JPH09505030A - ヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

ヒドロイソキノリン誘導体

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JPH09505030A
JPH09505030A JP7506175A JP50617595A JPH09505030A JP H09505030 A JPH09505030 A JP H09505030A JP 7506175 A JP7506175 A JP 7506175A JP 50617595 A JP50617595 A JP 50617595A JP H09505030 A JPH09505030 A JP H09505030A
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ロンツォーニ，シルバノ
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Abstract

(57)【要約】 選択的な受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有し、かつ鎮痛剤または免疫調節剤および/または心血管剤として潜在的な治療有用性がある式Ｉ：[式中、ｎは０または１であって、ｎが０である場合、ＸおよびＹのいずれか一方がＮＨ、酸素またはイオウであって、他方はＮＨ、ＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子；ｎが１である場合、ＸおよびＹは共に窒素であるか、またはそれらのうちの一方は窒素であって他方はＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子］で示されるオクタヒドロイソキノリンの三環式誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロイソキノリン誘導体 本発明は新規なヒドロイソキノリン誘導体、その製法および医学における使用 に関する。現在、少なくとも３群のオピオイド受容体(μ、δおよびカッパ)が存 在することがよく定着されて報告されており、３群とも全て、ヒトを包含する多 くの種の中枢神経系および末梢神経系に存在するようである(ロード,ジェイ・エ イ・エイチ(Ｌord,Ｊ.Ａ.Ｈ.)ら、ネイチャー(Ｎature)１９７７年、第２６７巻 、４９５頁)。 ３群全てのオピオイド受容体サブタイプの活性化は、動物モデルにおいて抗侵 害受容に通じ得る。特に、ペプチド性δアゴニストを用いた実験では、δ受容体 の活性化によって齧歯類および霊長類に抗侵害受容活性を起し、ヒトに臨床痛覚 脱失を誘導できることが示されている(ヤクシュ,ティイ・エル(Ｙaksh,Ｔ.Ｌ.) およびオノフリオ,ビイ・エム(Ｏnofrio,Ｂ.Ｍ.)ランセット(Ｌancet)１９８３ 年、１３８６頁)。また、幾つかの実験において、これらのδ鎮痛薬が、μおよ びカッパ受容体の活性化に伴う通常の副作用をなくし得ることが示されている( ガリガン(Ｇalligan)ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エク スペリメンタル・セラピューティクス(Ｊ.Ｐharm.Ｅxp.Ｔher.)１９８４年、第 ２２９巻、６４１頁)。 δ受容体に対して選択性を有するオクタヒドロイソキノリン誘導体は、すでに 記載されている。公知の全て誘導体はイソキノリン環で縮合した二環式複素環系 によって特徴付けられる。例えば、オクタヒドロイソキノリン誘導体が、欧州特 許出願第０,４８５,６３６号(トーレ工業(Ｔoray Ｉnd.)社)；日本国特許出願第 ４,３６８,３８４号(トーレ工業(Ｔoray Ｉnd.)社)に開示されている一方で、キ ノリン-およびキノキサリン-オクタヒドロイソキノリン誘導体が、日本国特許出 願第６,２７５,２８８号(トーレ工業(Ｔoray Ｉnd.)社)に開示されている。ＷＯ ９３/０１１８６号(ロウ・ザンベレッティ博士(Ｄr.Ｌo Ｚambeletti))におい ては、インドール-、ベンゾフロ-またはキノリノ-オクタヒドロイソキノリン誘 導体が開示されている。 かくして、前掲刊行物に開示されている化合物の構造的な特徴は、縮合された 四環式系が存在することである。 ここでは、選択的なδ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性によって特 徴付けられる、単環式複素環で縮合した新規なクラスのオクタヒドロイソキノリ ンの三環式誘導体を発見した。したがって、これらの誘導体には、痛覚消失また は免疫調節および/または心血管剤として潜在的な治療有用性がある。 本発明によれば、式(Ｉ)： [式中： Ｒは水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル 、Ｃ4-Ｃ6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-Ｃ5アルケニル、アリール、アラルキル またはフラン-２-イル-アルキル； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、ヒドロキシ、Ｃ1 -Ｃ3アルコキシ(好ましくはメトキシ)、ハロゲン、ＳＨ、Ｃ1-Ｃ4アルキルチオ 、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＣＯＲ6、ＮＨＳＯ2Ｒ6で、ここにＲ6およびＲ7は同 一または異なり、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は水素、ヒドロキシまたはＣ1-Ｃ3アルコキシ(好ましくはメトキシ)； (Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ) または-Ｃ(Ｚ)-Ｒ8基で、ここにＺは酸素またはイオウであって、Ｒ8はＣ1-Ｃ18 -アルキル、Ｃ1-Ｃ18-アルコキシまたはＮＲ9Ｒ10で、ここにＲ9およびＲ10は同 一または異なっていてもよく、水素、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1-Ｃ6アルキル、 Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4-Ｃ6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-Ｃ6アルケニル 、アリール、アラルキルまたは所望により置換されていてもよい複素環、あるい はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により酸素または窒素原子が 割り込んでいてもよい２〜５個の原子を有するアルキレン鎖を形成する； または、Ｒ4は基 [式中、Ｒ11およびＲ12は各々Ｒ9およびＲ10と同一であって、Ｚは前記定義に同 じ]； Ｒ5は水素、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ2-Ｃ18アルケニル、トリフルオロメチル、ま たは (Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ)； ｎは０または１； ｎが０である場合、ＸおよびＹのうちの一方がＮＨ、酸素またはイオウであって 、他方はＮＨ、ＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子；ｎが１である場合、 ＸおよびＹは共に窒素であるか、あるいはそれらの一方が窒素であって他方がＣ ＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子] で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。 Ｒがアリールである場合、それは好ましくはフェニルであって、それがアラル キルである場合、それは好ましくはフェニル-Ｃ1-Ｃ6アルキルである。 Ｒの例は水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、プロピル、２-フリ ルメチルおよび２-フェニルエチルである。 Ｒ1およびＲ2の例は、環のいずれかの位置の水素、ヒドロキシ、メトキシ、ク ロリン、ブロミン、フロリン、ＳＨ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチ ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルイ ソプロピルアミノ、アセチルアミノおよびスルホニルアミノである。 Ｒ6およびＲ7基の例は、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル およびｎ-ブチルである。 Ｒ8の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペ ンチル、ｎ-ヘプチル、ｎ-ウンデシル、ｎ-トリデシル、ｎ-ヘプタデシル、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ、デシルオキシ 、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノである。 Ｒ4の例は、エトキシカルボニル、ｉ-ブチルオキシカルボニル、アミノカルボ ニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-ｎ-プロピル アミノカルボニル、ジ-ｉ-プロピルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、 ベンジルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル 、Ｎ-エチル-Ｎ-ｉ-イソプロピルアミノカルボニル、ジエチルアミノチオカルボ ニル、フェニルである。 Ｒ5基の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチ ル、デシル、ドデシル、オクタデシル、アリル、トリフルオロメチルおよびフェ ニルである。 Ｒ9およびＲ10の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ペンチル、アリル、ベンジル、フェニル、ピロール、フラン およびピリジンである。 基： の例はアセトアミド、プロピオンアミド、イソブチルアミドおよびベンズアミド である。 第１の群の式(Ｉ)で示される好ましい化合物は、ｎが０、ＸがＮＨであって、 ＹがＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子である化合物である。 第２の群の式(Ｉ)で示される好ましい化合物は、ｎが０、ＸがＣＨまたはＲ4- もしくはＲ5-置換炭素原子であって、ＹがＮＨである化合物である。 第３の群の式(Ｉ)で示される好ましい化合物は、ｎが０、Ｘがイオウまたは酸 素原子であって、ＹがＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子である化合物で ある。 第４の群の式(Ｉ)で示される好ましい化合物は、ｎが０、ＸがＣＨまたはＲ4- もしくはＲ5-置換炭素原子であって、Ｙが酸素またはイオウ原子である化合物で ある。 第５の群の式(Ｉ)で示される好ましい化合物は、ｎが１、Ｘが窒素原子であっ て、ＹがＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子である化合物である。 第６の群の式(Ｉ)で示される好ましい化合物は、ｎが１、ＸがＣＨまたはＲ4- もしくはＲ5-置換炭素原子であって、Ｙが窒素原子である化合物である。 式(Ｉ)で示される特に好ましい化合物は、Ｒ5が水素であって、Ｒ4が [式中、Ｒ8はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまたは-ＮＲ6Ｒ7基、Ｒ6また はＲ7は前記定義に同じ] である化合物である。 最も好ましい化合物は、Ｒ8が-ＮＲ6Ｒ7基であって、Ｚが酸素である化合物で ある。 式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬 上許容されるか、または実質的に純粋な形態である。「医薬上許容される形態」 とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加剤を除外し、かつ通 常投与量レベルで毒性と考えられる物質を全く含有しない、医薬上許容される純 度のということを意味する。 実質的に純粋な形態は、一般に、(通常の医薬添加剤を除外して)少なくとも５ ０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、よりさらに好ましくは９５％ の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するであろう。 １つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物をそのままの形態で含有 する結晶形態である。塩または溶媒和物の場合においては、付加されるイオン性 基または溶媒基も無毒でなければならない。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩の例には、従来の製薬酸との酸 付加塩、例えば、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フ マル酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、ケイ 皮酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩およびメタンスルホン酸塩が包含される 。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される溶媒和物の例には、水和物が包含 される。 式(Ｉ)で示される化合物は、シスまたはトランス異性体で存在してもよく、本 発明は、ラセミ体を含むかかる形態の双方ならびにそれらの単一のエナンチオマ ーおよびその混合物に及ぶ。 また、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の製法も提供する。 ｎが０、ＸがＮＨであって、ＹがＲ5-置換炭素原子である式(Ｉ)で示される化 合物は、キミヤ・ゲテロト・ソエド(Ｋhimiya Ｇeterot.Ｓoed.)３４２-４頁、 １９７２年に記載されている方法と同様に、酢酸緩衝液中の金属亜鉛の存在下に て反応する、式(II)で示されるケトンを式(ＩＩＩ)で示されるヒトラゾンと環化 させることによって得られる(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー( Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第５４巻、１４４２頁(１９８９年))；スキーム１参照： ｎが０、ＸがＮＨであって、ＹがＲ4-置換炭素原子である式(Ｉ)で示される化 合物は、（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第 ２９巻、３４５９頁(１９６４年)に記載されている方法と同様に、クロロホルム 中の臭化銅(ＩＩ)との反応によりケトン(ＩＩ)から得られる）式(ＩＶ)で示され るブロモケトンを、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ. Ｃhem.)第４８巻、１６８９頁(１９７０年)に記載されている方法と同様に、ア ンモニア存在下のケトン(Ｖ)と環化させることによって得られる；スキーム２参 照： ｎが０、Ｘが酸素であってＹがＲ5-置換炭素原子である式(Ｉ)で示される化合 物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第４９ 巻、２３１７頁(１９８４年)に記載されている方法と同様に、塩基の存在下にて 、ケトン(ＩＩ)をα-ハロケトン(ＶＩ)(好ましくは、α-クロロケトン)と環化さ せることによって得られる；スキーム３参照： ｎが０、Ｘが酸素であって、ＹがＲ4-置換炭素原子である式(Ｉ)で示される化 合物は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランザク ションズＩ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerkin Ｉ)、２３７２頁、(１９７２年)に記載され ている方法と同様に、塩基(適当には、エトキシナトリウム)の存在下で、エタノ ール中にてブロモケトン(ＩＶ)をケトン(Ｖ)と環化させることによって得られる ；スキーム４参照： ｎが０、ＸがイオウであってＹがＲ5置換炭素原子である式(Ｉ)で示される化 合物は、ＤＥ １.０８８.５０７(Ｃ.Ａ.５６巻、４５６頁(１９６２年))に記載 されている方法と同様にして、塩酸の存在下にて、（ケトン(ＩＩ)および式Ｒ5- ＣＯＯＥｔで示されるエステルからのクライゼン縮合反応によって調製できる： ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第 ６７巻、１５１０頁、１９４５年）β-ジケトン(ＶII)とメルカプタン(ＶIII)とを 反応させることによって得られる；スキーム５参照： ｎが０、Ｙがイオウであって、ＸがＲ4-置換炭素原子である式(Ｉ)で示される 化合物は、ケミッシェ・ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)第９７巻、２１０９頁(１９６４ 年)に記載されているように、tert-ブトキシカリウムのごとき塩基が存在する非 プロトン性溶媒中、(水酸化カリウム中のブロモケトン(ＩＶ)およびＨ2Ｓから出 発して調製する(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ .Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１０７巻、４１７５頁(１９８５年)))α-メルカプトケトン (ＩＸ)とアセチレン誘導体(Ｘ)とを反応させることによって得られる;スキーム ６参照： ｎが１、Ｘが窒素原子であって、ＹがＣＨである式(Ｉ)で示される化合物は、 ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ.Ｉnd.Ｃhem. Ｓoc.)第１２巻、２８９頁(１９３５年)に記載されている方法と同様にして、( 塩基の存在下にてギ酸エチルとの縮合によってケトン(ＩＩ)から調製できる；オ ーガ・シンセ・コル(Ｏrg.Ｓynth.Ｃoll.)第４巻、５３６頁、１９６３年))ヒド ロキシメチレンケトン(ＸＩ)とエナミン(ＸＩＩ)とを反応させることによって得 られる；スキーム７参照： ｎが１であって、ＸおよびＹが共に窒素原子である式(Ｉ)で示される化合物は 、ケミッシェ・ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)第１００巻、５５５頁(１９６７年)に記 載されている方法と同様にして、(ケトン(ＩＩ)とイソアミルニトリルおよびter t-ブトキシカリウムとを反応させることによって調製できる；ジャーナル・オブ ・ メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３４巻、１７１５頁、１９９１年 )α-ヒドロキシイミノケトン(ＸＩＩＩ)とエタンジアミン(ＸＩＶ)とを反応させ 、続いて塩基媒質中で酸化させることによってその中間体を芳香族化することに よって、本発明に従って得られる；スキーム８参照： ｎ＝０、ＸおよびＹが共にＮである式(Ｉ)で示される化合物は、スキーム９に 記載されているように、塩基性媒質中でヒドロキシイミノ誘導体(ＸＶ)および式 (ＸＶＩ)で示されるＲ4-Ｒ5-置換クロロイミド酸を反応させ、続いてその中間体 を還流トルエン中のＨ+で処理することによって得てもよい(ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第５８巻、７０９２頁(１９９３ 年))： ｎが０、Ｙがヘテロ原子であって、ＸがＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子である (あるいは、ｎが１、ＸおよびＹが共に窒素原子であって置換基Ｒ5およびＲ4が 逆である)式(Ｉ)で示される化合物は、式(ＩＩａ) [ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３５巻、 ４８頁(１９９２年)に記載されている方法に従って順番に得ることができる]で 示される異性体ケトンから出発し、前記に示したのと同様なスキームに従って得 ることができる。 また、本発明の工程は、前掲の公知方法に従って行う、最終化合物(Ｉ)におけ る、置換基の他の置換基への転化からもなる：例えば、メトキシ基からヒドロキ シ基への脱メチル化、または後者またはＳＨもしくはＮＨ基のアルキル化他。 前記したごとく、式(Ｉ)で示される化合物には１を超える立体異性体型が存在 し、本発明の工程によりそれらの混合物が製造される。 個々の異性体は、エナンチオマー的に純粋な中間体から得てもよい。 個々の形態の式(Ｉ)で示される化合物は、酒石酸またはＯ,Ｏ'-ジ-ｐ-トルオ イル酒石酸のごとき光学活性酸を用いる分離によって他からそれを分離してもよ い。別法として、単一のエナンチオマーは不斉合成によって調製できる。 式(Ｉ)で示される化合物は、適当な有機または無機酸と反応させることによっ て、医薬上許容されるその酸付加塩に転化してもよい。 式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶 化によって生成してもよい。例えば、水和物は、水性溶液、または有機溶媒を含 有する水中の溶液からの結晶化または再結晶化によって生成してもよい。 また、医薬上許容されるものでない式(Ｉ)で示される化合物の塩または溶媒和 物は、医薬上許容される塩また溶媒和物の調製における中間体として有用となり 得る。したがって、該塩または該溶媒和物も本発明の一部である。 標準試験における式(Ｉ)で示される化合物の活性は、痛みの治療、組織移植お よび皮膚移植における拒絶反応の予防、ならびに一般にオピオイドδ受容体アゴ ニストまたはアンタゴニストによって治療または予防できる病理状態の治療に潜 在的な治療有用性をそれらが有することを示している。 また、本発明によれば、有効な治療物質として使用する式(Ｉ)で示される化合 物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。 本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩 もしくは溶媒和物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物も提供する。 また、本発明は、痛みの治療、組織移植および皮膚移植における拒絶反応の予 防、ならびに一般にオピオイドδ受容体アゴニストまたはアンタゴニストによっ て治療または予防できる病理状態の治療のための医薬剤の製造における、式(Ｉ) で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提 供する。かかる医薬剤および本発明の組成物は、本発明の化合物を適当な担体と 混合することによって調製できる。それには、従来の様式で、希釈剤、結合剤、 充填剤、崩壊剤、芳香剤、着色剤、潤滑剤、または保存料が含有される。 これらの従来の賦形剤は、例えば、公知の鎮痛剤の組成物の調製におけるよう に用いてもよい。 好ましくは、本発明の医薬組成物は、ユニット投与量形態であって、医学また は獣医分野で使用するのに適した形態である。例えば、かかる調製物は、痛みの 治療における剤、免疫調節剤および/または免疫抑制剤、ならびに一般に、オピ オイドδ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト剤として用いるための記載また は印刷された指示書と共にパック形態としてもよい。 本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の状態に依存 する。また、それは、とりわけ、吸収性に対する潜在性の関係ならびに投与の頻 度および経路にも依存するであろう。 本発明の化合物または組成物は、いずれもの経路による投与用に処方化しても よいが、好ましくは、ユニット投与量形態またはヒト患者が自身で単一投与量を 投与できる形態である。有利なことには、該組成物は経口、直腸、局所、非経口 、静脈内または筋肉内の投与に適している。調製物は、有効成分を徐放するよう 設計してもよい。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、小袋(sachet)、バイアル、粉末剤、顆 粒剤、トローチ剤、再生性の粉末剤、または例えば、溶液もしくは懸濁液の液体 調製物、あるいは坐薬の形態でもよい。 例えば経口投与に適するような組成物には、例えば、シロップ、アカシア、ゼラ チン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンのような結合剤； 例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソル ビトールもしくはグリシンのような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム のような錠剤化潤滑剤；例えば、デンプン、ポリビニル-ピロリドン、グリコー ル酸ナトリウムデンプンもしくはマイクロクリスタリン・セルロースのような崩 壊剤；または、ラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される凝固剤のごと き従来の賦形剤が含有されていてもよい。 固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化他の従来の方法によって得てもよい。 多量の充填剤を用いたこれらの組成物全体に有効剤を分散させるために、反復ブ レンド操作を用いてもよい。組成物が錠剤、粉末剤またはシロップ剤の形態であ る場合には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラク トース、スクロース、コメ粉および胡粉のような、固形医薬組成物を処方化する のに適したいずれの担体を用いてもよい。錠剤は、通常の製薬業務でよく知られ ている方法に従って、とりわけ腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。 また、組成物は、例えば、所望により担体または他の賦形剤と共に、化合物を含 有するゼラチンのような経口摂取用カプセルの形態であってもよい。 経口投与用の液体組成物は、例えば、乳濁剤、シロップ剤またはエリクシル剤 のような形態であってもよく、あるいは使用する前に水または他の適当なビヒク ルで再生する乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体組成物には、例え ば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチル セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水 添食用脂のような懸濁化剤；例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまた はアカシアのような乳濁化剤；例えば、アーモンド油、分画カカオ油、またはグ リセリンもしくはプロピレングリコールのエステルのような油性エステル、また はエチルアルコール、グリセリン、水または通常の生理食塩水のような食用油を 包含する水性または非水性担体；例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸またはソルビ ン酸のメチルまたはプロピルエステルのような保存料；ならびに所望により従来 の賦香剤または着色剤のごとき従来の添加剤を含有していてもよい。 また本発明の化合物は、非-経口経路で投与することもできる。日常の製薬方 法により、例えば、該化合物を坐薬として直腸投与用に処方化してもよい。また 、それらは、注射用形態で提供するために、医薬上許容される液体、例えば、無 菌の無発熱源の水もしくは非経口的に許容される油または混合液のような水性ま たは非-水性溶液、懸濁液または乳濁液に処方化してもよい。該液体は、静菌剤 、抗-酸化剤または他の保存料、緩衝液もしくは、血液を等張とする溶質、粘結 剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有してもよい。かかる形態 は、アンプルもしくは１回使用の注射装置のごときユニット用量形態、あるいは その中から適量を引き出すことができるボトル形態のごとき複数-用量形態、あ るいは注射処方を調製するのに用いることができる固形形態または濃縮物で提供 されよう。 先に記載したように、化合物の有効用量は、用いる特定の化合物、患者の状態 、ならびに投与の頻度および経路に依存する。ユニット用量は、一般に、２０〜 １０００ｍｇを含有し、好ましくは３０〜５００ｍｇ含有し、特に、５０、１００ 、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇ を含有するであろう。組成物は、一日当たりに１回以上、例えば、一日に２、３また は４回投与してもよく、７０kg成人についての総日用量は通常１００〜３０００m gの範囲であろう。また、該ユニット用量は２〜２０ｍｇの有効成分を含有し、 所望により、複数回用量で投与して前記の日用量となるようにしてもよいであろ う。 本発明により投与した場合には、本発明の化合物に関する許容できない毒性の 心配は全く予想されない。 また、本発明は哺乳動物、特にヒトにおける苦痛ならびに移植および皮膚移植 の拒絶反応を治療ならびに/または予防する方法も提供され、該方法は、かかる 治療および/または予防を要する哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することよりなる。 本発明の化合物およびその調製を以下の実施例で説明し、中間体の調製を調製 例で説明する。 調製例１ Ｎ,Ｎ-ジエチル-３-オキソブチルアミド アセト酢酸エチル４０ｇ(０.３１モル)およびジエチルアミン２４ｇ(０.３３ モル)をパール(Ｐarr)装置中、１５０℃にて１０分間撹拌した。この粗製混合物 を１１５-１２０℃/９ｍｍＨｇにて蒸留して標題化合物３２ｇを得た。 Ｃ8Ｈ15ＮＯ2 ＩＲ(純物):2980,1725,1640,1590cm-1 ＮＭＲ ８０ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ3.6-3.1(m,6H);2.2(s,3H),1.1(dt,6H) 調製例２ Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド N,N-ジエチル-３-オキソブチルアミド１５.７g(０.１モル)をＣＨ3ＣＯＯＮａ １２ｇ(０.１４モル)、水２０ｍlおよびエタノール７５ｍlと共に混合した。得 られた溶液を１０℃に冷却し、新たに調製した塩化フェニルジアゾニウム溶液[ オーガニック・リアクションズ(Ｏrganic Ｒeactions)アール・アダムス(Ｒ.Ａd ams)編;ワイリー(Ｗiley)社、ニューヨーク(Ｎew Ｙork)第１０巻、３２-３３頁( １９５１-１９５９)]０.１モルを滴下した。沈殿した固形物を濾過し、真空下に て乾燥して標題化合物２２.６ｇを得た。 融点＝６３-６５℃ Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(純物):2970,1720,1620,1605,1560,1245cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ9.3(s,1H);7.4-7.2(m,5H);3.6(q,2H);3.2(q, 2H);2.5(s,3H);1.35(t,3H);1.2(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=262.1(MH+) 調製例３ Ｎ,Ｎ-ジプロピル-３-オキソブチルアミド アセト酢酸エチル４３.４ｇ(４３.３モル)およびジプロピルアミン３３.７ｇ( ４３.３モル)を前記調製例１と同様に処理した。粗製油性物を８６-８９℃/０. ８ｍｍＨｇにて蒸留して標題化合物４４.３ｇを得た。 Ｃ10Ｈ19ＮＯ2 ＩＲ(純物):2980,1725,1640,1590cm-1 ＮＭＲ ８０ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ3.45(s,2H),3.4-2.9(m,4H),2.3(s,3H),1.7-1.2 (m,4H),0.9-0.6(t,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=186.3(MH+) 調製例４ Ｎ,Ｎ-ジプロピル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド N,N-ジプロピル-３-オキソブチルアミド１８.５g(０.１モル)、ＣＨ3ＣＯＯＮ ａ１２ｇ(０.１４６モル)、水２０ｍl、エタノール７５ｍlおよび塩化フェニル ジアゾニウム０.１モルの溶液を前記調製例２と同様に処理した。沈殿した固形 物を濾過し、真空下にて乾燥して標題化合物４.２ｇを得た。 融点＝７９-８０℃ Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):2970,1670,1610,1495cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ7.3(s,1H),7.4-7.0(m,5H),3.5-3.1(st,4H),2 .5(s,3H),1.75-1.5(m,4H),1.0(t,3H),0.75(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=290.4(MH+) 調製例５ アセト酢酸ｉ-ブチル アセト酢酸エチル３０ｍlをｉ-ブチルアルコール３５０ｍlに溶解し、触媒量 のｐ-トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)を添加した。その溶液を１８時間還流した 。その反応混合物を真空下にて蒸発させ、その残渣をエーテルに溶解した。得ら れた溶液をs.s.ＮａＨＣＯ3で処理した。その有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥し、真空下にて蒸発させた。その粗製油性物を６６-６８℃/４ｍｍＨｇにて 蒸留して標題化合物１８.８ｇを得た。 Ｃ8Ｈ14Ｏ3 ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=159.3(MH+) 調製例６ ２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソ酪酸ｉ-ブチル アセト酢酸ｉ-ブチル１５.８ｇ(０.１モル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ１２ｇ(０.１４ ６モル)、水２０ｍl、エタノール７５ｍlおよび塩化フェニルジアゾニウム０.１ モルの溶液を前記調製例２と同様に処理した。沈殿した固形物を濾過し、真空下 にて乾燥して標題化合物２３.１ｇを得た。融点＝４５-５０℃ Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ3 ＩＲ(ＫＢｒ):2970,1690,1600,1530cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ10-9.2(bs,1H),7.4-7.1(m,5H),4.1(d,4H),2. 5(s,3H),1.75-1.5(m,4H),1.0(t,3H),0.75(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=263.3(MH+) 調製例７ Ｎ-ベンジル-３-オキソブチルアミド ２,２,６-トリメチル-４Ｈ-１,３-ジオキシン-４-オン(ジケトン-アセトン付 加物)９ｍl(０.０５モル)を、トルエン２０ｍl中のベンジルアミン５.５ｍl (０.０５モル)溶液に滴下し、温度を７０℃に上昇させた。その溶液を２時間還 流し、次いで、溶媒を真空下にて除去した。その粗製生成物をエーテルでトリチ ュレートして標題化合物７.５ｇを得た。 融点＝８４-８６℃ Ｃ11Ｈ13ＮＯ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3250,3080,1720,1645cm-1 調製例８ Ｎ-ベンジル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド Ｎ-ベンジル-３-オキソブチルアミド７.２７ｇ(０.０３８)を、水５８ｍl中の ＮａＯＨ５.３２ｇ(０.１３３モル)溶液に溶解した。氷冷した撹拌溶液に、温度 が０℃に保持される速度で、塩化フェニルジアゾニウム０.０４０モルを滴下し た。沈殿した固形物を濾過し、ＭｅＯＨから再結晶化させて標題化合物９ｇを得 た。 融点＝１０１-１０３℃ Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3300,1650,1510,1245cm-1 調製例９ １-(３-オキソブチリル)ピロリジン ジケテン-アセトン付加物９ｍl(０.０５モル)およびトルエン２０ｍl中のピロ リジン４.２ｍl(０.０５モル)溶液を前記調製例７と同様に処理した。溶媒を真 空下にて除去し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/Ｍe ＯＨ０％→１％)によって精製して、標題化合物７.６ｇを暗色油性物として得た 。 Ｃ8Ｈ13ＮＯ2 ＩＲ(純物):2980,2880,1725,1645cm-1 ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=156(MH+) 調製例１０ １-(２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチリル)ピロリジン １-(３-オキソブチリル)ピロリジン７.６ｇ(０.０４９モル)、水７５ｍl中の ＮaＯＨ６.８６ｇ(０.１７モル)溶液および塩化フェニルジアゾニウム０.０５１ モルを前記調製例８と同様に処理した。その粗製反応混合物をシリカゲル上のク ロマトグラフィー(Ｅｔ2Ｏ)によって精製して標題化合物８ｇを得、これをその まま次工程で用いた。 調製例１１ Ｎ-フェニル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド アセトアセトアニリド４.５g(２５.４ミリモル)、水４５ｍl中のＮaＯＨ３.４ ６ｇ(８９ミリモル)溶液および塩化フェニルジアゾニウム９５ミリモルを前記調 製例８と同様に処理した。その残渣をＥｔＯＨから結晶化させて、標題化合物３ .４ｇを得た。 融点＝９６-９７℃ Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3080,1675,1600,1520cm-1 ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=282.2(MH+) 調製例１２ Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-オキソブチルアミド トルエン２０ｍl中のジケテン-アセトン付加物９ｍl(０.０５ミリモル)の溶液 を、反応が完了するまで、室温にてジメチルアミン・ガスで処理した。溶媒を真空 下にて除去し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭeＯ Ｈ０％→１０％)によって精製して標題化合物７.０ｇを得た。 Ｃ6Ｈ11ＮＯ2 ＩＲ(純物):2940,1720,1640cm-1 調製例１３ Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-オキソブチルアミド４.５ｇ(０.０３５モル)、水４５ｍl 中のＮaＯＨ４.９ｇ(０.１２２モル)溶液および塩化フェニルジアゾニウム０.０ ３７モルを前記調製例８と同様に処理した。その粗製反応混合物を、シリカゲル 上のクロマトグラフィー(ヘキサン/Ｅｔ2Ｏ０％→１００％)によって精製して標 題化合物３.５ｇを得、これをそのまま次工程で用いた。 融点＝１３１-１３３℃ Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3205,1720,1630,1565cm-1 調製例１４ ３-オキソブチルアミド トルエン２０ｍl中のジケテン-アセトン付加物９ｍl(０.０５ミリモル)溶液を 、前記調製例１２と同様にアンモニア・ガスで処理した。溶媒を真空下にて除去 し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc)によって精製して 、標題化合物５.０ｇを得た。 Ｃ4Ｈ7ＮＯ2 ＩＲ(純物):3300,1730,1640cm-1 調製例１５ ２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド ３-オキソブチルアミド５.０ｇ(０.０４９モル)、水７５ml中のＮaＯＨ６.９g (0.171モル)溶液および塩化フェニルジアゾニウム０.０５１モルを前記調製例８ と同様に処理した。その粗製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー( ＥtＯＡc)によって精製して標題化合物３ｇを得、これをそのまま次工程で用い た。 融点＝１４６-１４７℃ Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3320,1720,1520cm-1 調製例１６ Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル-３-オキソブチルアミド ジケテン-アセトン付加物９ｍl(０.０５モル)およびトルエン２０ｍl中のジイ ソプロピルアミン４７.０ｍl(０.０５モル)溶液を前記調製例７と同様に処理し た。溶媒を真空下にて除去し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー( Ｅｔ2Ｏ)によって精製して標題化合物７.０ｇを暗色油性物として得た。 Ｃ10Ｈ19ＮＯ2 ＩＲ(純物):2980,1725,1640cm-1 調製例１７ Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル-３-オキソブチルアミド７.０ｇ(０.０３８モル)、水５ ８ｍl中のＮaＯＨ５.３ｇ(０.１３３モル)溶液および塩化フェニルジアゾニウム ０.０４モルを前記調製例８と同様に処理した。その粗製反応混合物を、シリカ ゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン/Ｅｔ2Ｏ９５:５)によって精製して標題 化合物７.５ｇを得、これをそのまま次工程で用いた。 融点＝１４３-１４５℃ Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3210,2980,1650,1620cm-1 調製例１８ ２-フェニルヒドラゾノ-４,４,４-トリフルオロ-３-オキソ酪酸エチル ３-オキソ-４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル７.３ｍl(０.０５モル) 、ＣＨ3ＣＯＯＮa６ｇ(０.０７３モル)、水２０ｍl、エタノール３７.５ｍlおよ び塩化フェニルジアゾニウム０.０５モル溶液を前記調製例２と同様に処理した 。 その粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン/Ｅｔ2Ｏ０％→ ２５％)によって精製して標題化合物８.６５ｇを得た。 融点＝７８-８０℃ Ｃ12Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3 ＩＲ(ＫＢｒ):1710,1530cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ12.8(s,1H),7.8-7.2(m,5H),4.2(q,2H),1 .5(t,3H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=288.0(M+) 調製例１９ (±)-トランス-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３,４,４ａ,５, ６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩 １,２-ジクロロエタン３４ｍl中の(±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキ シフェニル)-６-オキソ-１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキ ノリン１.２ｇ(４.２ミリモル)およびプロトンスポンジ１.８ｇ(１２.６ミリモ ル)溶液を、窒素雰囲気下０℃にて、クロロギ酸ビニル１.４ｍl(１６.８ミリモ ル)で処理した。その反応混合物をその温度にて１５分間撹拌し、次いで３時間 還流し、溶媒を真空下にて除去し、その残渣を水に採ってＥｔ2Ｏで抽出した。 その有機層を３％ＨＣlで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下 にて除去した。その暗色残渣をＥｔＯＨに溶解し、濃ＨＣl３ｍlを添加して、そ の溶液を３時間還流した。溶媒を真空下にて除去して標題化合物０.８８ｇを得 、これをそのまま次工程で用いた。 融点＝９０℃(分解(dec.)) Ｃ16Ｈ21ＮＯ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2970,1715,1600cm-1 調製例２０ (±)-トランス-２-シクロプロピルメチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキ ソ-１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩 ＤＭＦ１５.４ml中の(±)-トランス-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ- １,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.８８ｇ( ３.０８ミリモル)、臭化シクロプロピルメチル０.４４ｇ(３.２３ミリモル)、炭 酸カリウム０.６４ｇおよび触媒量のヨウ化カリウムを６０℃にて２時間撹拌し た。溶媒を真空下にて除去し、その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー( ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９０:１０:０.８)によって精製した。その固形 生成物をアセトンに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。沈殿 を濾過して標題化合物０.２８ｇを得た。 融点＝７８℃(分解) Ｃ20Ｈ27ＮＯ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2940,1715,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(DMSO-d6):δ7.4-6.8(m,4H),3.8(s,3H),3.6-1.1(m,16H),0. 6(m,2H),0.4(m,2H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=314.2(MH+) 調製例２１ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３- メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２.３-ｇ]イソ キノリン塩酸塩 １,２-ジクロロエタン３５ml中の(±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニ ル-６-エチル-８a-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩０.６ｇ(１.４２ミ リモル)およびプロトンスポンジ０.６ｇ(２.４８ミリモル)溶液を、前記実施例 １９と同様に、クロロギ酸ビニル０.２４５ｍl(２.４８ミリモル)、次いでＥｔ ＯＨ中の濃ＨＣlで処理して標題化合物０.３６ｇを得た。 Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2970,1755,1600cm-1 調製例２２ (±)-トランス-２-ブチル-４ａ-(３-メトキシフェニル）-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン ＤＭＦ１５ｍl中の(±)-トランス-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１ ,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.７１ｇ(２ .５５ミリモル)、臭化ブチル０.３７ｇ(２.６８ミリモル)、炭酸カリウム０.５ ３ｇおよび触媒量のヨウ化カリウムを、前記調製例２０と同様に反応させて標題 化合物０.２ｇを得、これをそのまま次工程で用いた。 Ｃ20Ｈ29ＮＯ2 ＩＲ(純物):3400,2930,1715,1605cm-1 調製例２３ (±)-トランス-２-エチル-６-ヒドロキシイミノ-４ａ-(３-メトキシフェニル)- １,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン ＭｅＯＨ１０ｍl中の(±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)- ６-オキソ-１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩 ０.５ｇ(１.５４ミリモル)、塩酸ヒドロキシルアミン０.４５６ｇ(６.５６ミリ モル)およびＫＨＣＯ3０.６４ｇを４５分間還流した。沈殿を濾過し、溶媒を真 空下にて除去し、その残渣をＨ2Ｏに採った。濃ＮＨ4ＯＨでｐＨを８に調整し、 その水性層をＣＨ2Ｃl2で抽出した。その有機層を乾燥し、溶媒を真空下にて除 去して標題化合物０.４５ｇを得、これをそのまま次工程で用いた。 Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):2940,2820,1605,1580cm-1 調製例２４ (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニ ル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ ]イソキノリン塩酸塩 １,２-ジクロロエタン３５ｍl中の(±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカ ルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７ ,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリンおよびプロトンス ポンジ０.５４ｇ(４.５２ミリモル)溶液を、前記調製例１９と同様に、クロロギ 酸ビニル０.７７ｍl(４.５２ミリモル)、次いでＥｔＯＨ中の濃ＨＣlで処理して 標題化合物０.３４ｇを得た。 Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2970,1755,1600cm-1 実施例１ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフ ェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩１.６ｇ(４.９ミリモ ル)(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第５４巻 、１４４２頁、１９８９年)およびＮ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オ キソブチルアミド１.５４ｇ(５.８ミリモル)を氷酢酸５ｍlおよびＣＨ3ＣＯＯＮ ａ０.４８ｇ(５.８ミリモル)の混合液に溶解した。その溶液を６０℃に加熱し、 次いで、Ｎ2雰囲気下にて亜鉛粉末１.４７ｇ(２２.５ミリモル)を少量ずつ添加 した。得られた混合物を２時間還流し、室温に冷却した。その沈殿をデカンテー ションによって除去し、氷酢酸５ｍlで洗浄した。合わせた酸性溶液を氷水(５０ ｍl)で希釈し、２０％ＮａＯＨでｐＨを８に調整し、次いでＡｃＯＥｔで抽出し た。その有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、その溶媒を真空下にて除去した。その残 渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９０:１０: １;Ｒf＝０.２５)によって精製して標題化合物１.４ｇを得た。 融点(ＨＣl塩)=２４７℃(分解) Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ)(・ＨＣl):3410,3200,2920,2500,1600,1580cm-1 ＮＭＲ ８０ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ7.3(s,1H),7.2-6.6(m,4H),3.7(s,3H),3.6-2.0( m,20H),1.95(s,3H),1.2-0.9(m,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z＝４２４.２(ＭＨ+) 実施例２ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン 乾燥ＣＨＣl3４０ｍl中の三臭化ホウ素１.８９ｍl(２０.２ミリモル)溶液に、 Ｎ2雰囲気下室温にて、乾燥ＣＨＣl3１５ｍl中に溶解した(±)-トランス-２-ジ エチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-４ ,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３ｇ]イソキノリン １.４３ｇ(３.３７ミリモル)を添加した。２時間後にその混合物を濃ＮＨ4ＯＨ2 ２０ｍlを含有する氷２００ｇに注入した。その有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥し、溶媒を真空下にて除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:２０:２)によって精製して標題化合物０. ８ｇを得た。 融点＝２２１-２２３℃ Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3500,2940,1575,1300cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.25(s,1H),8.55(s,1H),7.0-6.8(m,3H) ,6.45(d,1H),2.85-1.85(m,20H),1.95(s,3H),1.0(dt,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=410.2(MH+) 実施例３ (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-３-メチル-８ａ-(３-メトキ シフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.８ｇ(２.４７ミリ モル)および２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソ酪酸エチル０.８７ｇ(９３.７ミ リモル)[オーガニック・リアクションズ(Ｏrganic Ｒeactions)アール・アダムス (Ｒ.Ａdams)編；ワイリー(Ｗiley)社、ニューヨーク、第１０巻、３２-３３頁( １９５１-１９５９)]を、氷酢酸３ｍlおよびＣＨ3ＣＯＯＮａ０.３４ｇ(４.２ミ リモル)の混合物に溶解した。その溶液を前記実施例１と同様に処理し、亜鉛粉 末０.７４ｇ(１１.３ミリモル)を添加した。その残渣をフラッシュクロマトグラ フィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９４:５:０.５；Ｒｆ＝０.３)によって 精製して標題化合物０.６ｇを得た。 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ3 ＩＲ(ＫＢｒ):3300,2915,1680,1600,1445cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.8(s,1H),7.2-6.6(m,4H),4.1(q,2H),3 .65(s,3H),3.1-2.2(m,11H),2.1(s,3H),1.7(d,2H),1.1(t,3H),0.95(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z＝397.2(MH+) 実施例４ (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-８a-(３-ヒドロキシフェニル )-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン (±)-トランス-６-エチル-２-メトキシカルボニル-３-メチル-８ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３ -ｇ]イソキノリン０.６ｇ(１.５ミリモル)を、前記実施例２と同様に、三臭化ホ ウ素０.８４ｍl(９.０ミリモル)で処理した。その粗製固形物をフラッシュクロ マトグラフィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:２０:２)によって精製し て標題化合物０.１２ｇを得た。 融点＝１９５-１９７℃ Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3 ＩＲ(ＫＢｒ):3300,2920,1690,1440cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.8(s,1H),9.1(s,1H),7.1-6.4(m,3H),4 .1(q,2H),3.45-1.75(m,14H),2.1(s,3H),1.2(t,3H),1.0(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=383.1(MH+) 実施例５ (±)-トランス-ジプロピルアミノカルボニル-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３-メ トキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.７g(２.１６モル) 、Ｎ,Ｎ-ジプロピル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド０.６２ｇ( ２.１６ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.２１ｇ(２.６ミリモル、亜鉛粉末０.６５ ｇ(１０ミリモル)および氷酢酸２.５ｍlを、前記実施例１と同様に処理した。そ の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９０: １０:１.５;Ｒｆ＝０.３)によって精製し、Ｅｔ2Ｏに溶解し、その溶液をＨＣl/ Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。その沈殿を濾過し、ＡcＯＥt/アセトン＝９/１の混 合液から再結晶化させて標題化合物０.６５ｇを得た。 融点＝２５０℃(分解) Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,3210,2970,1600,1580cm-1 ＮＭＲ ３００MHz(ＣＤＣl3):δ12(bs,1H),8.5(s,1H),7.4-6.6(m,4H),3.8-2.5(m ,17H),2.0(s,3H),1.8-1.3(m,10H),0.9(t,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z(遊離塩基)=452.7(MH+) 実施例６ (±)-トランス-ジプロピルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフ ェ ニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-ジプロピルアミノカルボニル-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３- メトキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩０.５６ｇ(１.１５ミリモル)を、前記実施例２と 同様に、三臭化ホウ素０.６５ｍl(７ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ７５:２５:２.５)によっ て精製した。その粗製生成物をアセトンから結晶化させて標題化合物０.０７５ ｇを得た。 融点＝１５１-１５３℃ Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3150,2970,1590,1450cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.2(s,1H),9.1(s,1H),7.2-6.4(m,4H),3 .5-1.8(m,17H),1.9(s,3H),1.6-1.4(m,4H),1.0(t,3H),0.8(t,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=438.4(MH+) 実施例７ (±)-トランス-２-(ｉ-ブトキシカルボニル)-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３-メ トキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.７ｇ(２.１６ミリ モル)、２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソ酪酸ｉ-ブチル０.５６ｇ(２.１６ミリ モル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.２１ｇ(２.６ミリモル)、亜鉛粉末０.６５ｇ(１０ミ リモル)および氷酢酸２.５ｍlを、前記実施例１と同様に処理した。その残渣を フラッシュクロマトグラフィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９０:１０:１. ５;Ｒｆ＝０.２７)によって精製した。その精製した遊離塩基をＡcＯＥtに溶解 し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。その沈殿を濾過し、洗浄し、 乾燥して標題化合物０.５６ｇを得た。 融点＝２３０℃(分解) Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ3・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2970,1670,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＣＤＣl3).δ9.7(bs,1H),8.4(s,1H),7.3-6.6(m,4H),4.0(d ,2H),3.8(s,3H),3.6-2.5(m,13H),2.2(s,3H),2.1-1.4(m,4H),1.0(d,6H) 実施例８ (±)-トランス-２-(ｉ-ブトキシカルボニル)-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフ ェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-(ｉ-ブトキシカルボニル)-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３- メトキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩０.５６ｇを、前記実施例２と同様に、三臭化ホウ 素０.６８ｍl(７.２６ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ７５:２５:２.５)によって精製し、次 いでＡｃＯＥｔから結晶化させて標題化合物０.１ｇを得た。 融点＝１９６-1９８℃ Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ3 ＩＲ(ＫＢｒ):2960,1620,1580,1320cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ9.2(s,1H),8.5(s,1H),7.0-6.2(m,4H),3. 8(d,2H),3.0-1.8(m,14H),2.1(s,3H),1.1-0.9(m,9H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=411.4(MH+) 実施例９ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メトキ シフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩３ｇ(９.３ミリモル) 、Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド２.９２ｇ(１ １.２ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.９２ｇ(１１.２ミリモル)、亜鉛粉末２.８ ｇ(４２.８ミリモル)および氷酢酸９.３ｍlを前記実施例１と同様に処理した。 その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＡcＯＥt/ＭeＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９０ :１０:１；Ｒｆ＝０.２７)によって精製して標題化合物０.５６ｇを得た。 融点(・ＨＣl)＝２５０℃(分解) Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ)(塩酸塩):3410,3200,2915,2510,1605,1580cm-1 実施例１０ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-ヒドロ キシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３ -ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３ -ｇ]イソキノリン０.５ｇ(１.２２ミリモル)を、前記実施例２と同様に、三臭化 ホウ素０.６８ｍl(７.２６ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシュクロマ トグラフィー(ＡｃＯＥｔ/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ７５:２５:２.５)によって精 製した。その粗製生成物をＭｅＯＨに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性 ｐＨとした。溶媒を真空下にて蒸発させ、その固形物をアセトン/ＭeＯＨ=1:1の 混合液から結晶化させて標題化合物０.０６ｇを得た。 融点＝＞２５０℃ Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3450,3120,2970,1600,1580cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),9.2(s,1H),7.2-6.5(m,4H),3 .5-2.0(m,15H),2.8(s,3H),1.9(s,3H),1.0(t,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z(遊離塩基)=３９６.４(ＭＨ+) 実施例１１ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,７-ジメチル-４ａ-(３-メトキ シフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２- ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-７-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.９ｇ(２.９ミリモ ル)(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３５巻 、４８頁、１９９２年)、Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブ チルアミド０.９ｇ(３.５ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.２８ｇ(３.５ミリモル )、亜鉛粉末０.８７ｇ(１３.３ミリモル)および氷酢酸５ｍlを前記実施例１と同 様に処理した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2/ＭｅＯＨ/ 濃ＮＨ4ＯＨ ８６:１０:０.６;Ｒｆ=0.27)によって精製して標題化合物０.２ｇ を得た。 融点＝１５３-１５５℃(分解) Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3250,2920,1605,1580cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ8.2(s,1H),7.1-6.6(m,4H),3.7(s,3H),3.6-1. 95(m,15H),2.3(s,3H),1.9(s,3H),1.1(t,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=410.5(MH+) 実施例１２ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,７-ジメチル-４ａ-(３-ヒドロ キシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２ -ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,７-ジメチル-４ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３, ２-ｇ]イソキノリン０.２９ｇ(０.７１ミリモル)を、前記実施例２と同様に、三 臭化ホウ素０.４ｍl(４.２６ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシュクロ マトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:１２:０.８)によって精 製した。その粗製生成物をアセトン/ＭeＯＨ＝３:２の混合液でトリチュレート して標題化合物０.１４ｇを得た。 融点＝２３５-２３８℃ Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3215,2920,1610,1510cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),9.1(s,1H),7.0-6.4(m,4H),3 .4-2.0(m,15H),2.2(s,3H),1.9(s,3H),1.0(t,6H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=396.4(MH+) 実施例１３ (±)-トランス-２-ベンジルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メトキ シフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩１ｇ(３.３ミリモル) 、Ｎ-ベンジル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド２.９５ｇ(１０ ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.８２ｇ(１０ミリモル)、亜鉛粉末２.６ｇ(４０ ミリモル)および氷酢酸５ｍlを、前記実施例１と同様に処理した。その残渣をＡ cＯＥtから結晶化させて標題化合物０.６５ｇを得た。 融点＝１６２-１６４℃ Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3350,3220,2920,1640,1630,1510cm-1 実施例１４ (±)-トランス-２-ベンジルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-ヒドロ キシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３ -ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ベンジルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３ -ｇ]イソキノリン０.３８ｇを、前記実施例２と同様に、三臭化ホウ素０.５５ｍ l(５.７ミリモル)で処理した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、その溶液をＨＣl/ Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。溶媒を真空下にて蒸発させて、その固形物をアセト ン/ＭｅＯＨ=１:１の混合液から結晶化させて標題化合物０.１５ｇを得た。 融点＝２９７-２９９℃ Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ（ＫＢｒ):3290,2910,1650,1540,1320cm-1 実施例１５ (±)-トランス-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-２-ピロリジノカ ルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩１ｇ(３.３ミリモル) 、１-(２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチリル)ピロリジン２.６ｇ(１０ミリ モル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.８２ｇ(１０ミリモル)、亜鉛粉末２.６ｇ(４０ミリ モル)および氷酢酸５ｍlを前記実施例１と同様に処理した。その残渣をシリカゲ ル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭeＯＨ０％→５％)によって精製し、次い でアセトン/ＭeＯＨ＝１:１の混合液から結晶化させて標題化合物０.６５ｇを得 た。 融点＝１７１-１７３℃ Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3280,2940,1610,1580cm-1 実施例１６ (±)-トランス-３,６-ジメチル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニル)-２-ピロリジノ カルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-２-ピロリジノ カルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ ]イソキノリン０.３８ｇを、前記実施例２と同様に、三臭化ホウ素０.５５ｍl( ５.７ミリモル)で処理した。その残渣をＥｔ2Ｏ中でトリチュレートし、その溶 液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。溶媒を真空下にて蒸発させ、その固形物 をアセトン/ＭｅＯＨ＝１：１の混合液から結晶化させて標題化合物０.１５ｇを 得た。融点＝２３０-２３３℃ Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,3140,1600,1580,1510cm-1 実施例１７ (±)-トランス-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-２-フェニル アミノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２ ,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.８ｇ(２.４７ミリ モル)、Ｎ-フェニル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド０.７ｇ(２ .４７ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.２４ｇ(３ミリモル)、亜鉛粉末０.７４ｇ(１ １.３ミリモル)および氷酢酸２.５ｍlを前記実施例１と同様に処理した。その残 渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ９０:１０: １)によって精製して標題化合物０.２８ｇを得た。 融点＝１７８-１８０℃ Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3280,2940,1640,1590cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ7.6-6.6(m,9H),3.75(s,3H),3.0-2.4(m,14H), 1.9(q,2H),1.1(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=444.5(MH+) 実施例１８ (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニル)-３-メチル-２-フェニ ルアミノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-２-フェニ ルアミノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン０.２８ｇを、前記実施例２と同様に、三臭化ホウ素０. ３５ml(１.９ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー( ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:２０:２)によって精製して標題化合物０. ０６ｇを得た。 融点＝２７１-２７２℃ Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3310,294,1640,1590cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.6(s,1H),9.2(ds,2H),7.5-6.4(m,9H), 3.0-1.9(m,13H),2.2(s,3H),1.0(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=430.5(MH+) 実施例１９ (±)-トランス-２-ジエチルアミノチオカルボニル-６-エチル-３-メチル-８ａ-( ３-メトキシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン 前記実施例１と同様に調製した(±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル- ６-エチル-３-メチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ, ９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン１g(２.４ミリモル)およ びローエッソン(Ｌawesson)試薬(シンセシス(Ｓynthesis)９４１頁、１９７９年 ) ０.４８ｇ(１.２ミリモル)をトルエン５０ｍlに溶解した。その溶液を６時間還 流した。溶媒を真空下にて蒸発させた。その残渣をｓ.ｓ.Ｋ2ＣＯ3で処理し、Ａ cＯＥtで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を真空下にて蒸発 させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＡcＯＥt/ＭｅＯＨ/濃Ｎ Ｈ4ＯＨ ８０:２０:２)によって精製して標題化合物０.５ｇを得た。 融点＝１５６-１５８℃ Ｃ26Ｈ37Ｎ3ＯＳ ＩＲ(ヌジョール):1600,1581,1461,1378cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＣＤＣl3):δ8.3(s,1H),7.2-6.7(m,4H),4.0-3.8(m,4H),3. 75(s,3H),3.0-1.9(m,13H),1.9(s,3H),1.2(t,6H),1.1(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=440.6(MH+) 実施例２０ (±)-トランス-２-ジエチルアミノチオカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロ キシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピ ロロ[２,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-ジエチルアミノチオカルボニル-６-エチル-３-メチル-８ａ -(３-メトキシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン０.５ｇを、前記実施例２と同様に、三臭化ホウ素０.６ ４ｍl(６.８ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー( ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:２０:２)によって精製して標題化合物０. １２ｇを得た。 融点＝２４３-２４５℃ Ｃ25Ｈ35Ｎ3ＯＳ ＩＲ(ＫＢｒ):3200,2900,1580,1480cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.2(s,1H),9.2(s,1H),7.1-6.4(m,4H),3 .9-3.7(m,6H),3.0-1.75(m,H),1.8(s,3H),1.1(t,6H),0.9(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=426.3(MH+) 実施例２１ (±)-トランス-６-シクロプロピルメチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-( ３-メトキシフェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１ Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-シクロプロピルメチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オ キソ-１,２,３,４,４a,５,６,７,８,８a-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.２８ ｇ(０.８０ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチ ルアミド０.５６ｇ(２.１４ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.１３１ｇ(１.６ミリ モル)、亜鉛粉末０.４０２ｇ(６.１６ミリモル)および氷酢酸１０ｍlを前記実施 例１と同様に処理した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー((i-Ｐr)2Ｏ/ ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９０:１０:０.５)によって精製した。その生成物をアセ トンに溶解し、その溶液をＥt2Ｏ/ＨＣlで酸性ｐＨとした。その固形物を濾過し 、洗浄し、乾燥して標題化合物０.２２５ｇを得た。 融点＝１９０-１９５℃ Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,3200,2915,2580,1715,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.3(bs,1H),10.2(s,1H),7.3-6.7(m,4H) ,3.7(s,3H),3.6-2.5(m,14H),2.5(s,3H),2.1-1.4(m,4H),1.0(t,6H),0.6(m,2H),0. 4(m,2H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=450.5(MH+) 実施例２２ (±)-トランス-６-シクロプロピルメチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-( ３-ヒドロキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒド ロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-６-シクロプロピルメチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ -(３-メトキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタ ヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン０.２２５ｇ(０.４６ミリモル)を、 前記実施例２と同様に、三臭化ホウ素０.２６ｍl(２.７６ミリモル)で処理した 。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー((ｉ-Ｐｒ)2Ｏ/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4Ｏ Ｈ ７５:２５:０.５)によって精製した。その粗製生成物をアセトンに溶解し、 その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。沈殿を濾過して標題化合物０.０７ ｇを得た。 融点＝２７０-２７２℃(分解) Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3010,2700,1595,1580cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(bs,1H),10.3(s,1H),9.2(s,1H),7.1 -6.5(m,4H),3.5-2.0(m,15H),2.8(s,3H),1.9(s,3H),1.0(t,6H),0.6(m,2H),0.4(m, 2H) ＭＳ(ＥＩ)m/z(遊離塩基)=435.3(Ｍ+) 実施例２３ (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メト キシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピ ロロ[２,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４a,５,６,７,８,８a-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.７g(２.２ミリモル) 、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド２.０ ｇ(７.０ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.５７５ｇ(７.０ミリモル)、亜鉛粉末１ .８３ｇ(２８.０ミリモル)および氷酢酸３.５ｍlを前記実施例１と同様に処理し て標題化合物１.０ｇを油性物として得た。 Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(純物):3250,2960,2580,1740,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6)(塩酸塩):δ10.2(s,1H),7.2-6.6(m,4H),3.7 (s,3H),3.6-1.8(m,18H),1.8(s,3H),1.0(d,12H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=451.3(M+) 実施例２４ (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒド ロキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メ トキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン１.０ｇ(２.２ミリモル)を、前記実施例２と同様 に、三臭化ホウ素１.１５ｍl(１２.０ミリモル)で処理した。その粗製生成物を ＭｅＯＨに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。溶媒を真空下 にて蒸発させ、その固形物をアセトンから結晶化させて標題化合物０.５ｇを得 た。 融点＝２６３-２６５℃ Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3110,2960,1720,1595cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),10.3(bs,1H),9.2(s,1H),7.1 -6.5(m,4H),3.7-2.0(m,18H),1.8(s,3H),1.0(d,12H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=437.3(M+) 実施例２５ (±)-トランス-２-アミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩３.２４ｇ(１０ミリ モル)、２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド６.１６ｇ(３０.０ミリ モル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ２.４６ｇ(７.０ミリモル)、亜鉛粉末７.８５g(１２０. ０ ミリモル)および氷酢酸１５ｍlを、前記実施例１と同様に処理した。その残渣を シリカゲル上のクロマトグラフィー(Ｅｔ2Ｏ-ＥtＯＡc/ＭeＯＨ０％→５０％)に よって精製して油性生成物３.０ｇを得、これをＥｔ2Ｏ中でトリチュレートして 標題化合物２.５ｇを得た。 融点＝１７６-１７８℃ Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(純物):3200,2915,2580,1640,1600,1580cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),7.2-6.5(m,4H),3.8(s,3H),3 .0-1.8(m,18H),1.0(t,3H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=368.1(MH+) 実施例２６ (±)-トランス-２-アミノカルボニル-６-エチル-８a-(３-ヒドロキシフェニル)- ３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-アミノカルボニル-６-エチル-８a-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン０.４８ｇ(１.３ミリモル)を、前記実施例２と同様に、三臭化ホウ 素０.７５ｍl(７.８ミリモル)で処理した。その粗製生成物をシリカゲル上のク ロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2/ＭｅＯＨ２０％→３０％)によって精製した。その 残渣をＭｅＯＨに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。溶媒を 真空下にて蒸発させ、その固形物をアセトン/ＭｅＯＨから結晶化させて標題化 合物０.１３ｇを得た。 融点＝２７０-２７３℃ Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3160,1645,1595,1450cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.5(s,1H),10.2(bs,1H),7.2-6.5(m,4H) ,3.7-2.0(m,16H),2.0(s,3H),1.2(t,3H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=354.1(MH+) 実施例２７ (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-８a-(３-メトキシフェニル)- ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-３-トリフルオロメチル-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩３.２４ｇ(１０ミリ モル)、２-フェニルヒドラゾノ-４,４,４-トリフルオロ-３-オキソ酪酸エチル８ .６５ｇ(３０ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ２.４６ｇ(３０ミリモル)、亜鉛粉末 ７.８５ｇ(１２０ミリモル)および氷酢酸１５ｍlを前記実施例１と同様に処理し た。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ０％→１ ０％)によって精製して生成物３.０ｇを得、これをＥｔ2Ｏ中でトリチュレート して標題化合物２.５ｇを得た。 融点＝２０９-２１１℃ Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ3 ＩＲ(純物):3000,1725,1680,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6)(塩酸塩):δ12.0(s,1H),7.2-6.6(m,4H),4.2 (q,2H),3.8(s,3H),3.6-1.8(m,13H),1.2(t,3H),1.0(t,3H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=451.1(MH+) 実施例２８ (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニ ル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-３-トリフルオロメチル-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニ ル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-３-トリフルオロメチル-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン０.６ｇ(１.３ミリモル)を、前記実施例２と同様 に、三臭化ホウ素０.７５ｍl(７.８ミリモル)で処理した。その粗製生成物をシ リカゲル上のクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2/ＭｅＯＨ２０％→３０％)によって 精製した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨ とした。溶媒を真空下にて蒸発させて、その固形物をＥｔ2Ｏ中でトリチュレー トして標題化合物０.１４ｇを得た。 融点＝２７５-２７８℃ Ｃ23Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3160,2680,1705,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ12.1(s,1H),10.4(bs,1H),9.3(s,1H),7.2 -6.5(m,4H),4.2(q,2H),3.7-2.2(m,10H),2.0(s,3H),1.2(m,6H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=436.1(M+) 実施例２９ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３- メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン塩酸塩０.３７ｇ(０.８６ミリモル)、臭化プロピル０.１１ｇ(０. ９０ミリモル)、炭酸カリウム０.２４ｇ(１.７１ミリモル)および触媒量のヨウ 化カリウムをジメチルホルムアミド５ｍlに溶解し、８０℃に２時間加熱した。 溶媒を真空下にて蒸発させ、その残渣をＨ2Ｏに採り、ＥtＯＡcで抽出した。そ の有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、その溶媒を真空下にて除去した。 その残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。沈殿を濾 過して標題化合物０.２５ｇを得た。 融点＝１０２-１０６℃(分解) Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,3200,2915,2580,1715,1600cm-1 実施例３０ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニル)- ３-メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-６-プロピル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩０.２５ｇ(０.５３ミリモル)を、前記実施例２と 同様に、三臭化ホウ素０.３ｍl(３.１８ミリモル)で処理した。その粗製生成物 をＭeＯＨに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。溶媒を真空下 にて蒸発させ、その固形物をアセトンから結晶化させて標題化合物０.０４ｇを 得た。 融点＝２３６-２３８℃ Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3130,2915,1590,1460cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.2(s,1H),9.0(s,1H),7.2-6.4(m,4H),3 .7-2.2(m,12H),2.0(s,3H),1.8(m,2H),1.6(m,2H),1.0(t,6H),0.8(t,6H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=423.2(M+) 実施例３１ (±)-トランス-２-ジメチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフ ェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩１.０ｇ(３.１ミリモ ル)、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド２.３３ｇ (１０ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.８２ｇ(１０ミリモル)、亜鉛粉末２.６ｇ( ４０ミリモル)および氷酢酸５ｍlを前記実施例１と同様に処理した。その残渣 をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ０％→３０％)によっ て精製して生成物０.５ｇを得、これをＥｔ2Ｏから結晶化されて標題化合物０. ５ｇを得た。 融点＝１５１-１５３℃ Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(純物):3210,2910,1585cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6)(塩酸塩):δ10.3(s,1H),7.2-6.6(m,4H),3.8 (s,3H),3.6-1.8(m,22H),1.0(t,3H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=395.2(M+) 実施例３２ (±)-トランス-２-ジメチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ジメチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン０.５ｇ(１.２５ミリモル)を、前記実施例２と同様に、 三臭化ホウ素０.７２５ml(７.５ミリモル)で処理した。その粗製生成物をＭeＯ Ｈに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。溶媒を真空下にて蒸 発させ、その固形物をＥｔＯＨから結晶化させて標題化合物０.１５ｇを得た。 融点＝３０５℃(分解) Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3160,1600,1580cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),10.2(bs,1H),9.3(s,1H),7.2 -6.5(m,4H),3.7-2.0(m,22H),1.2(t,3H) ＭＳ(ＴＳＰ)m/z=382.0(M+ 実施例３３ (-)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェ ニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン塩酸塩 (-)-トランス-２-エチル-４a-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３,４ ,４a,５,６,７,８,８a-デカヒドロイソキノリン塩酸塩(国際特許出願ＷＯ９３/ ０１１８６)１.９ｇ(５.８７ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾ ノ-３-オキソブチルアミド４.６１ｇ(１７.６１ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ１. ４５ｇ(１７.６１ミリモル)、亜鉛粉末１.９ｇ(２９.３５ミリモル)および氷酢 酸１５ｍlを前記実施例１と同様に処理した。その残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー((ｉ-Ｐｒ)2Ｏ/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ７５:２５:０.５)によって精製 した。得られた固形物をアセトンに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐ Ｈとした。溶媒を真空下にて蒸発させ、その固形物をＥｔ2Ｏでトリチュレート して標題化合物２.３ｇを得た。 融点＝２０１-２０５℃ Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,3200,2920,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.7(bs,1H),10.4(s,1H),7.3-6.7(m,4H) ,3.7(s,3H),3.6-2.5(m,17H),1.8(s,3H),1.2-1.0(m,9H) [α]20 D=-20.32(c=1、MeOH) ラセミ体について得られたＩＲおよびＮＭＲスペクトルも同様であった。 実施例３４ (-)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフ ェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (-)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフ ェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン塩酸塩２.３ｇ(５.０ミリモル)を、前記実施例２と同様に、三 臭化 ホウ素２.９ｍl(３０ミリモル)で処理した。その粗製生成物をＭｅＯＨに溶解し 、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。沈殿を濾過し、アセトン/ＭeＯＨ ＝９/１の混合液から結晶化させて標題化合物０.３７ｇを得た。 融点＝２３９-２４１℃ Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3200,2980,2940,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),7.3-6.7(m,4H),3.6-2.5(m,1 7H),1.8(s,3H),1.2-1.0(m,9H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=409.3(M+) [α]20 D=-57.94(c=1、MeOH) ラセミ体について得られたＩＲおよびＮＭＲスペクトルも同様であった。 実施例３５ (+)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェ ニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン塩酸塩 (+)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４a,５,６,７,８,８a-デカヒドロイソキノリン塩酸塩(国際特許出願WO９３/ ０１１８６)１.９ｇ(５.８７ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾ ノ-３-オキソブチルアミド４.６１ｇ(１７.６１ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ１. ４５ｇ(１７.６１ミリモル)、亜鉛粉末１.９ｇ(２９.３５ミリモル)および氷酢 酸１５ｍlを前記実施例１と同様に処理した。その残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー((i-Ｐr)2Ｏ/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ７５:２５:０.５)によって精製し た。得られた固形物をアセトンに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨ とした。溶媒を真空下にて蒸発させ、その固形物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし て標題化合物２.０ｇを得た。 融点＝２００-２０４℃ Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):7400,3200,2920,1600cm-1 ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.7(bs,1H),10.4(s,1H),7.3-6.7(m,4H),3.7(s, 3H),3.6-2.5(m,17H),1.8(s,3H),1.2-1.0(m,9H) [α]20 D=+20.65(c=1、MeOH) ラセミ体について得られたＩＲおよびＮＭＲスペクトルも同様であった。 実施例３６ (＋)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (＋)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２ ,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩２.０ｇ(４.３ミリモル)を、前記実施例２と同様に 、三臭化ホウ素２.５ｍl(２５.８ミリモル)で処理した。その粗製生成物をＭｅ ＯＨに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。沈殿を濾過し、ア セトン/ＭｅＯＨ=９/１の混合液から結晶化させて標題化合物０.２８ｇを得た。 融点＝２３９-２４０℃ Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3200,2980,2940,1600cm-1 ＮＭＲ ３００Ｈｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.6(bs,1H),10.4(s,1H),7.3-6.7(m,4H),3 .6-2.5(m,17H),1.8(s,3H),1.2-1.0(m,9H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=409.2(M+) [α]20 D=+57.49(c=1、MeOH) ラセミ体について得られたＩＲおよびＮＭＲスペクトルも同様であった。 実施例３７ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-(２-フリルメチル)-８ａ-(３- メトキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ- １Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン１.３ｇ(３.３ミリモル)、酢酸０.２８ｍl(４.９５ミリモル)、２- フルアルデヒド０.３３ｍl(３.９６ミリモル)を、窒素雰囲気下にてＭｅＯＨ５ ０ｍlに溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム０.４１５ｇ(６.６ミリモル)を 添加し、その溶液を１５時間撹拌した。さらなる酢酸(０.１ｍl)、２-フルアル デヒド(０.３ｍl)およびシアノホウ水素化ナトリウム(０.２ｇ)を添加した。そ の反応混合物を２時間撹拌した後に０℃に冷却し、５Ｎ塩酸５０ｍlを添加した 。溶媒を真空下にて除去し、その水性溶液をＥｔ2Ｏで抽出し、ｐＨを２０％Ｎ ａＯＨで８に調整し、次いでＡcＯＥtで抽出した。その有機層をＮａ2ＳＯ4で乾 燥し、溶媒を真空下にて除去した。その粗製生成物をアセトン/ＭｅＯＨに溶解 し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。沈殿を濾過して、標題化合物 １.７ｇを得た。 融点＝１０５℃(分解) Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ3・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,3200,2940,1600cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),7.8-6.4(m,7H),4.2(s,2H),3 .8(s,3H),3.6-1.8(m,18H),1.2-1.0(m,6H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=475(M+) 実施例３８ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-(２-フリルメチル)-８ａ-(３- ヒドロキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ- １Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-ジメチルアミノカルボニル-６-(２-フリルメチル)-８ａ-( ３-メトキシフェニル）-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ -ＩＨ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩１.７ｇ(３.３２ミリモル)を、前記 実施例２と同様に、三臭化ホウ素１.８６ｍl(１９.９ミリモル)で処理した。そ の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ９５: ５:０.５)によって精製した。その固形物をアセトンでトリチュレートして、標 題化合物０.０７ｇを得た。 融点＝２１５-２１６℃(分解) Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ3 ＩＲ(ＫＢｒ):3340,2930,2900,1590cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ10.4(s,1H),9.2(s,1H),7.5(s,2H),7.1-6 .2(m,6H),3.5-1.8(m,19H),1.0(t,6H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=461.1(M+) 実施例３９ (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３- メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキ ノリン (±)-トランス-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３,４,４ａ,５ ,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩１.６ｇ(５.７ミリモル)、Ｎ,Ｎ -ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド６.０ｇ(２２.８ミリ モル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ１.９ｇ(２２.８ミリモル)、亜鉛粉末２.２ｇ(３４.２ ミリモル)および氷酢酸３０ｍlを、前記実施例１と同様に処理して標題化合物１ .３ｇを得た。 融点＝１９７-１９９℃ Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3270,2915,1605cm-1 実施例４０ (±)-トランス-６-ブチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフ ェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３- ｇ]イソキノリン (±)-トランス-２-ブチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４a,５,６,７,８,８a-デカヒドロイソキノリン塩酸塩０.２ｇ(０.５７ミリモ ル)、Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチルアミド０.４５ｇ( １.７１ミリモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.１４ｇ(１.７１ミリモル)、亜鉛粉末０. ２２ｇ(３.４２ミリモル)および氷酢酸５ｍlを、前記実施例１と同様に処理して 標題化合物０.１５ｇを得た。 融点＝１３４℃(分解) Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ)(塩酸塩):3200,2960,2925,1630,1600cm-1 実施例４１ (±)-トランス-６-ブチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-ヒドロキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２ ,３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-６-ブチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２ ,３-ｇ]イソキノリン０.１５ｇ(０.３１ミリモル)を、前記実施例２と同様に、 三臭化ホウ素０.１７４ｍl(１.８６ミリモル)で処理して標題化合物０.０６ｇを 得た。 融点＝２２８-２２９℃ Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3330,2920,1590cm-1 実施例４２ (±)-トランス-７-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-１-メチル-４,４ａ,５, ６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]イソキ ノリン ＴＨＦ１２ｍl中の塩化Ｎ-メチルベンズイミドイル０.４６ｇ(２.９８ミリモ ル)の溶液(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ.Ａm. Ｃhem.Ｓoc.)１９６２年、第８４巻、７６９頁)を窒素雰囲気下にて-７８℃に冷 却し、トリエチルアミン０.７３ｍl(５.２１ミリモル)を添加した。３０分後に 、ＴＨＦ３ｍl中の(±)-トランス-２-エチル-６-ヒドロキシイミノ-４ａ-(３-メ トキシフェニル)-１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン ０.４５ｇ(１.４９ミリモル)の溶液を添加した。その反応混合物を放置して室温 に温め、次いで５時間還流した。水を添加して、その混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出 した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空下にて除去し、得られた 生成物をトルエン２５ｍlに溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸０.９９ｇを添加し 、その反応混合物をディーン・スターク(Ｄean-Ｓtark)装置中で６時間加熱還流 した。溶媒を真空下にて除去し、その残渣を水に採り、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを １０に調整した。その水性層をＣＨ2Ｃl2で抽出し、その有機層を乾燥し、溶媒を真 空下にて除去した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８５:１５:２)によって精製して標題化合物０.２７６ｇ を得た。 融点＝１４６-１５０℃ Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ ＩＲ(ＫＢｒ):2920,1600,1580cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-d6):δ7.6-6.6(m,9H),3.8(s,3H),3.5(s,3H),3.0 -1.6(m,13H),1.0(t,3H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=401.2(M+) 実施例４３ (±)-トランス-７-エチル-４ａ-(３-ヒドロキシフェニル）-１-メチル-４,４ａ, ５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]イソ キノリン (±)-トランス-７-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-１-メチル-４,４ａ, ５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]イソ キノリン０.２７ｇ(０.６７ミリモル)を、前記実施例２と同様に、三臭化ホウ素 ０.３８ｍl(４.０２ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシュクロマトグラ フィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:２０:２)によって精製した。得ら れた固形物をアセトンから結晶化して標題化合物０.１３ｇを得た。 融点＝２４９-２５１℃ Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2940,1595,1450cm-1 ＮＭＲ ３００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ9.1(s,1H),7.8-6.4(m,9H),3.5(s,3H),3. 0-1.6(m,13H),1.0(t,3H) ＭＳ(ＥＩ)m/z=387.2(M+) 実施例４４ (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-２-ピロリジ ノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-６-オキソ-１,２,３, ４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-デカヒドロイソキノリン塩酸塩１ｇ(３.１ミリモル) 、１-(２-フェニルヒドラゾノ-３-オキソブチリル)ピロリジン２.４ｇ(９.３ミ リモル)、ＣＨ3ＣＯＯＮａ０.７６ｇ(９.３ミリモル)、亜鉛粉末２.４ｇ(３７. ２ミリモル)および氷酢酸１０ｍlを、前記実施例１と同様に処理した。その粗製 生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０: ２０:０.５)によって精製した。その残渣をアセトンに溶解し、その溶液をＨＣl/ Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした。沈殿を濾過して標題化合物０.６３ｇを得た。 融点＝１２７-１３１℃ Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3280,2940,1610,1580cm-1 実施例４５ (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニル)-３-メチル-２-ピロリ ジノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-２-ピロリ ジノカルボニル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン０.６３ｇ(１.３７ミリモル)を、前記実施例２と同様に三臭化 ホウ素０.７７ｍl(８.２２ミリモル)で処理した。その残渣をフラッシュクロマ トグラフィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:２０:０.５)によって精製 した。得られた固形物をＥｔ2Ｏでトリチュレートして標題化合物０.１３ｇを得 た。 融点＝２２４-２２６℃ Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2 ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2940,1595,1450cm-1 実施例４６ (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニ ル)-３-メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピ ロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 ジメチルホルムアミド５ｍl中の(±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカル ボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９- オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩０.３４ｇ(０.７４ミ リモル)、臭化プロピル０.０９５ｇ(０.７８ミリモル)、炭酸カリウム０.２０４ｇ (１.４８ミリモル)および触媒量のヨウ化カリウムを、前記実施例２９と同様に 処理した。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅｔ2Ｏで酸性ｐＨとした 。沈殿を濾過して標題化合物０.２２ｇを得た。 融点＝１５０℃(分解) Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,3200,2915,2580,1600cm-1 実施例４７ (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-８ａ-(３-ヒドロキシフェ ニル)-３-メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェ ニル)-３-メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩０.２２ｇ(０.４４ミリモル)を、前記実施 例２と同様に、三臭化ホウ素０.２５ｍl(２.６４ミリモル)で処理した。残渣を フラッシュクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ4ＯＨ ８０:２０:０. ５)によって精製した。その残渣をアセトンに溶解し、その溶液をＨＣl/Ｅt2Ｏで 酸性ｐＨとした。沈殿を濾過して標題化合物０.０５５ｇを得た。 融点＝２４０-２４３℃ Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ2・ＨＣl ＩＲ(ＫＢｒ):3400,2940,1595,1450cm-1 薬理学的方法および結果 オピオイド・放射性同位体リガンド結合アッセイ マウス脳膜はコステルリッツ(Ｋosterlitz)(ブリティッシュ・ジャーナル・オ ブ・ファーマコロジー(Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.)、１９８１年、第７３巻、９３９頁 )記載と同様に調製した。選択的デルタ・リガンド[3Ｈ]-[Ｄ-Ａla2,Ｄ-Ｌeu5]-エ ンケファリン(ＤＡＤＬＥ)の結合性は、４０ｎＭ非標識ミュー・リガンド[Ｄ-Ａla2 ,ＭｅＰｈｅ4,Ｇｌｙ-ｏｌ5]-エンケファリン(ＤＡＭＧＯ)存在下のそのＫD濃 度(１.３ｎＭ)で評価した。ミュー・リガンド[3Ｈ]-ＤＡＭＧＯ(ヨーロピアン・ ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur.J.Pharmacol.)１９８９年、第１６６巻 、２１３頁)およびカッパー・リガンド[3Ｈ]-Ｕ６９５９３(エクセルプタ・メデ ィカ(Ｅxcerpta Ｍedica)１９９０年、第２１１頁)の結合性は、０.５ｎＭで行 った。非特異的な結合性は、全てのトリチウム化リガンドにつき、ナロキソン( １０μＭ)存在下にて測定した。結合性データは、％阻害として表し、以下の等 式：ｆ(x)＝１００・Ｘ/(ＩＣ50+Ｘ)[式中、Ｘはコールドの薬物濃度値]にあては めた。得られたＩＣ50を用いて、チェン(Ｃheng)およびプルソフ(Ｐrusoff)の関 係による阻害定数(Ｋｉ)(バイオケミカル・ファーマコロジー(Ｂiochem.Ｐharma col.)１９７３年、第２２巻、３０９９頁)を算出した。 マウス精管(ＭＶＤ)バイオアッセイ 精管はＣＤ-１マウスから得、これを３７℃の無Ｍｇ2+-クレブス緩衝液に懸濁 した。デルタ・アゴニスト/アンタゴニストの実験については、以下の指標を有 するパルス列で該組織を電気的に刺激した：列幅(train duration)５０ｍｓ、刺 激幅(stimulus duration)２ms、刺激周波数(frequency of stimuli)５０Ｈｚ、 最大電圧６０-７０Ｖ、列周波数(train frequency)０.１Ｈｚ。各化合物につい ての濃度反応曲線は、累積的に作成した。一次回帰分析およびＩＣ50濃度は、ト ールアリーダ(Tallarida)およびマーレイ(Murray)(マニュアル・オブ・ファーマコ ロジカル・カルキュレーションズ(Manual of Pharmacological Calculations)、 スプリンガー・ファーラグ(Springer Verlag)社、ニューヨーク(ＮＹ)１９８１年 ) に従って評価した。 本発明に記載した候補化合物の大部分が、他のオピオイド受容体型に関して３ ０〜１,５００倍の範囲のデルタ選択性で、０.５〜２００ｎＭのデルタ受容体に 親和性を示した。また、これらの化合物は、ＭＶＤ調製物において、よく効くデ ルタ・アゴニストおよびアンタゴニスト特性を示した。選択的デルタ・アゴニス ト(選択的アンタゴニストであるナルトリンドールによって拮抗される)は、１〜 ５００nＭの範囲のＩＣ50を示した。例えば、実施例３４の化合物は、ＭＶＤ調 製物において、Ｋｉデルタ＝０.７３ｎＭ、Ｋｉミュー/Ｋｉデルタ＝１１０、お よびＫｉカッパー/Ｋｉデルタ＝１１０５およびＩＣ50＝２６ｎＭを示す。 選択的デルタ・アンタゴニストは、１〜５０ｎＭの範囲のＤＡＤＬＥに対する Ｋｅを示した。例えば、実施例１０の化合物は、ＭＶＤ調製物中のＤＡＤＬＥに 対して、Ｋｉデルタ＝２.１５ｎＭ、Ｋｉミュー/Ｋｉデルタ＝４５およびＫｉカ ッパー/Ｋｉデルタ＝４０３ならびにＫｅ＝７ｎＭを示す。 マウス腹部収縮法(ＭＡＣ)(プロク・ソク・エクスプ・バイオル・メド(Ｐroc. Ｓoc.Ｅxp.Ｂiol.Ｍed.)１９５７年、第９５巻、７２９頁)、マウス尾部-フリッ ク法(ＭＴＦ)(ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン タル・セラピューティクス(Ｊ.Ｐharm.Ｅxp.Ｔher.)１９４１年、第７２巻、７ ４頁)およびマウス尾-フリック温水法(ＭＴＦ-ＷＷ)(ライフ・サイエンシズ(Ｌi fe Ｓci.)１９８６年、第３９巻、１７９５頁)を適用して、本発明の化合物の抗 侵害受容効率を評価した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 498/04 8415−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３８３ 513/04 ３８３ 8415−4Ｃ 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ロンツォーニ，シルバノ イタリア国ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオ ニ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： [式中： Ｒは水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル 、Ｃ4-Ｃ6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-Ｃ5アルケニル、アリール、アラルキル またはフラン-２-イル-アルキル； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、ヒドロキシ、Ｃ1 -Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｃ1-Ｃ4-アルキルチオ、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7 、ＮＨＣＯＲ6、ＮＨＳＯ2Ｒ6で、ここにＲ6およびＲ7は同一または異なり、水 素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は水素、ヒドロキシまたはＣ1-Ｃ3アルコキシ； Ｒ4は (Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ) または-Ｃ(Ｚ)-Ｒ8基で、ここにＺは酸素またはイオウで、Ｒ8はＣ1-Ｃ18-アル キル、Ｃ1-Ｃ18-アルコキシまたはＮＲ9Ｒ10で、ここにＲ9およびＲ10は、同一 または異なっていてもよく、水素、直鎖または分岐鎖のＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3- Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4-Ｃ6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-Ｃ6アルケニル、ア リール、アラルキルまたは所望により置換されていてもよい複素環、あるいはそ れらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により酸素または窒素原子が 割り込んでいてもよい、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する； または、Ｒ4は基 [式中、Ｒ11およびＲ12は各々Ｒ9およびＲ10と同一であって、Ｚは前記定義に同 じ]； Ｒ5は水素、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ2-Ｃ18アルケニル、トリフルオロメチルまた は (Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ)； ｎは０または１； ｎが０である場合、ＸまたはＹのうちの一方がＮＨ、酸素またはイオウであって 、他方はＮＨ、ＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子；ｎが１である場合、 ＸおよびＹは共に窒素であるか、またはそれらのうちの一方が窒素であって他方 がＣＨまたはＲ4-もしくはＲ5-置換炭素原子] で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩。 ２．Ｒがメチル、エチル、シクロプロピルメチル、プロピル、２-フェニルエチ ルまたは２-フリルメチルである請求項１記載の化合物。 ３．各Ｒ1およびＲ2が、環のいずれかの位置の、水素、ヒドロキシ、メトキシ、 クロリン、ブロミン、フロリン、ＳＨ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エ チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチル イソプロピルアミノ、アセチルアミノまたはスルホニルアミノである請求項１ま たは２記載の化合物。 ４．Ｒ5が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デ シル、ドデシル、オクタデシル、アリル、トリフルオロメチルまたはフェニルで ある請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。 ５．Ｒ4がエトキシカルボニル、ｉ-ブチルオキシカルボニル、アミノカルボニル 、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-ｎ-プロピルアミ ノカルボニル、ジ-ｉ-プロピルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ベン ジルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、Ｎ -エチル-Ｎ-ｉ-イソプロピルアミノカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル またはフェニルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。 ６． (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３−メトキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２ ,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３−ヒドロキ シフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-３-メチル-８ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-８ａ-(３−ヒドロキシフェ ニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-ジプロピルアミノカルボニル-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３- メトキシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-ジプロピルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-(ｉ-ブトキシカルボニル)-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３- メトキシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-(ｉ-ブトキシカルボニル)-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-ヒド ロキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,７-ジメチル-４ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２- ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-３,７-ジメチル-４ａ-(３-ヒド ロキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３, ２-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ベンジルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メト キシフェニル)-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ベンジルアミノカルボニル-３,６-ジメチル-８ａ-(３-ヒド ロキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-３,６-ジメチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-２-ピロリジノ カルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ ]イソキノリン； (±)-トランス-３,６-ジメチル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニル)-２-ピロリジ ノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-６-エチル-３-メチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-２-フェニ ルアミノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニル)-３-メチル-２-フェ ニルアミノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジエチルアミノチオカルボニル-６-エチル-３-メチル-８a- (３-メトキシフェニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン： (±)-トランス-２-ジエチルアミノチオカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒド ロキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-６-シクロプロピルメチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８a- (３-メトキシフェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ- １Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-６-シクロプロピルメチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８a- (３-ヒドロキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒド ロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メ トキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒ ドロキシフェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-アミノカルボニル-６-エチル-８a-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ] イソキノリン； (±)-トランス-２-アミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニ ル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３- ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニ ル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-３-トリフルオロメチル-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-６-エチル-２-エトキシカルボニル-８ａ-(３-ヒドロキシフェ ニル)-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-３-トリフルオロメチル-１ Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８a-(３-ヒドロキシフェニル)- ３-メチル-６-プロピル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-g]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジメチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシ フェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジメチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキ シフェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (-)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフ ェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (-)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (＋)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-メトキシ フェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (＋)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキ シフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロ ロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-(２-フリルメチル)-８ａ-( ３-メトキシフェニル)-３-メチル-４,４a,５,６,７,８,８a,９-オクタヒドロ-１ Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-６-(２-フリルメチル)-８a-(３ -ヒドロキシフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ- １Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェニル)- ３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｇ]イ ソキノリン； (±)-トランス-６-ブチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシ フェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２ ,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-６-ブチル-２-ジエチルアミノカルボニル-８ａ-(３-ヒドロキ シフェニル)-３-メチル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-７-エチル-４ａ-(３-メトキシフェニル)-１-メチル-４,４ａ, ５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]イソ キノリン； (±)-トランス-７-エチル-４ａ-(３-ヒドロキシフェニル)-１-メチル-４,４ａ ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]イ ソキノリン； (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-メトキシフェニル)-３-メチル-２-ピロリ ジノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２, ３-ｇ]イソキノリン塩酸塩； (±)-トランス-６-エチル-８ａ-(３-ヒドロキシフェニル)-３-メチル-２-ピロ リジノカルボニル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２ ,３-ｇ]イソキノリン； (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-８ａ-(３-メトキシフェ ニル)-３-メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ- ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩、および (±)-トランス-２-ジイソプロピルアミノカルボニル-８ａ-(３-ヒドロキシフ ェニル)-３-メチル-６-プロピル-４,４ａ,５,６,７,８,８ａ-オクタヒドロ-１Ｈ -ピロロ[２,３-ｇ]イソキノリン塩酸塩 から選択される化合物。 ７．請求項１〜６いずれか１項記載の化合物と、医薬上許容される担体とよりな る医薬組成物。 ８．有効治療物質として使用する請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。 ９．痛みの治療または免疫調節剤および/もしくは心血管剤として使用する請求 項１〜６いずれか１項記載の化合物。 １０．痛みの治療または免疫調節剤および/もしくは心血管剤としての、医薬製 造における請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。 １１．哺乳動物、特にヒトにおける痛みおよび移植および皮膚移植の拒絶反応の 治療および/または予防を要する当該哺乳動物に、請求項１〜６いずれか１項記 載の化合物を有効量投与することを特徴とする、かかる治療および/または予防 方法。
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