JPH06341955A - レーザー励起共焦点顕微鏡によるけい光スキャナとその方法 - Google Patents
レーザー励起共焦点顕微鏡によるけい光スキャナとその方法Info
- Publication number
- JPH06341955A JPH06341955A JP3216662A JP21666291A JPH06341955A JP H06341955 A JPH06341955 A JP H06341955A JP 3216662 A JP3216662 A JP 3216662A JP 21666291 A JP21666291 A JP 21666291A JP H06341955 A JPH06341955 A JP H06341955A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- light
- fluorescence
- gel
- emitted
- point
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 14
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 8
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 abstract description 14
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 45
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B21/00—Microscopes
- G02B21/0004—Microscopes specially adapted for specific applications
- G02B21/002—Scanning microscopes
- G02B21/0024—Confocal scanning microscopes (CSOMs) or confocal "macroscopes"; Accessories which are not restricted to use with CSOMs, e.g. sample holders
- G02B21/0052—Optical details of the image generation
- G02B21/0076—Optical details of the image generation arrangements using fluorescence or luminescence
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
- G01N21/6458—Fluorescence microscopy
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/416—Systems
- G01N27/447—Systems using electrophoresis
- G01N27/44704—Details; Accessories
- G01N27/44717—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones
- G01N27/44721—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones by optical means
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/74—Optical detectors
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B21/00—Microscopes
- G02B21/0004—Microscopes specially adapted for specific applications
- G02B21/002—Scanning microscopes
- G02B21/0024—Confocal scanning microscopes (CSOMs) or confocal "macroscopes"; Accessories which are not restricted to use with CSOMs, e.g. sample holders
- G02B21/0028—Confocal scanning microscopes (CSOMs) or confocal "macroscopes"; Accessories which are not restricted to use with CSOMs, e.g. sample holders specially adapted for specific applications, e.g. for endoscopes, ophthalmoscopes, attachments to conventional microscopes
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B21/00—Microscopes
- G02B21/0004—Microscopes specially adapted for specific applications
- G02B21/002—Scanning microscopes
- G02B21/0024—Confocal scanning microscopes (CSOMs) or confocal "macroscopes"; Accessories which are not restricted to use with CSOMs, e.g. sample holders
- G02B21/0036—Scanning details, e.g. scanning stages
- G02B21/004—Scanning details, e.g. scanning stages fixed arrays, e.g. switchable aperture arrays
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
- G01N2021/6439—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes" with indicators, stains, dyes, tags, labels, marks
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N2021/6463—Optics
- G01N2021/6473—In-line geometry
- G01N2021/6476—Front end, i.e. backscatter, geometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/90—Plate chromatography, e.g. thin layer or paper chromatography
- G01N30/95—Detectors specially adapted therefor; Signal analysis
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Microscoopes, Condenser (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】最低のバックグラウンド放射で最適なけい光放
射を行うようにし、高い信号対ノイズ比を得る高感度の
けい光検出装置の提供。 【構成】標本担体上のけい光標識づけされた分散状の標
本からのけい光々線を走査するけい光スキャナにして、
これが前記標本担体２４の所定の探査部を照射し、及び
または前記探査部からのけい光々線を受光２１しまた処
理（３２，３３）し、分散状の標本の表示を行う共焦点
顕微鏡より成るスキャナ。
射を行うようにし、高い信号対ノイズ比を得る高感度の
けい光検出装置の提供。 【構成】標本担体上のけい光標識づけされた分散状の標
本からのけい光々線を走査するけい光スキャナにして、
これが前記標本担体２４の所定の探査部を照射し、及び
または前記探査部からのけい光々線を受光２１しまた処
理（３２，３３）し、分散状の標本の表示を行う共焦点
顕微鏡より成るスキャナ。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本出願は、１９９０年１月１２日出願の同
時係属中の出願Ｎｏ．４６３，７５７の一部継続出願で
ある。本発明は、エネルギー省補助金Ｎｏ．ＤＥ−ＦＧ
０３−８８ＥＲ６０７０６とナショナル・サイエンス財
団補助金Ｎｏ．ＢＢ５ ８７２０３８２を受け、米国政
府後援の下に行われた。米国政府は、本発明の権利を有
するものである。
時係属中の出願Ｎｏ．４６３，７５７の一部継続出願で
ある。本発明は、エネルギー省補助金Ｎｏ．ＤＥ−ＦＧ
０３−８８ＥＲ６０７０６とナショナル・サイエンス財
団補助金Ｎｏ．ＢＢ５ ８７２０３８２を受け、米国政
府後援の下に行われた。米国政府は、本発明の権利を有
するものである。
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、一般的には、けい光走
査に関し、具体的には、共焦点顕微鏡検出装置を採用し
たレーザー励起けい光ゲル・スキャナに関する。
査に関し、具体的には、共焦点顕微鏡検出装置を採用し
たレーザー励起けい光ゲル・スキャナに関する。
【０００３】
【従来の技術】人間のゲノム（ｇｅｎｏｍｅ）の配列に
対し最近関心が高まっている点から見て、特に重要であ
る自動化されたＤＮＡのマッピングと配列の方法の開発
には非常に強い関心が持たれる。この意欲的プロジェク
トを成功裡に完成するには、改良された自動化が必要で
ある。配列データは、現在、データバンクへ年間１０６
ベースの割合で加えられているが、人間のゲノムには、
３×１０９ベースの組合せがある。
対し最近関心が高まっている点から見て、特に重要であ
る自動化されたＤＮＡのマッピングと配列の方法の開発
には非常に強い関心が持たれる。この意欲的プロジェク
トを成功裡に完成するには、改良された自動化が必要で
ある。配列データは、現在、データバンクへ年間１０６
ベースの割合で加えられているが、人間のゲノムには、
３×１０９ベースの組合せがある。
【０００４】現在、ＤＮＡの配列とマッピングの殆んど
の作業者により使用されている検出装置には、放射性同
位元素により置換識別されたＤＮＡが使用されている。
ＤＮＡ細片が分散した放射性スラブゲルにＸ線フィルム
を当てて、フィルムを夜通し露出する。Ｘ線フィルムの
露出と現像が完了した後、ＤＮＡの分散された細片の配
列あるいは大きさが、フィルムの像から直接に読み取ら
れる。上記の自動放射線写真検出法は、時間がかかるだ
けでなく、危険な放射性物質の取扱いと処理も必要であ
る。自動放射線写真が今でも広く使用されている理由
は、この方法だけが所要の感度を有するからである。最
近の進歩した光学、電子、コンピュータの各技術による
配列決定手順の自動化に、関心が高まっている。自動放
射線写真フィルムは、現在、走査型自記濃度記録計また
はビデオカメラによりデジタル化され、このデジタル化
された映像は、コンピュータで処理されて、ＤＮＡの配
列を決定する。このデジタル化自動配列決定装置は、基
本的検出方法として自動放射線写真を使用している。
の作業者により使用されている検出装置には、放射性同
位元素により置換識別されたＤＮＡが使用されている。
ＤＮＡ細片が分散した放射性スラブゲルにＸ線フィルム
を当てて、フィルムを夜通し露出する。Ｘ線フィルムの
露出と現像が完了した後、ＤＮＡの分散された細片の配
列あるいは大きさが、フィルムの像から直接に読み取ら
れる。上記の自動放射線写真検出法は、時間がかかるだ
けでなく、危険な放射性物質の取扱いと処理も必要であ
る。自動放射線写真が今でも広く使用されている理由
は、この方法だけが所要の感度を有するからである。最
近の進歩した光学、電子、コンピュータの各技術による
配列決定手順の自動化に、関心が高まっている。自動放
射線写真フィルムは、現在、走査型自記濃度記録計また
はビデオカメラによりデジタル化され、このデジタル化
された映像は、コンピュータで処理されて、ＤＮＡの配
列を決定する。このデジタル化自動配列決定装置は、基
本的検出方法として自動放射線写真を使用している。
【０００５】１９８６年に、エル・エム・スミス、ジェ
イ・ゼット・サンダース、アール・ジェイ・カイザー、
ピー・ヒュージ、シー・ドッド、シー・アール・コーネ
ル、シー・ヘイナー、エス・ビー・エッチ・ケント、及
びエル・イー・フードは、開発したゲル上のけい光標識
されたＤＮＡの検出法を、ネーチュア誌、Ｖｏｌ．３２
１、６７４〜６７９頁に発表しており、この方法によれ
ば、１日当り１５，０００ベースの組の配列が可能であ
ると、彼等は確信している。開発を要する３つの面の１
つは、“装置の検出感度を高め、これによって、少ない
素材が反応に対して使用可能とし、さらに、高い解像度
の薄いゲルの使用を可能にすることであると”、彼等は
説明している。ダブリュー・アンソージ、エイ・ローゼ
ンタール、ビー・スプロート、シー・シュワーガー、ジ
ェイ・ステッグマン、及びエッチ・ボスにより開発され
た装置が、ヌクレイック・アシッド・リサーチ（Ｎｕｃ
ｌｅｉｃａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）誌、Ｖｏｌ．１
６、２２０３〜２２０７頁（１９８８年）に掲載され、
この装置は、僅かに異なるプロトコルを使用して、１０
−１８モル、または６×１０５分子の帯域当りの感度で
５時間に５００ベースの組を配列することが出来る。同
じ能力を有するアナログ法が、ジェイ・エム・プローバ
ー、ジー・エル・トレイナー、アール・ジェイ・ダム、
エフ・ダブリュー・ホッブス、シー・ダブリュー・ロバ
ートソン、アール・ジェイ，ザガースキー、エイ・ジェ
イ・コックツア、エム，エイ・ジェンセン、及びケイ・
バウマイスターにより開発された。サイエンス誌、Ｖｏ
ｌ．２３８、３３６〜３４１頁（１９８７年）に掲載。
イ・ゼット・サンダース、アール・ジェイ・カイザー、
ピー・ヒュージ、シー・ドッド、シー・アール・コーネ
ル、シー・ヘイナー、エス・ビー・エッチ・ケント、及
びエル・イー・フードは、開発したゲル上のけい光標識
されたＤＮＡの検出法を、ネーチュア誌、Ｖｏｌ．３２
１、６７４〜６７９頁に発表しており、この方法によれ
ば、１日当り１５，０００ベースの組の配列が可能であ
ると、彼等は確信している。開発を要する３つの面の１
つは、“装置の検出感度を高め、これによって、少ない
素材が反応に対して使用可能とし、さらに、高い解像度
の薄いゲルの使用を可能にすることであると”、彼等は
説明している。ダブリュー・アンソージ、エイ・ローゼ
ンタール、ビー・スプロート、シー・シュワーガー、ジ
ェイ・ステッグマン、及びエッチ・ボスにより開発され
た装置が、ヌクレイック・アシッド・リサーチ（Ｎｕｃ
ｌｅｉｃａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）誌、Ｖｏｌ．１
６、２２０３〜２２０７頁（１９８８年）に掲載され、
この装置は、僅かに異なるプロトコルを使用して、１０
−１８モル、または６×１０５分子の帯域当りの感度で
５時間に５００ベースの組を配列することが出来る。同
じ能力を有するアナログ法が、ジェイ・エム・プローバ
ー、ジー・エル・トレイナー、アール・ジェイ・ダム、
エフ・ダブリュー・ホッブス、シー・ダブリュー・ロバ
ートソン、アール・ジェイ，ザガースキー、エイ・ジェ
イ・コックツア、エム，エイ・ジェンセン、及びケイ・
バウマイスターにより開発された。サイエンス誌、Ｖｏ
ｌ．２３８、３３６〜３４１頁（１９８７年）に掲載。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】高感度の検出装置の開
発は、明らかに非常に重要である。極く少量のけい光標
識ＤＮＡがゲル上で検出される場合、少量の標識ＤＮＡ
が必要であり、ゲルの厚さは、減少することが出来る。
薄いゲルは、解像度が高いので、検出は、その帯域を分
解するほど行う必要はない。これが、大きな時間の節減
となる。また、使用可能なけい光ＤＮＡ配列装置は、合
計約１０時間の作業の間、電気泳動装置に使用出来る検
出装置を必要とする。このような検出装置が、電気泳動
から別離したゲルを検出するならば、この装置は、さら
に効率的に使用される。
発は、明らかに非常に重要である。極く少量のけい光標
識ＤＮＡがゲル上で検出される場合、少量の標識ＤＮＡ
が必要であり、ゲルの厚さは、減少することが出来る。
薄いゲルは、解像度が高いので、検出は、その帯域を分
解するほど行う必要はない。これが、大きな時間の節減
となる。また、使用可能なけい光ＤＮＡ配列装置は、合
計約１０時間の作業の間、電気泳動装置に使用出来る検
出装置を必要とする。このような検出装置が、電気泳動
から別離したゲルを検出するならば、この装置は、さら
に効率的に使用される。
【０００７】
【目的】本発明の目的は、高感度けい光検出装置を提供
することである。本発明のほかの目的は、改良された集
光系を備えた検出装置を提供することである。本発明の
ほかの目的は、核酸、たんぱく質などからけい光放射を
検出し、一方で不要なバックグラウンド放射を遮断する
ことである。本発明のさらにほかの目的は、最低のバッ
クグラウンド放射で最適なけい光放射を行うため、けい
光分子の吸収係数と放射寿命により励起強度を選択する
ことである。さらに、本発明のほかの目的は、高い信号
対ノイズ比を得るために、照明時間が光破壊時間より短
かいように、照明時間を選択することである。本発明の
前記の目的とほかの目的は、けい光標識づけされた標本
を保持する媒質へ励起光線を照射して、核酸、たんぱく
質などのけい光標識づけされた標本をけい光発光せし
め、また、前記媒質の選択された点における前記標識づ
け標本からのけい光放射を集光し、一方で、検出された
像の共焦点空間フィルターによりバックグラウンド光と
散乱光とを遮断する装置より成るけい光スキャナによっ
て達成される。
することである。本発明のほかの目的は、改良された集
光系を備えた検出装置を提供することである。本発明の
ほかの目的は、核酸、たんぱく質などからけい光放射を
検出し、一方で不要なバックグラウンド放射を遮断する
ことである。本発明のさらにほかの目的は、最低のバッ
クグラウンド放射で最適なけい光放射を行うため、けい
光分子の吸収係数と放射寿命により励起強度を選択する
ことである。さらに、本発明のほかの目的は、高い信号
対ノイズ比を得るために、照明時間が光破壊時間より短
かいように、照明時間を選択することである。本発明の
前記の目的とほかの目的は、けい光標識づけされた標本
を保持する媒質へ励起光線を照射して、核酸、たんぱく
質などのけい光標識づけされた標本をけい光発光せし
め、また、前記媒質の選択された点における前記標識づ
け標本からのけい光放射を集光し、一方で、検出された
像の共焦点空間フィルターによりバックグラウンド光と
散乱光とを遮断する装置より成るけい光スキャナによっ
て達成される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】標本からのけい光放射率
をバックグラウンドからの光より高くすることは、励起
光線を非常に小さい点に集光し、その点からの光を集
め、一方で、バックグラウンド光と散乱光とを遮断する
能力に依存する。けい光の分光学では、大きい面を均一
に照明するか、または、アーク灯などの普通の光源を使
用して光を点に集光することは、困難とされている。核
酸あるいはその誘導体をマッピングする場合、それら
は、厚さが１００μｍから数ミリメータの分散母体のよ
うな、ポリアクリルアミドまたはアガロースのゲルある
いはほかのゲルにより分散されている。ゲル内の核酸を
けい光放射により直接に検出するためには、ゲルの表面
からの散乱光、培養基からの散乱光、及び培養基からの
バックグラウンド放射を取り除くか、あるいは、減少せ
しめなければならない。本発明において、共焦点顕微鏡
は、照射された点をゲル内に形成する。この光線は、グ
ックグラウンドの散乱が、その散乱光の偏光特性により
出来るだけ最小になるように、指向された偏光レーザー
ビームである。オイル浸漬の対物レンズが、散乱を低減
するように、ゲルと光学顕微鏡の対物レンズとの屈折率
を一致させるために使用される。空気充填の対物レンズ
も使用出来ることは、理解されなければならない。共焦
点光学装置が、ゲルすなわち標本担体の望ましくない領
域からの散乱と放射を遮断するために、使用されてい
る。ダイクロイック・ビームスプリッタは、その分光特
性により散乱光を遮断するために、光学系に使用するこ
とが出来る。空間フィルターまたはビームストップが、
バックグラウンド光と散乱光を濾過して取り除くため
に、使用される。
をバックグラウンドからの光より高くすることは、励起
光線を非常に小さい点に集光し、その点からの光を集
め、一方で、バックグラウンド光と散乱光とを遮断する
能力に依存する。けい光の分光学では、大きい面を均一
に照明するか、または、アーク灯などの普通の光源を使
用して光を点に集光することは、困難とされている。核
酸あるいはその誘導体をマッピングする場合、それら
は、厚さが１００μｍから数ミリメータの分散母体のよ
うな、ポリアクリルアミドまたはアガロースのゲルある
いはほかのゲルにより分散されている。ゲル内の核酸を
けい光放射により直接に検出するためには、ゲルの表面
からの散乱光、培養基からの散乱光、及び培養基からの
バックグラウンド放射を取り除くか、あるいは、減少せ
しめなければならない。本発明において、共焦点顕微鏡
は、照射された点をゲル内に形成する。この光線は、グ
ックグラウンドの散乱が、その散乱光の偏光特性により
出来るだけ最小になるように、指向された偏光レーザー
ビームである。オイル浸漬の対物レンズが、散乱を低減
するように、ゲルと光学顕微鏡の対物レンズとの屈折率
を一致させるために使用される。空気充填の対物レンズ
も使用出来ることは、理解されなければならない。共焦
点光学装置が、ゲルすなわち標本担体の望ましくない領
域からの散乱と放射を遮断するために、使用されてい
る。ダイクロイック・ビームスプリッタは、その分光特
性により散乱光を遮断するために、光学系に使用するこ
とが出来る。空間フィルターまたはビームストップが、
バックグラウンド光と散乱光を濾過して取り除くため
に、使用される。
【０００９】
【実施例】本発明の好適な実施例が、ここに説明されて
おり、その実施例は、付属図面に示されている。本発明
は、好適な実施例に関連して説明されているが、それら
は、本発明をこれらの実施例に限定するものでないこと
は、理解されるであろう。それだけでなく、本発明は、
代替品、修正品、同等品を網羅するものであり、これら
は、添付請求の範囲により定義されているように、本発
明の範囲にある。図１に関して、レーザー励起された共
焦点顕微鏡スキャナが示されている。レーザー（図示せ
ず）は、励起源として使用されている。レーザービーム
１１は、最初に、１６０ｍｍのレンズ（図示せず）によ
って集光されて、空間フィルター１２上に焦点を結ぶ。
空間フィルター１２を通過した後、レーザービームは、
ダイクロイック・ビームスプリック１３によって反射し
て、ローイン・オプティックス８０，３６１０ １０
×、開口数１．３のような１００×、開口数１．３のオ
イル浸漬対物レンズ１４を通る。ダイクロイック・ビー
ムスプリッタは、励起レーザービームの周波数の光線を
反射するが、けい光々線を透過する。このけい光々線
は、けい光標本によってより長い波長へずれたストーク
ス線（Ｓｔｏｋｅｓ）である。対物レンズ１４は、非常
に高い集光効率で焦点レンズとして、また集光レンズと
しても働く。プレート１７（図２）により保持されたゲ
ル１６内の探査点１５の位置は、対物レンズと空間フィ
ルター１８を送るか、あるいは、矢印１９で示すよう
に、標本ホルダーを送ることにより、走査される。探査
柱の深さは、前記の装置要素を上下に移動して、調節す
る。ずれたストークス線の波長のけい光放射光線は、対
物レンズ１４により集光し、ストークス線のずれた放射
光線を通過するダイクロイック・ビームスプリッタ１３
を通る。このビームスプリッタはレーザーの波長の散乱
光を通過しないので、これによって、散乱光は減少す
る。
おり、その実施例は、付属図面に示されている。本発明
は、好適な実施例に関連して説明されているが、それら
は、本発明をこれらの実施例に限定するものでないこと
は、理解されるであろう。それだけでなく、本発明は、
代替品、修正品、同等品を網羅するものであり、これら
は、添付請求の範囲により定義されているように、本発
明の範囲にある。図１に関して、レーザー励起された共
焦点顕微鏡スキャナが示されている。レーザー（図示せ
ず）は、励起源として使用されている。レーザービーム
１１は、最初に、１６０ｍｍのレンズ（図示せず）によ
って集光されて、空間フィルター１２上に焦点を結ぶ。
空間フィルター１２を通過した後、レーザービームは、
ダイクロイック・ビームスプリック１３によって反射し
て、ローイン・オプティックス８０，３６１０ １０
×、開口数１．３のような１００×、開口数１．３のオ
イル浸漬対物レンズ１４を通る。ダイクロイック・ビー
ムスプリッタは、励起レーザービームの周波数の光線を
反射するが、けい光々線を透過する。このけい光々線
は、けい光標本によってより長い波長へずれたストーク
ス線（Ｓｔｏｋｅｓ）である。対物レンズ１４は、非常
に高い集光効率で焦点レンズとして、また集光レンズと
しても働く。プレート１７（図２）により保持されたゲ
ル１６内の探査点１５の位置は、対物レンズと空間フィ
ルター１８を送るか、あるいは、矢印１９で示すよう
に、標本ホルダーを送ることにより、走査される。探査
柱の深さは、前記の装置要素を上下に移動して、調節す
る。ずれたストークス線の波長のけい光放射光線は、対
物レンズ１４により集光し、ストークス線のずれた放射
光線を通過するダイクロイック・ビームスプリッタ１３
を通る。このビームスプリッタはレーザーの波長の散乱
光を通過しないので、これによって、散乱光は減少す
る。
【００１０】光線は、第２のダイクロイック・ビームス
プリッタ２０により空間フィルターまたは映像ストップ
板２０へ反射する。空間フィルター１８は、その空間で
その放射光線を濾過して取り出し、光電管検出器２１へ
入射させるが、一方で、迷遊しているバックグラウンド
光及び多くの表面からの散乱光を遮断する。第２のダイ
クロイック・ビームスプリット２０は、ストークス線の
ずれたけい光々線だけを反射し、このように、バックグ
ラウンド光を再度遮断する。これは、ビームスプリッタ
２０の偏光方向が、反射及び散乱した光を透過するよう
な方向にあるので、反射光あるいは散乱光を遮断するの
である。前記の放射光線は、光電管２などの光電変換器
により検出される。１６０ｍｍ集光レンズ、照射ストッ
プ板すなわち空間フィルター１２、及び映像ストップ板
すなわち空間フィルター１８を使用することにより、こ
の検出装置は、ゲルの深度プロフィールを可能とする共
焦点構成となる。１００倍の対物レンズを備えたこの検
出装置の焦点深度は、マイクロメータの水準にあると見
込まれている。この共焦点構成により、ゲル内のＤＮＡ
標本点１５を選択的に探査することが出来る。ゲルの表
面からの散乱光は、映像ストップ板すなわちピンホール
板１８により遮断される。また、培養基からの散乱光及
びけい光バックグラウンド光は、空間フィルターによっ
て遮断される。けい光の光子は、変換器２１により直接
に検出されるか、または、検出器２１により検出される
前に、さらにバックグラウンド放射光を遮断するため
に、帯域フィルター２２を通過する。
プリッタ２０により空間フィルターまたは映像ストップ
板２０へ反射する。空間フィルター１８は、その空間で
その放射光線を濾過して取り出し、光電管検出器２１へ
入射させるが、一方で、迷遊しているバックグラウンド
光及び多くの表面からの散乱光を遮断する。第２のダイ
クロイック・ビームスプリット２０は、ストークス線の
ずれたけい光々線だけを反射し、このように、バックグ
ラウンド光を再度遮断する。これは、ビームスプリッタ
２０の偏光方向が、反射及び散乱した光を透過するよう
な方向にあるので、反射光あるいは散乱光を遮断するの
である。前記の放射光線は、光電管２などの光電変換器
により検出される。１６０ｍｍ集光レンズ、照射ストッ
プ板すなわち空間フィルター１２、及び映像ストップ板
すなわち空間フィルター１８を使用することにより、こ
の検出装置は、ゲルの深度プロフィールを可能とする共
焦点構成となる。１００倍の対物レンズを備えたこの検
出装置の焦点深度は、マイクロメータの水準にあると見
込まれている。この共焦点構成により、ゲル内のＤＮＡ
標本点１５を選択的に探査することが出来る。ゲルの表
面からの散乱光は、映像ストップ板すなわちピンホール
板１８により遮断される。また、培養基からの散乱光及
びけい光バックグラウンド光は、空間フィルターによっ
て遮断される。けい光の光子は、変換器２１により直接
に検出されるか、または、検出器２１により検出される
前に、さらにバックグラウンド放射光を遮断するため
に、帯域フィルター２２を通過する。
【００１１】標本は、スラブゲル上で電気泳動により適
切に分散される。オイル浸漬対物レンズの場合、スラブ
ゲールが乾燥し割れるのを防止するために電気泳動の直
後に、スラブゲルは、第２図の非けい光浸漬オイル２３
で被覆される。次に、ゲルは、コンピュータ制御のＤＣ
サーボモータ駆動のＸＹ送り台２４の上に置かれて、焦
点が結ばれたレーザー点１５を通って標本ゲルが走査さ
れる。
切に分散される。オイル浸漬対物レンズの場合、スラブ
ゲールが乾燥し割れるのを防止するために電気泳動の直
後に、スラブゲルは、第２図の非けい光浸漬オイル２３
で被覆される。次に、ゲルは、コンピュータ制御のＤＣ
サーボモータ駆動のＸＹ送り台２４の上に置かれて、焦
点が結ばれたレーザー点１５を通って標本ゲルが走査さ
れる。
【００１２】図３は、ゲルが、ゲルの乾燥を防止する薄
いガラス板２５により被覆されている非浸漬対物レンズ
組立体を示す。アナログ−デジタル・ボード、またはフ
レーム・グラバー・ボード付のマイクロコンピュータ
が、データ収集回路からのデータをデジタル化するため
に、使用される。第４図のデータ収集回路２４は、光電
倍増管からの信号を増幅する前置増幅器２６と、熱的ノ
イズ及び光電倍増管と前置増幅器により発生したほかの
低い電子ノイズとを遮断する識別器とより構成されてい
る。固波数−電圧変換器２８は、アナログ−デジタル変
換器２９で処理するアナログ信号へカウントを変換す
る。この光子計数とアナログ信号変換法は、高速で処理
が比較的に容易であるというアナログ回路の利点を有し
ており、また、ＤＣ測定に欠けているデジタル光子計数
感度をも有している。低廉な型式では、光電倍増管、前
置増幅器、アナログーデジタル変換器が単に使用されて
いる（図５）。データは、また、デジタル的に処理さ
れ、この場合、光電検出器２１からのカウントは、周波
数−電圧変換器とアナログ−デジタル変換器を使用せず
に、タイマー／カウンタ３１（図１）、あるいは、周波
数カウンタまたは多重チャンネル計数回路により直接に
処理される。データ収集回路３２は、データをコンピュ
ータ３３へ送る。コンピュータは、ＸＹ送り台２４を制
御し、収集した映像を即時に表示する。
いガラス板２５により被覆されている非浸漬対物レンズ
組立体を示す。アナログ−デジタル・ボード、またはフ
レーム・グラバー・ボード付のマイクロコンピュータ
が、データ収集回路からのデータをデジタル化するため
に、使用される。第４図のデータ収集回路２４は、光電
倍増管からの信号を増幅する前置増幅器２６と、熱的ノ
イズ及び光電倍増管と前置増幅器により発生したほかの
低い電子ノイズとを遮断する識別器とより構成されてい
る。固波数−電圧変換器２８は、アナログ−デジタル変
換器２９で処理するアナログ信号へカウントを変換す
る。この光子計数とアナログ信号変換法は、高速で処理
が比較的に容易であるというアナログ回路の利点を有し
ており、また、ＤＣ測定に欠けているデジタル光子計数
感度をも有している。低廉な型式では、光電倍増管、前
置増幅器、アナログーデジタル変換器が単に使用されて
いる（図５）。データは、また、デジタル的に処理さ
れ、この場合、光電検出器２１からのカウントは、周波
数−電圧変換器とアナログ−デジタル変換器を使用せず
に、タイマー／カウンタ３１（図１）、あるいは、周波
数カウンタまたは多重チャンネル計数回路により直接に
処理される。データ収集回路３２は、データをコンピュ
ータ３３へ送る。コンピュータは、ＸＹ送り台２４を制
御し、収集した映像を即時に表示する。
【００１３】図６は、本発明により得られたＤＮＡ配列
ゲル映像の例である。映像の各バンドは、個々の長さの
１個のＤＮＡ片を表す。この映像のバンド当りりの平均
分子数は、約１０５分子である。けい光映像は、映像を
強めるために、ヒストグラム均等法により対照的に伸長
されている。けい光放射によるゲル内のＤＮＡまたはＲ
ＮＡの直接映像化は、一般に対数的に応答する自動放射
線写真の濃度計的走査よりも、はるかに良い直線性を有
する。図７と図８は、本発明を取り入れたけい光ゲルス
キャナのほかの実施例を示す。参照番号が前記の各部に
付されている。各例において、集光したレーザービーム
が、レンズ組立体を通ってゲルの小さい点に直接に加え
られる。小さい点にある標本からのけい光は、対物レン
ズにより集光し、レンズ（４０）により集光して空間フ
ィルターを通り、検出器（光電倍増管）へ入射する。ほ
かの点では、スキャナは、前記のように作動する。ゲル
内の感知される点の位置は、ゲルを移動するか、あるい
は、レンズ組立体と空間フィルターとを移動することに
より選択される。この構成が、けい光顕微鏡に接続した
映像電荷結合デバイス（ＣＣＤ）、または映像電荷射出
デバイス（ＣＩＤ）よりも基本的に良いことを指摘する
ことは、重要である。けい光顕微鏡は、非常に微小な領
域を撮像するように設計されている。しかし、全視野が
照射されているので、すべての与えられた小さい領域の
入射強度は低い。そのほかに、電気泳動スラブゲルのよ
うな大きい領域を撮像するために、全映像をカメラへ１
回で投影することが出来るレンズを使用しなければなら
ない。これは、集光効率が低く、Ｆの大きいレンズを使
用することを意味する。電荷結合デバイスは量子効率が
高いにもかかわらず、検出装置は、全体として、この種
の用途では、光子計数光電倍増管ほど感度が良くない。
ゲル映像の例である。映像の各バンドは、個々の長さの
１個のＤＮＡ片を表す。この映像のバンド当りりの平均
分子数は、約１０５分子である。けい光映像は、映像を
強めるために、ヒストグラム均等法により対照的に伸長
されている。けい光放射によるゲル内のＤＮＡまたはＲ
ＮＡの直接映像化は、一般に対数的に応答する自動放射
線写真の濃度計的走査よりも、はるかに良い直線性を有
する。図７と図８は、本発明を取り入れたけい光ゲルス
キャナのほかの実施例を示す。参照番号が前記の各部に
付されている。各例において、集光したレーザービーム
が、レンズ組立体を通ってゲルの小さい点に直接に加え
られる。小さい点にある標本からのけい光は、対物レン
ズにより集光し、レンズ（４０）により集光して空間フ
ィルターを通り、検出器（光電倍増管）へ入射する。ほ
かの点では、スキャナは、前記のように作動する。ゲル
内の感知される点の位置は、ゲルを移動するか、あるい
は、レンズ組立体と空間フィルターとを移動することに
より選択される。この構成が、けい光顕微鏡に接続した
映像電荷結合デバイス（ＣＣＤ）、または映像電荷射出
デバイス（ＣＩＤ）よりも基本的に良いことを指摘する
ことは、重要である。けい光顕微鏡は、非常に微小な領
域を撮像するように設計されている。しかし、全視野が
照射されているので、すべての与えられた小さい領域の
入射強度は低い。そのほかに、電気泳動スラブゲルのよ
うな大きい領域を撮像するために、全映像をカメラへ１
回で投影することが出来るレンズを使用しなければなら
ない。これは、集光効率が低く、Ｆの大きいレンズを使
用することを意味する。電荷結合デバイスは量子効率が
高いにもかかわらず、検出装置は、全体として、この種
の用途では、光子計数光電倍増管ほど感度が良くない。
【００１４】また、顕微鏡の対物レンズと、検出された
光線の共焦点空間濾過に固有のバックグラウンド遮断法
とに単によるだけで、本発明は、スミス他によりネーチ
ャー誌（１９８６年）に発表されたけい光検出装置より
高い感度を有することは、指摘するに価値がある。
光線の共焦点空間濾過に固有のバックグラウンド遮断法
とに単によるだけで、本発明は、スミス他によりネーチ
ャー誌（１９８６年）に発表されたけい光検出装置より
高い感度を有することは、指摘するに価値がある。
【００１５】予備実験において、ＤＮＡゲル配列に関す
る本発明の検出限度は、厚さが２５０μｍのゲルと幅が
３ｍｍの標本で、平均して、バンド当り約１×１０５分
子に達した。スミス他により発表された前記のオンライ
ン式検出法は利点を有しているが、本発明で教示された
オフライン式検出法は、すべての電気泳動法にレーザー
検出装置を使用することを必要としていない。これによ
り、同時に検査されるゲルの数は多くなり、一層経済的
である。要約すると、ここに教示されたレーザー励起共
焦点けい光走査装置は、ゲル内のＤＮＡ及びＲＮＡを検
出する非常に高感度な方法である。本発明は、最高の集
光効率を達成するため、大口径の対物レンズを備えた共
焦点顕微鏡を採用している。本発明は、最高の検出限度
を得るためにバックグラウンド光を効率的低減する偏
光、分光濾過、空間濾過、及び屈折率整合の原理を教示
している。周波数−電圧変換で光子を計数するノイズの
電子的ゲートは、信号対ノイズをさらに改善する。レー
ザービームを横切ってゲルを送る方式を採用することに
より、高い感度と空間解像度とによって大きい電気泳動
ゲルを撮像する装置が形成された。このけい光撮像装置
の最大空間解像度は、本発明で説明された光学構成要素
を使用して、直径で１〜２μｍ程度に小さいレーザーの
スポットの大きさにより決定される。このけい光撮像装
置の高い空間解像度と高感度の検出限度との組合せは、
自動放射線写真の限度に近い非常に高感度の検出限度が
容易に得られることを意味する。
る本発明の検出限度は、厚さが２５０μｍのゲルと幅が
３ｍｍの標本で、平均して、バンド当り約１×１０５分
子に達した。スミス他により発表された前記のオンライ
ン式検出法は利点を有しているが、本発明で教示された
オフライン式検出法は、すべての電気泳動法にレーザー
検出装置を使用することを必要としていない。これによ
り、同時に検査されるゲルの数は多くなり、一層経済的
である。要約すると、ここに教示されたレーザー励起共
焦点けい光走査装置は、ゲル内のＤＮＡ及びＲＮＡを検
出する非常に高感度な方法である。本発明は、最高の集
光効率を達成するため、大口径の対物レンズを備えた共
焦点顕微鏡を採用している。本発明は、最高の検出限度
を得るためにバックグラウンド光を効率的低減する偏
光、分光濾過、空間濾過、及び屈折率整合の原理を教示
している。周波数−電圧変換で光子を計数するノイズの
電子的ゲートは、信号対ノイズをさらに改善する。レー
ザービームを横切ってゲルを送る方式を採用することに
より、高い感度と空間解像度とによって大きい電気泳動
ゲルを撮像する装置が形成された。このけい光撮像装置
の最大空間解像度は、本発明で説明された光学構成要素
を使用して、直径で１〜２μｍ程度に小さいレーザーの
スポットの大きさにより決定される。このけい光撮像装
置の高い空間解像度と高感度の検出限度との組合せは、
自動放射線写真の限度に近い非常に高感度の検出限度が
容易に得られることを意味する。
【００１６】電気泳動ゲルのけい光検出と撮像の改良さ
れた装置として、本発明は、生物学または生物化学の研
究者にとって、特にＤＮＡの配列とマッピングの研究者
にとって、興味があるに違いない。本発明は、通常のけ
い光検出法によって検出されないＤＮＡの標本を検出す
ることが出来、放射性物質を扱うことなく、ＤＮＡの配
列を行う敏速で安全な方法を提供することが出来る。本
発明は、膜、フィルター紙、ペトリ皿、ガラス培養器な
どの各種の担体上に電気泳動的に、またはこれと反対
に、分散されたけい光標識づけされた分子、たんぱく
質、ウイルス、バクテリアなどを検出し撮像することが
出来ることは、明らかである。本発明の個々の実施例に
ついての前記説明は、例証と説明のために提示されたも
のである。その説明は、これがすべてであるとし、また
は、本発明をここに開示されそのものの形に限定すると
するものではなく、多くの修正と変更は、上記教示によ
り可能である。本実施例は、本発明の原理とその実際的
応用を十分に明らかにするために、選定されて説明され
たが、これにより、考察された個々の用途に適合するよ
うに、本技術の精通者が、本発明と多くの実施例を種々
の修正を加えて最大に活用することが出来る。本発明の
範囲は、ここに添付された特許請求の範囲とこれと同等
のものにより、定義されるべきものである。
れた装置として、本発明は、生物学または生物化学の研
究者にとって、特にＤＮＡの配列とマッピングの研究者
にとって、興味があるに違いない。本発明は、通常のけ
い光検出法によって検出されないＤＮＡの標本を検出す
ることが出来、放射性物質を扱うことなく、ＤＮＡの配
列を行う敏速で安全な方法を提供することが出来る。本
発明は、膜、フィルター紙、ペトリ皿、ガラス培養器な
どの各種の担体上に電気泳動的に、またはこれと反対
に、分散されたけい光標識づけされた分子、たんぱく
質、ウイルス、バクテリアなどを検出し撮像することが
出来ることは、明らかである。本発明の個々の実施例に
ついての前記説明は、例証と説明のために提示されたも
のである。その説明は、これがすべてであるとし、また
は、本発明をここに開示されそのものの形に限定すると
するものではなく、多くの修正と変更は、上記教示によ
り可能である。本実施例は、本発明の原理とその実際的
応用を十分に明らかにするために、選定されて説明され
たが、これにより、考察された個々の用途に適合するよ
うに、本技術の精通者が、本発明と多くの実施例を種々
の修正を加えて最大に活用することが出来る。本発明の
範囲は、ここに添付された特許請求の範囲とこれと同等
のものにより、定義されるべきものである。
付属図面は、本明細書に取り入れ、その一部を成してお
り、本発明の実施例を例証し、また、説明と共に、本発
明の原理を説明するものである。
り、本発明の実施例を例証し、また、説明と共に、本発
明の原理を説明するものである。
【図１】本発明の１つの実施例により、レーザー励起け
い光ゲル共焦点顕微鏡スキャナを示す。
い光ゲル共焦点顕微鏡スキャナを示す。
【図２】対物レンズ組立体、ゲル、ゲル担体、ゲルと対
物レンズの境界、けい光々線が集中している探査部の拡
大図である。
物レンズの境界、けい光々線が集中している探査部の拡
大図である。
【図３】図２に示された形式のほかの組立部の拡大図で
ある。
ある。
【図４】適切なデータ収集回路の構成図である。
【図５】ほかのデータ収集回路の構成図である。
【図６】本発明のゲルスキャナにより形成された代表的
映像を示す。
映像を示す。
【図７】本発明によるほかのレーザー励起けい光ゲルス
キャナを示す。
キャナを示す。
【図８】本発明のほかの実施例によるけい光ゲルスキャ
ナのさらにほかの実施例を示す。
ナのさらにほかの実施例を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０２Ｂ 27/00 Ｓ 7036−2Ｋ (72)発明者 コナン ペック アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94547 ハーキュリース オーキッド コ ート 163
Claims (3)
- 【請求項１】 ゲル内の１点に励起光線を照射して標識
づけされた分散状の標本成分をけい光発光せしめ、前記
の点の前記標本からけい光放射された光線を集光する手
段と、 前記の点とゲルとを互いに相対的に移動して前記ゲルを
走査する手段と、 前記標本から放射された光線を受光して通過し、一方で
バックグラウンド光と散乱光とを遮断する空間フィルタ
ーと、 前記空間フィルターを通過し集光されたけい光発光の光
線を受光し、出力信号を発生する検出手段とより構成さ
れていることを特徴とするけい光標識づけされた分散状
の標本成分から放射されたけい光を検出するためにゲル
を走査するスキャナ。 - 【請求項２】 所定の波長を有する光線ビームを形成す
る手段と、 前記光線ビームを集光しまた前記ビームを対物レンズ組
立体へ指向するダイクロイック・ビームスプリッタにし
て、前記対物レンズ組立体が前記ビームを受光して前記
ビームを前記標本担体上の１点に集光し、これにより、
前記標本をけい光発光せしめ、かつ、前記の点からけい
光発光により放射された光線を集光し、前記放射された
光線を前記ダイクロイック・ビームスプリッタへ指向せ
しめ、また、前記けい光々線が第２の波長であり、前記
第２の波長を通過するように働く前記ダイクロイック・
ビームスプリッタと、 前記第２の波長の光線を受光し、前記の点から放射され
た光線を通過する空間フィルターと、 前記通過した放射光線を検出し、出力信号を発生する手
段とより構成されていることを特徴とする標本担体によ
り保持されたけい光標識づけ標本基材からけい光を検出
する改良されたスキャナ。 - 【請求項３】 所定の波長の励起光線を培養基上の所定
の位置へ照射して、標識づけられた分散状の標本成分を
異なる波長でけい光発光せしめる手段と、 空間フィルターと、 前記位置から前記けい光放射された光線を集光して、前
記光線を前記空間フィルター上に焦点を合せ、前記フィ
ルターが前記位置からけい光放射された光線を通過する
ように働く手段と、 けい光発光により放射された前記光線を通過し、一方
で、前記所定の波長の光線を遮断する手段と、 前記空間フィルターにより通過した光線を受光し、出力
信号を発生する手段と、 前記培養基と所定の位置との間の相対的移動を行って前
記培養基を走査する手段とより構成されていることを特
徴とするけい光標識づけられた分散状の標本成分を検出
するために前記培養基を走査するスキャナ。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46375790A | 1990-01-12 | 1990-01-12 | |
| US463757 | 1990-01-12 | ||
| US531900 | 1990-06-01 | ||
| US07/531,900 US5091652A (en) | 1990-01-12 | 1990-06-01 | Laser excited confocal microscope fluorescence scanner and method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06341955A true JPH06341955A (ja) | 1994-12-13 |
Family
ID=27040739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3216662A Pending JPH06341955A (ja) | 1990-01-12 | 1991-01-14 | レーザー励起共焦点顕微鏡によるけい光スキャナとその方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091652A (ja) |
| EP (1) | EP0440342B2 (ja) |
| JP (1) | JPH06341955A (ja) |
| DE (1) | DE69120980T3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000227415A (ja) * | 1999-01-27 | 2000-08-15 | Affymetrix Inc | 超多数キャピラリアレイ電気泳動スキャナ |
| JP2002055050A (ja) * | 2000-08-09 | 2002-02-20 | Hitachi Ltd | 蛍光画像検出方法並びにｄｎａ検査方法及びその装置 |
| US6493459B2 (en) | 1997-11-06 | 2002-12-10 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image reading apparatus |
| JP2004220046A (ja) * | 1998-01-29 | 2004-08-05 | Univ California | キャピラリアレイ検出用回転共焦スキャナ |
Families Citing this family (365)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510894A (en) * | 1988-12-22 | 1996-04-23 | Renishaw Plc | Spectroscopic apparatus and methods |
| US6416952B1 (en) | 1989-06-07 | 2002-07-09 | Affymetrix, Inc. | Photolithographic and other means for manufacturing arrays |
| US6919211B1 (en) * | 1989-06-07 | 2005-07-19 | Affymetrix, Inc. | Polypeptide arrays |
| US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| JPH083481B2 (ja) * | 1989-06-07 | 1996-01-17 | 日立ソフトウェアエンジニアリング株式会社 | 蛍光式電気泳動パターン読み取り装置 |
| US6551784B2 (en) | 1989-06-07 | 2003-04-22 | Affymetrix Inc | Method of comparing nucleic acid sequences |
| US5424186A (en) | 1989-06-07 | 1995-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| US6309822B1 (en) | 1989-06-07 | 2001-10-30 | Affymetrix, Inc. | Method for comparing copy number of nucleic acid sequences |
| US5744101A (en) * | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
| US6040138A (en) | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
| US6406844B1 (en) | 1989-06-07 | 2002-06-18 | Affymetrix, Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| US6955915B2 (en) * | 1989-06-07 | 2005-10-18 | Affymetrix, Inc. | Apparatus comprising polymers |
| US5800992A (en) * | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
| US6346413B1 (en) | 1989-06-07 | 2002-02-12 | Affymetrix, Inc. | Polymer arrays |
| US5925525A (en) * | 1989-06-07 | 1999-07-20 | Affymetrix, Inc. | Method of identifying nucleotide differences |
| US5274240A (en) * | 1990-01-12 | 1993-12-28 | The Regents Of The University Of California | Capillary array confocal fluorescence scanner and method |
| US6506558B1 (en) | 1990-03-07 | 2003-01-14 | Affymetrix Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| DE69132905T2 (de) | 1990-12-06 | 2002-08-01 | Affymetrix, Inc. (N.D.Ges.D.Staates Delaware) | Detektion von Nukleinsäuresequenzen |
| FR2673718B1 (fr) * | 1991-03-04 | 1993-05-14 | Dilor | Appareil de spectrometrie raman. |
| US5260578A (en) * | 1991-04-10 | 1993-11-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Confocal imaging system for visible and ultraviolet light |
| CA2106296C (en) * | 1991-04-10 | 2002-03-26 | Allison Christyne Bliton | Confocal imaging system for visible and ultraviolet light |
| CA2042075C (en) * | 1991-05-08 | 2001-01-23 | Branko Palcic | Endoscopic imaging system |
| WO1992019960A1 (en) * | 1991-05-09 | 1992-11-12 | Nanophore, Inc. | Methods for the electrophoretic separation of nucleic acids and other linear macromolecules in gel media with restrictive pore diameters |
| US5769792A (en) * | 1991-07-03 | 1998-06-23 | Xillix Technologies Corp. | Endoscopic imaging system for diseased tissue |
| US6468740B1 (en) | 1992-11-05 | 2002-10-22 | Affymetrix, Inc. | Cyclic and substituted immobilized molecular synthesis |
| US5822061A (en) * | 1992-01-20 | 1998-10-13 | Dilor | Spectrometry apparatus |
| US5355215A (en) * | 1992-09-30 | 1994-10-11 | Environmental Research Institute Of Michigan | Method and apparatus for quantitative fluorescence measurements |
| US5283433A (en) * | 1992-10-05 | 1994-02-01 | The Regents Of The University Of California | Scanning confocal microscope providing a continuous display |
| JP2575270B2 (ja) * | 1992-11-10 | 1997-01-22 | 浜松ホトニクス株式会社 | 核酸の塩基配列決定方法、単一分子検出方法、その装置及び試料の作成方法 |
| US5547849A (en) * | 1993-02-17 | 1996-08-20 | Biometric Imaging, Inc. | Apparatus and method for volumetric capillary cytometry |
| EP0622762B1 (en) * | 1993-04-27 | 1998-07-01 | The Furukawa Electric Co., Ltd. | Fluorescence detection apparatus |
| US5439578A (en) * | 1993-06-03 | 1995-08-08 | The Governors Of The University Of Alberta | Multiple capillary biochemical analyzer |
| USH1530H (en) * | 1993-06-17 | 1996-05-07 | Ultrapointe Corporation | Surface extraction from a three-dimensional data set |
| US5923430A (en) * | 1993-06-17 | 1999-07-13 | Ultrapointe Corporation | Method for characterizing defects on semiconductor wafers |
| US5479252A (en) * | 1993-06-17 | 1995-12-26 | Ultrapointe Corporation | Laser imaging system for inspection and analysis of sub-micron particles |
| DE4326181A1 (de) * | 1993-08-04 | 1995-02-09 | Europ Lab Molekularbiolog | Verfahren und Vorrichtung zur Lumineszenzspektroskopie und Materialmikrobearbeitung von fixierten und bewegten Molekülen, Partikeln und Objekten |
| US5381224A (en) * | 1993-08-30 | 1995-01-10 | A. E. Dixon | Scanning laser imaging system |
| US5538613A (en) * | 1993-10-26 | 1996-07-23 | Genesys Technologies, Inc. | Electrophoresis analyzer |
| US6331274B1 (en) | 1993-11-01 | 2001-12-18 | Nanogen, Inc. | Advanced active circuits and devices for molecular biological analysis and diagnostics |
| US6225059B1 (en) | 1993-11-01 | 2001-05-01 | Nanogen, Inc. | Advanced active electronic devices including collection electrodes for molecular biological analysis and diagnostics |
| US20030017081A1 (en) * | 1994-02-10 | 2003-01-23 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for imaging a sample on a device |
| US6741344B1 (en) * | 1994-02-10 | 2004-05-25 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for detection of fluorescently labeled materials |
| US5578832A (en) * | 1994-09-02 | 1996-11-26 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for imaging a sample on a device |
| US6090555A (en) * | 1997-12-11 | 2000-07-18 | Affymetrix, Inc. | Scanned image alignment systems and methods |
| US5631734A (en) * | 1994-02-10 | 1997-05-20 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for detection of fluorescently labeled materials |
| US5537247A (en) * | 1994-03-15 | 1996-07-16 | Technical Instrument Company | Single aperture confocal imaging system |
| US5590660A (en) * | 1994-03-28 | 1997-01-07 | Xillix Technologies Corp. | Apparatus and method for imaging diseased tissue using integrated autofluorescence |
| EP0695941B1 (en) * | 1994-06-08 | 2002-07-31 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for packaging a chip |
| US6287850B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-09-11 | Affymetrix, Inc. | Bioarray chip reaction apparatus and its manufacture |
| US7323298B1 (en) | 1994-06-17 | 2008-01-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Microarray for determining the relative abundances of polynuceotide sequences |
| US7378236B1 (en) | 1994-06-17 | 2008-05-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for analyzing gene expression patterns |
| US5807522A (en) * | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
| US5545527A (en) * | 1994-07-08 | 1996-08-13 | Visible Genetics Inc. | Method for testing for mutations in DNA from a patient sample |
| US5459325A (en) * | 1994-07-19 | 1995-10-17 | Molecular Dynamics, Inc. | High-speed fluorescence scanner |
| US6800452B1 (en) | 1994-08-08 | 2004-10-05 | Science Applications International Corporation | Automated methods for simultaneously performing a plurality of signal-based assays |
| DE69530323T2 (de) * | 1994-09-02 | 2004-02-12 | BD Biosciences, Systems and Reagents, Inc., San Jose | Verfahren und vorrichtung zur eichung eines optischen abtasters |
| US8236493B2 (en) * | 1994-10-21 | 2012-08-07 | Affymetrix, Inc. | Methods of enzymatic discrimination enhancement and surface-bound double-stranded DNA |
| US5627022A (en) * | 1994-11-01 | 1997-05-06 | Visible Genetics Inc. | Microgels for use in medical diagnosis and holders useful in fabricating same |
| US5483075A (en) * | 1994-11-01 | 1996-01-09 | Perkin-Elmer Corporation | Rotary scanning apparatus |
| US5507934A (en) * | 1994-11-01 | 1996-04-16 | Visible Genetics Inc. | Apparatus for preparing gels for use in electrophoretic separations and similar applications |
| US5710628A (en) * | 1994-12-12 | 1998-01-20 | Visible Genetics Inc. | Automated electrophoresis and fluorescence detection apparatus and method |
| US6014213A (en) * | 1994-12-12 | 2000-01-11 | Visible Genetics Inc. | High dynamic range apparatus for separation and detection of polynucleotide fragments |
| US5550373A (en) * | 1994-12-30 | 1996-08-27 | Honeywell Inc. | Fabry-Perot micro filter-detector |
| US5543018A (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-06 | Visible Genetics Inc. | Method and apparatus for automated electrophoresis using light polarization detector |
| US5784152A (en) * | 1995-03-16 | 1998-07-21 | Bio-Rad Laboratories | Tunable excitation and/or tunable detection microplate reader |
| US5735276A (en) * | 1995-03-21 | 1998-04-07 | Lemelson; Jerome | Method and apparatus for scanning and evaluating matter |
| US5675155A (en) * | 1995-04-26 | 1997-10-07 | Beckman Instruments, Inc. | Multicapillary fluorescent detection system |
| US5578818A (en) * | 1995-05-10 | 1996-11-26 | Molecular Dynamics | LED point scanning system |
| US5813987A (en) * | 1995-08-01 | 1998-09-29 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe for analysis of materials |
| US6104945A (en) * | 1995-08-01 | 2000-08-15 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe arrays |
| US5713364A (en) * | 1995-08-01 | 1998-02-03 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe analysis of materials |
| FI954511A0 (fi) * | 1995-09-22 | 1995-09-22 | Labsystems Oy | Fluorometer |
| FI954510A0 (fi) * | 1995-09-22 | 1995-09-22 | Labsystems Oy | Analysator |
| US5599434A (en) * | 1995-12-12 | 1997-02-04 | Visible Genetics Inc. | Electrophoresis gels and gel holders having adhesive affixed fiber spacers and method of making same |
| US5618398A (en) * | 1995-12-12 | 1997-04-08 | Visible Genetics Inc. | Electrophoresis gels and gel holders having fiber spacers and method of making same |
| US5748491A (en) * | 1995-12-20 | 1998-05-05 | The Perkin-Elmer Corporation | Deconvolution method for the analysis of data resulting from analytical separation processes |
| US5844598A (en) * | 1996-01-17 | 1998-12-01 | Pixel Vision, Inc. | CCD based optical detector for a confocal microscope |
| EP0880598A4 (en) | 1996-01-23 | 2005-02-23 | Affymetrix Inc | RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM |
| US5847400A (en) * | 1996-02-01 | 1998-12-08 | Molecular Dynamics, Inc. | Fluorescence imaging system having reduced background fluorescence |
| US5646411A (en) * | 1996-02-01 | 1997-07-08 | Molecular Dynamics, Inc. | Fluorescence imaging system compatible with macro and micro scanning objectives |
| US5647368A (en) * | 1996-02-28 | 1997-07-15 | Xillix Technologies Corp. | Imaging system for detecting diseased tissue using native fluorsecence in the gastrointestinal and respiratory tract |
| GB9606981D0 (en) * | 1996-04-02 | 1996-06-05 | Kodak Ltd | Illumination for scanners |
| WO1997043611A1 (en) * | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Affymetrix, Inc. | Systems and methods for detection of labeled materials |
| WO1998001744A1 (en) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Cambridge Imaging Limited | Improved imaging system for fluorescence assays |
| EP0822261B1 (en) * | 1996-07-29 | 2002-07-03 | Academia Sinica | Methods for rapid antimicrobial susceptibility testing |
| US5751416A (en) * | 1996-08-29 | 1998-05-12 | Mississippi State University | Analytical method using laser-induced breakdown spectroscopy |
| US6148114A (en) * | 1996-11-27 | 2000-11-14 | Ultrapointe Corporation | Ring dilation and erosion techniques for digital image processing |
| US6066245A (en) * | 1996-12-27 | 2000-05-23 | Genetic Biosystems, Inc. | Method and apparatus for scanning fluorescently labeled particles |
| US6826422B1 (en) | 1997-01-13 | 2004-11-30 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe arrays |
| US6847490B1 (en) * | 1997-01-13 | 2005-01-25 | Medispectra, Inc. | Optical probe accessory device for use in vivo diagnostic procedures |
| CN1251609A (zh) * | 1997-02-12 | 2000-04-26 | 尤金·Y·查恩 | 分析聚合物的方法和产品 |
| US6403311B1 (en) | 1997-02-12 | 2002-06-11 | Us Genomics | Methods of analyzing polymers using ordered label strategies |
| DE19707226A1 (de) * | 1997-02-24 | 1998-08-27 | Bodenseewerk Perkin Elmer Co | Lichtabtastvorrichtung |
| JPH10260190A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-09-29 | Olympus Optical Co Ltd | 走査型蛍光プローブ顕微鏡 |
| US5887009A (en) * | 1997-05-22 | 1999-03-23 | Optical Biopsy Technologies, Inc. | Confocal optical scanning system employing a fiber laser |
| US5876946A (en) * | 1997-06-03 | 1999-03-02 | Pharmacopeia, Inc. | High-throughput assay |
| US6071748A (en) * | 1997-07-16 | 2000-06-06 | Ljl Biosystems, Inc. | Light detection device |
| US6097025A (en) * | 1997-10-31 | 2000-08-01 | Ljl Biosystems, Inc. | Light detection device having an optical-path switching mechanism |
| US6469311B1 (en) | 1997-07-16 | 2002-10-22 | Molecular Devices Corporation | Detection device for light transmitted from a sensed volume |
| US5895915A (en) * | 1997-07-24 | 1999-04-20 | General Scanning, Inc. | Bi-directional scanning system with a pixel clock system |
| WO1999054711A1 (en) | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Ljl Biosystems, Inc. | Sample-holding devices and systems |
| US6576476B1 (en) | 1998-09-02 | 2003-06-10 | Ljl Biosystems, Inc. | Chemiluminescence detection method and device |
| WO2000006990A2 (en) | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Ljl Biosystems, Inc. | Apparatus and methods for time-resolved spectroscopic measurements |
| US6326605B1 (en) | 1998-02-20 | 2001-12-04 | Ljl Biosystems, Inc. | Broad range light detection system |
| US6297018B1 (en) | 1998-04-17 | 2001-10-02 | Ljl Biosystems, Inc. | Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms |
| US6825921B1 (en) | 1999-11-10 | 2004-11-30 | Molecular Devices Corporation | Multi-mode light detection system |
| US6982431B2 (en) * | 1998-08-31 | 2006-01-03 | Molecular Devices Corporation | Sample analysis systems |
| US6992761B2 (en) * | 1997-09-20 | 2006-01-31 | Molecular Devices Corporation | Broad range light detection system |
| US6833242B2 (en) * | 1997-09-23 | 2004-12-21 | California Institute Of Technology | Methods for detecting and sorting polynucleotides based on size |
| US6008379A (en) | 1997-10-01 | 1999-12-28 | The Perkin-Elmer Corporation | Aromatic-substituted xanthene dyes |
| US5936087A (en) | 1997-11-25 | 1999-08-10 | The Perkin-Elmer Corporation | Dibenzorhodamine dyes |
| US6583168B1 (en) | 1997-11-25 | 2003-06-24 | Applera Corporation | Sulfonated diarylrhodamine dyes |
| US6201639B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-03-13 | James W. Overbeck | Wide field of view and high speed scanning microscopy |
| JPH11281537A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-10-15 | Aisin Seiki Co Ltd | サンプルの特性に応じた作業方法及びこの方法に用いるサンプル台 |
| US6103083A (en) * | 1998-02-20 | 2000-08-15 | Tetragen | Capillary electrophoresis apparatus and method |
| US6475361B1 (en) | 1998-02-20 | 2002-11-05 | Tetragen Sa | Capillary electrophoresis apparatus having filling/refilling system and methods for use thereof |
| WO1999044045A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Single molecule detection with surface-enhanced raman scattering and applications in dna or rna sequencing |
| US20030036855A1 (en) * | 1998-03-16 | 2003-02-20 | Praelux Incorporated, A Corporation Of New Jersey | Method and apparatus for screening chemical compounds |
| US6388788B1 (en) | 1998-03-16 | 2002-05-14 | Praelux, Inc. | Method and apparatus for screening chemical compounds |
| US6185030B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-02-06 | James W. Overbeck | Wide field of view and high speed scanning microscopy |
| US6780591B2 (en) * | 1998-05-01 | 2004-08-24 | Arizona Board Of Regents | Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules |
| US7875440B2 (en) | 1998-05-01 | 2011-01-25 | Arizona Board Of Regents | Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules |
| US6472671B1 (en) | 2000-02-09 | 2002-10-29 | Jean I. Montagu | Quantified fluorescence microscopy |
| ATE425448T1 (de) * | 1998-05-16 | 2009-03-15 | Applera Corp | Optisches gerät insbesondere zur überwachung von dns-polymerasekettenreaktionen |
| US7498164B2 (en) | 1998-05-16 | 2009-03-03 | Applied Biosystems, Llc | Instrument for monitoring nucleic acid sequence amplification reaction |
| US6818437B1 (en) * | 1998-05-16 | 2004-11-16 | Applera Corporation | Instrument for monitoring polymerase chain reaction of DNA |
| US5880006A (en) | 1998-05-22 | 1999-03-09 | Vlsi Technology, Inc. | Method for fabrication of a semiconductor device |
| US6096875A (en) | 1998-05-29 | 2000-08-01 | The Perlein-Elmer Corporation | Nucleotide compounds including a rigid linker |
| GB2338568B (en) * | 1998-06-19 | 2000-12-20 | Optiscan Pty Ltd | Two photon endoscope or microscope method and apparatus |
| DE19829981C2 (de) | 1998-07-04 | 2002-10-17 | Zeiss Carl Jena Gmbh | Verfahren und Anordnung zur konfokalen Mikroskopie |
| AU5223899A (en) | 1998-07-27 | 2000-02-21 | Ljl Biosystems, Inc. | Apparatus and methods for spectroscopic measurements |
| AU5311699A (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-21 | Ce Resources Pte Ltd | Optical detection system |
| US6210896B1 (en) | 1998-08-13 | 2001-04-03 | Us Genomics | Molecular motors |
| US6603537B1 (en) * | 1998-08-21 | 2003-08-05 | Surromed, Inc. | Optical architectures for microvolume laser-scanning cytometers |
| US6271042B1 (en) * | 1998-08-26 | 2001-08-07 | Alpha Innotech Corporation | Biochip detection system |
| US6103199A (en) * | 1998-09-15 | 2000-08-15 | Aclara Biosciences, Inc. | Capillary electroflow apparatus and method |
| US6545264B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-04-08 | Affymetrix, Inc. | Systems and methods for high performance scanning |
| JP2002537667A (ja) | 1998-11-25 | 2002-11-05 | フォーマックス コーポレイション | デュアルヘッド蛍光体スクリーンスキャナ |
| DE19858456A1 (de) | 1998-12-18 | 2000-07-06 | Leica Microsystems | Verfahren zum Auffinden, zur Aufnahme und gegebenenfalls zur Auswertung von Objektstrukturen |
| US6427082B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-07-30 | Medispectra, Incorporated | Optical methods and systems for rapid screening of the cervix |
| EP1161178A2 (en) * | 1998-12-23 | 2001-12-12 | Medispectra Inc. | Systems and methods for optical examination of samples |
| US6320196B1 (en) | 1999-01-28 | 2001-11-20 | Agilent Technologies, Inc. | Multichannel high dynamic range scanner |
| AU3005400A (en) | 1999-02-23 | 2000-09-14 | Ljl Biosystems, Inc. | Frequency-domain light detection device |
| JP4397993B2 (ja) * | 1999-03-24 | 2010-01-13 | オリンパス株式会社 | 顕微鏡写真撮影装置 |
| US6937330B2 (en) | 1999-04-23 | 2005-08-30 | Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc | Disposable optical cuvette cartridge with low fluorescence material |
| US6509575B1 (en) * | 1999-05-07 | 2003-01-21 | Impact Imaging, Inc. | Method and apparatus for polarization filtered x-ray film scanning recording |
| US7410793B2 (en) | 1999-05-17 | 2008-08-12 | Applera Corporation | Optical instrument including excitation source |
| US7387891B2 (en) * | 1999-05-17 | 2008-06-17 | Applera Corporation | Optical instrument including excitation source |
| US20050279949A1 (en) * | 1999-05-17 | 2005-12-22 | Applera Corporation | Temperature control for light-emitting diode stabilization |
| US7423750B2 (en) * | 2001-11-29 | 2008-09-09 | Applera Corporation | Configurations, systems, and methods for optical scanning with at least one first relative angular motion and at least one second angular motion or at least one linear motion |
| CA2375489A1 (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Herman Deweerd | Bi-directional scanning method |
| AU5623300A (en) * | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Virtek Vision Corporation | Elimination of crosstalk in confocal epifluorescent microarray imaging systems |
| US6548796B1 (en) * | 1999-06-23 | 2003-04-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Confocal macroscope |
| US6818395B1 (en) * | 1999-06-28 | 2004-11-16 | California Institute Of Technology | Methods and apparatus for analyzing polynucleotide sequences |
| KR100379411B1 (ko) | 1999-06-28 | 2003-04-10 | 엘지전자 주식회사 | 바이오칩 및 그의 생체 물질 패터닝 및 측정 방법 |
| US7501245B2 (en) * | 1999-06-28 | 2009-03-10 | Helicos Biosciences Corp. | Methods and apparatuses for analyzing polynucleotide sequences |
| US6687395B1 (en) * | 1999-07-21 | 2004-02-03 | Surromed, Inc. | System for microvolume laser scanning cytometry |
| WO2001009592A1 (en) | 1999-07-30 | 2001-02-08 | California Institute Of Technology | System and method for monitoring cellular activity |
| KR100339379B1 (ko) | 1999-10-29 | 2002-06-03 | 구자홍 | 바이오칩과 그의 생체 물질 측정장치 및 측정방법 |
| US6471916B1 (en) * | 1999-11-09 | 2002-10-29 | Packard Instrument Company | Apparatus and method for calibration of a microarray scanning system |
| US6902935B2 (en) * | 1999-12-15 | 2005-06-07 | Medispectra, Inc. | Methods of monitoring effects of chemical agents on a sample |
| US7260248B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-08-21 | Medispectra, Inc. | Image processing using measures of similarity |
| US7187810B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-03-06 | Medispectra, Inc. | Methods and systems for correcting image misalignment |
| FR2806796B1 (fr) * | 2000-03-23 | 2005-04-08 | Fedaa Safadi | Un systeme polyvalent pour les mesures photometriques et spectrophotometriques par l'analyse d'image |
| WO2001073121A1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-04 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Method of determining base sequence of single nucleic acid molecule |
| US6690467B1 (en) | 2000-05-05 | 2004-02-10 | Pe Corporation | Optical system and method for optically analyzing light from a sample |
| US20040224421A1 (en) * | 2000-06-15 | 2004-11-11 | Deweerd Herman | Bi-directional scanning method |
| DE10112455C2 (de) * | 2000-07-19 | 2003-10-23 | Fraunhofer Ges Forschung | Vorrichtung zur Durchführung von biochemischen Fluoreszenztests |
| US6603546B1 (en) * | 2000-07-21 | 2003-08-05 | I.S.S. (Usa) Inc. | Rapid high throughput spectrometer and method |
| US6789040B2 (en) | 2000-08-22 | 2004-09-07 | Affymetrix, Inc. | System, method, and computer software product for specifying a scanning area of a substrate |
| EP1186886A3 (en) * | 2000-09-04 | 2004-01-07 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Biochemical analyzing method and biochemical analysis apparatus used therefor |
| DE10043986B4 (de) * | 2000-09-05 | 2020-01-16 | Leica Microsystems Cms Gmbh | Verfahren zur Untersuchung einer Probe und konfokales Scan-Mikroskop |
| AU1312502A (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Pe Corp Ny | Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers |
| US7378280B2 (en) * | 2000-11-16 | 2008-05-27 | California Institute Of Technology | Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening |
| US20040110301A1 (en) * | 2000-11-17 | 2004-06-10 | Neilson Andy C | Apparatus and methods for measuring reaction byproducts |
| AU2002249778A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-08-12 | Thermogenic Imaging, Inc. | Apparatus and methods for infrared calorimetric measurements |
| US20020132360A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-09-19 | Flir Systems Boston, Inc. | Apparatus and methods for infrared calorimetric measurements |
| US6787761B2 (en) * | 2000-11-27 | 2004-09-07 | Surromed, Inc. | Median filter for liquid chromatography-mass spectrometry data |
| US20020095260A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-07-18 | Surromed, Inc. | Methods for efficiently mining broad data sets for biological markers |
| JP3663125B2 (ja) * | 2000-11-28 | 2005-06-22 | 日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社 | 蛍光読み取り方法及び蛍光読み取り装置 |
| US7211414B2 (en) * | 2000-12-01 | 2007-05-01 | Visigen Biotechnologies, Inc. | Enzymatic nucleic acid synthesis: compositions and methods for altering monomer incorporation fidelity |
| US6839661B2 (en) * | 2000-12-15 | 2005-01-04 | Medispectra, Inc. | System for normalizing spectra |
| AU2001225564A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-16 | Diachip Limited | An intellectual bio-chip reader for abundant diagnosis by using an optical identification code |
| EP1368497A4 (en) | 2001-03-12 | 2007-08-15 | California Inst Of Techn | METHODS AND APPARATUS FOR ANALYZING ASYNCHRONOUS BASE EXTENSION POLYNUCLEOTIDE SEQUENCES |
| AU2002307152A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-21 | California Institute Of Technology | Nucleic acid amplification utilizing microfluidic devices |
| PL373962A1 (en) * | 2001-05-21 | 2005-09-19 | Aclara Biosciences, Inc. | Methods and compositions for analyzing proteins |
| US7668697B2 (en) * | 2006-02-06 | 2010-02-23 | Andrei Volkov | Method for analyzing dynamic detectable events at the single molecule level |
| CA2453390A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Applera Corporation | Time-delay integration in electrophoretic detection systems |
| US7265833B2 (en) * | 2001-07-25 | 2007-09-04 | Applera Corporation | Electrophoretic system with multi-notch filter and laser excitation source |
| US7280207B2 (en) | 2001-07-25 | 2007-10-09 | Applera Corporation | Time-delay integration in a flow cytometry system |
| US6873915B2 (en) * | 2001-08-24 | 2005-03-29 | Surromed, Inc. | Peak selection in multidimensional data |
| US6750457B2 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-15 | Becton Dickinson And Company | System for high throughput analysis |
| US20030078739A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-24 | Surromed, Inc. | Feature list extraction from data sets such as spectra |
| WO2003046613A2 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Overbeck James W | Scanning microscopy, fluorescence detection, and laser beam positioning |
| US7635588B2 (en) * | 2001-11-29 | 2009-12-22 | Applied Biosystems, Llc | Apparatus and method for differentiating multiple fluorescence signals by excitation wavelength |
| US7118910B2 (en) | 2001-11-30 | 2006-10-10 | Fluidigm Corporation | Microfluidic device and methods of using same |
| US7312085B2 (en) * | 2002-04-01 | 2007-12-25 | Fluidigm Corporation | Microfluidic particle-analysis systems |
| CA2480728A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-16 | Fluidigm Corporation | Microfluidic particle-analysis systems |
| WO2003095978A2 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Surromed, Inc. | Methods for time-alignment of liquid chromatography-mass spectrometry data |
| EP2775291B1 (en) | 2002-05-17 | 2016-01-13 | Life Technologies Corporation | Apparatus for differentiating multiple fluorescence signals by excitation wavelength |
| US20060086309A1 (en) * | 2002-06-24 | 2006-04-27 | Fluiding Corporation | Recirculating fluidic network and methods for using the same |
| US6933154B2 (en) * | 2002-07-09 | 2005-08-23 | Medispectra, Inc. | Optimal windows for obtaining optical data for characterization of tissue samples |
| US7309867B2 (en) | 2003-04-18 | 2007-12-18 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for characterization of tissue samples |
| US7459696B2 (en) | 2003-04-18 | 2008-12-02 | Schomacker Kevin T | Methods and apparatus for calibrating spectral data |
| US20040208385A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for visually enhancing images |
| US7469160B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-12-23 | Banks Perry S | Methods and apparatus for evaluating image focus |
| US20040209237A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for characterization of tissue samples |
| US6818903B2 (en) * | 2002-07-09 | 2004-11-16 | Medispectra, Inc. | Method and apparatus for identifying spectral artifacts |
| US7136518B2 (en) * | 2003-04-18 | 2006-11-14 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for displaying diagnostic data |
| US7282723B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-10-16 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for processing spectral data for use in tissue characterization |
| US20040208390A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for processing image data for use in tissue characterization |
| US6768918B2 (en) | 2002-07-10 | 2004-07-27 | Medispectra, Inc. | Fluorescent fiberoptic probe for tissue health discrimination and method of use thereof |
| US7103401B2 (en) | 2002-07-10 | 2006-09-05 | Medispectra, Inc. | Colonic polyp discrimination by tissue fluorescence and fiberoptic probe |
| US20040021911A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Corson John F. | Array scanner noise reduction system |
| US6835938B2 (en) * | 2002-07-31 | 2004-12-28 | Agilent Technologies, Inc. | Biopolymer array substrate thickness dependent automated focus-distance determination method for biopolymer array scanners |
| US20040021055A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Corson John F. | Extended life biopolymer array scanner system |
| DE10236433A1 (de) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Förderverein Institut für Medizintechnik Dresden e.V. | Vorrichtung zur optischen Detektion diskret auf einem planaren Substrat oder in Kavitäten eines Substrates angeordneten flüssigen Proben in Tropfenform |
| JP2006501056A (ja) * | 2002-09-25 | 2006-01-12 | カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー | ミクロ流体大規模集積 |
| US7504072B2 (en) * | 2002-09-30 | 2009-03-17 | Agilent Technologies, Inc. | Biopolymeric array scanning devices that focus on the far side of an array and methods for using the same |
| US7013220B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-03-14 | Agilent Technologies, Inc. | Biopolymer array scanner with real-time saturation detection |
| US7067783B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Agilent Technologies, Inc. | Method for improved focus control in molecular array scanning by using a symmetrical filter to determine in-focus-distance |
| US7089123B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-08-08 | Agilent Technologies, Inc | Array scanner control system |
| AU2003299541A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-05-25 | California Institute Of Technology | Microfluidic nucleic acid analysis |
| US20040091850A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Travis Boone | Single cell analysis of membrane molecules |
| AU2003294623A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-15 | Nanofocus Ag | Device and method for measuring surfaces on the internal walls of cylinders, using confocal microscopes |
| US6913200B2 (en) * | 2002-11-20 | 2005-07-05 | Agilent Technologies, Inc. | Scanning parameterization for biopolymeric array scanner |
| US6927389B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-08-09 | Agilent Technologies, Inc. | Bi-directional scanner control system |
| US7331511B2 (en) * | 2002-12-23 | 2008-02-19 | Agilent Technologies, Inc. | Biopolymeric array scanners capable of automatic scale factor selection for a plurality of different dyes, and methods for making and using the same |
| US7041481B2 (en) | 2003-03-14 | 2006-05-09 | The Regents Of The University Of California | Chemical amplification based on fluid partitioning |
| US20060078893A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Medical Research Council | Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control |
| GB0307428D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Compartmentalised combinatorial chemistry |
| GB0307403D0 (en) | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Selection by compartmentalised screening |
| US7534561B2 (en) | 2003-04-02 | 2009-05-19 | Agilent Technologies, Inc. | Nucleic acid array in situ fabrication methods and arrays produced using the same |
| US7604965B2 (en) | 2003-04-03 | 2009-10-20 | Fluidigm Corporation | Thermal reaction device and method for using the same |
| US7148043B2 (en) * | 2003-05-08 | 2006-12-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Systems and methods for fluorescence detection with a movable detection module |
| WO2004102627A2 (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-25 | Alara, Inc. | Method and apparatus for radiation image erasure |
| US20040241667A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Chesk William G. | Pulse-jet ejection head diagnostic system |
| TWI329208B (en) * | 2003-06-03 | 2010-08-21 | Oerlikon Trading Ag | Optical substrate for enhanced detectability of fluorescence |
| US20050170367A1 (en) * | 2003-06-10 | 2005-08-04 | Quake Stephen R. | Fluorescently labeled nucleoside triphosphates and analogs thereof for sequencing nucleic acids |
| WO2004109266A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Digital Bio Technology | Dna detector |
| US7402398B2 (en) * | 2003-07-17 | 2008-07-22 | Monogram Biosciences, Inc. | Measuring receptor homodimerization |
| WO2005019470A2 (en) * | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Monogram Biosciences, Inc. | Detecting and profiling molecular complexes |
| JP2007504445A (ja) * | 2003-08-26 | 2007-03-01 | ブルーシフト・バイオテクノロジーズ・インコーポレーテッド | 時間依存蛍光計測 |
| WO2005040856A2 (en) * | 2003-09-22 | 2005-05-06 | Honeywell International Inc. | Confocal scanner system and method |
| US7169560B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-01-30 | Helicos Biosciences Corporation | Short cycle methods for sequencing polynucleotides |
| US20060172408A1 (en) * | 2003-12-01 | 2006-08-03 | Quake Steven R | Device for immobilizing chemical and biochemical species and methods of using same |
| US6995901B2 (en) * | 2004-01-15 | 2006-02-07 | Alpha Innotech Corporation | Optical analysis systems |
| US6853454B1 (en) | 2004-01-15 | 2005-02-08 | Alpha Innotech Corporation | Optical analysis systems |
| US20050157299A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-21 | Heffelfinger David M. | Optical analysis systems |
| WO2005080605A2 (en) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Helicos Biosciences Corporation | Methods and kits for analyzing polynucleotide sequences |
| US20060046258A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-03-02 | Lapidus Stanley N | Applications of single molecule sequencing |
| US20100216153A1 (en) | 2004-02-27 | 2010-08-26 | Helicos Biosciences Corporation | Methods for detecting fetal nucleic acids and diagnosing fetal abnormalities |
| US7875463B2 (en) * | 2004-03-26 | 2011-01-25 | Agilent Technologies, Inc. | Generalized pulse jet ejection head control model |
| US20050221339A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Medical Research Council Harvard University | Compartmentalised screening by microfluidic control |
| US7248360B2 (en) * | 2004-04-02 | 2007-07-24 | Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc | Polychronic laser scanning system and method of use |
| US20050239085A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Buzby Philip R | Methods for nucleic acid sequence determination |
| US20050260609A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-11-24 | Lapidus Stanley N | Methods and devices for sequencing nucleic acids |
| US20070117103A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Buzby Philip R | Nucleotide analogs |
| US7476734B2 (en) * | 2005-12-06 | 2009-01-13 | Helicos Biosciences Corporation | Nucleotide analogs |
| DE602005027700D1 (de) * | 2004-05-25 | 2011-06-09 | Helicos Biosciences Corp | Verfahren zur nukleinsäureimmobilisierung |
| US20070117104A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Buzby Philip R | Nucleotide analogs |
| ATE529533T1 (de) * | 2004-06-11 | 2011-11-15 | Evotec Ag | Verfahren zum nachweis von analyten in einer probe |
| JP2008505321A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | ブルーシフト・バイオテクノロジーズ・インコーポレーテッド | 蛍光体微小環境の探索 |
| US20060024678A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Helicos Biosciences Corporation | Use of single-stranded nucleic acid binding proteins in sequencing |
| WO2006017642A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Agilent Technologies, Inc. | Filtering of signals during array scanning |
| US7968287B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-06-28 | Medical Research Council Harvard University | In vitro evolution in microfluidic systems |
| US20060118754A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Lapen Daniel C | Stabilizing a polyelectrolyte multilayer |
| US7220549B2 (en) | 2004-12-30 | 2007-05-22 | Helicos Biosciences Corporation | Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing |
| US20060172328A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-08-03 | Buzby Philip R | Methods and compositions for correcting misincorporation in a nucleic acid synthesis reaction |
| US7482120B2 (en) * | 2005-01-28 | 2009-01-27 | Helicos Biosciences Corporation | Methods and compositions for improving fidelity in a nucleic acid synthesis reaction |
| EP2409980B1 (en) | 2005-04-14 | 2015-06-03 | Applied Biosystems, LLC | 3'modified oligonucleotides containing pseudoisocytosine nucleobase derivatives and applications thereof as primers or probes |
| US8351026B2 (en) | 2005-04-22 | 2013-01-08 | Affymetrix, Inc. | Methods and devices for reading microarrays |
| US20060263790A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Timothy Harris | Methods for improving fidelity in a nucleic acid synthesis reaction |
| US20080219890A1 (en) * | 2005-08-04 | 2008-09-11 | Helicos Biosciences Corporation | Sample loading and recovery |
| EP1910688A4 (en) * | 2005-08-04 | 2010-03-03 | Helicos Biosciences Corp | MULTICHANNEL FLOW CELLS |
| US7666593B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-02-23 | Helicos Biosciences Corporation | Single molecule sequencing of captured nucleic acids |
| US20070122344A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-05-31 | University Of Rochester Medical Center Office Of Technology Transfer | Intraoperative determination of nerve location |
| US7530265B2 (en) * | 2005-09-26 | 2009-05-12 | Baker Hughes Incorporated | Method and apparatus for elemental analysis of a fluid downhole |
| US20070117102A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Buzby Philip R | Nucleotide analogs |
| US20070128610A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Buzby Philip R | Sample preparation method and apparatus for nucleic acid sequencing |
| WO2007070642A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Helicos Biosciences Corporation | Methods for increasing accuracy of nucleic acid sequencing |
| JP2009536313A (ja) | 2006-01-11 | 2009-10-08 | レインダンス テクノロジーズ， インコーポレイテッド | ナノリアクターの形成および制御において使用するマイクロ流体デバイスおよび方法 |
| US8055098B2 (en) | 2006-01-27 | 2011-11-08 | Affymetrix, Inc. | System, method, and product for imaging probe arrays with small feature sizes |
| US9445025B2 (en) | 2006-01-27 | 2016-09-13 | Affymetrix, Inc. | System, method, and product for imaging probe arrays with small feature sizes |
| US7815868B1 (en) * | 2006-02-28 | 2010-10-19 | Fluidigm Corporation | Microfluidic reaction apparatus for high throughput screening |
| US20080309926A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-12-18 | Aaron Weber | Systems and methods for reducing detected intensity non uniformity in a laser beam |
| US7397546B2 (en) * | 2006-03-08 | 2008-07-08 | Helicos Biosciences Corporation | Systems and methods for reducing detected intensity non-uniformity in a laser beam |
| ATE540750T1 (de) | 2006-05-11 | 2012-01-15 | Raindance Technologies Inc | Mikrofluidische vorrichtung und verfahren |
| US9562837B2 (en) | 2006-05-11 | 2017-02-07 | Raindance Technologies, Inc. | Systems for handling microfludic droplets |
| EP3796002B1 (en) | 2006-07-14 | 2023-11-22 | The Regents of The University of California | Cancer biomarkers and methods of use thereof |
| EP3536396B1 (en) | 2006-08-07 | 2022-03-30 | The President and Fellows of Harvard College | Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants |
| US20080161744A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-07-03 | University Of Rochester Medical Center | Pre-And Intra-Operative Localization of Penile Sentinel Nodes |
| US8772046B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-07-08 | Brandeis University | Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems |
| US7518727B2 (en) * | 2007-02-28 | 2009-04-14 | Beckman Coulter, Inc. | Multicapillary multilaser detection system |
| US8592221B2 (en) | 2007-04-19 | 2013-11-26 | Brandeis University | Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems |
| WO2009002225A2 (ru) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Closed Company 'molecular-Medicine Technologies' | Многофункциональное устройство для диагностики и способ тестирования биологических объектов |
| DK2215209T3 (en) | 2007-10-30 | 2018-09-03 | Complete Genomics Inc | DEVICE FOR HIGH-THROUGHPUT SEQUENCE OF NUCLEIC ACIDS |
| US7988918B2 (en) | 2007-11-01 | 2011-08-02 | Complete Genomics, Inc. | Structures for enhanced detection of fluorescence |
| US9551026B2 (en) | 2007-12-03 | 2017-01-24 | Complete Genomincs, Inc. | Method for nucleic acid detection using voltage enhancement |
| EP2225548B1 (en) * | 2007-12-19 | 2019-06-26 | Koninklijke Philips N.V. | Detection system and method |
| US8406860B2 (en) | 2008-01-25 | 2013-03-26 | Novadaq Technologies Inc. | Method for evaluating blush in myocardial tissue |
| WO2009103003A2 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Scanning fluorescent reader with diffuser system |
| US20090229651A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Fay Jr Theodore Denis | Solar energy production system |
| US10219742B2 (en) | 2008-04-14 | 2019-03-05 | Novadaq Technologies ULC | Locating and analyzing perforator flaps for plastic and reconstructive surgery |
| EP2687235A3 (en) | 2008-05-02 | 2014-11-05 | Novadaq Technologies Inc. | Methods for production and use of substance-loaded erythrocytes (S-LES) for observation and treatment of microvascular hemodynamics |
| US12038438B2 (en) | 2008-07-18 | 2024-07-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Enzyme quantification |
| EP2315629B1 (en) | 2008-07-18 | 2021-12-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet libraries |
| EP2368103B1 (en) * | 2008-11-24 | 2017-08-02 | Koninklijke Philips N.V. | Method for rapid filter analysis of fluid samples |
| US8374818B2 (en) * | 2008-12-19 | 2013-02-12 | Affymetrix, Inc. | System, method and apparatus for calibrating inspection tools |
| EP3415235B1 (en) | 2009-03-23 | 2025-11-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Manipulation of microfluidic droplets |
| US10492671B2 (en) | 2009-05-08 | 2019-12-03 | Novadaq Technologies ULC | Near infra red fluorescence imaging for visualization of blood vessels during endoscopic harvest |
| US20110068279A1 (en) * | 2009-08-11 | 2011-03-24 | Fay Jr Theodore Denis | Ultra dark field microscope |
| WO2011042564A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Universite De Strasbourg | Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof |
| EP2517025B1 (en) | 2009-12-23 | 2019-11-27 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Methods for reducing the exchange of molecules between droplets |
| US10351905B2 (en) | 2010-02-12 | 2019-07-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9366632B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-06-14 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| CA2789425C (en) | 2010-02-12 | 2020-04-28 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis with polymerase error correction |
| US9399797B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-07-26 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| WO2011139721A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-10 | The Regents Of The University Of California | Cancer biomarkers and methods of use thereof |
| WO2012045012A2 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Raindance Technologies, Inc. | Sandwich assays in droplets |
| EP3859011A1 (en) | 2011-02-11 | 2021-08-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Methods for forming mixed droplets |
| EP3736281A1 (en) | 2011-02-18 | 2020-11-11 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Compositions and methods for molecular labeling |
| EP3709018A1 (en) | 2011-06-02 | 2020-09-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Microfluidic apparatus for identifying components of a chemical reaction |
| US8841071B2 (en) | 2011-06-02 | 2014-09-23 | Raindance Technologies, Inc. | Sample multiplexing |
| US8478545B2 (en) | 2011-06-03 | 2013-07-02 | Agilent Technologies, Inc. | Identification of aberrant microarray features |
| US20140235474A1 (en) | 2011-06-24 | 2014-08-21 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non invasive assessment of a genetic variation |
| US8658430B2 (en) | 2011-07-20 | 2014-02-25 | Raindance Technologies, Inc. | Manipulating droplet size |
| US10424394B2 (en) | 2011-10-06 | 2019-09-24 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| CA2850785C (en) | 2011-10-06 | 2022-12-13 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| US9367663B2 (en) | 2011-10-06 | 2016-06-14 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| US10196681B2 (en) | 2011-10-06 | 2019-02-05 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| US9984198B2 (en) | 2011-10-06 | 2018-05-29 | Sequenom, Inc. | Reducing sequence read count error in assessment of complex genetic variations |
| US10837879B2 (en) | 2011-11-02 | 2020-11-17 | Complete Genomics, Inc. | Treatment for stabilizing nucleic acid arrays |
| WO2013109981A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Sequenom, Inc. | Diagnostic processes that factor experimental conditions |
| US10504613B2 (en) | 2012-12-20 | 2019-12-10 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| US9920361B2 (en) | 2012-05-21 | 2018-03-20 | Sequenom, Inc. | Methods and compositions for analyzing nucleic acid |
| JP6028096B2 (ja) | 2012-06-21 | 2016-11-16 | ノバダック テクノロジーズ インコーポレイテッド | 血管造影及びかん流の定量化並びに解析手法 |
| US10497461B2 (en) | 2012-06-22 | 2019-12-03 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| US10482994B2 (en) | 2012-10-04 | 2019-11-19 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| US20130309666A1 (en) | 2013-01-25 | 2013-11-21 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| WO2014124006A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof |
| PL2981921T3 (pl) | 2013-04-03 | 2023-05-08 | Sequenom, Inc. | Metody i procesy nieinwazyjnej oceny zmienności genetycznych |
| EP4604127A3 (en) | 2013-05-24 | 2025-12-03 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| HUE042654T2 (hu) | 2013-06-21 | 2019-07-29 | Sequenom Inc | Eljárás genetikai variációk nem-invazív megállapítására |
| DE102013110011B4 (de) | 2013-09-12 | 2018-07-12 | Gert Horstmeyer | Verfahren und Einrichtung zur Analyse von Ölen und technischen Betriebsflüssigkeiten und zur qualifizierten Bewertung der Betriebszustände von Aggregaten |
| IL304949B2 (en) | 2013-10-04 | 2025-09-01 | Sequenom Inc | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| US11901041B2 (en) | 2013-10-04 | 2024-02-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analysis of nucleic acid modification |
| EP3495496B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-11-25 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of chromosome alterations |
| US9944977B2 (en) | 2013-12-12 | 2018-04-17 | Raindance Technologies, Inc. | Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample |
| US11193176B2 (en) | 2013-12-31 | 2021-12-07 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Method for detecting and quantifying latent retroviral RNA species |
| WO2016019042A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
| CN107209118B (zh) | 2014-09-29 | 2021-05-28 | 史赛克欧洲运营有限公司 | 在自体荧光存在下生物材料中目标荧光团的成像 |
| KR102012880B1 (ko) | 2014-10-09 | 2019-08-22 | 노바다크 테크놀러지즈 유엘씨 | 형광-조정 광전용적맥파 측정기를 사용한 조직 내의 절대적인 혈류의 정량화 |
| WO2016090323A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Prelude, Inc. | Dcis recurrence and invasive breast cancer |
| CN107635545A (zh) | 2015-01-27 | 2018-01-26 | 约翰霍普金斯大学 | 用于增强粘膜表面处活性剂的输送的低渗水凝胶制剂 |
| US10647981B1 (en) | 2015-09-08 | 2020-05-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Nucleic acid library generation methods and compositions |
| US11200963B2 (en) | 2016-07-27 | 2021-12-14 | Sequenom, Inc. | Genetic copy number alteration classifications |
| US11694768B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-07-04 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for assessment of genetic variations |
| EP4242743A3 (en) | 2017-02-10 | 2023-10-18 | Stryker European Operations Limited | Open-field handheld fluorescence imaging systems and methods |
| JP7370862B2 (ja) | 2017-03-17 | 2023-10-30 | セクエノム， インコーポレイテッド | 遺伝子モザイク症のための方法およびプロセス |
| CA3070991C (en) | 2017-06-19 | 2023-10-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Automated methods for scalable, parallelized enzymatic biopolymer synthesis and modification using microfluidic devices |
| WO2020056338A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Prelude Corporation | Method of selection for treatment of subjects at risk of invasive breast cancer |
| US12496279B2 (en) | 2019-04-11 | 2025-12-16 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for drug delivery to brain |
| GB2589327B (en) * | 2019-11-26 | 2023-09-13 | Andor Tech Limited | Differential phase contrast microscope |
| CN115097617B (zh) * | 2022-07-15 | 2022-12-30 | 中国科学技术大学 | 一种基于平面芯片的全内反射荧光显微镜系统 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087685A (en) * | 1977-01-11 | 1978-05-02 | International Business Machines Corporation | Fluorescent microanalytical system and method for detecting and identifying organic materials |
| JPS53135660A (en) * | 1977-04-30 | 1978-11-27 | Olympus Optical Co Ltd | Fluorescent photometric microscope using laser light |
| SU938936A1 (ru) * | 1978-11-01 | 1982-06-30 | Институт биологической физики АН СССР | Устройство дл поиска измененных клеток в цитологическом препарате |
| US4354114A (en) * | 1979-10-09 | 1982-10-12 | Karnaukhov Valery N | Apparatus for investigation of fluorescence characteristics of microscopic objects |
| SE455646B (sv) * | 1984-10-22 | 1988-07-25 | Radians Innova Ab | Fluorescensanordning |
| US4656358A (en) * | 1985-03-12 | 1987-04-07 | Optoscan Corporation | Laser-based wafer measuring system |
| DE3610165A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Olympus Optical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Optisches abtastmikroskop |
| US4791310A (en) * | 1986-10-02 | 1988-12-13 | Syracuse University | Fluorescence microscopy |
| JPS63306413A (ja) * | 1987-06-09 | 1988-12-14 | Olympus Optical Co Ltd | 走査型光学顕微鏡 |
| US4833332A (en) * | 1987-06-12 | 1989-05-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Scanning fluorescent detection system |
| DE3742806A1 (de) * | 1987-12-17 | 1989-07-13 | Zeiss Carl Fa | Verfahren und vorrichtung zur erzeugung von fluoreszenzbildern |
| JP2749069B2 (ja) * | 1988-04-26 | 1998-05-13 | オリンパス光学工業株式会社 | 蛍光顕微鏡装置 |
| US5022757A (en) * | 1989-01-23 | 1991-06-11 | Modell Mark D | Heterodyne system and method for sensing a target substance |
| EP0405480A3 (en) * | 1989-06-28 | 1991-05-08 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Method of and apparatus for detecting microorganisms |
-
1990
- 1990-06-01 US US07/531,900 patent/US5091652A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-14 JP JP3216662A patent/JPH06341955A/ja active Pending
- 1991-01-14 DE DE69120980T patent/DE69120980T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-14 EP EP91300246A patent/EP0440342B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6493459B2 (en) | 1997-11-06 | 2002-12-10 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image reading apparatus |
| JP2004220046A (ja) * | 1998-01-29 | 2004-08-05 | Univ California | キャピラリアレイ検出用回転共焦スキャナ |
| JP2000227415A (ja) * | 1999-01-27 | 2000-08-15 | Affymetrix Inc | 超多数キャピラリアレイ電気泳動スキャナ |
| JP2002055050A (ja) * | 2000-08-09 | 2002-02-20 | Hitachi Ltd | 蛍光画像検出方法並びにｄｎａ検査方法及びその装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69120980T2 (de) | 1997-02-27 |
| EP0440342A2 (en) | 1991-08-07 |
| EP0440342A3 (en) | 1991-11-27 |
| DE69120980T3 (de) | 2004-04-15 |
| EP0440342B1 (en) | 1996-07-24 |
| US5091652A (en) | 1992-02-25 |
| DE69120980D1 (de) | 1996-08-29 |
| EP0440342B2 (en) | 2003-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06341955A (ja) | レーザー励起共焦点顕微鏡によるけい光スキャナとその方法 | |
| US6654119B1 (en) | Scanning spectrophotometer for high throughput fluroescence detection | |
| US6704104B2 (en) | Multi-wavelength array reader for biological assay | |
| US5751839A (en) | Apparatus and process for the detection and counting of rarely occurring mammalian cells | |
| EP0488422B1 (en) | Apparatus for reading fluorescent-labelled gel electrophoresis patterns | |
| US7352459B2 (en) | Scanning Spectrophotometer for high throughput fluorescence detection and fluorescence polarization | |
| JPH11505015A (ja) | 多毛管蛍光検出システム | |
| CA2317521C (en) | Rotary confocal scanner for detection of capillary arrays | |
| JP2814408B2 (ja) | 蛍光パターン読み取り装置および蛍光パターン読み取り方法 | |
| JP4030710B2 (ja) | 画像読取装置 | |
| WO2001009592A1 (en) | System and method for monitoring cellular activity | |
| JPH02504076A (ja) | 微生物の検出計数装置および方法 | |
| Jotz et al. | A new optical multichannel microspectrofluorometer. | |
| JP2516115B2 (ja) | 蛍光パタ―ン読み取り装置 | |
| JPH1194743A (ja) | 蛍光パターン読み取り装置 | |
| WO2001057501A1 (en) | Improved microarray reader | |
| Mathies et al. | Laser excited confocal microscope fluorescence scanner and method | |
| EP1553402A2 (en) | System and method for monitoring cellular activity | |
| JPH0425758A (ja) | 蛍光パターン読み取り方法および装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20001016 |