JPH06345791A - ジヌクレオチド類似体、その中間体及びそれから誘導されるオリゴヌクレオチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）〔Ｒ¹ は、水素、保護基、又は式
（II）： 【化１１５】 の基であり、Ｒ² 〜Ｒ¹⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ −
Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シク
ロアルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₅アリール、Ｃ₇ −Ｃ₁₆アラルキ
ル、又は指示されたリン原子に複素環基の炭素原子によ
り結合した５−又は６−員の複素環基などであり、そし
てＲ⁹ 及びＲ¹⁴は、１価のヌクレオシド塩基の基である
ことができる〕で示される化合物及びその製造法、並び
にそれから誘導されるオリゴヌクレオチド及びそれを含
む薬学的組成物。 【効果】 上記のジヌクレオチド類似体及びそれからの
オリゴヌクレオチドは、治療、例えばタンパク質により
調節される疾患、又は例えばインフルエンザ、ヘルペス
及びＨＩＶのようなウィルスの治療に用いることができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジヌクレオチド類似化
合物又はその中間体、その製造方法、及びそれから誘導
した単位を導入するオリゴヌクレオチド類似体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ここ数
年、天然オリゴヌクレオチド構造類似化合物に、関心が
よせられているが、それは、それらの生体系における遺
伝子表現阻害のためのアンチセンスプローブ（anti-sen
se probe）として、及びインフルエンザ、ヘルペス及び
ＨＩＶのようなウィルス治療における薬学的組成物とし
ての用途に起因している。類似化合物の中で、最近関心
がよせられているのは、オリゴヌクレオチドの糖部分を
連結する基が、３’及び５’オキシ連結基を他の連結基
で置き換えることにより改質されるそのような化合物で
ある。

【０００３】下記式：

【０００４】

【化２２】

【０００５】（式中、Ｂ_X は、種々の塩基部分であり、
Ｑは、Ｏ、ＣＨ₂ ＣＨＦ又はＣＦ₂ であり、Ｘは、水
素、ＯＨ、炭素原子数が１ないし１０個の低級アルキ
ル、置換低級アルキル、アルカリール若しくはアラルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＯＣ
Ｎ、Ｏ−、Ｓ−、若しくはＮ−アルキル、Ｏ−、Ｓ−、
若しくはＮ−アルケニル、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、
ＯＮＯ₂ 、ＮＯ₂ 、Ｎ₃ 、ＮＨ₂ 、複素環式アルキル、
複素環式アルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリア
ルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、オリゴヌク
レオチドの薬物動態特性を改善するための基であるか、
又はオリゴヌクレオチドの薬力学的特性を改善するため
の基であり；Ｌ₁ 及びＬ₄ は、独立して、ＣＨ₂ 、Ｃ＝
Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＮＨ₂ 、Ｃ−ＮＨＲ₃ 、Ｃ−ＯＨ、Ｃ
−ＳＨ、Ｃ−Ｏ−Ｒ₁ 又はＣ−Ｓ−Ｒ₁ であり、Ｌ₂ 及
びＬ₃ は、独立して、ＣＲ₁ Ｒ₂ 、Ｃ＝ＣＲ₁ Ｒ₂ 、Ｃ
＝ＮＲ₃ 、Ｐ（Ｏ）Ｒ₄ 、Ｐ（Ｓ）Ｒ₄ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝
Ｓ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＮＲ₃又はＳｉＲ₅ Ｒ₆ で
あるか、又はＬ₂ とＬ₃ は、一緒になって、アルケン、
アルキン、芳香族環、炭素環又は複素環の部分を形成す
るか、又はＬ₁ 、Ｌ₂ 、Ｌ₃及びＬ₄ は、一緒になって
−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＨ₂ −又は−ＣＨ₂ −Ｏ−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−部分を形成し、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、独立して、水素、
ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂ 、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、アルカリール又はアラルキル、アルコ
キシ、チオアルコキシ、アルキルアミノ、アラルキルア
ミノ、置換アルキルアミノ、複素環アルキル、複素環ア
ルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルア
ミノ、ハロ、ホルミル、ケト、ベンゾキシ、カルボキサ
アミド、チオカルボキサアミド、エステル、チオエステ
ル、カルボキサアミジン、カルバミル、ウレイド、グア
ニジノ、ＲＮＡ切断基、オリゴヌクレオチドの薬物動態
特性を改善するための基、オリゴヌクレオチドの薬力学
的特性を改善するための基であり；Ｒ₃ は、水素、Ｏ
Ｈ、ＮＨ₂ 、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコ
キシ、低級アルケニル、アラルキル、アルキルアミノ、
置換アルキルアミノ、複素環式アルキル、複素環式アル
キルアミノ、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミ
ノ、ＲＮＡ切断基、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性
を改善するための基、オリゴヌクレオチドの薬力学的特
性を改善するための基であり；Ｒ₄ は、ＯＨ、ＳＨ、Ｎ
Ｈ₂ 、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、
Ｏ−アルキルヘテロシクロ、Ｓ−アルキルヘテロシク
ロ、Ｎ−アルキルヘテロシクロ又は窒素含有複素環であ
り、Ｒ₅ 及びＲ₆ は、独立して、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル又
はアルコキシであるが、但しＬ₁ が、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓ
である場合には、Ｌ₂ はＮＲ₃ でなく、又はＬ₄ がＣ＝
Ｏ又はＣ＝Ｓである場合には、Ｌ₃ はＮＲ₃ でなく、そ
してＬ₂ 又はＬ₃ の一つが、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである場
合には、Ｌ₂ 又はＬ₃の他方は、ＮＲ₃ ではなく、Ｌ₂
は、Ｐ（Ｏ）Ｒ₄ であり、そしてＲ₄ はＯＨであり、Ｘ
はＯＨであり、Ｂ_X が、ウラシル又はアデニンである場
合には、Ｌ₃ は、Ｏではなく、そしてＬ₁ 、Ｌ₂ 及び
Ｌ₄ がＣＨ₂ であり、Ｘが水素はＯＨであり、そしてＱ
が、Ｏである場合には、Ｌ₃ は、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂ で
ない）で示される構造を有するサブユニットの少なくと
もいくつかを含むオリゴヌクレオチド類似体が、WO92/2
0822に記載されている。

【０００６】３’オキシ連結基及び５’オキシ連結基の
両方が、炭素連結基及びリン酸エステルオキシ連結基で
置き換えられるオリゴヌクレオチドの製造は、重要な問
題を有している。今、オリゴヌクレオチド類似体が、新
規ジヌクレオチド類似体から製造され、そしてそれは新
規中間体を含むことが見いだされた。この新規ジヌクレ
オチド類似体、及びそれから誘導された単位を含むオリ
ゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ加水分解に対する優れ
た安定性、及び優れたハイブリダイゼーション特性を有
し、それのアンチセンス（anti-sense）プローブとして
のそれらの利用及び癌などの疾患及びインフルエンザ、
ヘルペス及びＨＩＶのようなウィルスの治療のための薬
学的組成物としての利用を容易にする。新規な中間体
は、そのようなウィルス及び疾患の治療、並びに基質又
は配位子としてヌクレオチド５’モノフォスフェートを
認識する酵素／受容体の阻害又は活性を介してもたらさ
れる疾患の治療の薬学的組成物としてそれ自体有効であ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式
（Ｉ）：

【０００８】

【化２３】

【０００９】（式中、Ｒ₁ は、水素、Ｒ¹ _a、又は式（I
I）：

【００１０】

【化２４】

【００１１】で示される基であり、Ｒ¹ _aは、Ｒ¹ _b又は保
護基Ｑであり、Ｒ¹ _bは、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂ −Ｃ
₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₅
アリール、Ｃ₇ −Ｃ₁₆アラルキル、又は指示されたリン
原子に複素環基の炭素原子により連結した５−又は６−
員環の複素環基であり、Ｒ₂ は、非置換又は置換の、Ｃ
₁ −Ｃ₂₀アルキル若しくはＣ₂ −Ｃ₂₀アルケニル基、非
置換又は置換Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル基、非置換又は
置換Ｃ₆ −Ｃ₁₅アリール基、非置換又は置換Ｃ₇−Ｃ₁₆
アラルキル基であるか、或は指示されたリン原子に複素
環基の炭素原子により連結基した５−又は６−員環の複
素環基であり、Ｒ₃ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｒ¹⁵、−ＯＲ¹⁵又は −ＯＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり、Ｒ₄ は、
Ｒ⁴ _aであるか、又はＲ₆ と一緒になって、原子価結合を
表し、Ｒ⁴ _aは、水素、ハロゲン又はＲ¹⁶であり、Ｒ₅
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ¹⁷、−ＯＲ¹⁷、−
ＯＣＯＲ¹⁷又は −ＯＳＯ₂ Ｒ¹⁷であり、Ｒ₆ は、水
素、ハロゲン又はＲ¹⁸であるか、又はＲ₄ と一緒になっ
て、原子価結合を表し、Ｒ⁷ は、水素、アルキル−Ｎ，
Ｎ−ジアルキルホスホロアミジル又はＲ⁷ _aであるか、或
はＲ⁷ Ｏ−は、Ｒ⁸ _aと一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロ
カルビリデンジオキシ基を表し、Ｒ⁷ _aは、Ｒ¹⁹、−ＣＯ
Ｒ¹⁹、−ＳＯ₂ Ｒ¹⁹又はトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビ
ル）シリルであり、Ｒ⁸ は、Ｒ⁸ _a又はＺであり、Ｒ
⁸ _aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ²⁰、−ＯＲ²⁰、
−ＯＣＯＲ²⁰、−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁰若しくはトリ（Ｃ₁ −Ｃ
₁₅ヒドロカルビル）シリルオキシであるか、又はＲ⁹ と
一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ
基を表すか、又はＲ⁷ Ｏ−と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅
ヒドロカルビリデンジオキシ基を表し、Ｒ⁹ は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、−ＯＲ²¹、−ＯＣＯＲ²¹、−ＯＳＯ₂
Ｒ²¹、若しくはＢ² であるか、又はＲ⁸ _aと一緒になっ
て、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表し、
Ｒ¹⁰は、水素又はＲ¹⁰ _a であり、Ｒ¹⁰ _a は、Ｒ²²、−Ｃ
ＯＲ²²、−ＳＯ₂ Ｒ²²又はトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカル
ビル）シリルであり、Ｒ¹¹は、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｒ²³、−ＯＲ²³、−ＯＣＯＲ²³、−ＯＳＯ₂ Ｒ²³
又はＺであり、Ｒ¹²は、水素、ハロゲン又はＲ²⁴であ
り、Ｒ¹³は、Ｒ¹³ _a 又はＺであり、Ｒ¹³ _a は、水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｒ²⁵、−ＯＲ²⁵、−ＯＣＯＲ²⁵、
−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁵若しくはトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビ
ル）シリルオキシ基であるか、又はＲ¹⁴と一緒になっ
て、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表し、
Ｒ¹⁴は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ
²⁶、−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁶、若しくはＢ¹ であるか、又はＲ¹³
_a と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオ
キシ基を表し、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、独立して、
Ｃ₁ −Ｃ₁₀脂肪族基、Ｃ₃ −Ｃ₁₀環式脂肪族基、Ｃ₆ −
Ｃ₁₅芳香族基又はＣ₇ −Ｃ₃₀芳香脂肪族基であり、Ｂ¹
及びＢ² は、それぞれ独立して、１価のヌクレオシド塩
基の基であり、そしてＺは、置換又は非置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀
アリールオキシチオカルボニルオキシであるが、但し、
Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＲ₆ が、同時に水素であり、Ｒ₂
が、イソプロピルであり、Ｒ₅ が、メトキシであり、Ｒ
⁷ が、メチルであり、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が、それぞれヒドロ
キシ又はアセトキシであるか、又はＲ⁸ 及びＲ⁹ が一緒
になってイソプロピリデンジオキシを表す場合、Ｒ₁ 、
Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＲ₆ が、同時にそれぞれ水素であり、Ｒ
₂ が、ブチルであり、Ｒ₅ が、メトキシであり、Ｒ⁷
が、ベンジルであり、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が、それぞれれヒド
ロキシ又はそれぞれアセトオキシであるか、又はＲ⁸ と
Ｒ⁹ が一緒になって、イソプロピリデンジオキシを表す
場合、及びＲ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＲ⁷が、
同時に水素であり、Ｒ₂ が、フェニルであり、そしてＲ
⁸ 及びＲ⁹ が一緒になってイソプロピリデンジオキシを
表す場合を除く）で示される化合物を提供する。

【００１２】式（１）の化合物において、脂肪族基は、
概して置換又は非置換のアルキル若しくはアルケニル基
であり、環式脂肪族基は、置換又は非置換のシクロアル
キル基であり、芳香族基は、置換又は非置換のアリール
基であり、そして脂肪族基は、置換又は非置換のアラル
キル基である。

【００１３】置換又は非置換アルキル基は、例えば置換
又は非置換の、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オク
チル、２−エチルヘキシル若しくはｎ−デシルであって
よい。更に、置換又は非置換Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキルとして
のＲ₁ 又はＲ₂ は、例えば置換又は非置換の、ｎ−ドデ
シル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オク
タデシル若しくはエイコシルであってよい。

【００１４】置換又は非置換アルケニル基は、例えば置
換又は非置換の、ビニル、アリル、１−プロペニル、イ
ソプロペニル、メタリル、２−ブテニル、１−ブテニ
ル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニ
ル若しくはデセニルであってよい。更に、置換又は非置
換アルケニルとしてのＲ₁ 又はＲ₂ は、例えばドデセニ
ル、ヘキサデセニル、オクタデセニル又はエイコセニル
であってよい。

【００１５】置換又は非置換シクロアルキル基は、例え
ば置換又は非置換の、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、
ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、シクロヘプチル若し
くはシクロオクチルであってよい。置換又は非置換アリ
ール基は、例えば、置換又は非置換の、フェニル、ｏ−
トリル ｍ−トリル、ｐ−トリル、ｏ−キシリル、ｍ−
キシリル、ｐ−キシリル、α−ナフチル、β−ナフチ
ル、ジメチルナフチル又はアンスリルであってよい。

【００１６】置換又は非置換Ｃ₇ −Ｃ₁₆アラルキルとし
てのＲ₁ 又はＲ₂ は、例えば置換又は非置換の、ベンジ
ル、４−メチルベンジル、２−フェニルエチル、２−フ
ェニルプロピル、３−フェニルプロピル若しくはジフェ
ニルメチルであってよい。他の置換又は非置換Ｃ₇ −Ｃ
₃₀アラルキル基は、例えば置換又は非置換の、ベンジ
ル、４−メチルベンジル、２−フェニルエチル、２−フ
ェニルプロピル、３−フェニルプロピル、ジフェニルメ
チル若しくはトリフェニルメチルであってよい。

【００１７】好ましくは、アルキル基は、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルであり、アルケニル基は、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル
であり、シクロアルキル基は、Ｃ₅ −Ｃ₈ シクロアルキ
ルであり、アリール基は、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールであり、
Ｃ₇ −Ｃ₁₆アラルキル基は、Ｃ₇ −Ｃ₉ アラルキルであ
り、そしてＣ₇ −Ｃ₃₀アラルキル基は、Ｃ₇ −Ｃ₂₀アラ
ルキル基であり、それらは全て置換又は非置換のもので
ある。より好ましくは、これらの基は、非置換又はハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ若しくはジ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノで置換されており、非置
換基が特に好ましい。

【００１８】式（Ｉ）のＲ₁ が、保護基Ｑである場合に
は、これは反応が行われる間の保護Ｐ−Ｈ連結基におい
て有効であることが知られているどのような基であって
もよく、そしてそれらは、それらがそのような連結基に
影響を与える傾向にあり、Ｐ−Ｈ結合を生成させるため
にそのような反応の後に容易に除去されるものであって
よい。そのような保護基は、例えばEP 0009348の式（Ｉ
a ）の化合物、又は、Aust.J.Chem.33,292(1980)若しく
はUSP 4933478 に記載された化合物におけるそのような
基であってよい。

【００１９】好ましい保護基Ｑは、指示されたリン原子
に結合したその炭素原子上で、少なくとも一個のヒドロ
キシ又はＣ₁ −Ｃ₁₀アルコキシ基により置換されたＣ₁
−Ｃ₂₀ヒドロカルビル基であって、式（III ）：

【００２０】

【化２５】

【００２１】（式中、Ｒ²⁷は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキ
ル、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又
はＣ₇ −Ｃ₁₁アラルキルであり、そしてＲ²⁸及びＲ
²⁹は、独立して、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキルである）で示され
る式のそれらを含む。式（III ）の好ましい基は、Ｒ²⁷
が水素又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、そしてＲ²⁸及び
Ｒ²⁹が、それぞれ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであるそのよう
な基である。特に好ましい化合物において、Ｑは、式
（III ）（ここで、Ｒ²⁷は、水素又はメチルであり、そ
してＲ²⁸及びＲ²⁹は、それぞれ、メチル又はエチルであ
る）の基である。

【００２２】トリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリル
又はトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリルオキシ基
が、式（Ｉ）の化合物中に存在する場合には、トリ（Ｃ
₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリル基は、例えばトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピルシリ
ル、トリ−イソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリ
ル、トリ−イソブチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル
シリル、トリ−イソブチルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル若しくは
１，１，２，２−テトラメチルエチルジメチルシリル
（テキシルジメチルシリル）のようなトリアルキルシリ
ル、例えばフェニルジメチルシリル、フェニルジエチル
シリル、フェニルジイソプロピルシリル若しくはフェニ
ルジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルのようなアリールジアル
キルシリル、若しくは例えばイソプロピルジフェニルシ
リル又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルのようなア
ルキルジアリールシリルであってよく、好ましくはＣ₁
−Ｃ₆ アルキルジ（Ｃ₆ −Ｃ₈アリール）シリル、特に
は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、又は分岐した
Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルキルジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）シリル、
特には、テキシルジメチルシリルである。

【００２３】Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基
が、式（Ｉ）の化合物中に存在する場合には、これは、
式（IV）又は（IVＡ）：

【００２４】

【化２６】

【００２５】（式中、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³は、独
立して水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロア
ルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールである）で示される基で
あってよい。好ましいそのような基は、Ｒ³⁰及びＲ
³²が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、特にはメチル又はエチルで
あるそのような基である。特に好ましいＣ₁ −Ｃ₁₅ヒド
ロカルビリデンジオキシ基は、イソプロピリデンジオキ
シ基である。

【００２６】置換又は非置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ
チオカルボニルオキシとしてのＲ⁸、Ｒ¹¹又はＲ¹³は、
例えば置換又は非置換の、フェニルオキシチオカルボニ
ルオキシであってよく、好ましくは、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル−又はハロゲン置換フェニルオキシチオカルボニルオ
キシ、特には、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ
又はペンタフルオロフェノキシチオカルボニルオキシで
ある。

【００２７】１価のヌクレオシド塩基Ｂ¹ 若しくはＢ²
としての、Ｒ⁹ 又はＲ¹⁴は、それぞれ同一又は異なって
いてもよく、アデニニル、シトシニル、チミニル、グア
ニニル又はウラシリルのような天然由来のヌクレオシド
塩基であってよく、又それらは、非置換又は置換されて
いてもよく、例えばアミノ窒素原子上でアセチルのよう
なアシル基、ベンジルオキシメチルのようなアラルキル
オキシアルキル基又はベンゾイル又はニトロベンゾイル
のようなアラシル基で置換されていてもよく、又はその
合成類似体であってもよい。好ましくは、１価のヌクレ
オシド塩基としてのＲ⁹ 又はＲ¹⁴は、非置換又は置換
の、チミニル、シトシニル、グアニニル又はアデニニ
ル、特には１−チミニル又はＮ−ベンジルオキシメチル
−１−チミニルである。

【００２８】好ましくは、Ｒ₂ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル、より好ましくはエチル又はエチル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アル
ケニル、より好ましくはビニル又はアリル、Ｃ₅ −Ｃ₈
シクロアルキル、より好ましくはシクロペンチル、シク
ロヘキシル又はメチルシクロヘキシル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリ
ール、より好ましくはフェニル、トリル又はナフチル、
又はＣ₇ −Ｃ₉ アラルキル、より好ましくはベンジルで
ある。ある特に好ましい化合物において、Ｒ₂ は、メチ
ル、シクロヘキシル又はフェニルである。

【００２９】好ましくは、Ｒ₃ は、水素、ハロゲン（概
して、フッ素、塩素）、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル（より好ましくは、メチル又はエチル）、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルコキシ（より好ましくは、メトキシ又はエトキ
シ）、Ｃ₇ −Ｃ₉ アラルキルオキシ（より好ましくは、
ベンジルオキシ）、又は−ＯＣＯＲ¹⁵若しくは−ＯＳＯ
₂Ｒ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、特に
は、メチル若しくはエチル、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール、
特には、フェニル若しくはｐ−トリルである）であり、
そしてＲ₄ は水素、ハロゲン（概して、フッ素又は塩
素）又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、特にはメチル又はエチル
である。特に好ましい化合物において、Ｒ₃ 及びＲ₄
は、それぞれ水素である。

【００３０】好ましくは、Ｒ₅ は、水素、ハロゲン（概
して、フッ素、塩素）、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル（より好ましくは、メチル又は水素）、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシ（より好ましくは、メトキシ又はエトキシ）、
Ｃ₇ −Ｃ₉ アラルキルオキシ（より好ましくは、ベンジ
ルオキシ）、又は−ＯＣＯＲ¹⁷若しくは−ＯＳＯ₂ Ｒ¹⁷
（ここでＲ¹⁷はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、特にはメチル若し
くはエチル、又はＣ₆−Ｃ₁₀アリール、特にはフェニル
若しくはｐ−トリルである）、そしてＲ₆ は、水素、ハ
ロゲン（概して、フッ素、塩素）、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル、特にはメチル又はエチルである。特に好ましい化合
物において、Ｒ₅ 及びＲ₆ は、それぞれ水素である。

【００３１】Ｒ⁷ は、好ましくは、水素、シアノ−Ｃ₁
−Ｃ₄ アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）ホ
スホルアミジル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル（より好ましく
は、メチル又はエチル）、Ｃ₇ −Ｃ₉ アラルキル（より
好ましくは、ベンジル）、又は−ＣＯＲ¹⁹又は−ＳＯ₂
Ｒ¹⁹（ここで、Ｒ¹⁹は、置換若しくは非置換Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル、より好ましくは、メチル若しくはエチル、又
は置換若しくは非置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、より好まし
くは、フェニル若しくはトリルである）である。特に好
ましいある化合物において、Ｒ⁷ は、水素、２−シアノ
エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジル、ア
セチル、ベンジル又はベンゾイルである。

【００３２】Ｒ⁸ は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、
又は−ＯＲ²⁰、−ＯＣＯＲ²⁰又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁰（ここ
で、Ｒ²⁰は、置換若しくは非置換Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、
より好ましくは、メチル若しくはエチル、又は置換若し
くは非置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、より好ましくは、フェ
ニル、トリル若しくはナフチルである）であるか、又は
Ｒ⁹ と一緒になってＣ₁ −Ｃ₁₅アルキリデンジオキシ基
（より好ましくは、イソプロピリデンジオキシ基）を示
す。ある特に好ましい化合物において、Ｒ⁸ は、水素、
ヒドロキシ、メトキシ若しくはアセトキシであるか、又
はＲ⁹ と一緒になって、イソプロピリデンジオキシ基を
示す。

【００３３】好ましくは、Ｒ⁹ は、１価のヌクレオシド
塩基Ｂ² 、ヒドロキシ又は−ＯＲ²¹、−ＯＣＯＲ²¹又は
−ＯＳＯＲ²¹（ここで、Ｒ²¹は、置換若しくは非置換Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル（より好ましくは、メチル又はエチル
である）又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール（より好ましくは、フ
ェニル、トリル又はナフチルである）であるか、又はＲ
⁸ と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキリデンジオキシ基
を示す。特に好ましいある化合物において、Ｒ⁹ は、チ
ミニル、Ｎ−ベンジルオキシメチルチミニル、ヒドロキ
シ、メトキシ又はアセトキシであるか、又はＲ⁸ と一緒
になって、イソプロピリデンジオキシ基を示表す。

【００３４】Ｒ¹⁰は、好ましくは、水素、置換若しくは
非置換Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル（より好ましくは、メチル又
はエチルである）、置換若しくは非置換Ｃ₇ −Ｃ₂₀アラ
ルキル（より好ましくは、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル又はジメトキシトリフェニルメ
チルである）、−ＣＯＲ²²若しくは−ＳＯＲ²²（ここ
で、Ｒ²²は、置換若しくは非置換Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又
は置換若しくは非置換Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（より好まし
くは、フェニル、トリル、又はナフチルである）又は
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ジ（Ｃ₆ −Ｃ₈ アリール）シリ
ルである。特に好ましいある化合物において、Ｒ¹⁰は、
水素、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
又はジメトキシトリフェニルメチルである。

【００３５】好ましくは、Ｒ¹¹は、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、−ＯＣＯＲ²³又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²³（ここで、
Ｒ²³は、置換又は非置換のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル若しくは
Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（より好ましくは、エチル、メチ
ル、フェニル、トリル又はナフチルである）、又はＣ₁
−Ｃ₄ アルキル−若しくはハロゲン−置換フェニルオキ
シチオカルボニルオキシであり、そしてＲ¹²は、水素又
はハロゲンである。特に好ましいある化合物において、
Ｒ¹¹は、水素、ヒドロキシ又はｐ−トリルオキシチオカ
ルボニルオキシであり、そしてＲ¹²は、水素である。

【００３６】好ましくは、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシ、
又は−ＯＲ²⁵、−ＯＣＯＲ²⁵、−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁵（ここ
で、Ｒ²⁵は、置換又は非置換Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル若しく
はＣ₆−Ｃ₁₀アリール（より好ましくは、メチル、エチ
ル、フェニル、トリル又はナフチルである）である）で
あるか、又はＲ¹⁴と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキリ
デンジオキシ基を表す。特に好ましいある化合物におい
て、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はアセトオ
キシであるか、又はＲ¹⁴と一緒になって、イソプロピリ
デンジオキシ基を表す。

【００３７】好ましくは、Ｒ¹⁴は、１価のヌクレオチド
塩基Ｂ¹ 、ヒドロキシ、又は−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ²⁶又
は−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁶（ここで、Ｒ²⁶は、置換又は非置換の
Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル若しくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリール（より
好ましくは、メチル、エチル、フェニル、トリル又はナ
フチルである）である）であるか、又はＲ¹³と一緒にな
って、Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキリデンジオキシ基を表す。特に
好ましいある化合物において、Ｒ¹⁴は、チミニル、Ｎ−
ベンジルオキシメチルチミニル、ヒドロキシ、メトキシ
若しくはアセトキシであるか、又はＲ¹³と一緒になっ
て、イソプロピリデンジオキシ基を表す。

【００３８】Ｒ¹ は、好ましくは水素、保護基Ｑ又は式
（II）（ここで、Ｒ¹⁰ないしＲ⁴ は、前記と同義の好ま
しい意味を有する）の基である。特に好ましいある化合
物において、Ｒ¹ は、水素、式（III ）（ここで、Ｒ²⁷
は水素又はメチルであり、そしてＲ²⁸及びＲ²⁹は、それ
ぞれメチル又はエチルである）で示される保護基である
か、又は式（II）（ここで、Ｒ¹⁰は、水素、ベンゾイ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はジメトキシ
トリフェニルメチルであり、Ｒ¹¹は、水素、ヒドロキシ
又はｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシであり、Ｒ
¹²は水素であり、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシ、メトキシ
又はアセトキシであり、Ｒ¹⁴は、チミニル、Ｎ−ベンジ
ルオキシメチルチミニル、ヒドロキシ、メトキシ若しく
はアセトキシであるか、又はＲ¹³とＲ¹⁴は、一緒になっ
てイソプロピリデンジオキシ基を表す）で示される基で
ある。

【００３９】本発明の化合物は、例えばジアステレオ異
性体、光学異性体又はラセミ化合物又はその混合物など
の、可能な異性体の一つの形態であることができる。

【００４０】式（Ｉ）の好ましい異性体は、式（Ｖ）：

【００４１】

【化２７】

【００４２】（式中、Ｒ² 及びＲ⁷ は、前記と同義であ
り、Ｒ¹ は水素、Ｒ¹ _a又は式（VI）：

【００４３】

【化２８】

【００４４】（式中、Ｒ¹⁰ないしＲ¹²は、前記と同義で
あり、Ｒ⁸ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ²⁰、−
ＯＲ²⁰、−ＯＣＯＲ²⁰、−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁰、トリ（Ｃ₁ −
Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリルオキシ又はＺであり、Ｒ⁹
は、Ｂ² 、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ²¹、−ＯＣＯ
Ｒ²¹又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²¹であり、Ｒ¹³は、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｒ²⁵、−ＯＲ²⁵、−ＯＣＯＲ²⁵、−Ｏ
ＳＯ₂ Ｒ²⁵、トリ（Ｃ₁−Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリル
オキシ又はＺであり、Ｒ¹⁴は、Ｂ¹ 、ハロゲン、ヒドロ
キシ、−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ²⁶又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁶であ
り、そしてＺは、前記と同義である）で示される基であ
る）で示されるそのような異性体、及び式（ＶＡ）：

【００４５】

【化２９】

【００４６】（式中、Ｒ² ないしＲ⁸ は、前記と同義で
あり、Ｒ¹ は、水素、Ｒ¹ _a又は式（VIＡ）：

【００４７】

【化３０】

【００４８】（式中、Ｒ¹⁰ないしＲ¹³は、前記と同義で
あり、Ｒ⁹ は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ²¹、−Ｏ
ＣＯＲ²¹又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²¹であるか、又はＲ⁸ と一緒
になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキリデンジオキシ基を表し、
そしてＲ¹⁴は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ²⁶、−Ｏ
ＣＯＲ²⁶又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁶であるか、又はＲ¹³と一緒
になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキリデンジオキシ基を表す）
で示される基である）で示されるそのような異性体であ
る。

【００４９】本発明の好ましい化合物は、Ｒ¹ が、式
（II）（これは、式（VII ）：

【００５０】

【化３１】

【００５１】（式中、Ｂ¹ 及びＢ² 及びＲ² ないしＲ¹³
は、前記と同義である）で示されるジヌクレオチド類似
体である）で示される基であるそのような化合物を含
む。

【００５２】そのような化合物の好ましい異性体は、式
（VIII）：

【００５３】

【化３２】

【００５４】（式中、Ｂ¹ 、Ｂ² 、Ｒ¹ ないしＲ⁸ 及び
Ｒ¹⁰ないしＲ¹³は、前記と同義である）で示されるその
ような異性体である。

【００５５】本発明の最も特に好ましい化合物は、下記
例中に記載されるそのような化合物である。

【００５６】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、式（II）（こ
こで、Ｒ¹¹は、ヒドロキシであり、そしてＲ¹²は、水素
である）の基である）で示される化合物は、式（Ｉ）
（ここで、Ｒ¹ は水素である）で示される化合物を、式
（IX）：

【００５７】

【化３３】

【００５８】（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³ _a 及びＲ¹⁴は、前記と
同義である）で示されるアルデヒドと、塩基、好ましく
は、例えば１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）又は １，５−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−５−エンのような立体障害アミ
ンなどの非求核塩基、又はナトリウム又はカリウム−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
の存在下に、反応させて製造することができる。反応
は、−２０ない１００℃、好ましくは１０ないし３０℃
の温度において行うことができる。反応は、好ましく
は、例えばベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化
水素、例えばジクロロエタン又はメチレンクロリドなど
のハロゲン化炭化水素、又は、好ましくは、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、特にはテトラヒドロフラン
などのエーテル類のような、有機溶媒中において行なう
ことができる。

【００５９】また、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、式（I
I）（ここで、Ｒ¹¹は、ヒドロキシであり、そしてＲ¹²
は、水素である）の基である）で示される化合物は、式
（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は水素である）の化合物と、シリ
ル化剤とを反応させてＰ（III）シリル化合物を生成さ
せ、後者を前記の式（IX）のアルデヒドと反応させて製
造することができる。シリル化剤は、例えばトリメチル
クロロシラン又はトリエチルクロロシランのようなトリ
アルキルハロシランであってよく、それらを、例えばピ
リジン又はトリエチルアミンのような第３級塩基の存在
下に、式（Ｉ）の化合物と反応させる。式（Ｉ）の化合
物（ここで、Ｒ¹ は水素である）及びシランとの反応
は、−２０ないし１５０℃の温度範囲において行っても
よく、そのような反応は、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンなどの溶媒
を用いるか又はそれら溶媒を使用することなく行っても
よい。更に、過剰のシランは、希釈剤として用いること
ができる。シリル化剤は、又、ヘキサメチルジシラザイ
ドであってよく、それらは１００ないし２００℃におい
て、溶媒の不存在下に式（Ｉ）の化合物と反応させるこ
とができる。Ｐ（III ）シリル化合物と、式（IX）のア
ルデヒドとの反応は、通常のＰ（III ）種の置換反応の
ための条件下で行ってもよい。好ましくは、反応は、ア
ルブゾブ法、例えば、周囲温度と上昇させた温度、例え
ば１６０℃、との間の温度で行い、ついでシリル種の中
間体の加水分解により行なわれる。

【００６０】式（IX）のアルデヒドは、例えば２，２’
−アゾビス（イソブチロニトリル）のような遊離基開始
剤の存在下に、対応する３’−ヨードヌクレオシドを一
酸化炭素及びトリス（トリメチルシリル）シランと反応
させるか、対応する３’−シアノヌクレオシドを水素化
ジイソブチルアルミニウムで還元するか、さもなければ
WO-92/20823 中の記載と同様の反応により製造すること
ができる。式（IX）のアルデヒドも、又、S.Shuto らに
よるNucleosides and Nucleotides.1(3).263-272(1982)
に記載されるように、対応する３’−アミノヌクレオシ
ドとニトリルを反応させるか、又はBamford らによりJ.
Med Chem.1990,33,2494に記載されるように、対応する
３’−Ｃ−（４，５−ジヒドロ−５−メチル−１，３，
５−ジチアジン−２−イル）ヌクレオシドの加水分解に
より製造することができる。

【００６１】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、式（II）の基
である）で示される化合物も、又、式（Ｉ）（ここで、
Ｒ¹ は水素である）で示される化合物と、遊離基開始剤
の存在下に、式（Ｘ）：

【００６２】

【化３４】

【００６３】（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³ _a 及びＲ¹⁴は、
前記と同義であり、Ｒ¹¹ _a は、前記と同様に水素、ハロ
ゲン又はＲ²³である）で示される化合物とを反応させて
製造してもよい。適切な開始剤は、アゾ化合物、例え
ば、アゾビス（イソブチロニトリル、ペルオキシド類、
例えば、ベンゾイルペルオキシド、テトラ−ブチルペル
オキシド又は２，２’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオ
キシ）プロパン、ペルエステル類、例えば、ｔｅｒｔ−
ブチルペルベンゾエート又はｔｅｒｔ−ブチルペル−２
−エチルヘキサノエート、ペルカーボネート、例えば、
ジアセチルペルジカーボネート又はビス（４−ｔｅｒｔ
−ブチルシクロヘキシル）ペルカーボネート、過酸塩
類、例えば、過硫化カリウムを含む。開始剤は、通常、
式（X ）の化合物のmol 当り０．１ないし１００mol
％、好ましくは５ないし１５mol ％の量で用いられる。
通常、式（X ）の化合物の当量あたり、式（Ｉ）の化合
物（ここで、Ｒ¹ は水素である）の１ないし５当量、好
ましくは１ないし２当量が用いられる。反応は、溶媒を
用いることなく行われてもよく、しかし好ましくは、有
機溶媒中で行われ、通常、例えばベンゼン、トルエン又
はキシレンのような芳香族炭化水素中で行われる。反応
は、３０ないし１５０℃、好ましくは７０ないし１００
℃の温度において行なわれる。

【００６４】式（Ｉ）の化合物（これは、式（VII ）
（ここで、Ｂ¹ 及びＢ² は、同じ１価のヌクレオシド塩
基である）のジヌクレオチド類似体である）は、式
（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は式（II）の基であり、Ｒ⁷ は、
−ＯＲ¹⁹であり、Ｒ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰であり、Ｒ⁹
は、−ＯＣＯＲ²¹であり、Ｒ¹³は、−ＯＣＯＲ²⁵であ
り、そしてＲ¹⁴は、−ＯＣＯＲ²⁶である）で示される化
合物、すなはち、式（XII ）：

【００６５】

【化３５】

【００６６】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、前記と同義で
ある）で示される化合物を、式：Ｂ¹ Ｈ（ここで、Ｂ¹
は、前記と同義である）の塩基を用いて、グリコシル化
することにより製造することができる。

【００６７】グリコシル化は、通常４０ないし９０℃の
温度において、例えばアセトニトリル又は１，２−ジク
ロロエタンなどの有機溶媒中で、例えばトリメチルシリ
ルクロリド、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド又
はヘキサメチルジシラザンなどのシリル化剤、及びフル
オロアルカンスルホン酸エステルなどの触媒の存在下に
行われる。式（XII ）の化合物がヒドロキシル基を含む
場合、グリコシル化で得られた生成物を、例えば酢酸な
どの水性酸と反応させて、グリコシル化反応中にシリル
化されたヒドロキシル基を再生させることができる。

【００６８】式：Ｂ¹ Ｈの塩基は、容易に入手すること
ができるヌクレオシド、例えばアデニン、シトシン、グ
アニン、チミン若しくはウラシル、又は公知の方法によ
り製造されるその置換誘導体若しくは類似体である。

【００６９】式（XII ）（ここで、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²⁵及
びＲ²⁶は、同一である）の化合物は、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ¹ は、式（II）の基であり、Ｒ⁷ は、−ＯＲ¹⁹で
あり、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれヒドロキ
シであり、そしてＲ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a である）で示される化
合物、すなはち式（XIII）：

【００７０】

【化３６】

【００７１】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹²、
Ｒ¹⁹は、前記と同義である）で示される化合物を、式：
Ｒ²⁰ＣＯＯＨの酸、又はその無水物若しくは酸ハライド
を用いてエステル化することにより製造することができ
る。このエステル化反応は、通常の手順、例えば、所望
により例えばメチレンクロリドのようなハロゲン化炭化
水素、トルエンのような芳香族炭化水素、テトラヒドロ
フランのようなエーテル、又はエチルアセテートのよう
なエステルなどの有機溶媒中において、例えばピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンなど
の有機塩基の存在下に、前記無水物又は酸ハライドとの
反応により行うことができる。エステル化は、−７０な
いし８０℃の温度において、行うことができる。

【００７２】式（XIII）の化合物は、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ¹ は、式（II）の基であり、Ｒ⁷ は、−ＯＲ¹⁹で
あり、Ｒ⁸ は、ヒドロキシであり、Ｒ⁹ は、−ＯＲ²¹で
あり、Ｒ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a であり、そしてＲ¹³とＲ¹⁴は、一
緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ハイドロカルビルジオキシ基を
表す）で示される化合物、すなはち、式（XIV ）：

【００７３】

【化３７】

【００７４】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ²¹、Ｒ³⁰及びＲ³¹は、前記と同義であ
る）で示される化合物を、酸加水分解することにより製
造することができる。

【００７５】酸加水分解は、例えば、水とギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸、及び所望により、例えばジオキサン又はテトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒を用いた反応により行うこと
ができる。又、それらは、塩酸又は硫酸などの水性無機
酸を用いて行うこともできる。有機酸又は無機酸による
加水分解は、−３０ないし５０℃の温度において行わ
れ、通常は、周囲温度において行われる。

【００７６】式（XIV ）の化合物の酸加水分解も、又、
通常、４０ないし１００℃の温度において、酸性イオン
交換樹脂、水及び例えばジメチルホルムアルデヒド又は
ジクロロメタン又はジメトキシエタンなどの極性有機溶
媒の混合物と共に加熱することにより行うことができ
る。

【００７７】式（XIV ）の化合物は、式（XVI ）：

【００７８】

【化３８】

【００７９】（式中、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹ _a 、Ｒ¹²、Ｒ³⁰及び
Ｒ³¹は、前記と同義である）で示される化合物、すなは
ち、式（X ）（ここで、Ｒ¹³ _a 及びＲ¹⁴は、一緒になっ
てＣ₁−Ｃ₁₅ヒドカルビルジオキシ基を表す）で示され
る化合物を、遊離基開始剤の存在下に、式（XVI ）：

【００８０】

【化３９】

【００８１】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁹及びＲ
²¹は、前記と同義である）で示される化合物、すなは
ち、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、水素であり、Ｒ⁷ は、
Ｒ¹⁹であり、Ｒ⁸ は、ヒドロキシであり、そしてＲ⁹
は、−ＯＲ²¹である）で示される化合物と反応させるこ
とにより製造することができる。

【００８２】式（XIII）の化合物も、又、式（Ｉ）（こ
こで、Ｒ¹ は、式（II）の基であり、Ｒ⁷ は、Ｒ¹⁹であ
り、Ｒ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a であり、Ｒ⁸ とＲ⁹ 、並びにＲ¹³と
Ｒ¹⁴は、一緒になって、それぞれ、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカ
ルビリデンジオキシ基を表す）で示される化合物、すな
はち式（XVII）：

【００８３】

【化４０】

【００８４】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³²及びＲ³³は、前記と同義であ
る）で示される化合物の酸加水分解により製造すること
ができる。

【００８５】酸加水分解は、式（XIV ）の化合物の酸加
水分解で用いられる条件と同様の条件下において、有機
又は無機酸を用いることにより行うことができる。

【００８６】式（XVII）の化合物は、式（XV）の化合物
を、式（XVIIＡ）：

【００８７】

【化４１】

【００８８】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁹、Ｒ³²及び
Ｒ³³は、前記と同義である）で示される化合物、すなは
ち、式（X ）（ここで、Ｒ¹ は、水素であり、Ｒ⁷ は、
Ｒ¹⁹であり、そしてＲ⁸ とＲ⁹ は、一緒になって、Ｃ₁
−Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表す）で示され
る化合物と反応させて製造することができる。開始剤及
び反応条件は、式（X ）の化合物と、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ¹ は、水素である）の化合物との反応のために前
述したものと同様であってよい。

【００８９】式（Ｉ）の化合物（これは、式（VII ）
（ここで、Ｂ¹ 及びＢ² は、同一又は異なるヌクレオシ
ド塩基である）のジヌクレオチド類似体である）は、
式：Ｂ¹Ｈ（ここで、Ｂ¹ は、前記と同義である）の塩
基を用いて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、式（II）の基
であり、Ｒ⁷ は、Ｒ¹⁹であり、Ｒ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰で
あり、Ｒ⁹ は、Ｂ² であり、Ｒ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a であり、Ｒ
¹³は、−ＯＣＯＲ²⁵であり、そしてＲ¹⁴は、−ＯＣＯＲ
²⁶である）で示される化合物、すなはち、式（XVIII
）：

【００９０】

【化４２】

【００９１】（式中、Ｂ² 、Ｒ² ないしＲ⁶ は、Ｒ
¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²³及びＲ²⁶は、前記
と同義である）で示される化合物をグリコシル化するこ
とにより製造することができる。グリコシル化は、式
（XII ）の化合物のグリコシル化のために記載された方
法を用いて行うことができる。

【００９２】式（XVIII ）（ここで、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、
同一である）で示される化合物は、対応する化合物（こ
こで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれ水素である）、すなは
ち、式（XIX ）：

【００９３】

【化４３】

【００９４】（式中、Ｂ² 、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、前記と同義である）で示
される化合物を、式：Ｒ²⁵ＣＯＯＨの酸又はその無水物
若しくは酸ハライドと反応させて得ることができる。こ
のエステル化は、式（XIII）の化合物のエステル化のた
めに前述した方法を用いて行ってもよい。

【００９５】式（XIX ）の化合物は、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ¹ は、式（II）の基であり、Ｒ⁷ は、Ｒ¹⁹であ
り、Ｒ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰であり、Ｒ⁹ は、Ｂ² であ
り、Ｒ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a であり、そしてＲ¹³とＲ¹⁴は、一緒
になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を
表す）で示される化合物、すなはち式（XX）：

【００９６】

【化４４】

【００９７】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ³⁰及びＲ³¹は、前記と同義
である）で示される化合物を酸加水分解することにより
製造することができる。

【００９８】式（XX）の化合物は、Ｂ² Ｈ（ここで、Ｂ
² は前記と同義である）の塩基を用いて、式（Ｉ）（こ
こで、Ｒ¹ は、式（II）の基であり、Ｒ⁷ は、Ｒ¹⁹であ
り、Ｒ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰であり、Ｒ⁹ は、−ＯＲ²¹で
あり、Ｒ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a であり、そしてＲ¹³とＲ¹⁴は、一
緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基
を表す）で示される化合物、すなはち式（XXI ）：

【００９９】

【化４５】

【０１００】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ³⁰及びＲ³¹は、前記と同義
である）で示される化合物をグリコシル化することによ
り得ることができる。グリコシル化は、式（XII ）の化
合物のグリコシル化のために前述した方法を用いて行っ
てもよい。

【０１０１】式：Ｂ² Ｈの塩基は、容易に入手できるヌ
クレオシド塩基、例えば、アデニン、シトシン、グアニ
ン、チミン若しくはウラシル、又は公知の方法により製
造されたそれらの置換誘導体又は類似体である。

【０１０２】式（XXI ）の化合物は、式（XIV ）の化合
物を、式：Ｒ²⁰ＣＯＯＨの酸又はその無水物又は酸ハラ
イドを用いてエステル化することにより製造することが
できる。このエステル化は、式（XIII）の化合物のエス
テル化のために前述した方法を用いて行ってもよい。

【０１０３】式（Ｉ）の化合物（これは、式（VII ）
（ここで、Ｂ¹ 及びＢ² は、同じ１価のヌクレオシド基
である）のジヌクレオチド類似体である）は、式：Ｂ¹
Ｈ（ここで、Ｂ¹ は、前記と同義である）の塩基を用い
て、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、式（II）の基であり、
Ｒ⁷ は、−ＯＲ¹⁹であり、Ｒ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰であ
り、Ｒ⁹ は、−ＯＲ²¹であり、Ｒ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a であり、
そしてＲ¹³は、−ＯＣＯＲ²⁵であり、そしてＲ¹⁴は、−
ＯＲ²⁶である）で示される化合物、すなはち式（XXI
I）：

【０１０４】

【化４６】

【０１０５】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、前記と同義
である）で示される化合物を、グリコシル化することに
より製造することができる。このグリコシル化は、式
（XII ）の化合物のグリコシル化のために前述した方法
を用いて行ってもよい。

【０１０６】式（XXII）（ここで、Ｒ²⁰及びＲ²⁵は、同
一である）の化合物は、対応する式（Ｉ）（ここで、Ｒ
⁸ 及びＲ¹³は、それぞれヒドロキシルである）で示され
る化合物、すなはち式（XXIII ）：

【０１０７】

【化４７】

【０１０８】（式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ²¹及びＲ²⁶は、前記と同義である）で示
される化合物を、式：Ｒ²⁰ＣＯＯＨの酸、又はその無水
物又は酸ハライドを用いて、エステル化することにより
製造することができる。エステル化は、式（XIII）の化
合物のエステル化のために前述した方法を用いて行って
もよい。

【０１０９】式（XXIII ）の化合物は、式（XIV ）の化
合物を、式：Ｒ²⁶ＯＨ（ここで、Ｒ²⁶は、前記と同義で
ある）のアルコール、水及び酸（これは、例えば酢酸、
ギ酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、例え
ば塩酸又は硫酸のような無機酸であってよい）、又は酸
性のイオン交換樹脂と反応させることにより得ることが
できる。反応は、通常３０ないし１５０℃、好ましくは
７０ないし９０℃の温度において行なわれる。

【０１１０】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、式（II）（こ
こで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、水素である）の基である）で示
される化合物は、前記と同様に製造された対応する化合
物（ここで、Ｒ¹¹は、ヒドロキシでありそしてＲ¹²は、
水素である）から、通常の脱酸素法、例えば適切に置換
された試薬を用いて遊離基媒介型の開裂を引き起こす反
応、例えば、ｐ−トリルクロロチオノホーマート又はペ
ンタフルオロフェニルクロロチオホーマートなどの置換
又は非置換のＣ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシシオカルボニル
クロリドを用いて、ヒドロキシ基Ｒ¹¹を、置換又は非置
換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシチオカルボニルオキシ基に
変換し、次いでこの基を、例えばアゾビス（イソブチロ
ニトリル）のような遊離基開始剤、又は前述の遊離基開
始剤の存在下に、例えば、トリ−ｎ−ブチルスタナンの
ようなトリアルキルスタナンを用いた反応により除去す
るなどの反応により製造することができる。そのような
脱酸素反応は、通常の手順を用いて行うことができる。
アルコールの脱素酸のための他の標準の方法は、Hartwi
ngによりTetrahedron 39,2609(1983) に記載されてい
る。

【０１１１】同様に、式（Ｉ）（ここで、Ｒ⁸ 及び／又
はＲ¹³は、ヒドロキシである）で示される化合物を、上
記のアリールオキシチオカルボニルクロリドを用いた反
応により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ⁸ 及び／又はＲ¹³は、
アリールオキシチオカルボニルオキシである）で示され
る化合物に変換し、その後遊離基開始剤の存在下にトリ
アルキルスタナンと反応させて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ
⁸ 及び／又はＲ¹³は、水素である）で示される化合物を
生成させてもよい。

【０１１２】式（Ｉ）の化合物（これは、式（VII ）
（ここで、Ｒ⁷ は、置換又は非置換アルキル−Ｎ，Ｎ−
ジアルキルホスホルアミジルである）のジヌクレオチド
類似体である）は、式（VII ）（ここで、Ｒ⁷ は水素で
ある）の化合物を、例えば、２−シアノエチル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトライソプロピルホスホルアミダイ
トのような置換又は非置換のアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラアルキルホスホアミダイトと反応させて製
造することができる。この反応は、好都合には、例えば
不活性雰囲気下に、ジイソプロピルアンモニウムテトラ
ゾリドのようなアンモニウムテトラゾリドの存在下に、
メチレンクロリドのような溶媒中で行うことができる。

【０１１３】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、式（II）（こ
こで、Ｒ¹¹は、ハロゲンであり、そしてＲ¹²は、水素で
ある）の基である）で示される化合物は、Ｒ¹¹がヒドロ
キシであり、そしてＲ¹²が、水素である、そのような化
合物から通常の手順を用いた求核置換反応により、製造
することができる。

【０１１４】式（X ）（ここで、Ｒ¹¹ _a 及びＲ¹²は、そ
れぞれ水素であり、そしてＲ¹³ _a とＲ¹⁴は、一緒になっ
て、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表す）
で示される化合物は、式（XXIV）：

【０１１５】

【化４８】

【０１１６】（式中、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ³⁰及びＲ³¹は、前記と
同義である）で示されるケトンを、通常、−６０ないし
−８０℃の範囲ないし周囲温度の温度範囲への上昇する
温度において、メチレントリフェニルホスホニウム塩及
びアルキルリチウムとのウィティッヒ反応により得るこ
とができ、得られた反応混合物を、通常酢酸を用いて酸
性としてもよい。反応は、例えばテトラヒドロフランの
ような有機溶媒、ヘキサンのような炭化水素又はその混
合物中で行ってもよい。

【０１１７】式（X ）（ここで、Ｒ¹¹ _a 及びＲ¹²は、そ
れぞれハロゲンであり、そしてＲ¹³ _a とＲ¹⁴は、一緒に
なって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表
す）で示される化合物は、式（XXIV）の化合物の類似反
応により得ることができる。そのような化合物を、J.M.
J.TronchetらによりEur.J.Med.Chem-Chim.Ther.ll(6),4
89(1976)に記載された手順を用いて、アセトニトリル中
で四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させる
ことにより、式（X ）（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それ
ぞれ塩素である）の化合物を得ることができる。式（XX
IV）の化合物を、テトラヒドロフラン中でジブロモジフ
ロロメタン、ヘキサメチルホスホロトリアミド及び亜鉛
と反応させることにより、式（X ）（ここで、Ｒ¹¹ _a 及
びＲ¹²は、それぞれフッ素である）で示される化合物を
得ることができる。

【０１１８】式（XXIV）の化合物は、例えば１，２−イ
ソプロピリンデンキシロースのようなＣ₁ −Ｃ₁₅ヒドロ
カルビリデンキシロース類から、第１級アルコール基
を、式：Ｒ¹⁰ _a Ｘ又は（Ｒ²²ＣＯ）₂ Ｏ（ここで、Ｒ¹⁰
_a 及びＲ²²は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲ
ン原子又はヒドロキシル基である）で示される化合物と
反応させて、メチロール基を、式：ＣＨ₂ ＯＲ¹⁰ _a 又は
−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ²²の基に変換し、そして生成物を、通
常３０ないし４０℃において、例えば酢酸無水物のよう
な脱水剤の存在下に、例えばメチレンクロリドのような
不活性溶媒中で反応させ、３’−ヒドロキシル基をケト
基に変換して製造してもよい。式（XXIV）の化合物の適
切な製造手順は、H.S.MosherらによりJ.Org.Chem51,270
2(1986) に記載されている。

【０１１９】上記のように製造された、式（X ）（ここ
で、Ｒ¹³ _a とＲ¹⁴は、一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロ
カルビリデンジオキシ基を表す）で示される化合物は、
式（XXV ）：

【０１２０】

【化４９】

【０１２１】（式中、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹ _a 、Ｒ¹²、Ｒ³⁰及び
Ｒ³¹は、前記と同義である）で示される化合物である。
これらの化合物は、通常４０ないし１００℃において、
酸性イオン交換樹脂を用いて、ヒドロカルビリデンジオ
キシ基を加水分解し、対応する式（X ）（ここで、Ｒ¹³
_a 及びＲ¹⁴は、それぞれヒドロキシである）で示される
化合物を得ることができ、またそれは、式：Ｒ²⁵ＣＯＯ
Ｈの酸又はその無水物若しくは酸ハライドを用いた反
応、例えば、式（XIII）の化合物のエステル化のために
記載された方法、例えば、式（XIII）の化エステル化の
ために記載された方法により、エステル化することがで
き、式（X ）（ここで、Ｒ¹³ _a は、−ＯＣＯＲ²⁵であ
り、Ｒ¹⁴は、−ＯＣＯＲ²⁶であり、そしてＲ²⁵及びＲ²⁶
は、同一である）で示される化合物を与える。これらの
化合物は、式：Ｂ¹ Ｈ（ここで、Ｂ¹ は、前記と同義で
ある）の塩基を用いて（例えば、式（XII ）のために前
述した方法を用いてグリコシル化することができ、式
（X ）（ここで、Ｒ¹³ _a は、−ＯＣＯＲ²⁵であり、そし
てＲ¹⁴は、Ｂ¹ である）の化合物を与える。

【０１２２】式（X ）（ここで、Ｒ¹³ _a は、ヒドロキシ
であり、そしてＲ¹⁰は、水素である）で示される化合物
は、式（X ）（ここで、Ｒ¹³ _a は、式：−ＯＣＯＲ²⁵の
基であり、そしてＲ¹⁰は、Ｒ¹⁰ _a である）で示される化
合物を、公知の方法を用いて加水分解することにより得
ることができる。式（X ）（ここで、Ｒ¹³ _a は、ハロゲ
ンである）で示される化合物は、式（X ）（ここで、Ｒ
¹³ _a は、−ＯＲ²³、又は、ヒドロキシである）で示され
る化合物の公知の方法を用いた求核置換反応により製造
することができる。式（X （ここで、Ｒ¹³ _a は、−ＯＲ
²⁵又はトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリルオキシ
である）で示される化合物は、式（X ）（ここで、Ｒ¹³
_a は、水素である）の化合物を公知の方法を用いてエー
テル化することにより製造することができる。

【０１２３】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、水素である）
の化合物は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、保護基Ｑであ
る）を加水分解し、Ｑを水素原子で置換して製造しても
よい。この加水分解は、公知の方法を用いて行ってもよ
い。例えば、保護基Ｑが、式（III ）の基である場合に
は、例えばトリメチルシリル、トリメチルシリルブロミ
ド又はトリメチルシリルヨージドなどのトリアルキルシ
リルハライドを用いた反応により行ってもよい。反応
は、−３０ないし１００℃、好ましくは０ないし４０℃
の温度において、不活性溶媒、例えばエタノールなどの
アルコールの存在下に、例えばクロロホルム又はトリク
ロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル、又はベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素、又はそのような溶媒の２種以上の混合物
中で行ってもよい。

【０１２４】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｑである）の
化合物を、加水分解的な条件の下に、酸で処理すること
により加水分解し、Ｑを水素原子で置き換えることも可
能である。それは、例えば塩酸のような鉱酸を用いて行
ってもよい。

【０１２５】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _a、すなは
ちＲ¹ _bであるか、又は保護基Ｑであり、そしてＲ⁷ は、
Ｒ⁷ _aである）で示される化合物は、式（XXVI）：

【０１２６】

【化５０】

【０１２７】（式中、Ｒ¹ _a、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ⁸ _a、及
びＲ⁹ は、前記と同義である）で示される化合物を、式
（XXVII ）：

【０１２８】

【化５１】

【０１２９】で示される化合物、又は、式（XXVIII）：

【０１３０】

【化５２】

【０１３１】（式中、Ｒ⁷ _a及びＲ¹⁹は、前記と同義であ
り、そしてＸは、ハロゲン原子又はヒドロキシル基であ
る）で示されるカルボン酸無水物と反応させて製造して
もよい。この反応は、通常のエステル化又はエーテル化
の手順を用いて行ってもよい。従って、Ｒ⁷ が、−ＣＯ
Ｒ¹⁹（ここで、Ｒ¹⁹は、前記と同義である）の基である
場合には、エステル化は、式（XXVI）の化合物を、Ｒ¹⁹
ＣＯＯＨの酸又は酸クロリド若しくはその無水物を用い
て、例えば芳香族有機炭化水素、テトラヒドロフラン又
はそれらの混合物のような不活性有機溶媒中、エステル
化触媒の存在下に反応させることにより行ってもよい。
本発明のいくつかの好ましい実施態様におけると同様
に、式（Ｉ）の化合物において、ヒドロキシ基の立体配
置を逆転することが望ましく、エステル化は、Mitsunob
u の合成手順（Mitsunobu,Synthes,1981,1) を用いて、
トリアリールホスフィン及び例えばジエチルアゾジカル
ボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレー
トなどのアゾジカルボキシレートの存在下に行ってもよ
い。

【０１３２】式（XXVII ）の化合物は、ハロゲン化アル
キル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化シクロアルキ
ル、ハロゲン化アリール、カルボン酸、酸ハライド、ス
ルホン酸、スルホン酸ハライド又はトリアルキルシリル
ハライドであり、それらは、商業的に入手することがで
きるか、又は公知の方法により製造することができる。

【０１３３】式（XXVI）（ここで、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、そ
れぞれ水素である）で示される化合物は、式（XXIX）：

【０１３４】

【化５３】

【０１３５】（式中、Ｒ⁸ _a及びＲ⁹ は、前記と同義であ
る）で示されるオキセタンと、式（XXX ）：

【０１３６】

【化５４】

【０１３７】（式中、Ｒ¹ _a、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、前
記と同義であり、そしてＭは、リチウム又はマグネシウ
ムである）で示される有機金属化合物とを、ルイス酸、
好ましくはボロントリフロリド錯体の存在下で反応させ
て製造することができる。一般的には、反応は、低温
度、一般的には−１２０ないし４０℃、好ましくは−８
０ないし−６０℃において、例えばテトラヒドロフラン
のようなエーテル、ヘキサンのような炭化水素又はそれ
らの混合物などの有機溶媒中、オキセタンの当量当り、
有機金属１ないし１０当量、好ましくは４ないし７当量
を用いて行われる。式（XXX ）の有機金属化合物は、好
ましくは、有機リチウム、好ましくはアルキルリチウ
ム、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような立体
障害リチウムアミド、又は有機マグネシウムハロゲン化
合物、好ましくはアルキルマグネシウムと、式（XXX
I）：

【０１３８】

【化５５】

【０１３９】（式中、Ｒ¹ _a、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ _aは、前
記と同義である）で示される化合物との反応により、そ
の場所で形成される。有機金属化合物と、例えば式（XX
IX）（ここで、Ｒ⁹ は、ヌクレオシド塩基である）の化
合物のようなヌクレオシドオキセタンとの反応のための
適切な手順は、H.TanakaらのTetrahedron Lett.,30,256
7 (1989)に記載されている。

【０１４０】式（XXIX）の化合物は、式（XXXII ）：

【０１４１】

【化５６】

【０１４２】（式中、Ｒ⁸ _a及びＲ⁹ は、前記と同義であ
る）で示される化合物を、ピリジン中でメタンスルホニ
ルクロライドと反応させ、次いで水性水酸化ナトリウム
を用いて、例えば、J.P.Horwitz らのJ.Org.Chem.31,05
(1966) の手順を用いて処理し、製造してもよい。

【０１４３】式（XXXI）の化合物は、式（XXXIII）：

【０１４４】

【化５７】

【０１４５】（式中、Ｑ及びＲ² は、前記と同義であ
る）で示されるホスフィンオキシドと、式（XXXIV ）：

【０１４６】

【化５８】

【０１４７】（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ _aは、前記と同義であ
り、Ｙは、脱離原子又は脱離基を表す）で示される化合
物を反応させて得ることができる。

【０１４８】式（XXXIII）（ここで、Ｒ¹ _aは、Ｒ¹ _bであ
る）のホスフィンオキシドは、商業的に入手するか、又
は通常の方法により製造してもよい。式（XXXIII）（こ
こで、Ｒ¹ _aは、保護基Ｑである）のホスフィンオキシド
は、式（XXXV）：

【０１４９】

【化５９】

【０１５０】（式中、Ｒ³⁴は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであ
り、そしてＱは、前記と同義である）で示される保護さ
れたホスフィン酸エステルを、式：Ｒ² ＭｇＸで示され
る有機マグネシウムハライド、又は式：Ｒ² Ｌｉ（ここ
で、Ｒ² は、前記と同義である）で示される有機リチウ
ムで、EPO 501702に記載された方法を用いて製造するこ
とができる。

【０１５１】式（XXXIV ）の脱離原子又は脱離基Ｙは、
例えば、ハロゲン原子又は例えば有機スルホナート基、
例えば、ｐ−トルエンスルホナート又はトリフルオロメ
タンスルホナート基、又は硫酸アニオンのような、それ
から酸性水素原子を除去した後の、有機又は無機酸の残
基であってよい。好ましくは、Ｙは、ハロゲン原子又は
アリールスルホナート基、特には、塩素、臭素若しくは
ヨード原子又はｐ−トルエンスルホナート基である。こ
のようにして、式（XXXIV ）の化合物は、公知である
か、又は公知の方法により製造することができる。

【０１５２】式（XXXIII）のホスフィンオキシドと式
（XXXIV ）の化合物の反応は、Ｐ−Ｈ結合での置換反応
のための通常の条件下において、例えば第３級アミン、
アルカリ金属、一般的には、ナトリウム、アルカリ金属
の有機金属又はマグネシウム、一般的には、アルキルリ
チウム、水素化アルカリ金属、一般的には、水素化ナト
リウム、又は例えば、ＬｉＮ−〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ 〕₂
のようなアルカリ金属アミドなどの塩基を用いて行って
もよい。反応は、有機溶媒（一般的には、例えばジエチ
ルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテ
ル、例えばヘキサン若しくはトルエンなどの炭化水素又
はその混合物中において、−１００ないし１００℃、通
常は、−８０ないし４０℃の温度において行ってもよ
い。

【０１５３】式（XXXII ）（ここで、Ｒ⁸ は、水素又は
ヒドロキシであり、そしてＲ⁹ は、ヒドロキシ又はＢ¹
である）で示される化合物は、容易に入手できるサッカ
ライド類又はヌクレオシド類である。式（XXXII ）（こ
こで、Ｒ⁸ _aは、水素以外の基又はヒドロキシである）の
化合物は、公知の方法を用いて、化合物（ここで、Ｒ⁸ _a
は、ヒドロキシである）のハロゲン化、エーテル化、エ
ステル化又はシリル化反応により製造することができ
る。式（XXXII ）（ここで、Ｒ⁹ は、ヒドロキシ以外の
基又はＢ¹ の基である）の化合物は、公知の方法を用い
て、式（XXXII ）（ここで、Ｒ⁹ は、ヒドロキシであ
る）の化合物のハロゲン化、エーテル化又はエステル化
反応により製造することができる。

【０１５４】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は、一緒になってＣ₁−Ｃ₁₅ヒドロカルビ
リデンジオキシ基を表し、そしてＲ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及び
Ｒ⁶は、それぞれ水素である）で示される化合物は、式
（XXXVI ）：

【０１５５】

【化６０】

【０１５６】（式中、Ｒ⁷ は、水素又はＲ⁷ _aであり、そ
してＲ⁷ _a、Ｒ³²及びＲ³³は、前記と同義である）で示さ
れるオレフィンを、遊離基開始剤の存在下に、式（XXXI
II）のホスフィンオキシドと反応させて製造してもよ
い。適切な開始剤は、例えば、アゾビス（イソブチロニ
トリル）のようなアゾ化合物類、例えばベンゾイルペル
オキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド又は２，２−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペントキシ）プロパンなどのペ
ルオキシド類、例えばｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエー
ト又はｔｅｒｔ−ブチルペル−２−エチルヘキサノアー
トなどのペルエステル類、例えばジアセチルペルカーボ
ネート又はビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ
ル）ペルジカーボネートなどのペルカーボネート類、又
は過硫化カリウムのような過酸塩を含む。開始剤は、通
常、式（XXXIV ）のオレフィン化合物のモル当り、０．
１ないし１００モル％、好ましくは５ないし１５モル％
の量において用いられる。

【０１５７】オレフィン及びホスフィンオキシドにおけ
る反応は、溶媒を使用することなく行うことができる
が、しかし好ましくは有機溶媒、通常は、ベンゼン、ト
ルエン又はキシレンなどの芳香族炭化水素中で、行われ
る。３０ないし１００℃、好ましくは７０ないし９０℃
の温度において行ってもよい。

【０１５８】式（XXXVI ）のオレフィンは、式（XXXVI
I）：

【０１５９】

【化６１】

【０１６０】で示されている（これ自体は、Carbohyd.
Res.24(1972)194-5 中の化合物（ここで、Ｒ³²及びＲ³³
は、それぞれメチルである）のために記載された手順を
用いて製造しうる）化合物から製造してもよい。式（XX
XVII）の化合物は、式（XXXVII）又は（XXXVIII ）の化
合物と反応させてヒドロキシル基をエーテル化又はエス
テル化し、その生成物を、周囲温度において、８０％酢
酸と反応させて、式（XXXVIII ）：

【０１６１】

【化６２】

【０１６２】（式中、Ｒ⁷ _a、Ｒ³²及びＲ³³は、前記と同
義である）で示される化合物を生成させ、次いでそれ
を、塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライドと反
応させて、指示した両方のヒドロキシル基を、メタンス
ルホニルオキシ基で置換して製造してもよい。生成物
は、７０ないし９０℃において、メチルエチルケトン中
のヨウ化ナトリウムと反応し、式（XXXVI ）（ここで、
Ｒ⁷ は、Ｒ⁷ _aである）のオレフィンを与え、更にその生
成物は、周囲温度においてメタノール溶液中で、カリウ
ムカーボネートと反応し、式（XXXVI ）（ここで、Ｒ⁷
は、水素である）のオレフィンを与える。

【０１６３】式（XXXVI ）のオレフィンと式（XXXVIII
）のホスフィンオキシドとの反応生成物は、式（XXXIX
）：

【０１６４】

【化６３】

【０１６５】（式中、Ｒ⁷ は、水素又はＲ⁷ _aであり、そ
してＲ¹ _a、Ｒ² 、Ｒ⁷ _a、Ｒ³²及びＲ³³は、前記と同義で
ある）で示される化合物である。

【０１６６】式（XXVI）の化合物、例えば、式（XXXIX
）（ここで、Ｒ⁷ は、水素である）の化合物は、式：
Ｒ¹⁹Ｘ（ここで、Ｒ¹⁹は、前記と同義であり、そしてＸ
は、ハロゲン，通常は、塩素、臭素又はヨードである）
で示される化合物と反応させて、Ｒ⁷ がＲ¹⁹である化合
物に変換することができる。この反応は、公知のエステ
ル化手順を用いて、例えば、−３０ないし５０℃の温度
において、例えば、ハロゲン化ナトリウム又はアルキル
リチウムのような塩基の存在下において行うことができ
る。

【０１６７】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
そしてＲ⁸ 及びＲ⁹ は、それぞれヒドロキシである）の
化合物は、対応する、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ⁸
及びＲ⁹ は、一緒になって、ヒドロカルビリデンジオキ
シ基（例えば、式（XXXIX ）の化合物）を表す）を、例
えば、ヒドロカルビリデンジオキシ基のための加水分解
剤、例えば、酸性イオン交換樹脂を用いて反応させるこ
とにより製造してもよい。式（XXXIX ）の化合物が、こ
のように加水分解された場合には、その生成物は、式
（XXXX）：

【０１６８】

【化６４】

【０１６９】（式中、Ｒ⁷ は、水素又はＲ⁷ _aであり、そ
してＲ¹ _a、Ｒ² 及びＲ⁷ は、前記と同義である）で示さ
れる化合物である。加水分解は、水、と極性溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアルデヒド若しくはジクロロエタ
ン、又は例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシメタン若しくはジメトキシエタンなどの
エーテルとの混合物、通常は水中において行ってもよ
い。溶媒重量比は、１５：１ないし２５：１である。加
水分解は、４０ないし１００℃、通常は、６０ないし８
０℃の温度において行ってもよい。

【０１７０】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁸ は、−ＯＲ²⁰であり、そしてＲ⁹ は、−ＯＲ²¹であ
るか、又はＲ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰であり、そしてＲ⁹
は、−ＯＣＯＲ²¹であるか、或いはＲ⁸ は、−ＯＳＯ₂
Ｒであり、そしてＲ⁹ は、−ＯＳＯ₂ Ｒ²¹であり、そし
てＲ²⁰及びＲ²¹は、同一である）で示される化合物は、
公知のエステル化剤又はエーテル剤及び公知の手順を用
いて、対応する、式（Ｉ）（ここで、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は、
ヒドロキシである）の化合物を、エステル化又はエーテ
ル化することにより製造することができる。例えば、式
（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ⁷ は、−ＣＯ
Ｒ¹⁹であり、Ｒ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰であり、そしてＲ⁹
は、−ＯＣＯＲ²¹であり、そしてＲ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ
²¹は、同一である）で示される化合物は、式（Ｉ）（こ
こで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ⁷ は、水素であり、そし
てＲ⁸ 及びＲ⁹ は、それぞれヒドロキシである）の化合
物、例えば、式（XXXX）（ここで、Ｒ⁷ は、水素であ
る）の化合物を、式：Ｒ¹⁹ＣＯＯＨの酸又はその酸ハラ
イド若しくは無水物を用いてエステル化して製造しても
よい。エステル化は、式（XIII）の化合物のエステル化
のために前述した方法を用いて行うことができる。

【０１７１】別の例において、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹
は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ⁷ は、Ｒ¹⁹であり、Ｒ⁸ は、−ＯＣ
ＯＲ²⁰であり、そしてＲ⁹ は、−ＯＣＯＲ²¹であり、そ
してＲ²⁰及びＲ²¹は、同一である）で示される化合物
は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ⁷ は、
Ｒ¹⁹であり、そしてＲ⁸ 及びＲ⁹ は、それぞれヒドロキ
シである）で示される化合物、例えば、式（XXXX）（こ
こで、Ｒ⁷ は、Ｒ¹⁹である）で示される化合物を、式：
Ｒ²⁰ＣＯＯＨの酸又は酸ハライド若しくはその無水物を
用いて、例えば、式（XIII）の化合物のエステル化のた
めに前述した方法を用いて、エステル化することにより
製造することができる。

【０１７２】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁸ は、ヒドロキシであり、Ｒ⁹ は、−ＯＲ²¹（ここ
で、Ｒ²¹は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルである）である）で示
される化合物は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであ
り、そしてＲ⁸ 及びＲ⁹ は、一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅
ヒドロカルビリデンジオキシ基を表す）で示される化合
物、例えば、式（XXXIX ）の化合物を、式：Ｒ²¹ＯＨの
アルコール、例えば、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコール、水、及
び、酸、例えば酢酸、ギ酸若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸、又は例えば、塩酸若しくは硫酸など
の無機酸と共に反応させることにより製造してもよい。
酸は、ヒドロカルビリデンジオキシ基を含む化合物のモ
ル当たり０．００１ないし１モルの量において用いても
よい。反応は、３０ないし１５０℃、通常は７０ないし
９０℃において行ってもよい。生成物を、式：Ｒ²⁰ＣＯ
ＯＨの酸、又はその酸ハライド若しくは無水物を用いて
エステル化し、Ｒ⁸ が−ＯＣＯＲ²⁰である化合物を生成
させてもよい。

【０１７３】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁷ は、Ｒ⁷ _aであり、そしてＲ⁹ は、１価のヌクレオシ
ド塩基Ｂ¹ である）で示される化合物は、式（Ｉ）（こ
こで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ⁷ は、Ｒ⁷ _aであり、Ｒ⁸
は、−ＯＣＯＲ²⁰であり、そしてＲ⁹ は、−ＯＲ²¹又は
−ＯＣＯＲ²¹である）で示される化合物を、式：Ｂ¹Ｈ
（ここで、Ｂ¹ は、前記と同義である）で示される塩基
を用いて、グリコシル化して製造してもよい。グリコシ
ル化は、式（XII ）化合物のグリコシル化のために前述
した方法を用いて行うことができる。

【０１７４】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁵ は、水素であり、Ｒ⁶ は、Ｒ¹⁸である）で示される
化合物は、式（XXXXI ）：

【０１７５】

【化６５】

【０１７６】（式中、Ｒ¹ _a、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ _a、Ｒ⁷ _a、
Ｒ⁸ _a、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁸は、前記と同義である）で示される
化合物を、脱酸素化することにより製造してもよい。脱
酸素化は、前述の脱酸素化の手順を用いて行うことがで
きる。

【０１７７】式（XXXXI ）の化合物は、式（XXX ）の化
合物を、式（XXXXII）：

【０１７８】

【化６６】

【０１７９】（式中、Ｒ⁷ _a、Ｒ⁸ _a、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁸は、前
記と同義である）で示される化合物と、所望により、例
えばボロントリフロリド錯体のようなルイス酸の存在下
で、例えば、式（XXX ）及び（XXXI）の化合物の反応の
ために前述した条件下において、反応させることにより
得ることができる。

【０１８０】式（XXXXII）の化合物は、式（XXXXIII
）：

【０１８１】

【化６７】

【０１８２】（式中、Ｒ⁷ _a、Ｒ⁸ _a及びＲ⁹ は、前記と同
義である）で示されるアルデヒドを、式：Ｒ¹⁸Ｌｉ又は
Ｒ¹⁸ＭｇＹ（ここで、Ｒ¹⁸は、前記と同義であり、そし
てＹは、ハロゲン、通常は、塩素又は臭素である）の有
機金属化合物を用いて、−１２０ないし０℃（通常は−
１００ないし−６０℃）の温度において、通常は有機溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル
中で、反応させ、次いで得られたアルコールを、酸化、
例えば、Swern 酸化して製造してもよい。

【０１８３】式（XXXXIII ）のアルデヒドは、公知の方
法、例えば、ハロ酢酸、ジメチルスルホキシド及びジシ
クロヘキシルカルボジイミドで、Jones とMoffatのJ, A
mer.Chem.Soc.90,5337(1968)又はRanganatham らのJ.Or
g.Chem.39,2A/A(1974)の手順を用いて処理する方法を用
いて、対応する、５’−ヒドロキシメチル化合物を酸化
することにより得ることができる。５’−ヒドロキシメ
チル化合物は、容易に入手できるサッカライド類、又は
Ｒ⁹ がＢ¹ であるヌクレオシド類、又はその置換誘導体
である。

【０１８４】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
そしてＲ⁴ 及びＲ⁶ は、一緒になって、原子価結合を表
す）で示される化合物、すなはち、リン原子を式（Ｉ）
のフラノース環に連結する炭素原子が、エチレン二重結
合により結合されている化合物は、式（XXXXI ）（ここ
で、Ｒ⁴ _aは、水素である）の化合物をエステル化して、
指示したヒドロキシル基を、例えば、トリエチルアミン
のような塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライド
又はｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によ
り、脂肪族又は芳香族スルホニルエステル基に変換し、
次いで得られたスルホニルエステルを、強塩基、例え
ば、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド、又は非求核性塩基、例えば、１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン又は１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．Ｏ〕ｎｏｎ−５−エン）の存
在下に加熱し脱水反応させて所望の不飽和化合物を得る
ことができる。

【０１８５】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁵ は、−ＯＲ¹⁷であり、そしてＲ⁶ は、Ｒ¹⁸である）
で示される化合物は、式（XXXXI ）の化合物のヒドロキ
シル基を、式：Ｒ¹⁷Ｙ（ここで、Ｒ¹⁷は、前記と同義で
あり、Ｙはハロゲン、通常は、フッ素又はヨードであ
る）で示されるハロゲン化合物と反応させることによ
り、エステル化して製造してもよい。通常、反応は有機
溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン中において、塩
基、例えば、水素化ナトリウム又は例えば １，８−ジ
アゾビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エンのよう
な立体障害アミンの存在下に行われる。

【０１８６】同様のエステル化手順を用いて、式（XXXX
IV）：

【０１８７】

【化６８】

【０１８８】（ここで、Ｒ¹ _a、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ _a、
Ｒ⁷ _a、Ｒ⁸ _a及びＲ⁹ は、前記と同義である）で示される
化合物を、式（Ｉ）（ここで、Ｒ⁵ は、−ＯＲ¹⁷であ
り、そしてＲ ⁶ は、水素である）の化合物に変換しても
よい。

【０１８９】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁵ は、ハロゲンであり、そしてＲ⁶ は、水素又はＲ¹⁸
である）で示される化合物は、式（XXXXIV）又は（XXXX
I ）のそれぞれの化合物を、例えば、−１００ないし−
３０℃ の温度において、所望によりピリジン存在下
に、有機溶媒、例えばメチレンクロリド中で、ジエチル
アミノサルファートリフロリドと反応させる、求核置換
反応により得ることができる。

【０１９０】式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、
Ｒ⁵ は、−ＯＣＯＲ¹⁷であり、そしてＲ⁶ は、水素又は
Ｒ¹⁸である）の化合物は、式（XXXXIV）又は（XXXXI ）
の化合物を、それぞれ、式：Ｒ¹⁷ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ
¹⁷は、前記と同義である）の酸又はその酸ハライド若し
くは無水物と反応させて、ヒドロキシル基をエステル化
して製造してもよい。反応は、通常のエステル化手順を
用いて行ってもよく、例えば、酸クロライド又は無水物
が用いられる場合には、エステル化は、−７０ないし３
０℃、好ましくは−５ないし２０℃の温度において、例
えばメチレンクロリド、トルエン又はエチルアセテート
のような有機溶媒中、例えばピリジンのような有機塩基
の存在下に行われる。

【０１９１】式（XXXXIV）の化合物は、式（XXXXIII ）
のアルデヒドを、式（XXX ）の化合物と反応させて製造
することができる。反応は、通常−１００ないし０℃、
好ましく−７０ないし−８０℃の温度において、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル又はトルエンなどの有機溶媒中
で、所望により、例えばボロントリフロリド錯体の存在
下で行われる。

【０１９２】式（XII ）、式（XIII）、式（XIV ）、式
（XVI ）、式（XVII）、式（XVIIA）、式（XVIII ）、
式（XIX ）、式（XX）、式（XXI ）、式（XXII）、式
（XXIII ）、式（XXVI）、式（XXXIX ）、式（XXXX）、
式（XXXXI ）及び式（XXXXIV）（これらは、前記と同義
である）の化合物は、本発明の別の好ましい化合物の群
を形成する。

【０１９３】式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体又
はそれらの中間体の混合物が得られた場合には、これら
は、公知の方法、例えば、分別蒸留、結晶又はクロマト
グラフィにより分離することができる。

【０１９４】また本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹
は、式（II）（ここで、Ｒ⁹ は、Ｂ¹であり、そしてＲ
¹⁴は、Ｂ² である）の基である）で示される化合物、す
なわち式（VII ）で示される化合物のジヌクレオチド類
似体から誘導体された単位の少なくとも一個を有するオ
リゴヌクレオチド、及びそのようなオリゴヌクレオチド
の製造における式（VII ）のジヌクレオチド類似体の用
途を提供する。そのようなオリゴヌクレオチドは、式
（VII ）、好ましくは式（VIII）のジヌクレオチド類似
体の同一又は異なるジヌクレオチド類似体から誘導した
単位のみを含むか、又は式（VII ）のジヌクレオチドか
ら誘導した少なくとも一個の単位及び他の天然又は合成
ヌクレオシドから誘導した少なくとも一個の別の単位を
含んでもよい。通常、オリゴヌクレオチドは、２ないし
２００個のヌクレオシド誘導単位を含む。好ましいオリ
ゴヌクレオチドは、２ないし１００個、より好ましくは
２ないし５０個、特に好ましくは２ないし３０個のその
ような単位を含む。好ましくは、オリゴヌクレオチド
は、式（VII ）の同一又は異なるジヌクレオチド類似体
の単位と、Ｄ−リボース又は２−デオキシリボースから
誘導した天然又は合成のヌクレオシド単位を、一緒に含
む。

【０１９５】更に、本発明は、式（XXXXV ）：

【０１９６】

【化６９】

【０１９７】（式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、同一又は異なる
天然又は合成ヌクレオシドの残基であり、そして、残
基：Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも一個は、式（VII ）のジ
ヌクレオチド類似体から誘導され、そして式（XXXXV
I）：

【０１９８】

【化７０】

【０１９９】（式中、Ｌは、ヌクレオシド架橋基であ
り、そしてｎは、０ないし２００、好ましくは０ないし
１００、最も好ましくは０ないし５０、特には０ないし
３０の数である）で示される基を有する）で示されるオ
リゴヌクレオチドを提供する。好ましい架橋基Ｌは、天
然のオリゴヌクレオチド架橋基：−Ｐ（Ｏ）Ｏ^- −であ
る。更なる架橋基の例は、−Ｐ（Ｏ）Ｓ^- −、−Ｐ
（Ｓ）Ｓ^- −、−Ｐ（Ｏ）Ｒ³⁵−、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ³⁶Ｒ
³⁷−又は−ＣＨ₂ −（ここで、Ｒ³⁵は、水素又はＣ₁ −
Ｃ₆ アルキルであり、そしてＲ³⁶及びＲ³⁷は、独立して
水素又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルである）である。

【０２００】式（VII ）の、一つ以上のジヌクレオチド
から誘導された残基は、末端にか、又はヌクレオチド配
列中に結合することでき、それにより数個、例えば、式
（VII ）の一つ以上のジヌクレオチドから誘導した２な
いし５個の残基は、天然又は合成のヌクレオシドの残基
の間に結合することができるか、又はヌクレオチド配列
において、この分布の混合形態であることができる。４
ないし３０個のヌクレオシド単位が存在することが好ま
しく、そのうちの好ましくは１ないし１２単位、特には
１ないし６単位、そして特には１ないし４単位の式（VI
I ）のジヌクレオチド類似体から誘導した残基である。

【０２０１】特に好ましい実施態様は、式（XXXXV ）
（ここで、ｎは、２ないし５０、好ましくは２ないし３
０であり、Ｌは、 基：−Ｐ（Ｏ）Ｏ^- であり、Ｕ、Ｖ
及びＷは、同一又は異る天然ヌクレオシド残基であり、
Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも一つは、式（XXXXVI）の残基
であり、そしてＢ¹ 及びＢ² は、天然のヌクレオシド塩
基である）で示されるオリゴヌクレオチドである。天然
ヌクレオシドは、例えばアデノシン、シトシン、グアニ
ン、ウリジン、２−アミノアデノシン、５−メチルシト
シン、２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシシト
シン、２’−デオキシグアニン又はチミジンであってよ
い。式（XXXXV ）の残基は、末端で結合するか、又はヌ
クレオチド配列中で結合することができ、それにより数
個、例えば式（XXXXV ）の同一又は異なる残基の２ない
し５個の残基が互いに続くか、又は式（XXXXV ）の同一
若しくは異なる残基は、天然ヌクレオチドの残基の間に
結合することができるか、又はこれらの分布の混合型が
ヌクレオチド配列に存在することができる。

【０２０２】式（XXXXV ）のオリゴヌクレオチドの別の
特に好ましい実施態様において、Ｕ、Ｖ及びＷは、式
（XXXXVI）（ここで、Ｂ¹ 及びＢ² は、天然ヌクレオシ
ド塩基の基である）で示される同一又は異なる残基であ
る。この実施態様において、ｎは、好ましくは、２ない
し２０、特には１ないし１２、より特には１ないし６、
そして最も特には１ないし４である。

【０２０３】本発明のオリゴヌクレオチドの製造は、公
知の方法を用いて行うことができ、必要ならば、商業的
に入手できる自動核酸合成装置を用いることができる。
架橋基：−Ｐ（Ｏ）Ｏ^- −の場合には、例えば、リン酸
トリエステル法、亜リン酸トリエステル法又はＨ−ホス
ホナート法が用いられ、それらの全ては、当業者には公
知である。オリゴヌクレオチド及び類似体について、多
くの適切な手順が記載されている：F.EcksteinによるPr
actical Appreach(Oxford Unversity Press,1991。

【０２０４】代表的な手順において、式（VII ）（ここ
で、Ｒ⁷ 及びＲ¹⁰は、それぞれ水素、すなはち、ここ
で、３’及び５’のヒドロキシルは遊離である）のジヌ
クレオチド類似体を、塩基の存在下に、例えば、WO/92/
20823 の実施例（３）に記載された手順を用い、４，
４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリドと反応さ
せ、式（VII ）（ここで、Ｒ¹⁰は、ジメトキシトリチル
基である）のジヌクレオチド類似体を生成させ、次いで
それを、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ライソプロピルホスホルジアミジアミダイトと反応させ
て、３’−ヒドロキシルを、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルホスホルアミジルオキシ基に置換し、
そしてそれにより、３’位でのカップリングのために、
ジヌクレオチド類似体を活性化する。同じようにして得
られた活性化されたジヌクレオチド類似体を、例えばＧ
ＰＧ−固体支持体及び標準の核酸合成装置、例えば、Bi
osystems 380OB及び394 及びMiltigen/Biosearch 7500
及び8800s を用いて、あらゆる所望の配列中に挿入する
ことができる。

【０２０５】本発明のジヌクレオチド類似体及びそれか
ら誘導したオリゴヌクレオチド導入単位は、治療、例え
ばタンパク質により調節される疾患に罹患したヒト又は
他動物の治療、又は例えばインフルエンザ、ヘルペス及
びＨＩＶのようなウィルスの治療に用いられる。特にＲ
⁹ が、１価のヌクレオシド塩基Ｂ² であるそのような本
発明の他の化合物は、ウィルスの治療において用いるこ
とができる。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、特
には本発明のジヌクレオチド類似体又はそれから誘導し
た単位の少なくとも１個を導入したオリゴヌクレオチド
を、有効成分として含む薬学的組成物を提供する。最大
投与量は及び投与計画は、当業者により容易に決定する
ことができる。重量約７０ｋｇの哺乳動物に投与する場
合、例えば１日当り０．０１ないし１０００ｍｇの投与
量が可能である。一般的に本発明の治療剤を内服的、例
えば径口、吸入、血管内又は筋肉内に投与することが好
ましい。他の投与法、例えば径皮的、局所的又は病巣内
（intra-lesional）法、及び坐薬への含浸による方法も
又有効である。ある治療方法においては、薬学的に許容
しうる担体と共に用いることも好ましい。

【０２０６】本発明のオリゴヌクレオチドは、ヌクレア
ーゼによる崩壊に対し驚くほど高い安定性を有する。相
補的な核酸ストランドとの非常に優れたペアリング、特
にＲＮＡ型とのペアリングが観察された。従って、本発
明のオリゴヌクレオチドは、特にアンチセンス、すなは
ち、核酸上の適切な相補的ヌクレオチド配列に結合する
ために、望ましくないタンパク質の発現を阻止するため
に適切である（EP 0266099,WO 87/07300及びWO89/08146
を参照) 。それらは、感染及び疾患、例えば、核酸段階
で、生物学的に活性であるタンパク質の発現（例えば、
腫瘍遺伝子）の阻止に適用することができる。又、本発
明のオリゴヌクレオチドは、診断剤としても適してお
り、そしてウィルス感染の検出、又は単独若しくは二重
ストランド核酸段階での選択的相互作用により遺伝子に
関連した疾患の検出のための遺伝子プローブとして用い
ることができる。特に、ヌクレアーゼに対する増大した
安定性のために、診断的用途は、生体外のみならず、生
体内、例えば、組織標本、血液結漿及び血液血清におい
ても可能である。この種の用途の可能性は、例えばWO91
/06556に記載されている。

【０２０７】本発明の、薬学的に活性なモノヌクレオチ
ド、ジヌクレオチド及びオリゴヌクレオチドは、内服的
投与製剤又は注入溶液の形態であることができる。この
種の溶液は、好ましくは等張水溶液又は懸濁液であり、
それは使用前に調製することができ、例えば、連結乾燥
製剤の場合には、それ自体に又は担体、例えば、マンニ
トールと共に、活性物質を含む。この薬学的製剤は、殺
菌されることができ、及び／又は賦形剤、例えば、保存
剤、安定剤、湿潤及び／又は乳化剤、溶解剤、浸透圧又
は緩衝調整のための塩を含むことができる。この薬学的
製剤は、所望ならば、更なる薬学的に活性な物質、例え
ば抗生物質を含むことができ、それらはそれ自体公知の
方法、例えば、通常の溶解又は凍結乾燥法により、調製
することができ、それらは、約０．１ないし９０％、特
には約０．５ないし約３０％、例えば１ないし５％の活
性物質（類）を含むことができる。

【０２０８】

【実施例】本発明を、下記実施例により説明する。

【０２０９】例中に用いた化合物Ｘの製造方法は、以下
に示した：

【０２１０】Carbohyd.Res.24(1972)192に従って製造し
た、１，２，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｎ−
Ｄ−アロフラノース（式（XXXVII）のジアセトナイド）
（５５．７２g 、０．２１４M ）、酢酸無水物（１００
ml）及びピリジン（５０ml）の混合物を、室温で３時間
攪拌した。この溶液を蒸留し、次いでメタノールと共に
３回共沸蒸留し、過剰の酢酸無水物及びピリジンを除去
した。残渣をジクロロメタン（２００ml）に溶解し、水
で数回洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄ で乾燥した。蒸留によ
り、化合物Ａを、白色固体として得た。

【０２１１】融点：75℃,[α]_D ²⁵+109.4° c,1.03CHC
l₃。実測値:C55.5,H 7.30;計算値:C₁₄H_{2 2}O₇,55.6,H,7.3
0%。

【０２１２】下記式：

【化７１】

【０２１３】で示される化合物Ａ（６５g ０．２１５M
）を、８０％酢酸（２５０ml）に溶解し、６０時間放
置した。酢酸を、蒸留により除去し、メタノールと共に
共沸蒸留し、黄色油状物を得た。この油状物を、シリカ
クロマトグラフィ（シリカ：７５０g 、溶離液：酢酸エ
チル）に付して化合物Ｂを、無色油状物として得た。

【０２１４】[ α]_D ²⁰+125.2° c,1.15CHCl₃; 実測値:C
50.1,H7.0;計算値:C₁₁H₁₈O₇C50.4,H6.9%。

【０２１５】下記式：

【化７２】

【０２１６】で示される化合物Ｂ（４５．９g 、０．１
７５M ）をピリジン（１８０ml）中に溶解し、アルゴン
下に５℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（６
０．１g、０．５２５M ）を１時間かけて加えた。温度
を、室温まで上昇させ、混合物を更に、２．５時間（薄
層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応の完了が観察され
るまで）攪拌した。クロロホルム（２００ml）及び塩酸
（２N 、３００ml）を加え、そして混合物を５分間攪拌
した。有機層を、分離し、ＮａＨＣＯ₃ （２５０ml）、
次いで塩水（２５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し
た。溶媒を留去して得た黄色油状物（７０g ）を、フラ
シュクロマトグラフィ（溶離液：エーテル）に付し化合
物Ｃを得た。

【０２１７】融点:84 −5 ℃, [ α]_D ²⁵+109.6° c,0.7
5;実測値:C37.3,H5.3;計算値:C₁₃H₂₂O₁₁S₂,C37.3,H5.3
%。

【０２１８】下記式：

【化７３】

【０２１９】で示される化合物Ｃ（６５g 、０．１５M
）及びヨウ化ナトリウム（９４g 、０．６２M ）の
（ブタン−２−オン（１．５l ）中の混合物を、５時間
還流した。更にヨウ化ナトリウムを加え、加熱を３時間
持続した。溶媒を除去し、暗褐色の残渣を、クロロホル
ムと水に分配した。チオ硫酸ナトリウムを、滴下によ
り、溶液が無色を呈するまで加えた。クロロホルム抽出
液を分離し、ＮａＨＣＯ₃ 次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄ を用いて乾燥した。溶媒を留去して得た淡黄色油状
物を（３５g 、１００％）を、シリカクロマトグラフィ
（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル、２：１）により精製
し、化合物Ｄを得た。測定用の標本は、クーゲルロール
蒸留（１００℃／０．１mmHg）により得た。

【０２２０】[ α]_D ²⁵+107.5° c,1.13CHCl₃; 実測値:C
58.0,H7.0;計算値:C₁₁H₁₆O₅:C57.9,H7,1% 。

【０２２１】下記式：

【化７４】

【０２２２】で示される化合物Ｄ（２２．７g 、０．１
６５M ）をメタノール（１００ml）に溶解し、水（１０
０ml）中の炭酸カリウム（２２．７g 、０．１６５M ）
に加えた。１５分後に、反応が終了した（ＴＬＣ）。液
量を、５０mlまで減じ、更に水と共沸蒸留した後に、残
渣をクロロホルム（３×１ml）で洗浄した。クロロホル
ム抽出液を、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ を用いて
乾燥した。溶媒を留去して化合物Ｘを白色固体として得
た。

【０２２３】

【化７５】

【０２２４】融点:67.5 −68℃, [ α]_D ²⁵+38.2 ° c,
0.95CHCl₃;実測値:C57.8,H8,0;計算値:C₉H₁₄O₄,C58.05,
H7.6% 。

【０２２５】下記式：

【化７６】

【０２２６】で示される化合物Ｙは、以下のとおりに製
造した：

【０２２７】アルゴン下、−７０℃において、乾燥した
テトラヒドロフラン（５ml）中の、臭化メチルトリフェ
ニルホスホニウム（８２．５g 、０．２３１mol ）の懸
濁液を、ｎ−ブチルリチウム（１．６M ヘキサン中、１
４４ml、０．２３１mol ）を１０分間かけて加えた。混
合物を１５℃まで温めた（この間に、橙色溶液が形成さ
れる）。この混合物を、再び−７０℃まで冷却し、更に
ｎ−ブチルリチウム（６ml）を加え、更に１５分の後
に、反応温度を−６０ないし−７０℃に保ちながら、乾
燥したテトラヒドロフラン（１００ml）中の、H.S.Mosh
er. によるJ.Org.Chem.1986,51,2702 の記述のように製
造された５−Ｏ−ベンゾイル−１，２−ジ−Ｏ−アセト
ナイド−３−ケトキシロース（５０．０g 、０．１７１
mol ）の溶液を、５回に分けて３５分間かけて加えた。
混合物を、−７０℃で２時間放置し、次いで１．５時間
かけて１０℃まで温め、３時間同温度に保った。酢酸
（３．５ml）を加え、次いでヘキサン（５００ml）を加
えた。得られた沈殿物を、濾過により分離し、溶液をシ
リカゲルパット（約：２cm厚）中を通過させた。生成物
を、シリカ−フラシュカラムクロマトグラフィ(Merck,A
rt15111,10cm, Φ5cmL；溶離液：ヘキサン次いでヘキサ
ン：エーテル混合溶離液（３：１））により精製し、化
合物Ｙを、無色固体として得た。

【０２２８】融点:61 −62℃; δH(CDCl₃)8.10(2H,d,Ph
-H),7.55(1H,t,Ph-H),7.41(2H,t,Ph-H),5.95(1H,d,H-1
),5.50),(1H,s,C=CH),5.35(1H,s,C=CH)5.10(1H,m,H=
4),4.96(1H,d,H-2),4.55(1H,dd,H-5),4.40(1H,dd,H-5),
1.55(3H,s,CH3),1.40(3H,s,CH3)ppm 。δC(CDCl₃)166.2
(COPh),145.6,133.1,129.6,128.3,112.7,112.6,104.5,8
1.6,77.3,65.6,27.3,27.0ppm。実測値:C66.5H6.4%;計算
値C₁₆H₁₅O₅,C66.25,H6.25%。

【０２２９】下記式：

【化７７】

【０２３０】で示される化合物Ｚを、以下のとおりに製
造した。

【０２３１】−５℃において、トリエチルオルトアセテ
ート（１８ml、９７mmol）を、攪拌した、ジクロロメタ
ン（１０ml）中の、メチルフェニルホスフィンオキシド
（６．８g 、４９mmol）の溶液に加えた。反応混合物
を、２０℃まで温め、６時間放置した。揮発性物質を留
去し、粗製の混合物を、シリカゲル−乾燥フラシュクロ
マトグラフィにより素早く精製した。生成物（化合物
Ｚ）を、油状物として得た。沸点:160−170 ℃（15mmH
g）。

【０２３２】³¹Pnmr(162MHz,CDCl₃)δS39.3ppm。M/ZC.
I.(NH₃)257(MH⁺)。

【０２３３】例中で用いた式（IX）のアルデヒドをWO 9
2/2O823 の記載と同様に製造した。

【０２３４】例中で用いられるジメチル（１，１−ジエ
トキシエチル）ホスフィンオキシドを、以下のとおりに
製造した：

【０２３５】アルゴン雰囲気下、−７８℃において、ト
ルエン中の、カリウムビス（トリメチルシリール）アミ
ド（６８８ml、０．５２１mol ）の溶液を、ＴＨＦ（９
００ml）中の、EP0501702 の記載と同様に製造したメチ
ル（１，１−ジエトキシエチル）ホスフィンオキシド
（８９．３g 、０．５mol ）の溶液に１５分間かけて加
えた。−７８℃において１時間攪拌した後に、メチルア
イオダイド（３４ml、０．５５mol ）を、５分間かけて
加え、−７８℃において１時間攪拌し続けた。次いで、
反応を、ＮａＨ₂ ＰＯ₃ （１％、４５０ml）を加えるこ
とにより停止し、室温までゆっくりと温めた。濃縮によ
り得られた懸濁液を、ジクロロメタン（６００ml）に加
えた。有機層を分離し、ＮａＨ₂ ＰＯ₃ （１％、５ml）
次いで水（５００ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄ で乾燥
し、濃縮し、フラシュ真空シリカカラムクロマトグラフ
ィ（クロロホルム−エタノール（４０：１））により精
製し、得られた透明油状物を、蒸留し、ジメチル（１、
１−ジエトキシエチル）ホスフィンオキシドを得た。

【０２３６】沸点:100℃（0.05mmHg);実測値:C49.1,H1
0.2,P16.0%;計算値C₈H₁₉O₃P,C49.5,H9.5,P15.5%。³¹Pnm
r(¹H デカップリング) (CDCl₃,36MHz) : δ48.3ppm。

【０２３７】実施例１：下記式：

【化７８】

【０２３８】で示される化合物（１）の製造方法を以下
に示した。

【０２３９】化合物Ｘ（０．３ｇ、０．００１６M ）
を、８０℃において、トルエン（１ml）中の、シクロヘ
キシルジエトキシメチルホスフィンオキシド（０．４g
、０．００１７M ）及びｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキ
シルペルジカーボネート（０．２g 、０．０００６M ）
の溶液に加えた。この混合物を６時間、反応が完了する
まで（³¹Pnmrにより監視した）攪拌し、冷却し、そして
シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：クロロホルム中の
５％メタノール）により精製し、化合物（１）を得た
（０．４g 、５８％）。

【０２４０】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ49ppm 。

【０２４１】実施例２：下記式：

【化７９】

【０２４２】で示される化合物（２）の製造方法を以下
に示した。

【０２４３】０℃（氷浴）において、化合物Ｘ（５．３
５g 、０．０２９M ）を、トルエン（４ml）中のジエト
キシメチルホスフィンオキシド（４g 、０．０２４M ）
及びｔ−ブチルシクロヘキシルペルジカーボネート
（０．８１g 、０．００２２M ）の溶液に、滴下により
加えた。冷却浴を除去し、溶液を８０℃まで加温し、そ
してアルゴン下に４時間攪拌した。反応完了時（³¹Pnmr
及び薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）監視した）におい
て、ジクロロメタン（５０ml）及び水（５０ml）を加え
た。有機層を分離し、更に水（５０ml）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去して得た粘性油状物を、
シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中
の、６％メタノール）で精製し、粘性油状物として化合
物（２）を得た。

【０２４４】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz)δ47.85ppm。

【０２４５】実施例３：下記式：

【化８０】

【０２４６】で示される化合物（３）の製造方法を以下
に示した。

【０２４７】水中の、Ｄｏｗｅｘ５０ｗ×２（１００）
イオン交換樹脂（Ｈ⁺ 型）スラリー（３０ml）を、ジメ
トキシエタン（２０ml）中の化合物（２）（２．Ｏ２g
、０．００５７M ）に加えた。混合物を７０℃まで５
時間かけて温め、次いで冷却した。Ｄｏｗｅｘを濾過に
より除去し、そして溶媒を留去して得た黄色油状物を、
シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中
の、１４％メタノール）により精製し、粘性油状物とし
て化合物（３）を得た。

【０２４８】実測値:C46.0;H7.8;計算値C₁₂H₂₅O₇P, C4
6.15;H8.07%。³¹Pnmr(CD₃OD,162MHz):δ54.87,55.13pp
m。

【０２４９】実施例４：下記式：

【化８１】

【０２５０】で示される化合物（４）の製造方法を以下
に示した。

【０２５１】室温において、酢酸無水物（４ml）の溶液
を、ピリジン（８ml）中の、化合物（３）（２．１６g
、０．００６９M ）の溶液に、滴下により加えた。こ
の反応混合物を、室温において１８時間攪拌した。過剰
の酢酸無水物及びピリジンを、蒸留により除去した。残
渣油状物を、ジクロロメタン中に溶解し、希塩酸次いで
水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を留去して
得た黄色油状物を、シリカ−クロマトグラフィ（溶離
液：エチルアセテート中の７％メタノール）に付し、化
合物（４）を得た。

【０２５２】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ47.33ppm。

【０２５３】実施例５：下記式：

【化８２】

【０２５４】で示される化合物（５）の製造方法を以下
に示した。

【０２５５】テトラヒドロフラン（４０ml）中の化合物
（２）の溶液を、５℃に保ったテトラヒドロフラン（４
０ml）中の水素化ナトリウム（０．３４g 、０．０１４
M ）の懸濁液に、滴下により加えた。冷却浴を除去し、
溶液を室温において６０分間攪拌した。次いで溶液を、
５℃まで再び冷却し、ベンジルブロミド（１．６g 、
０．００９４M ）を加えた。冷却浴を除去し、溶液を室
温において３時間攪拌した。無機塩類を濾過により除去
し、溶媒を留去して得た油状物を、シリカ−クロマトグ
ラフィ（溶離液：ジクロロメタン中の６％メタノール）
に付して、化合物（５）を得た。

【０２５６】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ46.16ppm。

【０２５７】実施例６：下記式：

【化８３】

【０２５８】で示される化合物（６）の製造方法を以下
に示した。

【０２５９】水中のＤｏｗｅｘ５０ｗ×２（１００）イ
オン交換樹脂（Ｈ⁺ 型）のスラリー（２５ml）を、ジメ
トキシエタン（２５ml）中の、化合物（５）（２．３５
g 、０．００５３M ）に加えた。混合物を７０℃まで３
時間かけて温めた（反応は、ＴＬＣにより監視した）。
Ｄｏｗｅｘを、濾過により除去し、溶媒を留去して得た
黄色油状物を、シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジ
クロロメタン中の８％メタノール）に付して、化合物
（６）を得た。

【０２６０】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ47.81 及び49.0
4PPm。

【０２６１】実施例７：下記式：

【化８４】

【０２６２】で示される化合物（７）の製造方法を以下
に示した。

【０２６３】室温において、酢酸無水物（１ml）を、ピ
リジン（２ml）中の、化合物（６）（０．９９g 、０．
００２５M ）の溶液に加えた。この混合物を、室温にお
いて１８時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ml）を加
え、溶液を、希塩酸及び水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄
上で乾燥した。溶媒を留去して得た黄色油状物を、シリ
カ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中の、
３％メタノール）に付し、化合物（７）を得た。

【０２６４】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ46.07,46.15pp
m。

【０２６５】実施例８：下記式：

【化８５】

【０２６６】で示される化合物（８）の製造方法を以下
に示した。

【０２６７】アルゴン下、０℃において、トルエン（４
ml）中の、１，１−ジエトキシエチルメチルホスフィン
オキシドを（５．８１g 、０．０３２M ）を、化合物Ｘ
（４g 、０．０２２M ）及びｔ−ブチルシクロヘキシル
ペルジカーボネート（０．８g 、０．００２２M ）の溶
液に滴下により加えた。冷却浴を除去し、溶液を８０℃
まで４時間かけて温めた。反応完了時（³¹Pnmr及びＴＬ
Ｃにより監視した）において、溶媒を留去して黄色油状
物を得た。この油状物を、シリカ−クロマトグラフィ
（溶離液：ジクロロメタン中の６％メタノール）に付し
て、化合物（８）を得た。

【０２６８】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz)：δ52.20,52.48pp
m。

【０２６９】実施例９：下記式：

【化８６】

【０２７０】で示される化合物（９）の製造方法を以下
に示した。

【０２７１】テトラヒドロフラン（４０ml）中の化合物
（８）（３．３９g 、０．００９３M ）を、アルゴン
下、５℃に保ったテトラヒドロフラン（４０ml）中の、
水素化ナトリウム（０．２２g 、０．００９３M ）の懸
濁液に滴下により加えた。冷却浴を除去し、溶液を、６
０分間室温において攪拌した。次いで溶液を、５℃まで
再び冷却し、そしてベンジルブロミド（１．７４g 、
０．０１M ）を滴下により加えた。冷却浴を除去し、溶
液を室温において３時間攪拌した。反応完了時（ＴＬＣ
で監視した）において、無機塩類を濾過により除去し
た。濾過液から溶媒を留去して得た油状物を、シリカ−
クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中の、５％
メタノール）に付して、化合物（９）を得た。

【０２７２】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ50.49,50.63pp
m。M/Z C.I.(NH₃)457(MH⁺)。

【０２７３】実施例１０：下記式：

【化８７】

【０２７４】で示される化合物（１０）の製造方法を以
下に示した。

【０２７５】６０％酢酸溶液（１０ml）中の、化合物
（９）（１g 、０．００２２mol ）の溶液を、２時間か
けて７０℃まで温めた。反応完了時（³¹Pnmrで監視し
た）において、溶媒を留去して得た油状物を、シリカ−
クロマトグラフィ（溶離液ジクロロメタン中の、６％メ
タノール）に付して、化合物（１０）を得た。

【０２７６】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ27.98,28.45pp
m。JPH=462Hz。M/ZC.I.(NH₃)341(MH⁺)。

【０２７７】実施例１１：下記式：

【化８８】

【０２７８】で示される化合物（１１）の製造方法を以
下に示した。

【０２７９】アルゴン下、０℃において、トルエン（１
ml）中の、化合物（１０）（０．５g 、０．００１５M
）を、化合物Ｙ（０．２８ｇ， ０．０００９６M ）
及びｔ−ブチルシクロヘキシルペルジカーボネート
（０．０４g 、０．１M ）に加えた。冷却浴を除去し、
溶液を８０℃まで合計で７時間かけて温めた（反応の進
行は、³¹Pnmr及びＴＬＣにより監視し、６０分毎／７時
間の間隔で、ｔ−ブチルシクロヘキシルペルジカーボネ
ート反応開始剤を加えた）。得られた溶液から溶媒を留
去して得た油状物を、シリカ−クロマトグラフィ（溶離
液：クロロホルム中の、２％メタノール）に付し、ジア
ステレオ異性体の混合物として化合物（１１）を得た。

【０２８０】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ43.99,δ44.63
。M/Z C.I.(NH₃) 631(MH⁺)。

【０２８１】実施例１２：下記式：

【化８９】

【０２８２】で示される化合物（１２）の化合物（１
１）からの製造方法を以下に示した。

【０２８３】１，４−ジオキサン（０．７ml）中の、化
合物（１１）（０．１g 、０．１６mmol）、トリフルオ
ロ酢酸（０．７ml）及び水（０．７ml）の溶液を、室温
において８時間攪拌した。次いで溶液から溶媒を蒸留
し、そしてトルエンと共に３回共沸蒸留した。残渣油状
物に、ピリジン（０．６４ml）及び酢酸無水物（０．３
ml）を加えた。混合物を、室温において１時間攪拌し、
そして４℃において１８時間放置した。溶媒を留去して
得た油状物を、シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ク
ロロホルム中の６％メタノール）に付し、化合物（１
２）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。

【０２８４】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz)：δ43.24,43.47,4
4.55,44.89 PPm 。

【０２８５】実施例１３：下記式：

【化９０】

【０２８６】で示される化合物（１３）の製造方法を以
下に示した。

【０２８７】メタノール：水（２５ml：３ml）中の、化
合物（９）（４６．４g 、０．０１５M ）及びｐ−トル
エンスルホン酸（０．９g 、０．００４７M ）の溶液
を、還流下に４時間加熱した。反応完了時（ＴＬＣで監
視した）において、溶媒を留去して得たゴム状物質を、
シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中
の５％メタノール）に付し、化合物（１３）を得た。

【０２８８】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ27.98,28.50 。
J_PH461Hz。M/Z C.l.(NH₃)315(MH⁺) 。

【０２８９】実施例１４：下記式：

【化９１】

【０２９０】で示される化合物（１４）の製造方法を以
下に示した。

【０２９１】トルエン（２ml）中の、化合物（１３）
（１．０４g 、０．００３３M ）、化合物Ｙ（１．２４
g 、０．００４３M ）及びｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキ
シルペルジカーボネート（０．２ｇ、０．０００５M ）
の溶液を、８０℃において合計で１６時間加熱した（反
応は、³¹Pnmrで監視し、更に、反応開始剤を６０分毎に
加えた）。得られた混合物を、ジクロロメタン（５０m
l）中に溶解し、そして溶液を水（５０ml）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去して得た油状物を、
シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中
の１％メタノール）に付し、化合物（１４）を得た。

【０２９２】³¹Pnmr(CDCl₃,162 MHz) ：δ44.46,45.08
。

【０２９３】実施例１５：下記式：

【化９２】

【０２９４】で示される化合物（（１２）の化合物（１
４）からの製造方法を以下に示した。

【０２９５】水中のＤｏｗｅｘ５０ｗ×２（１００）イ
オン交換樹脂（Ｈ⁺ 型）のスラリー（２ml）を、ジクロ
ロメタン（０．００５ml）中の、化合物（１４）（８５
ｍg、０．１４mmol）に加え、そして混合物を、７０℃
において３時間加温した。得られた溶液を冷却し、Ｄｏ
ｗｅｘを濾過により除去し、濾過液から溶媒を留去して
得た残渣油状物を、ピリジン（０．５７ｍ１）中に取
り、次いで酢酸無水物（０．２７ml）を加えた。この溶
液を、室温において１８時間攪拌し、次いで溶媒を蒸留
により留去し、次いでトルエンと共に共沸蒸留した。得
られた油状物を、シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：
エチルアセテート中の５％メタノール）に付し、化合物
（１２）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。

【０２９６】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ43.24,43.47,4
4.55 及び44.89PPm。

【０２９７】実施例１６：下記式：

【化９３】

【０２９８】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（１５）の製造方法を以下に示した。

【０２９９】アルゴン下、ジクロロメタン（１ml）中
の、チミン（０．０２g 、０．１７mmol）及びＮ，Ｏ−
ビス−トリメチルシリールアセトアミド（０．０７g 、
０．３３mmol）の混合物を、８０℃において透明溶液が
得られるまで加熱した（６０分間）。この溶液を、室温
まで冷却し、ジクロロメタン（１．５ml）中の、化合物
（１２）（０．０６g 、０．０８mmole ）の溶液を加
え、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ナート（０．１１g 、０．４２mmol）を加えた。反応混
合物を、５０℃まで加温し、そして反応が完了するまで
（ＴＬＣ）４時間攪拌した。クロロホルム（５０ml）及
び水（５０ml）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液
を、水溶液相が中性になるまで加えた。混合物を、クロ
ロホルム（３×５０ml）で洗浄し、抽出液を、水次いで
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去して
得たやや着色した白色固体を、シリカ−クロマトグラフ
ィ（溶離液：クロロホルム中の、５％メタノール）に付
し、化合物（１５）を得た。

【０３００】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ45.31,45.61 。
M/Z(FAB⁺)851(MH⁺) 。

【０３０１】実施例１７：下記式：

【化９４】

【０３０２】で示される化合物（１６）の製造方法を以
下に示した。

【０３０３】酢酸無水物（０．３１ml）及びジメチルア
ミノピリジン（０．００４g 、０．０３３mmol）を、ピ
リジン（１ml）中の、化合物（１４）（０．１g 、０．
１６mmol）の溶液に加えた。混合物を、室温で１８時間
攪拌した。得られた溶液から溶媒を蒸留し、次いでトル
エンで３回共沸蒸留した。残渣を、シリカ−クロマトグ
ラフィ（溶離液：エチルアセテート中の、６％メタノー
ル）に付し、化合物（１６）を得た。

【０３０４】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ44.59,45.25 。

【０３０５】実施例１８：下記式：

【化９５】

【０３０６】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（１７）の製造方法を以下に示した。

【０３０７】ジクロロエタン（１ml）中の、チミン
（０．０１１ｇ、０．０８８mmol）及びＮ，Ｏ−ビスト
リメチルシリルアミド（０．０３６g 、０．１７６mmo
l）を、アルゴン下において、８０℃まで透明溶液が得
られるまで加温した。溶液を、室温まで冷却し、ジクロ
ロエタン（１．５ml）中の、化合物（１６）（０．０５
７g、０．０８８mmol）の溶液を加え、次いでトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０５８
g 、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で
４時間反応が完了するまで（ＴＬＣ）加温した。クロロ
ホルム（５０ml）を加え、この溶液を、よく攪拌した飽
和ＮａＨＣＯ₃ 溶液に加えた。混合物を、クロロホルム
（３×５０ml）で洗浄し、この抽出液を水次いで塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去して得た残
渣を、シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメ
タン中の、３％メタノール）に付し、化合物（１７）を
得た。

【０３０８】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ44.73,45.21 。

【０３０９】実施例１９：下記式：

【化９６】

【０３１０】で示される化合物（１８）の製造方法を以
下に示した。

【０３１１】メタノール（１ml）中の、化合物（１４）
（０．１g 、０．１６mmol）及び２M 塩酸（０．５ml）
の溶液を、８０℃において２時間攪拌し、次いで室温
で、１８時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を蒸留
し、そしてトルエンで３回共沸蒸留した。残渣をシリカ
−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中の、５
％メタノール）に付し、化合物（１８）を得た。

【０３１２】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ47.57,47.93。

【０３１３】実施例２０：下記式：

【０３１４】

【化９７】

【０３１５】で示される化合物（１９）の製造方法を以
下に示した。

【０３１６】ピリジン（１ml）中の、化合物（１８）
（０．０６ｇ、０．１mmole ）及び酢酸無水物（０．２
ml）を、室温において１８時間攪拌した。得られた溶液
から溶媒を蒸留し、次いでトルエンで３回共沸蒸留し
た。残渣をシリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロ
ロメタン中の、５％メタノール）に付して、化合物（１
９）を得た。

【０３１７】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz)：δ43.39,44.45 。

【０３１８】実施例２１：下記式：

【化９８】

【０３１９】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（２０）の製造方法を以下に示した。

【０３２０】アルゴン雰囲気下、−７８℃において、ｎ
−ブチルリチウム（１．３７ml、２．２mmol、ヘキサン
中１．６モル溶液）を、乾燥したＴＨＦ（５ml）中の、
EP0501702 の記載と同様に製造したジメチル（ジエトキ
シメチル）ホスフィンォキシド( ０．４０g 、２．２mm
ol）の溶液に２分間かけて滴下により加えた。得られた
溶液を、−７８℃において１時間攪拌した。ボロントリ
フロライドエーテラート（０．２７ml、２．２mmol）を
加え、次いで直ちにＴＨＦ（３ml）中の１−（３，５−
アンヒドロ−β−スレオ−ペンタフラノシル）チミン
（１００mg、４．５mmol）の飽和溶液を、１時間かけて
滴下により加えた。得られた溶液を、−７８℃において
２時間攪拌し、水中のＮａＨＣＯ₃ 懸濁液（１．５g 、
５ｍ１）で反応を停止した。室温までゆっくり加温した
後に、混合物を濃縮し、ジクロロメタン（ｌ００ml）を
加え、そして得られた溶液を、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、
濃縮し、フラシュシリカカラムクロマトグラフィ（溶離
液：クロロホルム−エタノール（２０：１））により精
製した。更に、フラシュシリカカラムクロマトグラフィ
（溶離液：クロロホルム−エタノール（４：１））によ
り精製して化合物（２０）を得た。

【０３２１】³¹Pnmr(¹H デカップリング) (CDCl₃,36MH
z) : δ48.8,48.4ppm。

【０３２２】実施例２２：下記式：

【化９９】

【０３２３】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物の製造方法を以下に示した。

【０３２４】アルゴン雰囲気下、−７８℃において、ｎ
−ブチルリチウム（３５ml、ヘキサン中１．６ モル溶
液）を、乾燥したＴＨＦ（１００ml）中の、ジメチル
（１，１−ジエトキシエチル）ホスフィンオキシド（１
１g 、５６．６mmol）の溶液に滴下により加えた。得ら
れた溶液を、−７８℃で２時間攪拌した。次いでボロン
トリフロライドエーテラート（７ｍｌ、５７mmol）を、
５分間かけて加え、次いで直ちにＴＨＦ（５０ないし１
００ml）中の、１−（３，５−アンヒドロ−β−スレオ
−ペンタフラノジル）チミン（２．５１g 、１１．２mm
ol）の溶液を加えた。得られた混合物を、水中のＮａＨ
ＣＯ₃ （５g 、１０ml）で反応を停止する前に−７８℃
において２時間攪拌した。得られた溶液を、室温までゆ
っくりと温め、次いで濃縮した。ジクロロメタン（２０
０ml）を、ＭｇＳＯ₄ と共に加えた。数分後に、溶液を
濾過し、固体物をジクロロメタン（４×１１）で洗浄し
た。濾液及び洗浄液を濃縮し、フラシュシリカクロマト
グラフィ（傾斜溶離液：エチルアセテート：エタノール
（２０：１ないし８：１））に付して、化合物（２１）
を得た。

【０３２５】実測値:C49.4;N6.3 。計算値C₁₈H₃₁N₂O₇P.
H₂O,C49.5;H7.6;N6.4;P.1%。³¹Pnmr(¹H デカップリン
グ)(CDCl₃,162MHz) ：δ54.6,53.2ppm。

【０３２６】実施例２３：下記式：

【化１００】

【０３２７】で示される化合物（２２）の製造方法を以
下に示した。

【０３２８】アルゴン下、トルエン（３ml）を、ＴＨＦ
（５ml）中の、化合物（２１）（０．５０g 、１．２mm
ol）、トリフェニルホスフィン（０．３４ｇ、１．３mm
ol）及び安息香酸（０．２２g 、１．８mmol）にゆっく
りと加えた。得られた溶液にジエチルアゾジカルボキシ
レート（２００μl 、１．３mmol）を、滴下により加え
た。室温２０時間の後に、反応混合物を濃縮し、フラシ
ュシリカクロマトグラフィ（傾斜溶離液：エチルアセテ
ート／エタノール）に付し、化合物（２２）を、リンに
おけるジアステレオ異性体の混合物として得た。

【０３２９】³¹Pnmr(¹H デカップリング)(CDCl₃,161.9M
Hz) : δ51.3,51.1ppm。M/ZC.I.(NH₃)523(MH⁺)。

【０３３０】実施例２４：下記式：

【化１０１】

【０３３１】で示される化合物（２３）の製造方法を以
下に示した。

【０３３２】アルゴン下に、クロロトリメチルシラン
（１．１ml、８．６mmol）を、クロロホルム（１０ml）
及びエタノール（１ml）中の、化合物（２２）（０．９
０g 、１．７mmol）の溶液に２分間かけて滴下により加
えた。反応混合物を、１０℃で１６時間保ち、次いで濃
縮した。得られた混合物を、ジクロロメタン中に溶解
し、希ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄した。有機相を、塩水
及びＭｇＳＯ₄ で乾燥し、次いで溶媒を留去してゴム状
物質を得た。シリカ−クロマトグラフィ（傾斜溶離液：
クロロホルム／メタノール）による精製により、化合物
（２３）をリンにおける２種のジアステレオ異性体の混
合物として得た。融点:90 −95℃。

【０３３３】³¹Pnmr(¹H デカップリング)(CDCl₃,161.9M
Hz) : δ26.9,26.9ppm。M/ZC.I.(NH₃)424(MNH₄ ⁺),407(MH
⁺)。

【０３３４】実施例２５：下記式：

【化１０２】

【０３３５】（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｔは、１
−チミニルである）で示される化合物（２４）の製造方
法を以下に示した。

【０３３６】アルゴン下、室温において、１，８−ジア
ゾビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）（０．１５ml、１．０１mmol）を、ＴＨＦ（７ml）
中の、化合物（２３）（０．４１g 、１．０１mmol）、
及び式（IX）（ここで、Ｒ¹⁰は、ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルであり、Ｒ¹³ _a は、水素であり、そしてＲ
¹⁴は、１−チミニルである）のアルデヒド（０．５０g
、０．９９mmol）の溶液に、４時間かけて滴下により
加えた。４時間の後に、更にこのアルデヒド（０．０５
g 、０．０９mmol）を加えた。４．５時間の後に、反応
混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィ
（傾斜溶離液：クロロホルム／メタノール）で精製し
た。化合物（２４）を、４つのジアステレオ異性体の混
合物として得た。

【０３３７】³¹Pnmr(¹H デカップリング)(CDCl₃,161.9M
Hz) ：δ53.5,53.0,51.0,49,8ppm。M/Z(FAB)899(MH⁺),9
21(MNa⁺)。

【０３３８】実施例２６：下記式：

【化１０３】

【０３３９】（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｔは、１
−チミニルである）で示される化合物（２５）の製造方
法を以下に示した。

【０３４０】アルゴン下に、乾燥したジクロロメタン
（１５ml）中の、化合物（２４）（０．６３g 、０．７
０mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８６mg、
０．７０mmol）及びトリエチルアミン（９８μl 、０．
７０mmol）の溶液を、０ないし５℃まで冷却し、そして
ジクロロメタン（１ml）中の、ｐ−トリルクロロチオノ
ホルメート（０．１２ml、０．７７mmol）の溶液を、３
０分間かけて加えた。溶液を、室温まで温め、１８時間
同温度に保った。得られた混合物を、ジクロロメタンで
希釈し、希ＮａＨＣＯ₃ 溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ
₄ で乾燥した。溶媒を留去して得た粗製の生成物を、シ
リカ−クロマトグラフィ（傾斜溶離液：クロロホルム／
メタノール）で精製した。化合物（２５）を、４つのジ
アステレオ異性体の混合物として得た。

【０３４１】³¹Pnmr(¹H デカップリング)(CDCl₃,161.9M
Hz) ：δ48.3,47.3,46.7,46.1PPm。

【０３４２】実施例２７：下記式：

【化１０４】

【０３４３】（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｔは、１
−チミニルである）で示される化合物（２６）、（２６
Ａ）及び（２６Ｂ）の製造方法を以下に示した。

【０３４４】アルゴン下に、乾燥したトルエン（５ml）
中の、化合物（２５）（０．４０g、０．３８mmol）及
びトリ−ｎ−ブチルスタナン（０．１２ml、０．４６mm
ol）の溶液を、１００℃まで加温し、そしてアゾビス
（イソブチリルニトリル）（６mg、０．０４mmol）を加
えた。そして更に、アゾビス（イソブチリルニトリル）
（９ｍg 、０．０６mmol）を、３時間にわたり加えた。
４．２５時間後に、反応混合物を、濃縮し、アセトニト
リル（１５ml）に溶解し、そしてヘキサンで洗浄した。
アセトニトリル相を濃縮し、シリカ−カラムクロマトグ
ラフィ（傾斜溶離液：エチルアセテート／メタノール）
で精製した。化合物（２６）を、２つのジアステレオ異
性体の混合物として得た。

【０３４５】実測値:C61.8;H6.2;N6.2;P3.2%; 計算値 C
₄₆H₅₅N₄O₁₀PSi.H₂O,C61.3;H6.4;N6.2;P 3.40% 。³¹Pnmr
(¹H デカップリング)(CDCl₃,161.9MHz) : δ44.6ppm 。
M/Z(FAB⁺)883(MH⁺) 。

【０３４６】ジアステレオ異性体の分離：

【０３４７】一つの異性体（化合物（２６Ａ））を、メ
タノール／エチルアセテートからの再結晶により分離し
た。³¹Pnmr(¹H デカップリング)(CDCl₃,161.9MHz) : δ
44.8PPm 。

【０３４８】別の異性体（化合物（２６Ｂ））を、母液
をシリカゲルクロマトグラフィに付すことにより得た。
傾斜溶離液（エチルアセテート中のメタノール）のはじ
めのものは、化合物（２６Ｂ）であった。

【０３４９】³¹Pnmr(¹H デカップリング)(CDCl₃,161.9M
Hz) : δ44.6ppm 。

【０３５０】実施例２８：下記式：

【化１０５】

【０３５１】（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｔは、１
−チミニルである）で示される化合物（２７）及び（２
７Ａ）の製造方法を以下に示した。

【０３５２】テトラブチルアンモニウムフロリド三水和
物（５１mg、０．１８mmol）及び酢酸（９μl 、０．１
６mmol）を、乾燥したＴＨＦ（１．５ml）中の、化合物
（２６）（１４３mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。
反応混合物を、−１８℃に２０時間保った後に、Ｄｏｗ
ｅｘ５０ｗ×２（−ＮＨ₄ ）イオン交換樹脂を加えた。
この樹脂を、濾過により分離し、そしてメタノールで洗
浄した。このメタノール溶液から溶媒を留去して化合物
（２７）を得た。

【０３５３】化合物（２６）に代えて、単一異性体：化
合物（２６Ａ）を用いて、その手順を繰り返した。生成
物は、単一異性体：化合物（２７Ａ）であった。

【０３５４】実施例２９：下記式：

【化１０６】

【０３５５】（式中、Ｔは、１−チミニルである）で示
される化合物（２８）及び（２８Ａ）の製造方法を以下
に示した。

【０３５６】アルゴン雰囲気下に、実施例（２８）で得
られた化合物（２７）を、乾燥したメタノール（２ml）
中に溶解し、次いでナトリウムメトキシド（メタノール
中、２５重量％、４０μl ）を滴下により加えた。反応
混合物を、１０℃において１６時間、そして２０℃で５
時間保ち、次いで更にナトリウムメトキシド溶液（４０
μl ）を加えた。１、５時間の後に、Ｄｏｗｅｘ５０ｗ
×２（Ｈ⁺ ）イオン交換樹脂を加え、そして混合物を、
１２分間攪拌した。イオン交換樹脂を、濾過により分離
し、メタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、
シリカカラムクロマトグラフィ（傾斜溶離液：エチルア
セテート／エタノール）により精製した。化合物（２
８）を、２つのジアステレオ異性体の混合物として得
た。

【０３５７】実測値:C48.5;H6.2;N9.5;P5.1%; 計算値 C
₂₃H₃₃N₄O₉P.H₂O,C47.9;H6.5;N9.7;P5.4%。³¹Pnmr(¹H デ
カップリング)(CD₃OD,161.9MHz) δ53.O,52.9ppm。M/Z(F
AB⁺)541(MH⁺),563(MNa⁺)。

【０３５８】化合物（２７）を、化合物（２７Ａ）に代
えて、その手順を繰り返した。生成物は、単一異性体：
化合物（２８Ａ）であった。

【０３５９】³¹Pnmr(¹H デカップリング)(CD₃OD,161.9M
Hz) ：δ53.06ppm。

【０３６０】実施例３０：下記式：

【化１０７】

【０３６１】（式中、Ｐｈは、フェニルである）で示さ
れる化合物（２９）の製造方法を以下に示した。

【０３６２】アルゴン下、０℃において、１，８−ジア
ザ−ビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（０．
１５g 、０．９６mmol）を、アセトニトリル（５ml）中
の、化合物（１５）（０．３５g 、０．４１mmol）の溶
液に加え、次いでベンジルクロロメチルエーテル（０．
１５g 、０．９６mmol）を加えた。混合物を、０℃にお
いて、次いで室温において反応が完了するまで（ＴＬＣ
で監視した）５時間攪拌した。この混合物を、ジクロロ
メタンに溶解し、１０％硫酸水素カリウムの水溶液、次
いで水で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶
媒を留去して、泡状物を得た。得られた生成物を、シリ
カ−クロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート中の
４％メタノール）に付し、化合物（２９）を得た。

【０３６３】実測値: C62.5,H6.0,N5.3,P2.6%;計算値C
₅₇H₆₃N₄O₁₆P,C62.7,H5.8,N5.1,P2.8%。³¹Pnmr(CDCl₃,16
2MHz): δ:S43.7ppm 。M/Z(FAB⁺)1091(MH⁺)。

【０３６４】実施例３１：下記式：

【化１０８】

【０３６５】（式中、Ｐｈは、フェニルであり、Ｔ_BOM
は、１−（Ｎ−ベンジルオキシメチル）チミニルであ
る）で示される化合物（３０）の製造方法を以下に示し
た。

【０３６６】室温において、メタノール中の、５０％ア
ンモニア溶液（２ml）を、ジクロロメタン（１ml）中
の、化合物（２９）（０．２１g 、０．１９mmol）の溶
液に加えた。溶液を、室温において６０分間攪拌した。
次いで反応混合物を、ジクロロメタン中に溶解し、水で
洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、蒸留した。
残渣を、シリカ−クロマトグラフィ（溶離液：ジクロロ
メタン中の２％メタノール）に付して化合物（３０）を
得た。

【０３６７】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ48.02,48.24pp
m。

【０３６８】実施例３２：下記式：

【化１０９】

【０３６９】（式中、Ｐｈは、フェニルであり、Ｔ_BOM
は、１−（Ｎ−ベンジルオキシメチル）チミニルであ
る）で示される化合物（３１）の製造方法を以下に示し
た。

【０３７０】０℃において、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミ
ノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ
−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（ＢＤＤＤＰ）
（０．０９９g 、０．３６mmol）を、アセトニトリル
（２ml）中の化合物（３０）（０．１２g 、０．１２mm
ol）の溶液に加え、次いでヨウ化メチル（０．０５１g
、０．３６mmol）を加えた。冷却浴を除去し、溶液を
室温において反応が完了するまで（ＴＬＣで監視）攪拌
した。混合物から溶媒を留去し、残渣をシリカ−クロマ
トグラフィ（溶離液：エチルアセテート中の４％メタノ
ール）に付して化合物（３１）を得た。

【０３７１】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ43.88,44.24pp
m。

【０３７２】実施例３３：下記式：

【化１１０】

【０３７３】（式中、Ｐｈは、フェニルであり、Ｔは、
１−チミニルである）で示される化合物（３２）の製造
方法を以下に示した。

【０３７４】−７５℃において、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６M ：１８ml、２９mmol）を、ＴＨＦ
（１５ml）中の、化合物Ｚ（７．２g 、２８mmol）の溶
液に２５分間かけて滴下により加えた。４５分の後に、
更にボロントリフロリドエーテラート（３．５ml、２８
mmol）を滴下により４分間かけて加え、次いで直ちに、
１−（３，５−アンヒドロ−β−Ｄ−スレオ−ペンタフ
ラノシル）チミン（１．２５g 、５．６３mmol）の溶液
を加えた。４時間後に飽和重炭酸ナトリウム（３０ml）
を加えた。得られた混合物から溶媒を蒸留乾固して得た
固体を、クロロホルムで洗浄した。有機相から溶媒を留
去し、残渣をシリカゲル−クロマトグラフィに付し、化
合物（３２）を、２つのジアステレオ異性体の混合物と
して得た。

【０３７５】³¹Pnmr(CDCl₃,36MHz):δ44.2,42.2ppm。M/
Z(FAB⁺)481(MH⁺) 。

【０３７６】実施例３４：下記式：

【化１１１】

【０３７７】（式中、Ｐｈは、フェニルであり、Ｔは、
１−チミニルである）で示される化合物（３３）の製造
方法を以下に示した。

【０３７８】クロロトリメチルシラン（１．９ml、１５
mmol）を、クロロホルム（７ml）及びエタノール（０．
１４ml）中の、化合物（３２）（０．７０g 、１．５mm
ol）の溶液に滴下により加えた。１８時間の後に、溶媒
を留去して得た残渣を、シリカゲル−クロマトグラフィ
（傾斜溶離液：クロロホルム中のエタノール）により精
製し、化合物（３３）を２つの異性体の混合物として得
た。

【０３７９】³¹Pnmr(CDCl₃,162MHz): δ30.1,28.4ppm。
J_PH474Hz。M/Z(FAB⁺)365(MH⁺) 。

【０３８０】実施例３５：下記式：

【化１１２】

【０３８１】（式中、Ｐｈは、フェニルであり、Ｔは、
１−チミニルである）で示される化合物（３４）の製造
方法を以下に示した。

【０３８２】ＤＢＵ（６１μl 、０．４１mmol）を、Ｔ
ＨＦ（４．５ml）中の、化合物（３３）（１５０mg、
０．４１mmol）及び 式：（IX）（ここで、Ｒ¹⁰は、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ¹³ _a は、水
素であり、そしてＲ¹⁴は、１−チミニルである）で示さ
れるアルデヒド（２０３mg、０．４１mmol）の溶液に、
滴下により加えた。４時間の後に、反応混合物から溶媒
を留去して得た残渣を、シリカゲル−クロマトグラフィ
により精製し、化合物（３４）を、４つの異性体の混合
物として得た。

【０３８３】³¹Pnmr(CDCl₃-CD₃OD,162MHz): δ47.1,45.
1,44.0ppm 。M/Z(FAB⁺)879(M+Na⁺),857(MH⁺)。

【０３８４】実施例３６：下記式：

【化１１３】

【０３８５】（式中、ＤＭＴは、ジメトキシトリフェニ
ルメチルであり、Ｔは、１−チミニルである）で示され
る化合物（３５）及び（３５Ａ）の製造方法を以下に示
した。

【０３８６】化合物（３５）：アルゴン雰囲気下、室温
において、トリエチルアミン（１４８ｍg 、１．４７mm
ol）、ジメチルアミノピリジン（６．５ｍg 、０．０５
mmol）及び４，４’, −ジメトキシトリフェニルメチル
クロリド（４２７mg、１．２６mmol）を、ピリジン（１
６ml）中の、化合物（２８）（４００mg、０．７４mmo
l）の溶液に加えた。室温、１．５時間の後に、２回目
のトリメチルアミン（２３mg、０．２２mmol）、ジメチ
ルアミノピリジン（１mg、０．００８mmol）及びジメト
キシトリフェニルメチルクロリド（６６mg、０．１９mm
ol）を加えた。室温において一晩攪拌した後に、３回目
のトリメチルアミン（２３mg、０．２２mmol）、ジメチ
ルアミノピリジン（１mg、０．００８mmol）及びジメト
キシトリフェニルメチルクロリド（６６mg、０．１９mm
ol）を加えた。３時間の後に、反応混合物を、水（２０
ml）中に注いだ。水性相を、エチルアセテート（３×２
０ml）で抽出し、合せた有機相を、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
し、そして溶媒を真空下に留去した。シリカ／フラシュ
−クロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ／Ｃ₂ Ｈ₅Ｏ
Ｈ（６／１）、及び１％トリエチルアミン）に付して、
化合物（３５）を得た。

【０３８７】³¹Pnmr(CDCl₃,101MHz): δ46.2ppm。FAB-MS
(M+H)⁺=843。

【０３８８】化合物（３５Ａ）：化合物（２８）に代え
て、化合物（２８Ａ）（３５０mg、０．６５mmol）を、
そしてトリメチルアミン（９１mg、０．９１mmol）、ジ
メチルアミノピリジン（４mg、０．０３２mmol）、ジメ
トキシトリフェニルメチルクロリド（２６３mg、０．７
８mmol）及びピリジン（１４ml）を用いて、化合物（３
５）の製造に用いた手順を繰り返した。生成物は、化合
物（３５Ａ）であった。

【０３８９】³¹Pnmr(CDCl₃,101MHz): δ45.8ppm 。

【０３９０】実施例３７：下記式：

【化１１４】

【０３９１】（式中、ＤＭＴは、ジメトキシトリフェニ
ルメチルであり、Ｔは、１−チミニルである）で示され
る化合物（３６）及び（３６Ａ）の製造方法を以下に示
した。

【０３９２】化合物（３６）：アルゴン雰囲気下、室温
において、ジクロロメタン（１８ml）中の、化合物（３
５）（３８９mg、０．４６mmol）の溶液を、乾燥したジ
クロロメタン（２５ml）中の、ジイソプロピルアンモニ
ウムテトラゾリド（１２０mg、０．７０mmol）及び２−
シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトライソプロピ
ルホスホロジアミダイト（１９１mg、０．６３mmol）の
混合物に、滴下により加えた。室温において２．５時間
放置した後に、反応混合物を、４Ｏ℃において４時間攪
拌した。更に、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリ
ド（３４mg、０．２mmol）及び２−シアノエチル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダ
イト（５４mg、０．１８mmol）を加え、４０℃で一晩攪
拌した後に、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液（３０m
l）中に注いだ。水性相を、ジクロロメタン（３×２０m
l）で抽出した。合せた有機相を、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
し、溶媒を留去し、シリカゲル／フラシュクロマトグラ
フィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（９／１）及
び１％トリエチルアミン）に付し、油状物を得た。残渣
を、乾燥したクロロホルム中に溶解し、そしてペンタン
を用いて沈殿させて、純粋な化合物（３６）を得た。ベ
ンゼンとの共沸蒸留の後に、化合物（３６）を単離し
た。

【０３９３】³¹Pnmr(CDl₃,1O1MHz) : δ43.4,43.9 及び
148.7ppm。

【０３９４】化合物（３６Ａ）：化合物（３５）に代え
て、化合物（３５Ａ）（５４３mg、０．６４mmol）を、
そしてジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（１３
３mg、０．７７mmol）及び乾燥したジクロロメタン（１
７ml）中の、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラ−イソプロピルホスホロジアミダイト（２１３m
g、０．７１mmol）を用いて、化合物（３６）の製造に
用いた手順を繰り返した。生成物は、化合物（３６Ａ）
であった。

【０３９５】³¹Pnmr(CDCl₃,1O1MHz): δ43.9,44.0,148.
5 及び148.7ppm。

【０３９６】実施例３８−４１：ＡＢＩ３９０自動ＤＮ
Ａ合成装置（Applied Biosystems Incから入手）上で、
オリゴヌクレオチド合成の標準ホスホロアミダイト法
（A Pratical Appreach,M.J.Gait,IRL Press,Oxford(19
84) ）を用いて（しかし、延長されたカップリング時間
（１０分間）で）、化合物（３６）及び化合物（３６
Ａ）及び、同様にＤＭＴｒ保護かつホスホロアミダイト
活性化天然ヌクレオシド−２’−デオキシシチジン（ｄ
Ｃ）、−２’−デオキシグアノシン（ｄＣ）及びチミジ
ン（ｄＴ）−からオリゴヌクレオチドを、製造した。Ｄ
ＭＴｒオリゴヌクレオチドは、逆相ＨＰＬＣ（溶離液
Ａ：トリメチルアンモニウムアセテート（ＴＥＡＡ）、
５０ml、ｐＨ７．０；溶離液Ｂ：７０％アセトニトリル
中のＴＥＡＡ、５０ml、ｐＨ７．０；傾斜溶離：４５分
間で１５ないし４５％Ｂ）により精製した。ＨＰＬＣに
よる精製の後に、ＤＭＴｒ保護基を、８０％酢酸溶液で
の処理により除去し、オリゴヌクレオチドを、エタノー
ルで沈殿させ、そして遠心分離により単離した。このオ
リゴデオキシヌクレオチドの純度を、キャピラリゲル電
気泳動（ポリアクリルアミド；緩衝液：１００mM／Ｈ₃
ＰＯ₄ 、１００mM／トリス２mM／エチレンジアミンテト
ラ酢酸、７M ／尿素、ｐＨ８．８）により照合した。

【０３９７】製造したオリゴヌクレオチド配列を、以下
に示した：

【０３９８】実施例３８及び３９： ＧＣＧ Ｔ^* ＴＴ ^*ＴＴ ^*Ｔ Ｔ ^*ＴＴ ^*ＴＧＣ Ｇ （Ｔ ^*Ｔは、改質ジヌクレオチドから誘導された単位を
示す）。 実施例 改質ジヌクレオチド ３８ 化合物（３６） ３９ 化合物（３６Ａ）

【０３９９】実施例４０及び４１： ＴＴＴ Ｔ ^*ＴＣ ＴＣＴ ＣＴＣ ＴＣＴ （Ｔ ^*Ｔは、改質ジヌクレオチドから誘導された単位を
示す）。 実施例 改質ジヌクレオチド ４０ 化合物（３６） ４１ 化合物（３６Ａ）

【０４００】オリゴデオキシヌクレオチドの構造を、マ
トリックス援用レーザー脱離飛行時間質量スペクル分光
（matrix assisted laser-desrption time-of-flight
（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）mass spectroscopy ）により照
合した；マトリックスとして２，４，６−トリヒドロキ
シアセトフェノンを添加剤としてジアンモニウム水素ク
エン酸塩（最終濃度２５mM）と共に用いてオリゴヌクレ
オチドを脱離した（U.Pielesら、Nucl.Acids Res.1993,
21,3191 ）。

【０４０１】オリゴヌクレオチドの、その塩基−相補的
天然ＤＮＡ及びＲＮＡ配列へのハイブリダイゼーション
能力を、そのＵＶ融解曲線を記録し、そして融解温度値
（Ｔ_m ）を測定することにより評価した。この方法は、
例えばS.M.FreierらによるBiopolymer(1982,22,1107)に
記載されている。ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドの熱変性
を、ギルフォード分光計（Gilford Response II Spectr
ophotometer ：Ciba-Corning Diagnosticsより入手）を
用い２６０nmにおいて行った。

【０４０２】吸収対温度の様子を、１０mMホスファート
（１００mM：Ｎａ⁺ 、０．１mM：ＥＤＴＡ、ｐＨ７．
０）中でそれぞれのストランドの４μM を測定した。Ｔ
ｍ値を、得られた融解曲線から決定した。対応する非改
質天然オリゴヌクレオチドと比較したオリゴヌクレオチ
ドの改質単位数あたりのＴ_m 値の変化（△Ｔ_m ／ｍｏ
ｄ）を、それぞれのオリゴヌクレオチドに対して記録し
た。その結果を、第１表に示した。

【０４０３】

【表１】

【０４０４】実施例４２：ヘルペス単純ウィルス型１
（ＨＳＶ−１）（１７ｉ株）及びヘルペス単純ウィルス
型２（ＨＳＶ−２）（ＨＧ５２株）に対する、化合物
（３４）の抗ウィルス作用を、試験管内で試験した。化
合物の水性溶液を、１０mM及び５０mM濃度において調製
した。調製後、溶液を、−７０℃において保管し、坑ウ
ィルス試験に用いる前に解凍した。解凍後、溶液を、前
もって濾過処理していない細胞培地の適切な濃度に希釈
した。

【０４０５】Tymse らによりJ.Antimicrob.Chemother,
8,65-72(1981)に記載されたと同様の手順において、細
胞単層を、２０ないし２００プラーク形成単位で感染さ
せ、ウィルス吸収後に、接種材料を、異なる濃度の試験
化合物を含む維持培地に移した。ウィルスの拡散は、
０．５％−低温ゲルアガロースの導入により阻止され
る。試験期間（２又は３日）の終了時において、単層を
固定し、メチレンブルーで染色し、プラーク数を測定し
た。結果を第２表に示した。

【０４０６】

【表２】

【化１８】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/10 21/00 (72)発明者 エリック キース ベイリス イギリス国 チェシャー ストックポート アビー グローブ 18 (72)発明者 ステファン ポール コーリングウッド イギリス国 ボルトン ウエストホートン ザ ホスカース ローズウッド 39 (72)発明者 ロジャー ジョン テイラー イギリス国 マンチェスター ストレット フォード スチュアート ロード 14 (72)発明者 ジョン ウィートマン イギリス国 マンチェスター フリックス トン スノーデン アベニュー 58

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、水素、Ｒ¹ _a、又は式（II）： 【化２】 で示される基であり、Ｒ¹ _aは、Ｒ¹ _b又は保護基Ｑであ
   り、Ｒ¹ _bは、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アルケニ
   ル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₅アリール、
   Ｃ₇ −Ｃ₁₆アラルキル、又は指示されたリン原子に複素
   環基の炭素原子により結合した５−又は６−員環の複素
   環基であり、Ｒ² は、非置換又は置換の、Ｃ₁ −Ｃ₂₀ア
   ルキル若しくはＣ₂ −Ｃ₂₀アルケニル基、非置換又は置
   換Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル基、非置換又は置換Ｃ₆ −
   Ｃ₁₅アリール基、非置換又は置換Ｃ₇−Ｃ₁₆アラルキル
   基であるか、或は指示されたリン原子に複素環基の炭素
   原子により結合した５−又は６−員環の複素環基であ
   り、Ｒ³ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ¹⁵、−Ｏ
   Ｒ¹⁵又は −ＯＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり、Ｒ⁴ は、Ｒ⁴ _aである
   か、又はＲ⁶ と一緒になって、原子価結合を表し、Ｒ⁴ _a
   は、水素、ハロゲン又はＲ¹⁶であり、Ｒ⁵ は、水素、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、Ｒ¹⁷、−ＯＲ¹⁷、−ＯＣＯＲ¹⁷又
   は −ＯＳＯ₂ Ｒ¹⁷であり、Ｒ⁶ は、水素、ハロゲン又
   はＲ¹⁸であるか、又はＲ⁴ と一緒になって、原子価結合
   を表し、Ｒ⁷ は、水素、アルキル−Ｎ，Ｎ−ジアルキル
   ホスホロアミジル又はＲ⁷ _aであるか、或はＲ⁷ Ｏ−は、
   Ｒ⁸ _aと一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジ
   オキシ基を表し、Ｒ⁷ _aは、Ｒ¹⁹、−ＣＯＲ¹⁹、−ＳＯ₂
   Ｒ¹⁹又はトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリルであ
   り、Ｒ⁸ は、Ｒ⁸ _a又はＺであり、Ｒ⁸ _aは、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、Ｒ²⁰、−ＯＲ²⁰、−ＯＣＯＲ²⁰、−Ｏ
   ＳＯ₂ Ｒ²⁰若しくはトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）
   シリルオキシであるか、又はＲ⁹ と一緒になって、Ｃ₁
   −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表すか、又はＲ
   ⁷ Ｏ−と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデン
   ジオキシ基を表し、Ｒ⁹ は、ハロゲン、ヒドロキシ、−
   ＯＲ²¹、−ＯＣＯＲ²¹、−ＯＳＯ₂ Ｒ²¹、若しくはＢ²
   であるか、又はＲ⁸ _aと一緒になって、Ｃ₁−Ｃ₁₅ヒドロ
   カルビリデンジオキシ基を表し、Ｒ¹⁰は、水素又はＲ¹⁰
   _a であり、Ｒ¹⁰ _a は、Ｒ²²、−ＣＯＲ²²、−ＳＯ₂ Ｒ²²
   又はトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリルであり、
   Ｒ¹¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ²³、−Ｏ
   Ｒ²³、−ＯＣＯＲ²³、−ＯＳＯ₂ Ｒ²³又はＺであり、Ｒ
   ¹²は、水素、ハロゲン又はＲ²⁴であり、Ｒ¹³は、Ｒ¹³ _a
   又はＺであり、Ｒ¹³ _a は、水素、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、Ｒ²⁵、−ＯＲ²⁵、−ＯＣＯＲ²⁵、−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁵若
   しくはトリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリルオキシ
   基であるか、又はＲ¹⁴と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒド
   ロカルビリデンジオキシ基を表し、Ｒ¹⁴は、ハロゲン、
   ヒドロキシ、−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ²⁶、−ＯＳＯ₂
   Ｒ²⁶、若しくはＢ¹ であるか、又はＲ¹³ _a と一緒になっ
   て、Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表し、
   Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ
   ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₁₀脂肪
   族基、Ｃ₃ −Ｃ₁₀環式脂肪族基、Ｃ₆ −Ｃ₁₅芳香族基又
   はＣ₇ −Ｃ₃₀芳香脂肪族基であり、Ｂ¹ 及びＢ² は、そ
   れぞれ独立して、１価のヌクレオシド塩基の基であり、
   そしてＺは、置換又は非置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ
   チオカルボニルオキシであるが、但し、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ
   ⁴ 及びＲ⁶ が、同時に水素であり、Ｒ² が、イソプロピ
   ルであり、Ｒ⁵ が、メトキシであり、Ｒ⁷ が、メチルで
   あり、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が、それぞれヒドロキシ又はアセト
   キシであるか、又はＲ⁸及びＲ⁹ が一緒になってイソプ
   ロピリデンジオキシを表す場合、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及び
   Ｒ⁶ が、同時にそれぞれ水素であり、Ｒ² が、ブチルで
   あり、Ｒ⁵ が、メトキシであり、Ｒ⁷ が、ベンジルであ
   り、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が、それぞれれヒドロキシ又はそれぞ
   れアセトオキシであるか、又はＲ⁸ とＲ⁹ が一緒になっ
   て、イソプロピリデンジオキシを表す場合、及びＲ¹ 、
   Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が、同時に水素であ
   り、Ｒ² が、フェニルであり、そしてＲ⁸ 及びＲ⁹ が一
   緒になってイソプロピリデンジオキシを表す場合を除
   く）で示される化合物。
2. 【請求項２】 脂肪族基が、独立して、置換又は非置換
   の、アルキル若しくはアルケニル基であり、環状脂肪族
   基が、置換又は非置換シクロアルキル基であり、芳香族
   基が、置換又は非置換アリール基であり、そして芳香脂
   肪族基が、置換又は非置換アラルキル基である請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 アルキル基が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基で
   あり、アルケニル基が、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル基であ
   り、シクロアルキル基が、Ｃ₅ −Ｃ₈ シクロアルキル基
   であり、アリール基が、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール基であり、
   Ｃ₇ −Ｃ₁₆アラルキル基が、Ｃ₇ −Ｃ₉ アラルキル基で
   あり、そしてＣ₇ −Ｃ₃₀アラルキル基が、Ｃ₇ −Ｃ₂₀ア
   ラルキル基（ここで、それらのいずれもが置換又は非置
   換のものである）である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 保護基Ｑが、指示されたリン原子に結合
   したその炭素原子に、少なくとも１個のヒドロキシル基
   又はＣ₁ −Ｃ₁₀アルコキシ基により置換されているＣ₁
   −Ｃ₁₀ヒドロカルビル基である請求項１、２又は３記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 保護基Ｑが、式（III ）： 【化３】 （式中、Ｒ²⁷は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃ −Ｃ
   ₈ シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又はＣ₇ −Ｃ₁₁
   アラルキルであり、そしてＲ²⁸及びＲ²⁹は、それぞれ独
   立して、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキルである）で示される請求項
   ４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ が、水素、保護基Ｑ、又は請求項１
   の式（II）で示される基であり、Ｒ² が、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₅ −Ｃ₈シクロアル
   キル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール又はＣ₇ −Ｃ₉ アラルキルで
   あり、Ｒ³ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₇ −Ｃ₉ アラル
   キルオキシ、又は−ＯＣＯＲ¹⁵若しくは−ＯＳＯ₂ Ｒ¹⁵
   （ここで、Ｒ¹⁵は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀
   アリールである）であり、Ｒ⁴が、水素、ハロゲン又は
   Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ⁵ が、水素、ハロゲン、
   ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
   シ、Ｃ₇ −Ｃ₉ アラルキルオキシ、又は−ＯＣＯＲ¹⁷若
   しくはＯＳＯ₂ Ｒ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
   キル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールである）であり、Ｒ⁶ が、
   水素、ハロゲン又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ⁷
   が、水素、シアノ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ホスホロアミジル、Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキル、Ｃ₇−Ｃ₉ アラルキル、又は−ＣＯＲ¹⁹若し
   くは−ＳＯ₂ Ｒ¹⁹（ここで、Ｒ¹⁹は、置換又は非置換
   の、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル若しくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールで
   ある）であり、Ｒ⁸ が、水素、ヒドロキシ又は−Ｏ
   Ｒ²⁰、−ＯＣＯＲ²⁰若しくは−ＯＳＯ₂Ｒ²⁰（ここで、
   Ｒ²⁰は、置換又は非置換の、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル若しく
   はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールであるか、或はＲ⁹ と一緒になっ
   て、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキリデンジオキシ基を表す）であ
   り、Ｒ⁹ が、１価のヌクレオシド塩基の基Ｂ² 、ヒドロ
   キシ、又は−ＯＲ²¹、−ＯＣＯＲ²¹若しくは−ＯＳＯ₂
   Ｒ²¹（ここで、Ｒ²¹は、置換又は非置換の、Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキル若しくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールであるか、或はＲ
   ⁸ と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキリデンジオキシ基
   を表す）であり、Ｒ¹⁰が、水素、置換若しくは非置換Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₇ −Ｃ₂₀アラ
   ルキル、又は−ＣＯＲ²²若しくは−ＳＯ₂ Ｒ²²（ここ
   で、Ｒ²²は、置換又は非置換の、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル若
   しくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリール、又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルジ
   （Ｃ₆ −Ｃ₈ アリール）シリルである）であり、Ｒ
   ¹¹が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、又は−ＯＣＯＲ²³
   若しくは−ＯＳＯ₂ Ｒ²³（ここで、Ｒ²³は、置換又は非
   置換の、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル若しくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリー
   ル、又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル−若しくはハロゲン−置換
   フェニルオキシチオカルボニルオキシである）であり、
   Ｒ¹²が、水素又はハロゲンであり、Ｒ¹³が、水素、ヒド
   ロキシ、又は−ＯＲ²⁵、−ＯＣＯＲ²⁵若しくは−ＯＳＯ
   ₂ Ｒ²⁵（ここで、Ｒ²⁵は、置換又は非置換の、Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルキル若しくはＣ₆ −Ｃ₁₀アリールであるか、或は
   Ｒ¹⁴と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキリデンジオキシ
   基を表す）であり；そしてＲ¹⁴は、１価の塩基の基Ｂ
   ¹ 、ヒドロキシ、又は−ＯＲ²⁶若しくは−ＯＣＯＲ
   ²⁶（ここで、Ｒ²⁶は、置換又は非置換の、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキル若しくはＣ₆−Ｃ₁₀アリールであるか、或はＲ¹³
   と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキリデンジオキシ基を
   表す）で示される請求項１ないし５いずれか１項記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ が、水素、請求項５の式（III ）で
   示される保護基又は請求項１の式（II）で示される基で
   あり、Ｒ² が、メチル、シクロヘキシル又はフェニルで
   あり、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が、それぞれ、水素で
   あり、Ｒ⁷ が、水素、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイ
   ソプロピルホスホロアミジル、アセチル、ベンジル又は
   ベンゾイルであり、Ｒ⁸ が、水素、ヒドロキシ、メトキ
   シ若しくはアセトキシであるか、又はＲ⁹ と一緒になっ
   て、イソプロピリデンジオキシ基を表し、Ｒ⁹ が、Ｂ¹
   （これは、チミニル又はＮ−ベンジルオキシメチルチミ
   ニルである）であるか、又はＲ⁹ が、ヒドロキシ、メト
   キシ若しくはアセトキシであるか、又はＲ⁸ と一緒にな
   って、イソプロピリデンジオキシ基を表し、Ｒ¹⁰が、水
   素、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、
   又はジメトキシトリフェニルメチルであり、Ｒ¹¹が、水
   素、ヒドロキシ又はｐ−トリオキシチオカルボニルオキ
   シであり、Ｒ¹²が、水素であり、Ｒ¹³が、水素、ヒドロ
   キシ、メトキシ若しくはアセトキシであるか、又はＲ¹⁴
   と一緒になって、イソプロピリデンジオキシを表し、そ
   してＲ¹⁴が、Ｂ¹ （ここで、これは、チミニル又はＮ−
   ベンジルオキシメチルチミニルである）であるか、又は
   Ｒ¹⁴は、ヒドロキシ、メトキシ若しくはアセトキシであ
   るか、又はＲ¹³と一緒になって、イソプロピリデンジオ
   キシ基を表す請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 式（Ｖ）： 【化４】 （式中、Ｒ² ないしＲ⁷ は、請求項１ないし３、６及び
   ７のいずれか１項と同義であり、Ｒ¹ は、水素、請求項
   １、４若しくは５に定義されたＲ¹ _a、又は式（VI）： 【化５】 （式中、Ｒ¹⁰ないしＲ¹²は、請求項１ないし３、６及び
   ７のいずれか１項と同義であり、Ｒ⁸ は、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、Ｒ²⁰、−ＯＲ²⁰、−ＯＣＯＲ²⁰、−Ｏ
   ＳＯ₂ Ｒ²⁰、トリ（Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビル）シリル
   オキシ又はＺであり、Ｒ⁹ は、Ｂ² 、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、−ＯＲ²¹、−ＯＣＯＲ²¹又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²¹であ
   り、Ｒ¹³は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ²⁵、−Ｏ
   Ｒ²⁵、−ＯＣＯＲ²⁵、−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁵、トリ（Ｃ₁ −Ｃ
   ₁₅ヒドロカルビル）シリルオキシ又はＺであり、Ｒ
   ¹⁴は、Ｂ¹ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ²⁶、−ＯＣ
   ＯＲ²⁶又は−ＯＳＯ₂ Ｒ²⁶であり、そしてＺは、請求項
   １と同義である）で示される基である）で示される化合
   物であるか、或は式（VA）： 【化６】 （式中、Ｒ² ないしＲ⁸ は、請求項１ないし３、６及び
   ７のいずれか１項と同義であり、Ｒ¹ は、水素、請求項
   １、４若しくは５に定義されたＲ¹ _a、又は式（VIＡ）： 【化７】 （式中、Ｒ¹⁰ないしＲ¹³ は、請求項１ないし３、６及
   び７のいずれか１項と同義であり、Ｒ⁹ は、ハロゲン、
   ヒドロキシ、−ＯＲ²¹、−ＯＣＯＲ²¹若しくは−ＯＳＯ
   ₂ Ｒ²¹であるか、又はＲ⁸ と一緒になって、Ｃ₁ −Ｃ₁₅
   アルキリデンジオキシ基を表し、そしてＲ¹⁴は、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、、−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ²⁶若しくはＯ
   ＳＯ₂ Ｒ²⁶であるか、又はＲ¹³と一緒になって、Ｃ₁ −
   Ｃ₁₅アルキリデンジオキシ基である）の基である）で示
   される請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物。
9. 【請求項９】 式（VII ）： 【化８】 （式中、Ｂ¹ 及びＢ² は、請求項１又は７と同義であ
   り、Ｒ² ないしＲ⁸ 、及びＲ¹⁰ないしＲ¹³は、請求項
   １、３、６及び７のいずれか１項と同義である）で示さ
   れるジヌクレオチド類似体である請求項１記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 式（VIII）： 【化９】 （式中、Ｂ¹ 、Ｂ² 、Ｒ² ないしＲ⁸ 、及びＲ¹⁰ないし
    Ｒ¹³は、請求項９と同義である）で示される請求項９記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹ が式（II）（ここで、Ｒ¹¹は、ヒ
    ドロキシルであり、そしてＲ¹²は、水素である）である
    請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 Ａ）式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、水素である）で示され
    る化合物を、塩基の存在下に、式（IX）： 【化１０】 （式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³ _a 及びＲ¹⁴は、請求項１と同義であ
    る）で示されるアルデヒドと反応させるか、又は Ｂ）式（Ｉ）（ここで、Ｒ¹ は、水素である）で示され
    る化合物を、シリル化剤と反応させ、Ｐ（III ）シリル
    化合物を生成させ、次いでそのＰ（III ）シリル化合物
    を式（IX）のアルデヒドと反応させることを特徴とする
    方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹ が式（II）で示される基である、
    請求項１の化合物を製造する方法であって式（Ｉ）（こ
    こで、Ｒ¹ は水素である）の化合物を、遊離基開始剤の
    存在下に、式（Ｘ）： 【化１１】 （式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³ _a 及びＲ¹⁴は、請求項１と同
    義であり、そしてＲ¹¹ _aは、水素、ハロゲン、又は請求
    項１と同義のＲ¹³である）で示される化合物と反応させ
    ることを特徴とする方法。
13. 【請求項１３】 Ｂ¹ 及びＢ² が同一である、請求項９
    記載のジヌクレオチド類似体である請求１記載の化合物
    を製造する方法であって、式（XII ）： 【化１２】 （式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、Ｒ
    ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、請求項１と同義である）で
    示される化合物を、式：Ｂ¹ Ｈ（ここで、Ｂ¹ は、請求
    項１と同義である）で示される化合物でグリコシル化す
    ることを特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 Ｂ¹ 及びＢ² が、同一であるか、又は
    異なる、請求項９記載のジヌクレオチド類似体である請
    求１記載の化合物を製造する方法であって、式（XVIII
    ）： 【化１３】 （式中、Ｂ² 、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、
    Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²⁵及びＲ ²⁶は、請求項１と同義である）
    で示される化合物を、式：Ｂ¹ Ｈ（ここで、Ｂ¹は、請
    求項１と同義である）で示される塩基でグリコシル化す
    ることを特徴とする方法。
15. 【請求項１５】 Ｂ¹ 及びＢ² が同一である、請求項９
    記載のジヌクレオチド類似体である請求１記載の化合物
    を製造する方法であって、式（XXII）： 【化１４】 （式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ¹⁰ _a 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁹、
    Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、請求項１と同義である）
    で示される化合物を、式：Ｂ¹ Ｈ（ここで、Ｂ¹は、請
    求項１と同義である）で示される塩基でグリコシル化す
    ることを特徴とする方法。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹ が、式（II）（ここで、Ｒ¹¹及び
    Ｒ¹²は、それぞれ水素である）で示される基である請求
    項１記載の化合物を製造する方法であって、Ｒ¹ が、式
    （II）（ここで、Ｒ¹¹は、ヒドロキシであり、そしてＲ
    ¹²は、水素である）で示される請求項１の化合物の脱酸
    素反応からなることを特徴とする方法。
17. 【請求項１７】 式（XXVI）： 【化１５】 （式中、Ｒ¹ _a、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ⁸ _a及びＲ⁹ は、請求
    項１と同義である）で示される化合物である請求項１記
    載の化合物を製造する方法であって、式（XXIX）： 【化１６】 （式中、Ｒ⁸ _a及びＲ⁹ は、請求項１と同義である）で示
    されるオキセタンを、式（XXX ）： 【化１７】 （式中、Ｒ¹ _a、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ _a は、請求項１と同
    義であり、そしてＭはリチウム又はマグネシウムであ
    る）で示される有機金属化合物と、ルイス酸の存在下
    に、反応させることを特徴とする方法。
18. 【請求項１８】 請求項１記載の化合物（ここで、Ｒ¹
    は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、それぞ
    れ水素であり、そしてＲ⁸ 及びＲ⁹ は、一緒になって、
    Ｃ₁ −Ｃ₁₅ヒドロカルビリデンジオキシ基を表す）を製
    造する方法であって、式（XXXVI ）： 【化１５】（式中、Ｒ⁷ は、水素又は請求項１に定義さ
    れたＲ⁷ _aであり、そしてＲ³²及びＲ³³は、独立して、水
    素、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル又
    はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールである）で示されるオレフィン
    を、式（XXXIII）： 【化１９】 （式中、Ｑ及びＲ² は、請求項１と同義である）で示さ
    れるホスフィンオキシドと、遊離基開始剤の存在下に、
    反応させることを特徴とする方法。
19. 【請求項１９】 請求項１記載の化合物（ここで、Ｒ¹
    は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ⁷ は、Ｒ⁷ _aであり、そしてＲ⁹ は、
    Ｂ¹ である）を製造する方法であって、請求項１記載の
    化合物（ここで、Ｒ¹ は、Ｒ¹ _aであり、Ｒ⁷ は、Ｒ⁷ _aで
    あり、そしてＲ⁸ は、−ＯＣＯＲ²⁰であり、そしてＲ⁹
    は、−ＯＲ²¹又は−ＯＣＯＲ²¹である）を、式：Ｂ¹ Ｈ
    で示される塩基でグリコシル化することを特徴とする方
    法。
20. 【請求項２０】 請求項９又は１０記載のジヌクレオチ
    ド類似体から誘導される少なくとも一個の単位を含むオ
    リゴヌクレオチド。
21. 【請求項２１】 式（XXXXV ）： 【化２０】 （式中、Ｕ、Ｖ及びＷは、同一又は異なる、天然又は合
    成ヌクレオシド残基であり、そして残基：Ｕ、Ｖ及びＷ
    の少なくとも一つは、請求項９又は１０記載のジヌクレ
    オチド類似体から誘導され、かつ式（XXXXVI）： 【化２１】 （式中、Ｒ² ないしＲ⁶ 、Ｒ⁸ 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³、
    並びにＢ¹ 及びＢ² は、請求項９と同義であり、Ｌは、
    ヌクレオシド架橋基であり、そしてｎは、０ないし２０
    ０の数である）で示されるオリゴヌクレオチド。
22. 【請求項２２】 ｎが、１ないし３０の数であり、そし
    てＬが、式：−Ｐ（Ｏ）Ｏ^- である請求項２１記載のオ
    リゴヌクレオチド。
23. 【請求項２３】 ｎが、１ないし６である請求項２１又
    は２２記載のオリゴヌクレオチド。
24. 【請求項２４】 Ｕ、Ｖ及びＷが、同一又は異なる天然
    ヌクレオシド残基であり、残基：Ｕ、Ｖ及びＷの少なく
    とも一つが、式（XXXXVI）（ここで、Ｂ¹ 及Ｂ² は、天
    然ヌクレオシド塩基の基である）で示される請求項２１
    又は２３記載のオリゴヌクレオチド。
25. 【請求項２５】 活性成分として、請求項１ないし１０
    のいずれか１項記載の化合物又は請求項２０ないし２４
    のいずれか１項記載のオリゴヌクレオチドを含む製薬学
    的組成物。