JPH06340663A - ５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPH06340663A
JPH06340663A JP6077047A JP7704794A JPH06340663A JP H06340663 A JPH06340663 A JP H06340663A JP 6077047 A JP6077047 A JP 6077047A JP 7704794 A JP7704794 A JP 7704794A JP H06340663 A JPH06340663 A JP H06340663A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
alkyl
same
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6077047A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3029372B2 (ja
Inventor
Daniel Frehel
ダニエル・フルエル
Danielle Gully
ダニエル・ギュリー
Robert Boigegrain
ロベール・ブワジュグレン
Alain Badorc
アラン・バドル
Jean-Pierre Bras
ジャン−ピエール・ブラス
Pierre Despeyroux
ピエール・デスペイルー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elf Sanofi SA
Original Assignee
Elf Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elf Sanofi SA filed Critical Elf Sanofi SA
Publication of JPH06340663A publication Critical patent/JPH06340663A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3029372B2 publication Critical patent/JP3029372B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＣＣＫ受容体作用剤または拮抗剤として有用
な新規化合物の提供。 【構成】 式Ｉ： で示される新規５−アシルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール類、その製造方法ならびに当該化合物を含む医
薬組成物。［式中Ｚは（置換）フェニル、（置換）ピリ
ジル等であり、Ａｒはキノリル、イソキノリル、ベンズ
イミダゾリルおよびインドリルから選ばれる含窒素芳香
ヘテロ環から選ばれ、該ヘテロ環内の窒素原子はアセチ
ル基、テトラヒドロピラニル基、等で置換されれいても
よい］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は５−アシルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有
する医薬組成物に関する。本発明の５−アシルアミノ−
１，２，４−チアジアゾールは、その３−位が芳香族基
に置換され、含窒素芳香ヘテロ環にカルボニル基により
結合しており、生物学的コレシストキニン受容体に対す
る親和性を有する。
【０００２】
【従来の技術】コレシストキニン（ＣＣＫ）はポリペプ
チド・ホルモンで、４〜３９アミノ酸を含む、その幾つ
かのフラグメントがｉｎ ｖｉｖｏで見いだされてい
る。これらは、ジェイ・イー・モーレイ、ライフ・サイ
エンシス（Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ）３０ ４７９−４９３（１９８２）に記載さ
れるごとく、ことに、胆汁系、胃腸管または中枢および
末梢神経系における多くの生理学的活性を有する。２タ
イプの受容体ＡおよびＢが示され、他のタイプまたはサ
ブ・タイプの存在も除外されていない。これらの受容体
に対するコレシストキニンの作用についての作用剤（ａ
ｇｏｎｉｓｔ）および拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）
も知られている。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３２ １３−１
６（１９８９）の３−アミノベンゾジアゼピノン誘導
体、ＥＰ−Ａ４３２０４０号および５１８７３１号の２
−アシルアミノチアゾール誘導体は、その置換基の性質
から、多かれ少なかれＡまたはＢタイプの受容体に対す
る選択性を有するといいうる。現在、ＣＣＫの種々の拮
抗剤および作用剤がヒトの臨床研究に付されており、特
に、食欲調整剤、胃腸障害の治療、痛みの治療、精神分
裂病における不安の減少、麻薬依存の人々が経験する禁
断症状の抑制として研究されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＣＣＫに対
する、そのＡおよびＢ受容体における作用剤または拮抗
剤活性を有する新規化合物、その製造法およびそれを含
有する医薬組成物を提供することを目的とするものであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、式
Ｉ：
【化４】
【０００５】［式中、Ａｒはキノリル、イソキノリル、
ベンズイミダゾリルおよびインドリルから選ばれる含窒
素芳香ヘテロ環基であり、後者は、所望により、窒素原
子がＷ基で置換されていてもよい。Ｗ基は、（ｉ）
−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ｉｉ） −
（ＣＨ2）nＣＯＲ（ここに、ｎは１または２、ＲはＯＲ
1またはＮＲ1Ｒ2で示される基、Ｒ1およびＲ2は、同一
または異なって、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから選ば
れる基を意味する）、（ｉｉｉ） ヒドロキシ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、（ｉｖ） （Ｃ2−Ｃ6）アルコ
キシアルキル、（ｖ） テトラヒドロピラニル、
または（ｖｉ） −（ＣＨ2）3−鎖であり、その最
後の炭素原子がインドールのフェニル環と結合して６員
のヘテロ環を形成する。Ｚは、（ａ）式：
【０００６】
【化５】
【０００７】（ここに、ＡおよびＢは、各々独立して、
Ｃ、ＣＨまたはＮで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、同一
または異なって、水素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはトリフルオロメチ
ル基）、または（ｂ）所望により（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはハロゲンで置換され
たナフチル基を意味する。］で示される化合物を提供す
るものである。本発明はまた、式Ｉの化合物の医薬上許
容される塩を提供するものである。これらの化合物のう
ち、Ｘ1〜Ｘ4のうちの少なくとも３つが、同一または異
なって、水素、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたは（Ｃ1−
Ｃ2）アルコキシである式Ｉで示される化合物、とりわ
け、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、芳香環の２−、４−および
６−位にあり、メチルまたはメトキシである式Ｉで示さ
れる化合物が好ましい。さらに、Ａｒは、好ましくは置
換または非置換インドリル、さらに好ましくは置換また
は非置換２−インドリル基である。
【０００８】式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化６】
【０００９】で示されるアミノチアジアゾール誘導体を
式： Ａｒ’ＣＯＯＨ ［式中、Ａｒ’はＡｒと同じ、または通常のアシル化条
件に感受性の官能基を保護したＡｒの誘導体基を意味す
る。］で示される酸またはその反応性誘導体と縮合する
ことにより製造できる。好適な酸誘導体は、酸塩化物、
酸無水物および適当な混酸無水物またはペプチド合成の
分野で通常使用される活性エステルが挙げられる。
【００１０】式ＩＩの幾つかの化合物は公知である。例
えば、ＥＰ−Ａ４５５３５６号あるいはＤＥ８４２３４
６号またはＤＥ９５５６８４号には、対応するＮ−ハロ
アミジンに対するアルカリ金属チオシアネートの作用に
よるそれらの製造が記載されている。式ＩＩの他の化合
物は新規であり、公知の方法で製造される。例えば、ト
リクロロメタンスルフェニルクロリドと適宜置換された
アミジンとを作用させて得られる３−位が適当に置換さ
れた５−クロロチアジアゾールと液体アンモニアとを作
用させて得ることができる。該アミジンは、対応する式
ＩＩＩ： Ｚ−Ｃ≡Ｎ ＩＩＩ で示されるニトリルから出発する、または触媒の存在下
に水素により還元されて該アミジンとなるオキシムを経
由して、あるいはイミノエステルを介し、ＮＨ4Ｃｌで
処理するような公知の方法で製造できる。これらの反応
条件はいずれも当業者によく知られている。
【００１１】該ニトリルが商業的に入手できない場合、
それらはカルボン酸から得られる対応する一級アミドと
ラベッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬とを作用して製造
できる。Ａｒ−ＣＯＯＨで示される酸およびそれらの誘
導体の製造法ならびにアミンとの縮合方法については、
ＥＰ−Ａ４３２０４０号およびＤＥ−３９０７３９０号
が参照できる。
【００１２】本発明の化合物はＡ−またはＢ−タイプ受
容体からのヨウ素化コレシトキニンまたはそのヨウ素化
生物学的フラグメントと置換する。 Ａ−タイプ受容体に対する親和性を、エンドクリノロジ
ー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１０９，１７４６
（１９８１）に記載の方法に従い、ラット膵臓ホモジネ
ートでヨウ素化８Ｓ ＣＣＫに対し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
で試験した。これらの条件下、以下の実施例記載の生成
物は１０-8Ｍ〜１０-10ＭのＩＣ50値を有する。 Ｂ−タイプ受容体に対する親和性はジャーナル・オブ・
ニューロケミストリー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．）３
７，４４３（１９８１）に記載の方法により、モルモッ
トの皮質ホモジネートで試験した。実施例の化合物はこ
の方法で１０-7ＭオーダーのＩＣ50値を有する。
【００１３】最後に、化合物がＡ−タイプ受容体に対す
る作用剤であるか拮抗剤であるかを決定するためには、
当業者は、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）２５４（１２）
５３２１ー５３２７（１９７９）に記載される方法に従
い、ラット膵臓腺房によるアミラーゼ分泌に対する化合
物の作用の試験で分かることが知られている。これらの
条件下、作用剤はアミラーゼの分泌を刺激し、一方、拮
抗剤は８Ｓ ＣＣＫフラグメントにより誘導されるアミ
ラーゼ分泌を減少させる。式Ｉの化合物のうち、Ｘ1が
２−位に存在するメトキシで、Ｘ2およびＸ3が、各々独
立して、メチルまたはメトキシである化合物は好ましい
作用剤化合物である。
【００１４】Ａ−またはＢ−受容体からコレシストキニ
ンを置換するそれらの傾向から、本発明の化合物はコレ
シストキニンまたはそのフラグメントがかかわる疾病の
治療または予防に有利に使用できる。これらの化合物が
ＣＣＫの拮抗剤である場合、それらは潰瘍、膵臓および
脾臓癌、膵炎、高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕ
ｌｉｎｅｍｉａ）、過敏性腸症候（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ
ｂｏｗｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）または精神病における
不安、パーキンソン病に対して、晩期運動障害の減少
に、食欲調整剤として、または痛みの治療に、あるいは
麻薬依存者が経験する禁断症状と闘うために使用され
る。これらの化合物がＡ−タイプ受容体におけるＣＣＫ
作用剤である場合、それらは食欲抑制薬として、または
精神病の治療において、記憶の向上またはショックの軽
減に使用される。
【００１５】活性成分として、少なくとも１種の式Ｉの
化合物またはその医薬上される塩を含む医薬組成物は本
発明のもう１つの主題である。本発明の経口、舌下、皮
下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮または
経直腸適用の医薬組成物において、上記式Ｉの活性成分
または、所望によりその塩は単一用量投与形態で、通常
の医薬担体と混合し、上記の障害または疾病の予防また
は治療のため動物またはヒトに投与できる。適当な単一
用量投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒
および経口懸濁液または溶液のような経口形態、舌下、
バッカル、気管内または鼻内投与形態、皮下、筋肉内ま
たは静脈内投与形態および直腸投与形態とすることがで
きる。局所投与用には、本発明の化合物はクリーム、軟
膏またはローションとして使用できる。固体組成物を錠
剤の形で製造する場合、主活性成分を、ゼラチン、澱
粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビ
アガム等の製剤ビヒクルと混合する。錠剤は、ショ糖、
セルロース誘導体または適当な物質で被覆されていても
よく、あるいは徐放性または持続性を与え、所定の量の
活性成分を連続して放出する処理を施してもよい。
【００１６】ゼラチンカプセル製剤は活性成分を希釈剤
と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセ
ルに充填することにより得られる。シロップまたはエリ
キシルあるいは滴下投与の形態の製剤は活性成分と共
に、好ましくはノンカロリーの甘味料、防腐剤としてメ
チルパラベンまたはプロピルパラベンならびにフレーバ
ーおよび適当な着色料を含有することができる。水分散
性の粉末または顆粒は、分散剤または湿潤剤あるいはポ
リビニルピロリドンのような沈殿防止剤と混合した、ま
た、さらに甘味料またはフレーバーとも混合した活性成
分を含有することができる。直腸投与用には、直腸温度
で溶解する、例えば、ココアバターまたはプロピレング
リコールのようなバインダーと共に調製された坐剤を用
いることができる。非経口投与には、水性懸濁液、等張
生理食塩水または滅菌注射用水を使用でき、これらは、
例えば、ポリエチレングリコールまたはブチレングリコ
ールのような薬理上許容される分散剤および／または湿
潤剤を含有してもよい。活性成分はまた、所望により、
１種以上の担体または添加剤と共にマイクロカプセルの
形態に処方できる。本発明の組成物は上記式Ｉの生成物
またはその医薬上許容される塩以外に、上記した障害ま
たは疾病の予防、治療に有用な他の活性成分を含有する
ことができる。投与量は疾病の性質、重篤度、実際に用
いる化合物および投与経路に依存する。一般に、ヒト成
人における経口投与量は１日当たり２０〜１００ｍｇで
あり、注射は３〜１０ｍｇである。
【００１７】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例１ ２−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−チア
ジアゾリル−５−アミノカルボニル］−１−インドール
酢酸およびそのメチルエステル 式Ｉ：
【００１８】
【化７】
【００１９】［式中、Ｐは水素またはメチルを意味す
る］ ａ）２−クロロベンズアミジン 塩化水素ガスで飽和したメタノール２００ｍｌおよび２
−クロロベンゾニトリルを０℃で混合した。混合物を一
夜＋５℃に保持した（冷蔵庫中）。ついで、加熱せずに
反応混合液を蒸発させ、残渣を乾燥メタノール２００ｍ
ｌ中に取った。この溶液を０℃に冷却し、塩基性のｐＨ
になるまでアンモニアガスを導入した。反応混合液を３
時間加熱した。蒸発乾固した後、得られた２−クロロベ
ンズアミジンをシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
して精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール−
８／２）。融点２３６℃（臭化水素酸塩）、収率７０％
【００２０】ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１，２，４−チアジアゾール −１０℃に冷却した２−クロロベンズアミジン臭化水素
酸塩３７ｇおよびジクロロメタン１６０ｍｌの混合液に
ジクロロメタン１６０ｍｌに溶解したトリクロロメタン
スルフェニルクロリド３６ｇを滴下した。３０分撹拌し
た後、未だ−１０℃のこの液に水性５０％ＮａＯＨ溶液
６５ｍｌを滴下した。この溶液を放置して室温に戻し、
２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、層を分離させ
た。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
乾固させた。
【００２１】ｃ）５−アミノ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１，２，４−チアジアゾール 上記の工程で得られた結晶をオートクレーブ中、メタノ
ール１００ｍｌに懸濁させ、冷却しながら大過剰のアン
モニアを加えた。混合液を放置して室温に戻し、２４時
間撹拌後、濃縮乾固した。目的生成物をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付して精製した（溶出液：ジクロ
ロメタン／ヘキサン−８０／２０）。融点１３６℃、工
程ｂおよびｃの全収率６１％
【００２２】ｄ）２−［３−（２−クロロフェニル）−
１，２，４−チアジアゾリル−５−アミノカルボニル］
−１−インドール酢酸メチルエステル ピリジン３．６ｍｌをジクロロメタン４０ｍｌに溶解
し、−５℃で塩化チオニル０．９０ｍｌを添加した。−
５℃で混合液を３０分放置し、１−（メトキシカルボニ
ルメチル）−２−インドールカルボン酸３ｇを少しづづ
加えた。同じ温度で３０分撹拌し、５−アミノ−３−
（２−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
２．４ｇを少しづづ加えた。混合液を放置して室温に戻
し、１８時間撹拌した。反応混合液を水洗し、層を分離
させ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固さ
せた。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
して精製し（溶出液：ジクロロメタン／メタノール−９
５／５）、イソプロピルエーテルから再結晶させた。融
点１９７℃、収率６９％
【００２３】ｅ）２−［３−（２−クロロフェニル）−
１，２，４−チアジアゾリル−５−アミノカルボニル］
−１−インドール酢酸 ２−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−チア
ジアゾリル−５−アミノカルボニル］−１−インドール
酢酸メチルエステル１ｇをメタノール２０ｍｌに懸濁
し、水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液７ｍｌを室温で加えた。混
合液を室温で３時間撹拌し、反応混合液を濃縮し、水を
加え、ＫＨＳＯ4を加えてｐＨを３に調整し、沈殿を分
離した。融点２５５℃、収率９２％
【００２４】実施例２ ２−［３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
１，２，４−チアジアゾリル−５−アミノカルボニル］
−１−インドール酢酸およびそのメチルエステル 式Ｉ：
【００２５】
【化８】
【００２６】［式中、Ｐは水素またはメチルを意味す
る］ ａ）２，４，６−トリメトキシベンズアミドオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩１３．８ｇのエタノール１０
０ｍｌ中の懸濁液に、１５℃で、ＮａＯＣ2Ｈ5溶液（ナ
トリウム４．３ｇをエタノール１００ｍｌに溶解して調
製）を加えた。これに２，４，６−トリメトキシベンゾ
ニトリル１２ｇを導入し、４時間加熱還流し、ついで蒸
発乾固した。結晶を水およびジクロロメタンで洗浄し
た。融点２０５℃、収率７１％
【００２７】ｂ）２，４，６−トリメトキシベンズアミ
ジン ２，４，６−トリメトキシベンズアミドオキシム３．４
ｇをメタノール／ジクロロメタン／酢酸混合液（２／２
／１（ｖ／ｖ／ｖ））１２０ｍｌに溶解し、ラネーニッ
ケル１ｇの存在下、２×１０6Ｐａの圧力で水素添加を
行った。２時間水素添加した後、触媒を分離し、混合液
を濃縮乾固した。
【００２８】ｃ）５−クロロ−３−（２，４，６−トリ
メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール −１０℃に冷却したジクロロメタン２０ｍｌに上記の工
程で得られた樹脂を溶解し、これにジクロロメタン２０
ｍｌに溶解したトリクロロメタンスルフェニルクロリド
３６ｇを滴下した。−１０℃で３０分撹拌した後、水性
３０％ＮａＯＨ溶液５ｍｌを滴下した。この溶液を室温
で２時間撹拌し、反応混合液に水を加え、層を分離させ
た。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
乾固させた。
【００２９】ｄ）５−アミノ−３−（２，４，６−トリ
メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール 上記の工程で得られた結晶をオートクレーブ中、メタノ
ール１００ｍｌに懸濁させ、冷却しながら大過剰のアン
モニアを加えた。混合液を放置して室温に戻し、１８時
間撹拌後、蒸発乾固した。残渣に水性２Ｎ塩酸１００ｍ
ｌを加え、生成した沈殿を濾取し、水ついでアセトンで
洗浄した。融点２１５℃（塩酸塩）、３工程の全収率４
１％
【００３０】ｅ）２−［３−（２，４，６−トリメトキ
シフェニル）−１，２，４−チアジアゾリル−５−アミ
ノカルボニル］−１−インドール酢酸メチルエステル ピリジン１．５ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶解
し、−５℃で塩化チオニル０．３４ｍｌを添加した。−
５℃で混合液を３０分放置し、１−（メトキシカルボニ
ルメチル）−２−インドールカルボン酸１ｇを少しづづ
加えた。同じ温度で３０分撹拌し、５−アミノ−３−
（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，４−
チアジアゾール塩酸塩１．２４ｇを少しづづ加えた。混
合液を放置して室温に戻し、１８時間撹拌した。反応混
合液を水洗し、層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発乾固させた。目的生成物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーに付して精製し（溶出液：ジク
ロロメタン／メタノール−９５／５）、イソプロピルエ
ーテルから結晶させた。融点２０５℃、収率７８％
【００３１】ｆ）２−［３−（２，４，６−トリメトキ
シフェニル）−１，２，４−チアジアゾリル−５−アミ
ノカルボニル］−１−インドール酢酸 ２−［３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
１，２，４−チアジアゾリル−５−アミノカルボニル］
−１−インドール酢酸メチルエステル０．７ｇをメタノ
ール１５ｍｌに懸濁し、水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液４．４
ｍｌを室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌し、
反応混合液を蒸発させ、水を加え、ＫＨＳＯ4を加えて
ｐＨを３に調整し、沈殿を分離した。融点２６０℃、収
率６５％
【００３２】実施例３ ２−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）−１，２，４−チアジアゾリル−５−アミノカルボ
ニル］−１−インドール酢酸およびそのメチルエステル 式Ｉ：
【００３３】
【化９】
【００３４】［式中、Ｐは水素またはメチルを意味す
る］ ａ）２，６−ジメトキシ−４−メチル安息香酸 ヘキサン中、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１０４
ｍｌをテトラヒドロフラン２００ｍｌに加え、ついで０
〜５℃にて３，５−ジメトキシトルエン２５ｍｌを滴下
した。反応混合液を５℃で１．５時間撹拌し、ついで３
０分を要して過剰のＣＯ2ガスを導入した。混合液を水
性０．５Ｎ ＨＣｌ溶液に導入し、水性層を酢酸エチル
で抽出した。残渣を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付した（溶出液：ジクロロメタン／メタノー
ル−９３／７）。融点１７８℃、収率７２％
【００３５】ｂ）２，６−ジメトキシ−４−メチルベン
ズアミド 上記の酸７ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、こ
の溶液に、温度を１０℃に保持しながら、塩化オキサリ
ル６．７ｍｌを滴下した。混合液を室温で４時間放置
し、蒸発乾固した。残渣に液体アンモニア１００ｍｌを
注ぎ、混合物をオートクレーブ中、２０℃にて１８時間
放置した。蒸発乾固した後、水および酢酸エチルを残渣
に注ぎ、目的生成物を有機層中に抽出した。生成物をシ
リガゲル上でクロマトグラフィーに付して精製した（溶
出液：ジクロロメタン／メタノール−９／１）。
【００３６】ｃ）２，６−ジメトキシ−４−メチルベン
ゾニトリル 上記のアミド３ｇをトルエン６０ｍｌに懸濁し、ラベッ
ソン試薬３．７ｇを加え、混合物を９０℃で１．５時間
加熱した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル
に取った。この有機溶液を水性ＮａＯＨ溶液で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。残渣をシリガゲル上でクロマトグラ
フィーに付して精製した（溶出液：ジクロロメタン／ト
ルエン−１／１）。融点１２２℃、収率９２％
【００３７】ｄ）２，６−ジメトキシ−４−メチルベン
ズアミドオキシム 上記ベンゾニトリル２．６ｇのエタノール３０ｍｌ溶液
にヒドロキシルアミン塩酸塩、ついでＮａＯＨペレット
１．３４ｇを加えた。反応混合液を４８時間還流し、つ
いで蒸発乾固した。残渣を水性１Ｎ ＨＣｌ溶液１００
ｍｌに取り、酢酸エチルで洗浄した。水性１Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液を添加してｐＨを５に調整した後、アミドオキシ
ム塩酸塩を酢酸エチルで抽出した。融点１４０℃、収率
７５％
【００３８】ｅ）５−アミノ−３−（２，６−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）−１，２，４−チアジアゾー
ル ２，６−ジメトキシ−４−メチルベンズアミドオキシム
３．２ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、オートクレー
ブに導入し、ラネーニッケル４００ｍｇを加えた。水素
圧１．４×１０6Ｐａで、２０℃において１２時間水素
添加を行った。触媒をタルクのベッド上で濾去し、この
メタノール性濾液を蒸発乾固した。残った黄色の油をジ
クロロメタン５０ｍｌに溶解し、２０℃にて、トリクロ
ロメタンスルフェニルクロリド２．８４ｇを加え、つい
で−１０℃にて、水２０ｍｌ中のＮａＯＨ３ｇを滴下し
た。混合液を放置して２０℃に戻し、３時間撹拌した。
反応混合液から所望の生成物をジクロロメタンで抽出し
た。この油を、メタノール４０ｍｌおよびジクロロメタ
ン１０ｍｌの混合液に溶解し、冷却後、液体アンモニア
２００ｍｌをいれたオートクレーブに導入した。室温で
１２時間後、残渣を濃縮し、ジクロロメタンに取り、有
機層を水洗し、濃縮した。目的生成物をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付して精製した（溶出液：ジクロ
ロメタン／メタノール−９６／４）。融点１１７℃、全
収率５８％
【００３９】ｆ）２−［３−（２，６−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）−１，２，４−チアジアゾリル−５
−アミノカルボニル］−１−インドール酢酸メチルエス
テル ピリジン１ｍｌを０℃にてジクロロメタン１０ｍｌに導
入し、ついで塩化チオニル０．２５ｍｌを添加した。３
０分後、反応混合液に１−（メトキシカルボニルメチ
ル）−２−インドールカルボン酸塩化物０．２ｇを少し
づづ加えた。ついで、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し
た５−アミノ−３−（２，６−ジメトキシ−４−メチル
フェニル）−１，２，４−チアジアゾール０．８ｇを滴
下した。混合液を２０℃で５時間放置し、これに１容量
の水を導入した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発
させた。得られた黄色の油をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付して精製し（溶出液：ジクロロメタン／ジ
エチルエーテル−９５／５）、イソプロピルエーテルか
ら再結晶させた。融点１２２℃、収率６５％
【００４０】ｇ）２−［３−（２，６−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）−１，２，４−チアジアゾリル−５
−アミノカルボニル］−１−インドール酢酸 上記のメチルエステル０．３５ｇをメタノール５ｍｌに
導入し、ついで水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液１．５ｍｌを加
えた。６時間撹拌した後、メタノールを蒸発させ、残渣
に水５０ｍｌを加え、水性５％（ｗ／ｖ）ＫＨＳＯ4溶
液で酸性とした。水性層をジクロロメタンで抽出し、有
機層を濃縮し、黄色結晶の生成物を得た。融点２３５
℃、収率８２％
【００４１】実施例４ Ｎ−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−１−
（２−テトラヒドロピラニル）−２−インドリルカルボ
キシアミド 式Ｉ：
【００４２】
【化１０】
【００４３】ピリジン１．８ｍｌをジクロロメタン２０
ｍｌに導入し、混合液を０℃とし、これに塩化チオニル
０．３６ｍｌを加えた。３０分後、１−（２−テトラヒ
ドロピラニル）−２−インドールカルボン酸塩化物１．
２ｇを少しづつ導入し、ついで、ジクロロメタン１０ｍ
ｌに溶解した５−アミノ−３−（２，６−ジメトキシ−
４−メチルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
１．２ｇを滴下した。−２０℃で３時間後、反応混合液
に１容量の水を導入し、水性層をジクロロメタンで抽出
した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し、精製した（溶出液：ジク
ロロメタン／メタノール−９９／１）。融点１４２℃、
収率８０％
【００４４】実施例５ Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル］−１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）−２−インドリルカルボキシアミド 式Ｉ：
【００４５】
【化１１】
【００４６】実施例４と同様にして、５−アミノ−３−
（２−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
（融点１３６℃）から製造した。融点１８２℃、収率９
０％
【００４７】実施例６ Ｎ−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−
インドリルカルボキシアミド 式Ｉ：
【００４８】
【化１２】
【００４９】実施例４の化合物０．４ｇをメタノール２
５ｍｌに溶解し、水性６Ｎ ＨＣｌ溶液０．８ｍｌを加
えた。還流温度に６時間保持し、溶媒を蒸発させ、目的
生成物をジクロロメタンで抽出した。融点２４７℃、収
率９４％
【００５０】実施例７ Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル］−２−インドリルカルボキシア
ミド 式Ｉ：
【００５１】
【化１３】
【００５２】実施例６と同様に、実施例５の化合物から
出発して製造した。融点２９１℃、収率８６％
【００５３】実施例８ Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル］−２−キノリンカルボキシアミ
ド 式Ｉ：
【００５４】
【化１４】
【００５５】実施例１の方法を用いて、対応するカルボ
ン酸から出発し、標記の化合物を得た。融点１１４℃、
収率８５％
【００５６】実施例９ Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキシア
ミド 式Ｉ：
【００５７】
【化１５】
【００５８】実施例１の方法を用いて、対応するカルボ
ン酸から出発し、標記の化合物を得た。融点１９５℃、
収率７９％ 上記実施例１〜９の方法に従い、以下の表１〜３に示す
実施例１０〜２１の式Ｉの化合物を得た。実施例１０〜
２１の化合物を得るための５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール中間体Ｐ１〜Ｐ４を表４に示した。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【発明の効果】本発明によれば、医薬として有用なＣＣ
Ｋ受容体作用剤または拮抗剤作用を有する新規な式Ｉの
化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＮ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/415 ＡＡＥ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＡＨ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/14 9051−4Ｃ 471/06 7602−4Ｃ (72)発明者 ロベール・ブワジュグレン フランス34820アサ、シュマン・ドゥ・ペ ール（番地の表示なし) (72)発明者 アラン・バドル フランス31120ロケット、リュ・ラ・カナ ル１番 (72)発明者 ジャン−ピエール・ブラス フランス31500トゥールーズ、アブニュ ー・ドゥ・カストル16番 (72)発明者 ピエール・デスペイルー フランス31860ラバルト・エス／レーズ、 アブニュー・デュ・コマンジュ190番

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａｒはキノリル、イソキノリル、ベンズイミダ
    ゾリルおよびインドリルから選ばれる含窒素芳香ヘテロ
    環基であり、後者は、所望により、窒素原子がＷ基で置
    換されていてもよい。Ｗ基は、 （ｉ） −ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｉｉ） −（ＣＨ2）nＣＯＲ（ここに、ｎは１ま
    たは２、ＲはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2で示される基、Ｒ1お
    よびＲ2は、同一または異なって、水素およびＣ1−Ｃ4
    アルキルから選ばれる基を意味する）、 （ｉｉｉ） ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｉｖ） （Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキル、 （ｖ） テトラヒドロピラニル、または （ｖｉ） −（ＣＨ2）3−鎖であり、その最後の炭
    素原子がインドールのフェニル環と結合して６員のヘテ
    ロ環を形成する。Ｚは、（ａ）式： 【化２】 （ここに、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｃ、ＣＨまた
    はＮで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、同一または異なっ
    て、水素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ3）アルコキシまたはトリフルオロメチル基）、ま
    たは（ｂ）所望により（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−
    Ｃ3）アルコキシまたはハロゲンで置換されたナフチル
    基を意味する。］で示される化合物またはその医薬上許
    容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうちの少なく
    とも３つは、同一または異なって、水素、（Ｃ1−Ｃ2）
    アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである式Ｉで示
    される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が、芳香環の２−、
    ４−および６−位にあり、メチルまたはメトキシである
    式Ｉで示される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒが２−インドリルであり、所望によ
    り窒素原子がＷ基で置換され、Ｗ基が、 （ｉ） −ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｉｉ） −（ＣＨ2）nＣＯＲ（ここに、ｎは１ま
    たは２、ＲはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2で示される基、Ｒ1お
    よびＲ2は、同一または異なって、水素およびＣ1−Ｃ4
    アルキルから選ばれる基を意味する）、 （ｉｉｉ） ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｉｖ） （Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキル、 （ｖ） テトラヒドロピラニル、または （ｖｉ） −（ＣＨ2）3−鎖であり、その最後の炭
    素原子がインドールのフェニル環と結合して６員のヘテ
    ロ環を形成する基である式Ｉで示される請求項１〜３い
    ずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ1が２−位に存在するメトキシで、Ｘ2
    およびＸ3が、各々独立して、メチルまたはメトキシで
    ある式Ｉで示される請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚが非置換または置換ナフチル以外の基
    である式Ｉで示される請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式ＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｚは請求項１で定義したと同じ］で示される５
    −アミノチアジアゾール誘導体を式： Ａｒ’ＣＯＯＨ ［式中、Ａｒ’は（ｉ）請求項１で定義したＡｒと同
    じ、または（ｉｉ）アシル化条件に感受性の官能基を保
    護したＡｒの誘導体基を意味する。］で示される酸の反
    応性誘導体を反応させ、ついで、要すれば、芳香環系Ａ
    ｒの該感受性官能基から脱保護することを特徴とする請
    求項１〜６いずれか１項記載の化合物の製造法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５記載の化合物またはその医
    薬上許容される塩と、医薬上許容される担体からなる医
    薬組成物。
JP6077047A 1993-04-16 1994-04-15 ５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JP3029372B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9304535A FR2703995B1 (fr) 1993-04-16 1993-04-16 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9304535 1993-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06340663A true JPH06340663A (ja) 1994-12-13
JP3029372B2 JP3029372B2 (ja) 2000-04-04

Family

ID=9446163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6077047A Expired - Lifetime JP3029372B2 (ja) 1993-04-16 1994-04-15 ５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5534530A (ja)
EP (1) EP0620221A1 (ja)
JP (1) JP3029372B2 (ja)
CN (1) CN1050128C (ja)
AU (1) AU678208B2 (ja)
CA (1) CA2121425A1 (ja)
FI (1) FI941776A7 (ja)
FR (1) FR2703995B1 (ja)
HU (1) HU217549B (ja)
IL (1) IL109275A (ja)
NO (1) NO301163B1 (ja)
NZ (1) NZ260313A (ja)
RU (1) RU2129550C1 (ja)
TW (1) TW295584B (ja)
ZA (1) ZA942577B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69633196D1 (de) * 1995-10-16 2004-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclische verbindungen als h+-atpasen
NZ314105A (en) * 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
US6187536B1 (en) 1997-02-18 2001-02-13 Thomas Jefferson University Methods of identifying and detecting pancreatic cancer
FR2763337B1 (fr) * 1997-05-13 1999-08-20 Sanofi Sa Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
FR2815963B1 (fr) * 2000-10-26 2003-02-28 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du triazole et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2002226330A1 (en) * 2000-10-26 2002-05-06 Sanofi-Synthelabo Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
KR20050119666A (ko) 2003-03-28 2005-12-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤조[1,2,5]티아디아졸 화합물
KR20070057252A (ko) * 2004-09-24 2007-06-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설폰아미드 화합물
US20060177438A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 New England Medical Center Methods of altering absorption of hydrophobic compounds
RU2348623C1 (ru) * 2007-05-21 2009-03-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) Способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола
CN102757427A (zh) * 2012-07-09 2012-10-31 陕西科技大学 2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法
CN103601699A (zh) * 2013-11-04 2014-02-26 南京大学 一类1,3,4-噻二唑-2-酰胺衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008123D0 (en) * 1990-04-10 1990-06-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70542A (en) 1995-10-30
NO941374L (no) 1994-10-17
FI941776A7 (fi) 1994-10-17
US5534530A (en) 1996-07-09
HU9401092D0 (en) 1994-07-28
TW295584B (ja) 1997-01-11
HU217549B (hu) 2000-02-28
EP0620221A1 (fr) 1994-10-19
IL109275A (en) 1998-02-08
IL109275A0 (en) 1994-07-31
CN1050128C (zh) 2000-03-08
AU678208B2 (en) 1997-05-22
AU5945094A (en) 1994-10-27
NZ260313A (en) 1994-12-22
NO301163B1 (no) 1997-09-22
CN1100724A (zh) 1995-03-29
RU2129550C1 (ru) 1999-04-27
JP3029372B2 (ja) 2000-04-04
FR2703995A1 (fr) 1994-10-21
FI941776A0 (fi) 1994-04-15
ZA942577B (en) 1995-10-16
FR2703995B1 (fr) 1995-07-21
NO941374D0 (no) 1994-04-15
CA2121425A1 (en) 1994-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
JP2760903B2 (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾール
JP2756742B2 (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
JP3067807B2 (ja) ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物
JP3029372B2 (ja) ５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US6096745A (en) Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
JP2898139B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びその中間体
HRP20020910A2 (en) -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
JP2002542245A (ja) 置換イミダゾール、それらの製造および使用
RU2125569C1 (ru) Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
JPH08119923A (ja) グリシンアミド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬
JPH09505030A (ja) ヒドロイソキノリン誘導体
JPH07300467A (ja) 多置換３−アシルアミノ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JP2009179616A (ja) ３−ナフチルピラゾール化合物
JP3351748B2 (ja) ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
JP3010558B2 (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
JP2007527904A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
JP2004513945A (ja) ボンベシンレセプターアンタゴニスト
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JP2001501217A (ja) Ｎ―（ベンゾチアゾール―２―イル）―１―ピペリジンエタナミン誘導体、その製法および治療的応用
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JPH09151183A (ja) チエニルアミド化合物
JPH08225571A (ja) ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20000111