JPH06345751A - 生理活性δ−ラクトンの合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 メチルマロン酸ジエチルとメタクロレインと
を塩基の存在下で付加させてなる。塩基としてはＬ−プ
ロリンリチウム塩であることが望ましい。また、合成さ
れる生理活性δ−ラクトンとしては一般式１（化１）で
示される３，５−ジメチル−６−（１’−メチルブチ
ル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オンが例示され
る。 【効果】 農作物に大きな被害を及ぼす害虫 Red fire
ant (Solenopsis invicta)の防除に有効に使用すること
のできる、女王認識フェロモンの一成分を高い光学純度
で、簡便に短工程で合成することができ、工業的合成技
術として汎用することができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は生理活性δ−ラクトン
の合成方法に係り、その目的はRed importedfire ant
(Solenopsis invicta)の女王認識フェロモンの一成分を
短工程で簡便且つ高光学純度で合成することができ、工
業的合成方法として汎用することのできる生理活性δ−
ラクトンの合成方法の提供にある。

【０００２】

【発明の背景】Red imported fire ant (Solenopsis in
victa)は中南米、アメリカ合衆国南部にかけ、大豆など
の農作物に大きな被害を及ぼす害虫である。このRed im
portedfire ant (Solenopsis invicta)を防除する方法
としては、従来よりディルドリン等の塩素系農薬を用い
た方法が行なわれていたが、慢性毒性や土壌残留物性等
の問題から、その使用が全面的に禁止されるようになっ
た。この農薬の使用禁止に伴って、種々の防除方法が検
討され、特に近年米国では、フェロモンと殺蟻剤とを用
いる方法が注目されている（Tetrahedron 43 (13),2987
-2900 (1987), J. Chem. Ecol. 14 (3), 825-838 (198
8) )。また、Red imported fire ant (Solenopsis invi
cta)のフェロモンのうちの女王認識フェロモンは、職蟻
が女王蟻を認識するためのフェロモンであり、このフェ
ロモンを利用することにより効果的な防除が可能となる
ことが報告されている。

【０００３】

【従来の技術】Red imported fire ant (Solenopsis in
victa)の女王認識フェロモンとしては、一般式２（化
２）、一般式３（化３）、一般式４（化４）で示される
３種類の成分が知られており、中でもインビクトライド
と呼ばれる一般式５（化５）で示される（−）−３，５
−ジメチル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テト
ラヒドロピラン−２−オンは、構造分子中に４つの不斉
炭素を有するため、その合成は極めて困難なものであっ
た。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【０００４】前記（−）−３，５−ジメチル−６−
（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−オン（インビクトライド）の立体選択的合成方法と
しては、Ziegler らによる報告（Tetrahedoron Letter
s, 27 1229 (1986) )が知られているが、この方法では
反応工程数が非常に多く、しかも得られるインビクトラ
イドの光学純度が低い等の問題点を有しており、工業的
に汎用できる生産法ではなかった。このような実情に照
らし、特開昭63−22055 号公報において、インビクトラ
イドの合成を簡便に行なうことのできる合成技術が開示
されていた。

【０００５】この開示技術は、一般式６（化６）にて示
される光学活性ヒドロキシエステルを用いて、女王認識
フェロモンの一成分であるインビクトライドを合成する
技術であり、前記 Zieglerらの報告に較べて、高純度
で、しかも短工程で一般式７（化７）にて示されるイン
ビクトライドを合成することができるというものであっ
た。

【化６】

【化７】

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記特
開昭63−22055 号公報に開示されているヒドロキシエス
テルを用いたインビクトライドの立体選択的合成法にお
いては、光学活性ヒドロキシエステルの合成からインビ
クトライドを合成するまで、後述する１３もの反応工程
を経なければならず、工業的に汎用する合成方法とする
には充分な技術ではないという課題が存在した。

【０００７】既開示技術に示されている合成工程を図５
乃至図７の反応スキームによって説明すると、まず光学
活性アミノ酸（ａ）から光学活性エポキシド（ｂ）を合
成する（図５参照）。次いで前記エポキシド（ｂ）を図
６に示す反応スキームに従って開環、酸処理してヒドロ
キシ酸（ｃ）とし、これをメチルエステル化してヒドロ
キシエステル（ｄ）を得る。さらに、このヒドロキシエ
ステル（ｄ）に塩基の存在下、ヨウ化メチルを作用させ
てα−メチル化し、分離精製工程を経て光学活性ヒドロ
キシエステル（ｅ）を合成する。このように合成された
光学活性ヒドロキシエステル（ｅ）を用いて、図７に示
すスキームに従ってインビクトライドが合成される。ま
ず、光学活性ヒドロキシエステル（ｅ）に酸触媒の存在
下、ジヒドロピランを反応させて、水酸基を保護した化
合物（ｆ）を合成し、次いで水素化リチウムアルミニウ
ムにて還元し、化合物（ｇ）を得る。この化合物（ｇ）
をトシル化して化合物（ｈ）とし、さらにこの化合物
（ｈ）をヨウ素化して化合物（ｉ）を合成した後、不斉
アルキル化して化合物（ｊ）とし、この化合物（ｊ）を
酸処理してインビクトライド（ｋ）を得る。

【０００８】以上のように、既開示の合成技術において
も、やはり多数の反応工程が必要とされ、工業的合成法
として汎用的に使用するには充分な技術ではなかった。
そこで、業界では女王認識フェロモンの一成分であるイ
ンビクトライドを、高い光学純度で、しかも少ない工程
数で簡便に合成することができ、工業的生産法として確
立させることのできる優れた合成方法の創出が望まれて
いた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】この発明ではメチルマロ
ン酸ジエチルとメタクロレインとを塩基の存在下で付加
させてなることを特徴とする生理活性δ−ラクトンの合
成方法を提供することにより、前記従来の課題を悉く解
消する。

【００１０】

【作用】数少ない工程数を経るだけで、簡便に一般式８
（化８）で示される４つの不斉炭素が光学的に制御され
ていないインビクトライド〔３，５−ジメチル−６−
（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−オン〕を合成することができるため、工業的合成方
法として汎用することができる。また、この方法によっ
て合成された光学的に制御されていないインビクトライ
ドからは、光学分割法によって容易に、Red imported f
ire ant (Solenopsis invicta)の女王認識フェロモンの
一成分、すなわち一般式９（化９）にて示されるインビ
クトライド〔（−）−３，５−ジメチル−６−（１’−
メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オ
ン〕とすることができる。さらに、前記光学的に制御さ
れていないインビクトライド〔３，５−ジメチル−６−
（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−オン〕はそのままでも、インビクトライド〔（−）
−３，５−ジメチル−６−（１’−メチルブチル）−２
Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オン〕の女王認識フェロ
モン様作用が期待できる。

【化８】

【化９】

【００１１】

【発明の構成】以下、この発明に係る生理活性δ−ラク
トンの合成方法の構成について詳述する。まずこの発明
では、図１の反応スキームに示すように、出発原料とし
てメチルマロン酸ジエチル（１）とメタクロレイン
（２）とを用いて、溶媒中、塩基（３）の存在下でこれ
らを縮合させて、中間体４，４−ジエトキシカルボニル
−２−メチルペンタナール（４）を合成する。

【００１２】この反応工程では、メタクロレインに対
し、メチルマロン酸ジエチルが１〜５重量部程度の比率
となるよう使用されることが望ましい。この理由は、メ
チルマロン酸ジエチルの使用量がメタクロレインに対し
て１重量部未満であると、目的とする合成中間体を高収
率で得ることが困難となり、一方、５重量部を超えて使
用されると過剰分の除去を必要とし、経済的に不利であ
るため、いずれの場合も好ましくないからである。ま
た、この反応工程において、使用される塩基としてはＬ
−プロリンリチウム塩であることが好ましい。この理由
は、Ｌ−プロリンリチウム塩をメチルマロン酸ジエチル
と共存させてメタクロレインと反応させると、２０〜４
０℃という非常に緩和な温度条件下で反応が進行され、
約70％以上の高収率で中間体４，４−ジエトキシカルボ
ニル−２−メチルペンタナール（４）を合成することが
できるとの、この発明者の実験的知得に基づくからであ
る。

【００１３】すなわち、一般に、マロン酸ジエチルは塩
基存在下で種々のα、β−不飽和カルボニル化合物に付
加する、所謂マイケル付加反応を進行することが知られ
ている。ところが、マロン酸のα位にメチル基が存在す
ると、その立体障害と、α位−プロトンの酸性度の低下
の為、この反応は進行しないか、進行してもその収率が
著しく低下することが予測され、事実、この発明者ら
は、この反応を進行させるため、種々の塩基、例えばナ
トリウムエチラート、水素化ナトリウム、３級アミン等
を共存させたところ、全く４，４−ジエトキシカルボニ
ル−２−メチルペンタナールは得られなかった。しか
し、Ｌ−プロリンリチウム塩を共存させたところ、逆に
４，４−ジエトキシカルボニル−２−メチルペンタナー
ルを高収率で合成することができたからである。

【００１４】以上のようなＬ−プロリンリチウム塩は、
この発明の反応工程において、１／５〜１／２０当量使
用される。この理由は、Ｌ−プロリンリチウム塩の使用
量が１／２０当量未満であると、合成中間体４，４−ジ
エトキシカルボニル−２−メチルペンタナールを高収率
で合成することができず、一方、１／５当量を超えて使
用されても、反応収率や反応速度に大差がみられなくな
るため、いずれの場合も好ましくないからである。ま
た、この反応において使用される溶媒としては、メチル
アルコール、エチルアルコールなどの低級アルコール
等、メチルマロン酸ジエチル、メタクロレイン、Ｌ−プ
ロリンリチウム塩を溶解する溶媒であればいずれのもの
でも好適に使用され、特に限定はされない。この反応は
２０〜４０℃の温度範囲で、約２〜７時間程度行なわれ
る。

【００１５】以上のように得られた４，４−ジエトキシ
カルボニル−２−メチルペンタナールは次いで、グリニ
ャール試薬と反応させ、加水分解反応、中和反応、脱炭
酸反応を経て、δ−ラクトンに閉環し、この発明の最終
生成物である生理活性δ−ラクトンとされる。この反応
工程を図２のスキームに基づいて説明する。前記反応工
程によって得られた合成中間体４，４−ジエトキシカル
ボニル−２−メチルペンタナール（４）を溶媒中、グリ
ニャール試薬（５）と反応させる。この反応は、−３０
℃〜−１０℃程度の温度域で、５〜８時間程度行なわれ
る。 ここでグリニャール試薬としては、特に限定はさ
れないが、sec-アミルマグネシウムブロミドを使用する
と、この発明の目的である光学的に制御されていないイ
ンビクトライドを、全体として４工程で合成することが
できるためより望ましい。グリニャール試薬の使用量と
しては、円滑な反応を行なうためには１〜１．５当量程
度の範囲とされるのが好ましいが特に限定されるもので
はない。また、溶媒としては、グリニャール試薬による
反応を阻害させないものであればいずれのものでも使用
でき、具体的にはテトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類が好ましく使用できる。

【００１６】前記したグリニャール試薬との反応によっ
て、４，４−ジエトキシカルボニル−２−メチルペンタ
ナール（４）から、ジエトキシカルボニル化合物（６）
を合成する。このように合成されたジエトキシカルボニ
ル化合物（６）は、次いでアルカリで加水分解した後、
中和されて、ジカルボン酸誘導体（７）とされる。

【００１７】得られたジカルボン酸誘導体（７）はさら
にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドに代表
される非プロトン性極性溶媒等の高沸点溶剤中で加熱し
て、脱炭酸処理と同時にδ−ラクトンに閉環して、最終
生成物である、４つの不斉炭素が光学的に制御されてい
ないインビクトライド、すなわち３，５−ジメチル−６
−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン
−２−オン（８）を得る。

【００１８】以上のように、この発明では、メチルマロ
ン酸ジエチルとメタクロレインとを出発原料として、ま
ず一般式１０（化１０）で示される中間体、４，４−ジ
エトキシカルボニル−２−メチルペンタナールを合成
し、次いでこの中間体をグリニャール試薬との反応によ
り一般式１１（化１１）で示されるジエトキシカルボニ
ル化合物とし、さらにアルカリ加水分解、中和反応を経
て一般式１２（化１２）で示されるジカルボン酸誘導体
とした後、ラクトン化して４つの不斉炭素が光学的に制
御されていないインビクトライド、すなわち一般式１３
（化１３）で示される３，５−ジメチル−６−（１’−
メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オン
を得るという合成方法であるから、極めて少ない工程で
目的とする最終生成物を得ることができ、工業的生産法
として利用価値の高い合成方法となる。

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【００１９】以上のようにして得られた３，５−ジメチ
ル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロ
ピラン−２−オンは、このままでも、Red imported fir
e ant (Solenopsis invicta)の女王認識フェロモンの一
成分であるインビクトライド〔（−）−３，５−ジメチ
ル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロ
ピラン−２−オン〕と同様の作用を発揮することができ
る。また、得られた３，５−ジメチル−６−（１’−メ
チルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オン
を、コール酸又はその誘導体に包接して包接化合物とし
た後、３，５−ジメチル−６−（１’−メチルブチル）
−２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オンと容易にゲスト
交換するゲスト化合物を、この包接化合物中に加えて溶
解して、包接されたゲスト化合物を遊離させることによ
って、容易にRed imported fire ant (Solenopsis invi
cta)の女王認識フェロモンの一成分であるインビクトラ
イド〔（−）−３，５−ジメチル−６−（１’−メチル
ブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オン〕に精
製することができる。

【００２０】

【発明の効果】以上詳述した如く、この発明はメチルマ
ロン酸ジエチルとメタクロレインとを塩基の存在下で付
加させてなることを特徴とする生理活性δ−ラクトンの
合成方法であるから、農作物に大きな被害を及ぼすRed
imported fire ant (Solenopsis invicta)の防除に有効
に使用することのできる女王認識フェロモンを、従来の
合成技術と較べるとはるかに短工程で、しかも簡便に高
光学純度で合成することができるため、工業的合成技術
として汎用することができるという優れた効果を奏す
る。

【００２１】

【実施例】以下、この発明に係る生理活性δ−ラクトン
の合成方法の効果を実施例により一層明確にする。尚、
この発明は以下の実施例により何ら限定されるものでは
ない。

【００２２】（実施例１）メチルマロン酸ジエチル（25
0g、1.44 mol) とＬ−プロリンリチウム塩（17.5g 、0.
144mol）をメチルアルコール（800ml)に溶解した後、温
度を20〜30℃に保ちながら、メタクロレイン(110g 、1.
57mol)を溶解したメチルアルコール溶液(300ml) を２時
間で滴下した。滴下終了後、30〜50℃で５時間攪拌し、
薄層クロマトグラフィーにて原料のメチルマロン酸ジエ
チルの消失を確認後、酢酸で中和した。メチルアルコー
ルを減圧下、半量にまで濃縮留去した後、水を加えてト
ルエン抽出した。トルエン溶液を洗浄後、減圧濃縮、蒸
留（bp．３mmHg = 113〜117 ℃）して、化学純度９５％
（ｂｙＧＣ）の目的物、４，４−ジエトキシカルボニル
−２−メチル−１−ペンタナール 245g （収率 69.4
％）を得た。

【００２３】（実施例２）常法に従って、（＋）−２−
ブロモペンタン（151g、1.0 mol)と、マグネシウム(24
g) からグリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液 (7
00ml)を調製した。前記実施例１で得られた４，４−ジ
エトキシカルボニル−２−メチル−１−ペンタナール
（240g、0.98 mol) をテトラヒドロフラン(500ml) に溶
解し、−３０℃に冷却攪拌して、前記で調製したグリニ
ャール試薬のテトラヒドロフラン溶液を２時間で滴下し
た。滴下終了後、この溶液を−１５〜−１０℃に昇温し
て３時間攪拌した。反応終了後、塩酸／氷水にて反応液
を処理し、トルエンで抽出後、乾燥、減圧濃縮し、残留
油状物を得た（248g、粗収率 78 ％）。これを精製する
ことなく、次の反応に供した。

【００２４】（実施例３）実施例２で得た残留油状物質
（248g、0.78mol)をメチルアルコール(400ml) に溶解
し、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（620ml)にて加水分
解反応を行なった。反応温度80℃で３時間攪拌下、還流
を行なった。反応終了後、熱時分液にて不溶物を除去
し、水溶液を室温にまで冷却し、３Ｎ−塩酸（650ml)に
て酸性としたテトラヒドロフラン／酢酸エチル混合液
（600ml ×２回、ｖ／ｖ＝１／１）にて抽出した。飽和
食塩水で洗浄後、乾燥し、溶剤を減圧留去して、残留油
状物（135g、粗収率66.6％）を得た。この油状物を更に
精製することなく、次の反応に供した。

【００２５】（実施例４）実施例３で得た油状物（135
g、0.52mol)をジメチルホルムアミド(150ml) に溶解
し、攪拌下、加熱還流した。内温80〜90℃で二酸化炭素
の発生が見られる。そのまま、150 〜155 ℃まで昇温
し、１時間攪拌反応した。この反応液を30℃まで冷却
し、多量の水を加えて、トルエンで２回抽出した。トル
エン層を洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残留オイルを
蒸留し（b.p３mmHg＝113 〜114 ℃) 、最終目的物であ
る３，５−ジメチル−６−（１’−メチルブチル）−２
Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オン（45g 、収率43.7
％）を得た。

【００２６】（実施例５）実施例４で得た３，５−ジメ
チル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒド
ロピラン−２−オン（40g 、0.20mol)をヘキサン200ml
に溶解させ、この溶液にメタノールから再結晶したコー
ル酸（5.1g、0.013mol) を溶解させて、一夜放置した。
生成した結晶を濾別し、少量のエーテルにて洗浄した
後、風乾して、7.5gの包接化合物 (0.012 mol)を収率95
％で得た。次にこの包接化合物を常温にてアセトニトリ
ル50mlに10分間浸漬して、包接分子のゲスト化合物をア
セトニトリルと交換させた。結晶を濾別し、得られた溶
液を濃縮することにより、インビクトライド〔（−）−
３，５−ジメチル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ
−テトラヒドロピラン−２−オン〕2.1g（0.011 mol）
を得た（光学収率84％）。

【００２７】この（−）−３，５−ジメチル−６−
（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−オンは、比旋光度〔α〕_D ²⁰が−１０５°（ｃ＝
０．３、クロロホルム）、また赤外線吸収スペクトル
（ＩＲ）の吸収波数（１νｍａｘ ｃｍ^-1) が、２９６
０（ｓ），２９３０（ｓ），２８７０（ｍ），１７４０
（ｓ），１４６０（ｍ），１３８０（ｍ），１３３０
（ｗ），１２３５（ｍ），１１９５（ｓ），１１５０
（ｍ），１１２０（ｍ），１０９０（ｍ），１０２０
（ｍ），９９０（ｍ），７２０（ｗ）であったこと（図
３参照）、及びプロトン磁気共鳴スペクトル〔ＮＭＲ，
δ（ＣＤＣｌ ₃）〕のσ値が、０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．２５〜１．５１（４Ｈ，ｍ）、
１．６５〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０５
（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．７０（１Ｈ，ｍ）、３．
９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ）であったこと
（図４参照）から同定された。

【図面の簡単な説明】

【図１】この発明に係る生理活性δ−ラクトンの合成方
法の一工程（中間体４，４−ジエトキシカルボニル−２
−メチルペンタナールの合成工程）を示す反応スキーム
である。

【図２】この発明に係る生理活性δ−ラクトンの合成方
法の一工程（中間体４，４−ジエトキシカルボニル−２
−メチルペンタナールから最終生成物を合成する工程）
を示す反応スキームである。

【図３】この発明に係る生理活性δ−ラクトンの合成方
法を用いて得られた（−）−３，５−ジメチル−６−
（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−オンの赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）のチャート図
である。

【図４】この発明に係る生理活性δ−ラクトンの合成方
法を用いてで得られた（−）−３，５−ジメチル−６−
（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−オンのプロトン磁気共鳴ペクトル（ＮＭＲ）のチャ
ート図である。

【図５】従来のインビクトライド〔（−）−３，５−ジ
メチル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒ
ドロピラン−２−オン〕の合成方法の一工程（光学活性
エポキシドの合成工程）を示す反応スキームである。

【図６】従来のインビクトライド〔（−）−３，５−ジ
メチル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒ
ドロピラン−２−オン〕の合成方法の一工程（光学活性
ヒドロキシエステルの合成工程）を示す反応スキームで
ある。

【図７】従来のインビクトライド〔（−）−３，５−ジ
メチル−６−（１’−メチルブチル）−２Ｈ−テトラヒ
ドロピラン−２−オン〕の合成方法の一工程（光学活性
ヒドロキシエステルからインビクトライドを合成する工
程）を示す反応スキームである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 メチルマロン酸ジエチルとメタクロレイ
   ンとを塩基の存在下で付加させてなることを特徴とする
   生理活性δ−ラクトンの合成方法。
2. 【請求項２】 前記塩基がＬ−プロリンリチウム塩であ
   ることを特徴とする請求項１に記載の生理活性δ−ラク
   トンの合成方法。
3. 【請求項３】 前記生理活性δ−ラクトンが一般式１
   （化１）で示される３，５−ジメチル−６−（１’−メ
   チルブチル）−２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−オンで
   あることを特徴とする請求項１乃至２に記載の生理活性
   δ−ラクトンの合成方法。 【化１】