JPH0637471B2

JPH0637471B2 - ４−ピリジルピメリン酸化合物の新規製造法

Info

Publication number: JPH0637471B2
Application number: JP2696986A
Authority: JP
Inventors: 信幸深沢
Original assignee: 三井東圧化学株式会社
Priority date: 1986-02-12
Filing date: 1986-02-12
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: JPS62187456A

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明は医薬品、とりわけ強心剤として有用なイソキノ
リノン化合物の重要な製造中間体である4-ピリジルピメ
リン酸およびそのエステル又はその塩酸塩の新規製造法
の発明である。

〔背景技術〕

強心剤として有用なイソキノリノン化合物としては特願
昭60-071182（特開昭61-229865号公報参照）、特願昭60
-144008（特開昭62-5963号公報参照）等に示されている
様に、4-シアノ-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-3(2H)-イソキノリノン等がある。

従来これらイソキノリノン化合物を製造する際、その中
間体として4-ピリジルピメリン酸およびそのエステル、
塩酸塩を経由する方法が知られている。例えば、４−ピ
リジルピメリン酸化合物の製造方法としては特願昭60-1
42573（特開昭62-4266号公報参照）、同-142574（特開
昭62-4265号公報参照）、同-149165（特開昭62-10063号
公報参照）等に示されている。

しかしながら、これらに述べられている方法は原料が高
価な事などその経済的な面で問題を含んでいる。よって
さらに経済的な4-ピリジルピメリン酸およびそのエステ
ル又はその塩酸塩の製造方法が望まれている。

〔発明の目的〕本発明は強心剤として有用なイソキノリノン化合物の製
造に際し、その重要な中間体である4-ピリジルピメリン
酸およびそのエステル又はその塩酸塩を経済的に製造す
る新しい方法を提供する事を目的とする。

〔発明の開示〕

本発明で目的としたところは、α-(4-ピリジル)-β−ジ
メチルアミノアクロレインとマロン酸ジエステルを縮合
させ、その後水素添加反応を行い、さらに酸性水溶液中
で加熱して4-ピリジルピメリン酸を製造する事によって
達成される。

更に場合によっては塩酸で塩酸塩に、又適当なアルコー
ルでそのエステルとすることもできる。

さらに本発明を詳しく説明する為に反応経路を次に示
す。

4-ピリジルピメリン酸への反応経路すなわち、Z.Arnold(Collect.Czechoslov.Chem.Commun.
288641963)が報告しているα-(4-ピリジル)-β−ジメチ
ルアミノアクロレイン（Ｉ）の合成法を利用し、安価な
γ−ピコリンにオキシ塩化リンとジメチルホルムアミド
またはホスゲンとジメチルホルムアミドとを反応させて
（Ｉ）を製造する。

ここで得られた（Ｉ）とマロン酸ジエチルまたはジメチ
ルエステルを塩基の存在下脱水縮合させ、2-カルボキシ
-4-ピリジル−ヘプタ-2,5-ジエンジカルボン酸のジエチ
ルまたはジメチルエステル（III）と2,6-ジカルボキシ-
4-ピリジル−ヘプタ-2,5-ジエンジカルボン酸のジエチ
ルまたはジメチルエステル（II）とする。

溶媒としては各種溶媒が使用できるが、望ましくはエタ
ノール、メタノール等のアルコール溶媒が良い。

また塩基としてはナトリウムエトキサイド、ナトリウム
メトキサイド、カリウムt-ブトキサイド等の金属アルコ
ラートが適当である。

反応温度としては室温から使用溶媒の沸点まで適用可能
である。

この反応においては水が生成するが、この水の存在によ
って（III）が生成し、さらには副生成物として2,6-ジ
カルボキシ-4-ピリジルフェノールが生成する場合があ
るので好ましくは無水硫酸マグネシウム等の水分除去剤
存在下反応させるのが良い。

続いてこれら混合物をそのまま水素添加反応に付する。
触媒としてはパラジウム、ニッケル、白金等の金属触媒
を用い、溶媒としては水、メタノール、エタノール、酢
酸エチル等を使用する。場合によっては塩酸、酢酸等の
酸性溶媒を用いても良い。

さらに温度は室温で充分であるが、場合によっては加熱
下反応する事も出来る。

以上の方法により得られた2,6-ジカルボキシ-4-ピリジ
ル−ピメリン酸のエチルまたはメチルエステル（IV）と
２−カルボキシ-4-ピリジル−ピメリン酸のエチルまた
はメチルエステル（Ｖ）の混合物を塩酸または硫酸水溶
液中で加熱することにより4-ピリジルピメリン酸（VI）
を得ることができる。

反応温度は室温からその溶媒の沸点まで採用されるが、
望ましくは100〜110℃程度である。

以上の方法により得られた4-ピリジルピメリン酸（VI）
は塩酸で塩酸塩に、適当なアルコールでそのエステルと
することができる。すなわち、（VI）と塩酸を混合した
後、乾燥すれば塩酸塩が、メタノール、エタノール等に
（VI）を溶解させ、触媒として硫酸または塩化水素を添
加し、室温でまたは加熱下で反応させれば相当するエス
テル体が製造できる。

この様にして製造される4-ピリジルピメリン酸エステル
から強心剤として有用なイソキノリン化合物の製造は例
えば次の反応経路で示す方法により行われる。

すなわち、特願昭60-149165に示されている様に、4-ピ
リジルピメリン酸ジメチルエステルをテトラヒドロフラ
ン、トルエン等の溶媒に溶解させ、カリウムt-ブトキシ
ド、ナトリウムメトキシド等の塩基を添加し、いわゆる
Dieckmann反応を行い、続いて塩酸または硫酸水溶液で
加熱して4-ピリジルシクロヘキサノンを得る。さらに特
願昭60-131940（特開昭61-291570号公報参照）等に述べ
られている方法によりアセチル化し、2-アセチル-4-ピ
リジルシクロヘキサノンとする。さらに、例えば強心活
性の強い4-シアノ-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-3-(2H)-イソキノリノン（VII）を製造す
る場合はシアノアセトアミドをピペリジン、ナトリウム
メトキシド等の塩基存在下反応させれば良い。

この様にして製造されるイソキノリン化合物は非常に強
い強心作用を有し、従って抗心不全症治療薬として有用
である。

〔実施例〕

次に実施例において本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ a)α-(4-ピリジル)-β−ジメチルアミノアクロレインジメチルホルムアミド700mlを氷冷し、オキシ塩化リン3
85mlを3.5時間かけて徐々に滴下した。攪拌しながらγ
−ピコリン135.5mlを20℃以下で滴下した。

20分間攪拌した後70℃で６時間加熱した。

冷却後、炭酸カリウム3.5kgを水3.5に溶解しそれを氷
冷下、先の反応液を徐々に加えた。

１時間後析出物を濾去し、濾液をベンゼン：エタノール
＝１：１混合溶液３で抽出した。

抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液500mlで洗浄し、さら
に無水芒硝で乾燥した。

溶媒を留去すると、α-(4-ピリジル)-β−ジメチルアミ
ノアクロレインが273.3g得られた。

その一部をメチルエチルケトンより再結晶すると融点90
〜91℃を示した。

b)2-エトキシカルボニル-4-(4-ピリジル)-ピメリン酸ジ
エチルエステルエタノール１にナトリウム金属片15gを加え、完全に
溶解させた後マロン酸ジエチルエステル105.6gを滴下し
た。

これに更に無水硫酸マグネシウム100gを添加した後実施
例１a)で得られたα-(4-ピリジル)-β−ジメチルアミノ
アクロレイン52.8gを加え還流下に１時間加熱攪拌し
た。

室温まで冷却した後濾過し、不溶物を除き濾液を減圧下
に留去した。

残渣中の塩基を塩酸で中和し、その後酢酸エチル400ml
で２回抽出した。このこの酢酸エチル抽出液を合一しこ
れに活性炭50gを添加し、よく攪拌した後、シリカゲル2
00gを用いてシリカゲルカラムクロマトを行なった。流
出液としては酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の比の混合
溶媒１を用いた。

流出液を減圧下に留去すると、残渣として主生成物2-エ
トキシカルボニル-4-(4-ピリジル)-ヘプタ-2,5-ジエン
ジカルボン酸ジエチルエステルを含む油状物66gが得ら
れた。

この油状物をそのままエタノール400mlに溶解し10%パラ
ジウム炭素5gを添加した後、常温常圧で水素ガスを約８
吸収させた。

反応終了後濾過し、触媒を除き減圧下に溶媒を留去する
と主生成物として2-エトキシカルボニル-4-(4-ピリジ
ル)-ピメリン酸ジエチルエステルを含む油状物60gが得
られた。

これをシリカゲルカラムで精製した2-エトキシカルボニ
ル-4-(4-ピリジル)-ピメリン酸ジエチルエステルの物性
値は下記の通りであった。

c)4-(4-ピリジル)-ピメリン酸塩酸塩実施例１b)の方法で得られた油状物60gを6N-塩酸360ml
に溶解し還流下に３時間加熱攪拌した。

塩酸水溶液を減圧下に留去し、残渣をエーテルで結晶化
させ、濾過する事により4-(4-ピリジル)-ピメリン酸塩
酸塩57gを得た。

実施例２ 4-(4-ピリジル)-ピメリン酸ジエチルエステル実施例１b)の方法で得られた2-エトキシカルボニル-4-
(4-ピリジル)-ピメリン酸ジエチルエステル10.0gを6N-
塩酸水60mlに溶解し、還流下３時間加熱攪拌した。

塩酸水溶液を減圧下留去し、残渣を一旦エタノール20ml
に溶解させた後、エタノールを留去させた。この操作を
２回くり返した。

この後の残渣に50mlのエタノールを加え、塩酸ガス２
程度通じた。

室温に12時間放置した後、エタノールを留去し、氷冷下
残渣を飽和重曹水で中和した。

さらに、酢酸エチル100mlで２回抽出した後、この酢酸
エチル溶液を合一して無水芒硝で乾燥した。

濾過して芒硝を除いた後濾液を濃縮すると、4-(4-ピリ
ジル)-ピメリン酸ジエチルエステルが油状物として7.8g
得られた。

シリカゲルカラムで精製したものの物性値は下記の通り
であった。

実施例３ 4-(4-ピリジル)-ピメリン酸ジメチルエステル実施例１c)の方法で得られた4-(4-ピリジル)-ピメリン
酸塩酸塩100gをメタノール700mlに溶解し、濃硫酸12.4g
添加した後、還流下２時間加熱攪拌した。

これを20℃以下に冷却して後重曹24gを加え、メタノー
ルを留去した。

得られた残渣にトルエン500mlを加え、氷水130mlを加え
た後冷却下に於いてカ性ソーダ水溶液を滴下し中和し
た。

分液してトルエン層をとり無水芒硝で乾燥した。

トルエン層は一旦濾過し、濾液を濃縮すると4-(4-ピリ
ジル)-ピメリン酸ジメチルエステルが油状物として89g
得られた。

このものをシリカゲルカラムで精製したものの物性値は
下記の通りであった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】α-(4-ピリジル)-β−ジメチルアミノアク
ロレインとマロン酸ジエステルとを縮合させ、その後水
素添加反応に付し、さらに酸性水溶液中で加熱する事を
特徴とする4-ピリジルピメリン酸およびそのエステル又
はその塩酸塩の新規製造法。