投与することができる。こ
れらはゼラチンカプセル中に封入するかまたは圧縮して
錠剤とすることができる。経口治療投与の場合には、こ
れらの化合物は賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チ
ューインガム剤などの形態で使用することができる。こ
れらの製剤は少なくとも０.５％の活性化合物を含有す
べきであるが、個々の形態によって変えることができ、
そして好都合には単位重量の４％〜約７５％であるのが
よい。このような組成物中における活性化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は経口投薬単位形態が０.１〜
３００mgの活性化合物を含有するように製造される。
【００２４】錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどはさ
らに以下の成分を含有することができる：結合剤例えば
微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチ
ン；賦形剤例えばスターチまたはラクトース；崩壊剤例
えばアルギン酸、プリモゲル(PrimogelTM)、コーンスタ
ーチなど；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまた
はステロテックス(SterotexR)；滑沢剤例えばコロイド
状二酸化ケイ素；および甘味剤例えばスクロースまたは
サッカリン、あるいは芳香剤例えばペパーミント、サリ
チル酸メチルまたはオレンジ香料。投薬単位形態がカプ
セルである場合、それは上記タイプの物質の外に液状担
体例えば脂肪油を含有してもよい。他の投薬単位形態は
その投与単位の物理的形態を変形する他の各種の物質例
えばコーティング剤を含有してもよい。すなわち、錠剤
または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶性コーティン
グ剤を含有しうる。シロップ剤は活性化合物の外にスク
ロースおよび／または他の甘味剤、保存剤、色素、着色
剤および／または芳香剤を含有しうる。これらの種々の
組成物を製造するのに使用される物質はその使用量にお
いて薬学的に純粋かつ無毒でなければならない。
【００２５】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、その重量の０.５〜約５０％で変
動させることができる。このような組成物中における活
性化合物の量は適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は非経口投
与単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよう
に製造される。
【００２６】溶液または懸濁液はさらに以下の成分を含
有することができる：滅菌希釈剤例えば注射用水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤例え
ばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止
剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キ
レート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例え
ば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩および張度調整剤
例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製
剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て
シリンジあるいはバイアル瓶中に封入することができ
る。
【００２７】本発明の化合物の例としては以下の化合物
を挙げることができる：３−（アセチルアミノ）フェニ
ル−〔１Ｈ−４−メチル−イミダゾール〕−１−カルボ
キシレート；４−（プロピオニルアミノ）フェニル−Ｎ
−（ベンジルオキシ）カルバメート；４−（プロピオニ
ルアミノ）フェニル−Ｎ−（ヒドロキシ）カルバメー
ト；４−（プロピオニルアミノ）フェニル−Ｎ−（メチ
ル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）カルバメート；４−〔Ｎ
−（プロピオニル）−Ｎ−メチル〕アミノ〕フェニル−
Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）カルバメー
ト；４−（プロピオニルアミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルカルバメート；４−（プロピオニルア
ミノ）フェニル−Ｎ−（アセチルオキシ）−Ｎ−メチル
カルバメート；４−（プロピオニルアミノ）フェニル−
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（ピリジン−４−イル）カルボニ
ル〕オキシ〕カルバメート；〔４−（アセチルアミノ）
−３−クロロ〕フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
カルバメート；〔４−（アセチルアミノ）−３−クロ
ロ〕フェニル−Ｎ−（アセチルオキシ）−Ｎ−メチルカ
ルバメート；〔４−（アセチルアミノ）−３−クロロ〕
フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔（ピリジン−４−イ
ル）カルボニル〕オキシ〕カルバメート；４−（アセチ
ルアミノ）フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔（テトラヒ
ドロフラン−２−イル）カルボニル〕オキシ〕カルバメ
ート；４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−エチル−
Ｎ−〔〔（ピリジン−４−イル）カルボニル〕オキシ〕
カルバメート；４−〔〔（Ｎ−アセチル）−Ｎ−（メチ
ル）〕−アミノ〕フェニル−Ｎ−（アセチルオキシ）−
Ｎ−メチルカルバメート；および４−（ホルミルアミ
ノ）フェニル−Ｎ−（アセチルオキシ）−Ｎ−メチルカ
ルバメート。
【００２８】
【実施例】以下の実施例は単に例示のためのものであっ
て本発明を限定するものではない。特に断りがなければ
すべての温度は℃で与えられる。
【００２９】実施例１ ４−(アセチルアミノ)フェニル−１Ｈ−イミダゾール−
１−カルボキシレート １,０００mlのテトラヒドロフラン（以後、ＴＨＦと称
する）中に溶解した２５.０ｇの４−アセトアミドフェ
ノールの撹拌される溶液に４２.９ｇの１,１′−カルボ
ニルジイミダゾールを加えた。混合物を窒素下、室温で
１８時間撹拌した。得られた懸濁液を次に真空濾過によ
り濾過し、そして酢酸エチルですすいだ。残留物を高真
空下、室温で、次に６０℃で０.５〜１時間乾燥して１
６.６ｇの４−（アセチルアミノ）フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−カルボキシレートを得た。融点１７４
〜１７５℃ 元素分析値（Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ ５８.８３％ Ｈ ４.５２％ Ｎ １
７.１５％ 実測値：Ｃ ５８.７１％ Ｈ ４.５０％ Ｎ １
７.２０％
【００３０】実施例２ ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−（ベンジルオキ
シ）カルバメート １０.０ｇの４−（アセチルアミノ）フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−１−カルボキシレートおよび６.５２ｇ
のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩に１００mlの
乾燥ジメチルホルムアミド（以後、ＤＭＦと称する）を
加えた。溶液を窒素下、室温で２０時間撹拌した。次
に、溶液を氷浴で冷却した。冷溶液を６００mlの氷／
水、４００mlの５％ＨＣｌおよび１００mlのエーテルの
混合物中に注ぎ込んだ。エーテル層から固体が結晶化し
た。固体を濾過し、そして濾液を分液ロートに戻した。
層を分離した。エーテル層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。
層を再び分離した。もとのＨＣｌ層をエーテルで抽出し
た。エーテル層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。エーテル抽
出物を合一し、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、
そして高真空下、室温で３０分間乾燥して９.２６ｇの
物質を得た。この物質をシクロヘキサン／酢酸エチルか
ら再結晶化し、そしてさらにフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。カラムを２％ＴＨＦ：ＣＨ2Ｃｌ2
で溶出した。生成物含有フラクションを合一し、そして
溶媒を除去して固体を得、これをシクロヘキサン／酢酸
エチルから結晶化し、乾燥して４.１９ｇの４−（アセ
チルアミノ）フェニル−Ｎ−（フェニルメトキシ）カル
バメートを得た。 元素分析値（Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ ６４.００％ Ｈ ５.３７％ Ｎ
９.３２％ 実測値：Ｃ ６４.０３％ Ｈ ５.４４％ Ｎ
９.３３％
【００３１】実施例３ ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシカル
バメート １.１７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃにメタノール（２００ml）
中における１１.１ｇの４−（アセチルアミノ）フェニ
ル−Ｎ−（フェニルメトキシ）カルバメートの溶液を加
えた。反応混合物をＨ2（１気圧）下、１２時間撹拌し
た。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した
（５％ＴＨＦ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出した）。生成物含有フ
ラクションを合一し、濃縮して残留物を得、これをイソ
プロピルアルコール／エーテルから再結晶化し、そして
６０℃で２時間乾燥して０.６１ｇの４−（アセチルア
ミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシカルバメートを得た。
融点１７３℃ 元素分析値（Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ ５１.４３％ Ｈ ４.７９％ Ｎ １
３.３２％ 実測値：Ｃ ５１.２６％ Ｈ ４.８３％ Ｎ １
３.２３％
【００３２】実施例４ ４−〔Ｎ−（アセチル）−Ｎ−（メチル）アミノ〕フェ
ニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシ）カルバメー
ト ０℃において１００mlのＴＨＦ中における１５.０ｇの
４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−（ベンジルオキ
シ）カルバメートの溶液に４.７３ｇの８０％ＮａＨ
（鉱油中）および９.３３ｇのＣＨ3Ｉを加えた。反応混
合物を０℃で１時間、そして室温で４８時間撹拌した。
水を注意深く滴加して反応混合物を冷却し、次いで氷／
水／クロロホルムの混合物中に注ぎ込み、クロロホルム
で抽出し、水、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、そして濃縮した。油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用）により
精製した。生成物含有フラクションを合一し、そして濃
縮した。油状物をエーテルから結晶化し、そして残留物
を８０℃で２時間乾燥して０.５５４ｇの４−〔Ｎ−
（アセチル）−Ｎ−（メチル）アミノ〕フェニル−Ｎ−
メチル−Ｎ−（ベンジルオキシ）カルバメートを得た。
融点６９〜７１℃ 元素分析値（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ ６５.８４％ Ｈ ６.１４％ Ｎ
８.５３％ 実測値：Ｃ ６５.５８％ Ｈ ６.０９％ Ｎ
８.４７％
【００３３】実施例５ ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルバメート １２５mlのＤＭＦ中における１２.６ｇの４−（アセチ
ルアミノ）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボ
キシレートおよび８.９ｇのＯ−ベンジル−Ｎ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液に０.３５ｇのイミダ
ゾールを加えた。溶液をＮ2下、室温で２４時間撹拌し
た。次に反応混合物を氷／水／５％ＨＣｌ／酢酸エチル
の混合物中に注ぎ込んだ。沈殿物が生成し、これを濾去
した。濾液を分液ロートに戻し、有機層を分離し、水お
よび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ 2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（５％ＴＨＦ／塩化メチレンを使用）により精製
して２.４６ｇの生成物を得た。濾過した沈殿物を８０
℃で２時間乾燥して７.２ｇの４−（アセチルアミノ）
フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルバメー
トを得た。融点１４３〜１４５℃ 元素分析値（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ ６４.９６％ Ｈ ５.７７％ Ｎ
８.９１％ 実測値：Ｃ ６５.１７％ Ｈ ５.８５％ Ｎ
８.８０％
【００３４】実施例６ ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルカルバメート ２.００ｇの１０％Ｐｄ／Ｃに５００mlのメタノール中
における２０.００ｇの４−（アセチルアミノ）フェニ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルバメートの溶
液を加えた。反応混合物をＨ2（１気圧）下、室温で１
０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃
縮した。残留物をエタノールから再結晶化し、そして結
晶生成物を８０℃で３時間乾燥して７.４２ｇの４−
（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルカルバメートを得た。融点１９６〜１９７℃ 元素分析値（Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ ５３.５７％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １
２.４９％ 実測値：Ｃ ５３.４１％ Ｈ ５.３２％ Ｎ １
２.４３％
【００３５】実施例７ ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−（アセチルオキ
シ）−Ｎ−メチルカルバメート ０℃において９０mlのＴＨＦ中における６.２２ｇの４
−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルカルバメートに３.８７mlのトリエチルアミンお
よび２.６２mlの無水酢酸を加えた。反応混合物を０℃
で３時間撹拌した。次に、それを氷／水／５％ＨＣｌ／
ＣＨ2Ｃｌ2の混合物中に注ぎ込み、ＣＨ 2Ｃｌ2で抽出
し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、そして濃縮した。残留物をエーテルで摩砕し、
エーテル懸濁液を濾過し、そして残留物を８０℃で３時
間乾燥して６.３５ｇの４−（アセチルアミノ）フェニ
ル−Ｎ−（アセチルオキシ）−Ｎ−メチルカルバメート
を得た。融点１１１〜１１２℃ 元素分析値（Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ ５４.１３％ Ｈ ５.３０％ Ｎ １
０.５２％ 実測値：Ｃ ５４.０１％ Ｈ ５.３３％ Ｎ １
０.４６％
【００３６】実施例８ ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−（ベンジルオキ
シ）−Ｎ−メチルカルバメート ５０mlのＴＨＦ中における３.００ｇの４−（アセチル
アミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバ
メートに０℃において１.０８mlのピリジンおよび１.５
５mlの塩化ベンゾイルを加えた。反応混合物を３時間撹
拌し、氷／水／５％ＨＣｌ／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物中に注
ぎ込み、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用）により精製した。生成物含有フラ
クションを合一し、濃縮し、そして残留物を８０℃で２
時間乾燥して３.５４ｇの４−（アセチルアミノ）フェ
ニル−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルカルバメー
トを得た。融点１０９〜１１０℃ 元素分析値（Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ ６２.１９％ Ｈ ４.９１％ Ｎ
８.５３％ 実測値：Ｃ ６１.９８％ Ｈ ４.９８％ Ｎ
８.４６％
【００３７】実施例９ ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（４−ピリジニルカルボニル）オキシ〕カルバメート ６０mlのＤＭＦ中における６.２９ｇの４−（アセチル
アミノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバ
メートに７.８mlのトリエチルアミンおよび５.１１ｇの
イソニコチノイルクロライド塩酸塩を加えた。反応混合
物をＮ2下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に追
加の３.９mlのトリエチルアミンおよび２.１１ｇのイソ
ニコチノイルクロライド・ＨＣｌを加えた。その後、反
応混合物を再びＮ2下で２４時間撹拌した。次に、混合
物を氷／飽和ＮａＨＣＯ3／ＣＨ 2Ｃｌ2中に注ぎ込み、
ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（５％ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2
を使用）により精製し、生成物含有フラクションを合一
し、そして濃縮した。不純なフラクションを合一し、そ
してエタノール／エーテルから再結晶化した。生成物を
８０℃で２時間乾燥して３.９６ｇの４−（アセチルア
ミノ）フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−ピリジニル
カルボニル）オキシ〕カルバメートを得た。融点１６５
〜１６６℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ5として） 計算値：Ｃ ５８.３６％ Ｈ ４.５９％ Ｎ １
２.７６％ 実測値：Ｃ ５８.２４％ Ｈ ４.５５％ Ｎ １
２.６５％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/79 233/60 １０４ (72)発明者 リチヤード・チヤールズ・アレン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08822. フレミントン．ヒルクレストロード．ピ ー・オー・ボツクス514 (72)発明者 レイモンド・ウオールター・コスレー・ジ ユニア アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．シーダーブルツクロ ード659 (72)発明者 ベテイーナ・スパール アメリカ合衆国ニユージヤージー州08817. エデイソン．ビレツジドライブ518

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり、 Ｒ3は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
    であり、 Ｒ4は水素、低級アルキル、ホルミル、アルキルカルボ
    ニル、アリール低級アルキル、フェニルカルボニル、ア
    リール低級アルキルカルボニル、置換フェニルカルボニ
    ル、ピリジルカルボニルまたは置換ピリジルカルボニル
    であり（但し、Ｒ4がＮ−Ｏ部分の酸素に直接結合した
    カルボニル基を含む場合、Ｒ3は水素ではない）、また
    はＲ3およびＲ4は一緒になってイミダゾールまたは低級
    アルキルイミダゾールからなる群より選択された複素環
    式環を形成し、 Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチル
    であり、そしてｐは０または１である）で表される化合
    物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩、並びに適用
    されうる場合におけるその幾何異性体、立体異性体およ
    びラセミ混合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が低級アルキルであり、Ｒ2が水素ま
    たはメチルであり、Ｒ3が水素または低級アルキルであ
    り、そしてｐが１である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、
    Ｒ3が水素であり、そしてｐが１である請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が低級アルキルであり、Ｒ2が水素で
    あり、Ｒ3がメチルであり、そしてｐが１である請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルであり、そ
    してｐが１である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3およびＲ4が一緒になってイミダゾー
    ルまたは低級アルキルイミダゾールからなる群より選択
    された複素環式環を形成し、そしてｐが０である請求項
    １記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−
    （ベンジルオキシ）カルバメート、４−（アセチルアミ
    ノ）フェニル−Ｎ−ヒドロキシカルバメート、４−（ア
    セチルアミノ）フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジル
    オキシ）カルバメート、４−（アセチルアミノ）フェニ
    ル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバメート、４−
    （アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−（アセチルオキシ）
    −Ｎ−メチルカルバメート、４−（アセチルアミノ）フ
    ェニル−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルカルバメ
    ート、４−（アセチルアミノ）フェニル−Ｎ−メチル−
    Ｎ−〔（４−ピリジニルカルボニル）オキシ〕カルバメ
    ートまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩、４−〔Ｎ
    −（アセチル）−Ｎ−（メチル）アミノ〕フェニル−Ｎ
    −メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルバメート、４−（ア
    セチルアミノ）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カ
    ルボキシレートからなる群より選択される請求項１記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 式 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり、 Ｒ5は水素または低級アルキルであり、そしてＸは水
    素、ハロゲン、適当に保護されたヒドロキシ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、ニトロ、適当に保護されたイミ
    ノ、アミノまたはトリフルオロメチルである）を有する
    化合物の製造法において、式 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記で定義したとおりであ
    る）の化合物を式 【化４】 （式中、Ｒ5は上記で定義したとおりである）の化合物
    と反応させることからなる該方法。
  9. 【請求項９】 【化５】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり、 Ｒ3は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
    であり、 Ｒ4は水素、低級アルキル、ホルミル、アルキルカルボ
    ニル、アリール低級アルキル、フェニルカルボニル、ア
    リール低級アルキルカルボニル、置換フェニルカルボニ
    ル、ピリジルカルボニルであり（但し、Ｒ4がＮ−Ｏ部
    分の酸素原子に直接結合したカルボニル基を含む場合、
    Ｒ3は水素ではない）、 Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチル
    であり、そしてｐは０または１である）の化合物の製造
    法において、式 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記で定義したとおりであ
    り、そしてＲ5は水素または低級アルキルである）の化
    合物を式Ｒ3ＮＨＯＲ4・ＨＣｌ（式中、Ｒ3およびＲ4は
    上記で定義したとおりである）のヒドロキシルアミン塩
    酸塩と反応させることからなる該方法。
  10. 【請求項１０】 ヒドロキシルアミン塩酸塩がＯ−ベン
    ジルヒドロキシルアミン塩酸塩である請求項９記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 痛みを軽減するのに有効な量の請求項
    １記載の化合物を含有する鎮痛性組成物。
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