JPH0637392B2 - 胆汁うっ滞改善剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、タウロムリコール酸を有効成分として含有す
る胆汁うっ滞改善剤に関する。タウロムリコール酸は、
タウロヒオコール酸のジアステレオマーであり、以下の
構造式に示すごとく、α型、β型及びω型の三種類の異
性体が存在する。

従来の技術 胆汁うっ滞は、肝臓の重要な働きである胆汁分泌が障害
された状態で、薬物性肝炎、ウィルス性肝炎に併発する
急性のもの、原発性肝硬変（ＰＢＣ）に代表される慢性
型、家族性や妊娠中に起る反復性のものがあるが、その
他、様々な原因による慢性肝炎や肝硬変にもしばしば認
められる病態で、従来の治療には抵抗することが多く、
近年、当該疾患及び病態の治療薬として、胆汁うっ滞改
善作用と肝細胞保護作用を兼備する薬物が切望されてい
る。

特開昭６１−１５８９９５号公報には、タウリ抱合を有
さない、いわゆる遊離型のムリコール酸が、脂肪肝、胆
石又は胃粘膜障害に奏効することが報告されており、加
えて、タウロムリコール酸についての言及もなされてい
る。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、同公報は、ムリコール酸の肝組織に対す
る脂肪沈着及び胆石形成に対する作用を解明することを
目的としており、かかる治療効果の説明因子としてタウ
ロムリコール酸を使用しているのみであり、タウロムリ
コール酸自体の薬物効果は述べられていない。更に、脂
肪肝及び胆石とは病態生理上、大きく相違する胆汁うっ
滞又は肝細胞への作用に関するタウロムリコール酸の意
義については何らの示唆もない。

本発明者らは、肝疾患における種々の肝汁酸誘導体の影
響を長年研究してきたところ、タウロムリコール酸
が、強力な胆汁うっ滞改善作用を持ち、しかも肝細胞を
正常に維持する作用を併せ持つこと、これらの作用が
ムリコール酸のみならず、ウルソデオキシコール酸及び
ケノデオキシコール酸よりも優れていることを知り、本
発明に到達した。

課題を解決するための手段 本発明によれば、タウロムリコール酸を有効成分とする
胆汁うっ滞改善剤が提供される。

本発明に使用するタウロムリコール酸としては、タウロ
−α−ムリコール酸、タウロ−β−ムリコール酸又はタ
ウロ−ω−ムリコール酸が挙げられる。これらの化合物
は、ムリコール酸を原料とし、胆汁酸のタウリン抱合体
に関する周知の製造法を応用して製造することができ
る。例えば、ムリコール酸の対応する立体異性体をクロ
ル炭酸エチル等を用いて混酸無水物に変換し、これをタ
ウリンと反応させることにより製造できる。なお、本発
明において、市販のタウロムリコール酸も使用できるこ
とは言うまでもないことである。

作用 タウロムリコール酸の胆汁うっ滞改善試験、肝細胞保護
試験及び急性毒性試験の結果を以下に詳述する。各試験
において、タウロ−α−ムリコール酸及びタウロ−ω−
ムリコール酸は、タウロ−β−ムリコール酸とほぼ同程
度の作用を示すことが確認できたので、タウロムリコー
ル酸の代表化合物としてタウロ−β−ムリコール酸を選
択し、試験を実施した。また、比較試験で使用したムリ
コール酸は、β−ルリコール酸を代表化合物として選択
した。

（胆汁うっ滞改善試験） 胆汁うっ滞改善試験は、コルヒチン２mg／kgを腹腔内投
与し、３時間後に潜在的胆汁うっ滞状態にあるスプラー
グ・ドーリー系雄性ラット（一群７匹：体重２５０ｇ前
後）の摘出肝を用い、分離肝潅流法（肝臓 ２８巻 ８
号 1098〜1106頁1987年）により行った。タウロ−β−
ムリコール酸は、潅流開始３０分後に胆汁うっ滞増幅作
用を持つタウロコール酸とともに肝に同時添加（以下Ａ
群という）し、その後３０分間にわたり胆汁採取を行っ
た。添加量はタウロ−β−ムリコール酸及びタウロコー
ル酸ともに肝重量１０ｇあたり３６μmolとした。結果
を第１表に示す。なお、同表には、タウロ−β−ムリコ
ール酸とタウロコール酸の同時添加を、タウロコール
酸３６μmolによる単独添加（以下Ｂ群という）及び
β−ムリコール酸３６μmolとタウロコール酸３６μmol
の同時添加（以下Ｃ群という）に変更した以外は上述と
同様の方法で試験した結果を比較のため併記した。

第１表から明白なように、タウロコール酸によって増幅
された胆汁うっ滞（Ｂ群）を、タウロ−β−ムリコール
酸は顕著に改善し（Ａ群）、その作用がβ−ムリコール
酸（Ｃ群）よりはるかに優れていることが認められる。

（肝細胞保護試験） 肝細胞保護試験は、コルヒチン２mg／kgを腹腔内投与
し、潜在的胆汁うっ滞状態にあるスプラーグ・ドーリー
系雄性ラット（一群５匹：体重２５０ｇ前後）の摘出肝
を用い、胆汁中への肝酵素の遊出度を求めることにより
行った。肝酵素としては、肝実質細胞障害の主要な指標
である乳酸脱水酵素（以下ＬＤＨと略す）並びに胆管上
皮細胞障害の指標であるガンマ・グルタミルトランスペ
プチダーゼ（以下γ−ＧＴＰと略す）及びアルカリホス
ファターゼ（以下ＡＩＰと略す）を用いた。タウロ−β
−ムリコール酸は、潅流下、肝重量１０ｇあたり３６μ
molを、タウロコール酸３６μmolとともに肝へ同時に添
加し（以下Ａ群という）、その後３０分の胆汁を採取し
測定に供した。肝酵素の遊出度は、日立オートアナライ
ザーを用いて分析測定した。結果を第２表に示す。な
お、同表には、タウロ−β−ムリコール酸とタウロコー
ル酸の同時添加を、タウロコール酸３６μmolの単独添
加（以下Ｂ群という）に変更した以外は上述と同様の方
法で試験した結果を比較のため併記した。

第２表から明らかなように、タウロ−β−ムリコール酸
（Ａ群）はＬＤＨ及びγ−ＧＴＰの遊出を優位に抑制
し、タウロコール酸（Ｂ群）によって誘発された肝細胞
障害を軽減し、肝細胞を正常に維持する傾向が認められ
る。従って、タウロ−β−ムリコール酸は側面的に肝細
胞保護作用を持つ薬物であると言うことができる。

（急性毒性） ５週令のｄｄＹ系雄性マウス及びスプラーグ・ドーリー
系雄性ラットを用い、タウロ−β−ムリコール酸の急性
毒性（ＬＤ₅₀）を試験した。ＬＤ₅₀値は、マウスでは経
口６ｇ／kg以上、静脈内で３５０mg／kg以上であった。
また、ラットでは経口で５ｇ／kg以上、静脈内で３００
mg／kg以上であった。

上述の各試験結果を考慮すれば、タウロムリコール酸を
有効成分として含有する薬剤は、肝細胞保護作用を側面
的に具備する胆汁うっ滞改善剤と言うことができる。タ
ウロムリコール酸の患者への用量は、年齢、症状などに
より異なるが、一般に成人に対し、一日あたり、経口で
20〜2000mg、好ましくは、50〜1500mg、静注で10〜1000
mg、好ましくは20〜 600mgとし、これを１〜６回、好ま
しくは１〜３回に分けて用いるのが望ましい。

本発明の胆汁うっ滞改善剤には、上述の一日用量が保持
できる範囲内において、有効成分のタウロムリコール酸
に生理的に無害な固体又は液体の製剤担体を配合した種
々の薬剤組成物も包含する。この薬剤組成物は、錠剤、
カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、水剤、シロップ
剤、懸濁剤、乳剤又は注射剤の形態を採ることができ
る。製剤担体としては、かかる形態に通常用いられるも
のであればよく、種々の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤
又は溶剤等が挙げられる。

発明の効果 タウロムリコール酸は、強力な胆汁うっ対改善作用と側
面的な肝保護作用を兼備しているため、タウロムリコー
ル酸を有効成分として含有する薬剤は、胆汁うっ対改善
剤として利用することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】タウロムリコール酸を有効成分とすること
   を特徴とする胆汁うっ滞改善剤。
2. 【請求項２】タウロムリコール酸がタウロ−β−ムリコ
   ール酸である請求項１記載の改善剤。