JPH0680635A - ２−ピリドン誘導体の製造法およびその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】簡便かつ工業化規模で２−ピリドン体を製造す
ること。 【構成】本発明は、一般式〔１〕で表わされるピリジン
誘導体から加水素化分解を特徴とする一般式〔２〕で表
わされる２−ピリドン誘導体の製造法。 【化１】 ［式中、Ｒ1 はベンジル型保護基、Ｒ2 は水素原子また
は水酸基の保護基］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬および農薬などの合
成中間体として期待される。また、特願平３−１６９０
７９に記載されている新規クロマン誘導体製造に関する
重要合成中間体の新規製造法である。

【０００２】

【従来の技術】これまで一般式〔２〕に示される化合物
の製法としては、金子らの方法による４−ヒドロキシメ
チル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造が知られている（Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，２８８（１９
９０））。すなわち、４−メトキシカルボニルピリジン
１−オキシドを無水酢酸中加熱還流下転移反応を行
い、４−メトキシカルボニル−２（１Ｈ）−ピリドンを
合成し、次いで水素化ホウ素ナトリウムによる還元を行
うことにより製造している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この方
法は無水酢酸転移反応後の反応液がハルツ状となりシリ
カゲルクロマトグラフィ−等のカラム操作を用いなけれ
ば単離が困難であること、また低収率であることなど工
業的規模の製造には適していない。さらに次工程で得ら
れる４−ヒドロキシメチル−２（１Ｈ）−ピリドンが水
に可溶なため、還元後処理における抽出操作でホウ素含
有無機物との分離が非常に困難になるなどで工業的規模
の製造には必ずしも十分ではなくその改善が要望されて
いる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは新
規な合成法を種々検討してきた結果、公知方法とは全く
別の化合物を出発原料に用い、簡便、かつ実用的な製造
法を開発した。即ち本発明は一般式［１］

【０００５】

【化４】 ［式中、Ｒ¹ はベンジル型保護基を示す。Ｒ² は水素原
子または水酸基の保護基を示す。］で表わされるピリジ
ン誘導体から加水素化分解を行い、一般式［２］

【０００６】

【化５】 ［式中、Ｒ² は水素原子または水酸基の保護基を示
す。］で表わされる２−ピリドン誘導体を得ることを特
徴とする製造法に関する。

【０００７】また、更に本願のもう一方の発明は、上記
製造法に於ける新規な合成中間体に関するもので

【０００８】一般式［１］

【化６】 ［式中、Ｒ¹ はベンジル型保護基を示す。Ｒ² は水素原
子または水酸基の保護基を示す。］で表わされるピリジ
ン誘導体に関する。

【０００９】更に詳しく本発明を説明すると、本発明に
於けるＲ¹ のベンジル型保護基とは置換基を有してもよ
いベンジル型保護基を表わすが、本法においては具体的
には下記式［３］に示されるものであり

【００１０】

【化７】 Ｒ³ として水素原子、メトキシ基等の炭素数１〜４の低
級アルコキシ基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原
子、およびシアノ基を示す。

【００１１】また、Ｒ² は水素原子または水酸基の保護
基を示すが、水酸基の保護基としてはアルコキシメチル
型、ピラニルエーテル型、フラニルエーテル型、シリル
型、低級アルキルカルボニル型、低級アルキル型の保護
基が挙げられ、これら保護基は置換基を有してもよい。
本法における具体的な保護基としては、メトキシメチル
基、２−メトキシエトキシメチル基等のアルコキシメチ
ル型保護基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフ
ラニル基等のピラニルエ−テル型およびフラニルエ−テ
ル型保護基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基等のシリル型保護基が好ましい。

【００１２】一般式［１］で表される具体的な化合物と
しては、例えば以下のように表わされるピリジン誘導体
が挙げられる。 １．２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルピリジ
ン ２．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ヒドロ
キシメチルピリジン ３．２−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−ヒドロキ
シメチルピリジン ４．２−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−ヒドロキ
シメチルピリジン ５．２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−ヒドロキ
シメチルピリジン ６．２−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−ヒドロキ
シメチルピリジン ７．２−（４−シアノベンジルオキシ）−４−ヒドロキ
シメチルピリジン ８．２−ベンジルオキシ−４−メトキシメトキシメチル
ピリジン ９．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキ
シメトキシメチルピリジン １０．２−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−メトキ
シメトキシメチルピリジン

【００１３】１１．２−（４−ニトロベンジルオキシ）
−４−メトキシメトキシメチルピリジン １２．２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−メトキ
シメトキシメチルピリジン １３．２−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−メトキ
シメトキシメチルピリジン １４．２−（４−シアノベンジルオキシ）−４−メトキ
シメトキシメチルピリジン １５．２−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシエトキ
シメチル）ピリジン １６．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（２
−メトキシエトキシメチル）ピリジン １７．２−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−（２−
メトキシエトキシメチル）ピリジン １８．２−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−（２−
メトキシエトキシメチル）ピリジン １９．２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２−
メトキシエトキシメチル）ピリジン ２０．２−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−（２−
メトキシエトキシメチル）ピリジン

【００１４】２１．２−（４−シアノベンジルオキシ）
−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピリジン ２２．２−ベンジルオキシ−４−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル）ピリジン ２３．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（２
−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン ２４．２−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン ２５．２−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン ２６．２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン ２７．２−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン ２８．２−（４−シアノベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン ２９．２−ベンジルオキシ−４−（２−テトラヒドロフ
ラニルオキシメチル）ピリジン ３０．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（２
−テトラヒドロフラニルオキシメチル）ピリジン

【００１５】３１．２−（２−ニトロベンジルオキシ）
−４−（２−テトラヒドロフラニルオキシメチル）ピリ
ジン ３２．２−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロフラニルオキシメチル）ピリジン ３３．２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロフラニルオキシメチル）ピリジン ３４．２−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロフラニルオキシメチル）ピリジン ３５．２−（４−シアノベンジルオキシ）−４−（２−
テトラヒドロフラニルオキシメチル）ピリジン ３６．２−ベンジルオキシ−４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）ピリジン ３７．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン ３８．２−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン ３９．２−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン ４０．２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン

【００１６】４１．２−（４−ブロモベンジルオキシ）
−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリ
ジン ４２．２−（４−シアノベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン ４３．２−ベンジルオキシ−４−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）ピリジン ４４．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピリジン ４５．２−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピリジン ４６．２−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピリジン ４７．２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピリジン ４８．２−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピリジン ４９．２−（４−シアノベンジルオキシ）−４−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピリジン

【００１７】本発明の製造方法によって合成される一般
式［２］で表わされる化合物としては、たとえば以下の
ような化合物が挙げられる。 ５０．４−ヒドロキシメチル−２−ピリドン ５１．４−メトキシメトキシメチル−２−ピリドン ５２．４−（２−メトキシエトキシメチル）−２−ピリ
ドン ５３．４−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）
−２−ピリドン ５４．４−（２−テトラヒドロフラニルオキシメチル）
−２−ピリドン ５５．４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−２−ピリドン ５６．４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−２−ピリドン

【００１８】１．一般式［２］の化合物の製造法 一般式［２］の化合物は一般式［１］の化合物より合成
される。即ち一般式［１］で表わされるピリジン誘導体
を、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等のアルコ
−ル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系
溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶
媒、および水を溶媒とし、好ましくはメタノ−ル、エタ
ノ−ル等の低級アルコ−ル系溶媒中、−２０℃〜１００
℃の温度で、好ましくは室温で、５％パラジウム−炭
素、１０％パラジウム−炭素等のパラジウム系、ラネ−
ニッケル系、および白金系触媒存在下、好ましくはパラ
ジウム系触媒存在下、一般式〔１〕の化合物の重量に対
し０．００１〜１００％量、好ましくは０．１〜１０％
量の存在下、水素雰囲気下、常圧から１００気圧で、好
ましくは常圧で、加水素化分解を行い後処理として触媒
を濾別し濾液を濃縮することにより一般式〔２〕で表わ
される２−ピリドン誘導体が得られる。

【００１９】２．一般式［１］の化合物の製造法 一方、本発明の一般式［１］で表わされる重要中間体と
しての本発明化合物は以下に示す方法によって製造され
る。以下、合成経路を下記に示す。尚、出発原料の式
［ａ］で示す化合物は公知化合物である。（Helv. Chi
m. Acta., 30, 507 (1947) ）

【００２０】

【化８】 ［式中、Ｘは塩素、臭素等のハロゲン原子を示す。］

【００２１】

【化９】 ［式中、Ｒ⁴ はメチル基、エチル基、プロピル基等の炭
素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基等の芳香族炭
化水素基、ビニル基、プロペニル基等の炭素数１〜6 の
低級アルケニル基、およびベンジル型保護基を示す。Ｘ
は前記した通り］

【００２２】

【化１０】 ［式中、Ｒ¹ はベンジル型保護基を示す。Ｒ⁴ は前記し
た通り］

【００２３】

【化１１】 ［式中、Ｒ¹ は前記した通り、Ｒ² は水素原子または水
酸基の保護基を示す。］

【００２４】本方法の詳細を次に示す。式〔ａ〕の化合
物をトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、または
無溶媒において、好ましくはトルエン中、塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のクロル化剤または
ハロゲン化剤を１〜１０倍モル程度加え、好ましくは塩
化チオニルを１〜５倍モル加え、室温から溶媒の沸点付
近まで加熱し、好ましくは約１００℃に加熱し、１〜１
０時間反応させることより、４位のカルボン酸を酸クロ
リドとした後、無水メタノ−ル、無水エタノ−ル等の低
級アルコ−ル、ベンジルアルコ−ルなどのベンジル型ア
ルコ−ルを１〜５倍モル加え反応させ、−２０℃〜１５
０℃で、好ましくは室温で、１〜１０時間反応させるこ
とより、４位エステル基を有する式［ｂ〕の化合物を得
る。

【００２５】次に、式〔ｂ〕の化合物をジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル等のエ−テ
ル系溶媒において、好ましくはジメチルホルムアミド等
の非プロトン性極性溶媒中、ベンジル型アルコ−ルのナ
トリウム塩あるいはリチウム塩等のベンジル型アルコラ
−トを１〜５倍モル加え、 −２０℃〜１００℃で、好
ましくは−１０〜３０℃で、１〜１０時間反応させるこ
とより、Ｘ基［Ｘは塩素、臭素等のハロゲン原子］がベ
ンジルオキシ型に置換された式［ｃ］の化合物を得る。

【００２６】式〔ｃ〕の化合物の４位エステル基を還元
するために、式〔ｃ〕の化合物をテトラヒドロフラン、
ジエチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、トルエン、ベン
ゼン等の芳香族炭化水素系溶媒において、好ましくはテ
トラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム
化合物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム等の水素化ホウ素化合物、および水素化ホウ素ナトリ
ウムと臭化リチウムとの組み合わせから得られる組み合
わせ還元剤等を用い、好ましくは水素化ホウ素ナトリウ
ムと臭化リチウムとの組み合わせの還元剤を用い、−２
０℃〜溶媒沸点付近で、好ましくは５０〜６５℃に加熱
し、１〜２４時間反応させることより、４−ヒドロキシ
メチル基を有する式〔ｄ〕化合物を得る。

【００２７】式〔ｄ〕化合物をテトラヒドロフラン、ジ
エチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、トルエン、ベンゼ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒において、
メトキシメチルクロリド、２−メトキシエトキシクロリ
ド、ジヒドロピラン、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド等を、トリエ
チルアミン、ピリジン、イミダゾ−ル等の有機塩基存在
下、水素化ナトリウム等の無機塩基存在下、場合により
塩酸、硫酸等の無機酸存在下、−２０℃〜１００℃で、
３０分〜２４時間反応させることにより式〔ｅ〕を得
る。

【００２８】

【発明の効果】本発明の２−ピリドン誘導体の製造法
は、上記に述べた方法により合成した重要中間体として
の本発明一般式［１］で示すの化合物の加水素化分解を
行い、触媒を除去した後反応液を濃縮するだけで一般式
〔２〕で示される化合物が得られる。この工程での抽出
操作および精製操作で、シリカゲルクロマトグラフィ
−、アルミナカラムクロマトグラフィ−、極性樹脂等や
蒸留工程を用いること無く容易に２−ピリドン誘導体を
製造できる。以上のことより本発明方法は、簡便かつ工
業化規模での一般式〔２〕に示す化合物の製造法として
有用である。

【００２９】

【実施例】

実施例１． ベンジル ２−クロロイソニコチネ−トの製造 ５Ｌの４頸フラスコ（塩化カルシウム管、１Ｌ等圧滴下
ロ−ト、温度計）にトルエン（５．７Ｌ）、２−クロロ
イソニコチン酸（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，３
０，５０７（１９４７））（０．９ｋｇ，５．７ｍｏ
ｌ）、及びピリジン（２２．７ｇ）を加え撹拌する。次
にここへ塩化チオニル（１．３６ｋｇ）を加え、８０〜
１００℃で２時間加熱還流し反応させる（反応液は均一
になる）。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を０〜５℃に
冷却した後、トルエン（２．８８Ｌ）、ピリジン（１．
３５ｋｇ）、ベンジルアルコ−ル（０．９３ｋｇ）を順
次加え、反応液を１５〜３０℃で３時間撹拌する。反応
液に水（３．４２Ｌ）及び３５％塩酸（１．３５ｋｇ）
を順次加え洗浄し有機層を分液した後、この水層にトル
エン（１．４４Ｌ）を加え再抽出し有機層を取る。分液
した有機層を合わせ、この有機層に水（２．８８Ｌ）を
加え水洗した後有機層を分液する。この有機層を減圧濃
縮し、油状物としてベンジル ２−クロロイソニコチネ
−トの粗生成物１．７ｋｇ（含量 １．４ｋｇ，５．７
ｍｏｌ、収率 定量的）を得る。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δ；５．３９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４９
（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．９０
（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ） ＩＲ （ｎｅａｔ） ｃｍ^-1；１７３０，１３７０，１
２９０，１２６０，７６０

【００３１】実施例２． ベンジル ２−ベンジルオキシイソニコチネ−トの製造 ５Ｌの４頸フラスコ（窒素ガス導入管、１Ｌ等圧滴下ロ
−ト、温度計）を窒素置換し、これに６０％油性水素化
ナトリウム（１３４ｇ）を加え、更に無水ジメチルホル
ムアミド（１．３Ｌ）を加え撹拌し反応液を０〜５℃に
冷却する。次に、ベンジルアルコ−ル（３６１ｇ）を加
え、その後１５〜３５℃で１時間撹拌する。再び反応液
を０〜５℃に冷却し、実施例１で得られた粗ベンジル
２−クロロイソニコチネ−ト（８００ｇ・・・含量６６
７．５ｇ，２．７０ｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミ
ド（１．３Ｌ）溶液を加えた後１５〜３０℃で１時間撹
拌する。反応液を０〜５℃に冷却し、氷酢酸（４６．２
ｇ）を発泡に注意しながら加えた後、０〜３０℃で３０
分撹拌する（ｐＨ７付近）。その後トルエン（５Ｌ）、
水（２．５Ｌ）を順次加え１５〜３０℃で２０分撹拌し
た後静置する。水層を除き、残った有機層へ１５〜３０
℃で５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．３Ｌ）を発泡
に注意しながら加え２０分撹拌した後静置する。水層を
除き、残った有機層へ水（２．５Ｌ）を加え同様に撹
拌、静置、分液を行い有機層を取る。この有機層を減圧
濃縮し、油状物としてベンジル ２−ベンジルオキシイ
ソニコチネ−トの粗生成物９４７．６ｇ（含量 ７２４
ｇ，２．２６ｍｏｌ、収率８４％）を得る。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δ；５．３５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２
Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，１２Ｈ），８．２８
（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ^-1；１７３０，１４１０，１３
５０，１２５０，７６０，７２０

【００３３】実施例３．（その１） ２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルピリジンの
製造（化合物Ｎｏ１） ５００ｍｌの４頸フラスコ（塩化カルシウム管、５０ｍ
ｌ等圧滴下ロ−ト、温度計）に無水テトラヒドロフラン
（３３ｍｌ）及び無水臭化リチウム（５．７８ｇ，６
６．６ｍｍｏｌ）を順次加え、１５〜３０℃下溶解させ
る。次に水（１．２ｍｌ，６６．６ｍｍｏｌ）を加え同
温下３０分撹拌する。この溶液に水素化ホウ素ナトリウ
ム（２．５２ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌
する。ここに１５〜４５℃下実施例２で得られた粗ベン
ジル ２−ベンジルオキシイソニコチネ−ト（１４．０
ｇ・・・含量１０．６５ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）溶液を加え、５０〜６
０℃で５．５時間撹拌する。反応液を０〜５℃に冷却
し、水（５０ｍｌ）をゆっくり加え未反応の水素化ホウ
素化物を分解する。その後１５〜３０℃で１時間撹拌
し、次いでトルエン（５０ｍｌ）を加え３０分撹拌した
後分液ロ−トへ移し静置、分液を行う。水層を除き、残
った有機層に５％塩酸水（２５ｍｌ）を加え（約ｐＨ
２）同様に分液操作を行い、水層を分取する。一方、分
液した有機層に５％塩酸水（２５ｍｌ）を加え（約ｐＨ
２）同様に分液操作を行い水層を分取する。分取した水
層を合わせ０〜５℃に冷却し、ここへ１５％水酸化ナト
リウム溶液（２７．７ｍｌ）を加え、１５〜３０℃下５
分撹拌した後分液ロ−トへ移し、トルエン（５０ｍｌ）
を加え同様に分液操作を行い水層を除き、残った有機層
へ水（５０ｍｌ）を加え同様に分液操作を行い水層を除
く。有機層を減圧濃縮し残渣を１５〜３０℃に冷却した
後メタノ−ル（３５ｍｌ）を加え溶解させ、ここへ活性
炭（０．０７ｇ）を加え１５〜３０℃下３０分撹拌す
る。活性炭を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより油
状物として２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチル
ピリジンの粗生成物６．６５ｇ（含量５．９８ｇ，２
７，８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得る。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δ；２．１５５（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｄ，２
Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，５
Ｈ），８．１１５（ｄ，１Ｈ） ＩＲ （ｎｅａｔ） ｃｍ^-1；３３５０，１６１０，１
５６０，１４２０

【００３５】実施例４．（その２） ２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルピリジンの
製造（化合物Ｎｏ１）２０００リットルの反応釜にテト
ラヒドロフラン（２５２Ｌ）及び無水臭化リチウム（６
５．５ｋｇ，７５５ｍｏｌ）を順次加え、１５〜３０℃
下溶解させる。次にメタノ−ル（１６．１１ｋｇ，５０
３ｍｏｌ）を加え同温下３０分撹拌する。この溶液に水
素化ホウ素ナトリウム（１９．０ｋｇ，５０４ｍｏｌ）
を加え３０分撹拌する。ここに１５〜４５℃下実施例２
で得られた粗ベンジル ２−ベンジルオキシイソニコチ
ネ−ト（１１３．８６ｋｇ・・・含量８０．４ｋｇ，２
５１．７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２６
Ｌ）溶液を加え、５０〜６０℃で５．５時間撹拌する。
反応液を０〜５℃に冷却し、水（３７８Ｌ）をゆっくり
加え未反応の水素化ホウ素化物を分解する。その後１５
〜３０℃で１時間撹拌し、次いでトルエン（３７８Ｌ）
を加え３０分撹拌した後静置、分液を行う。水層を除
き、残った有機層に５％塩酸水（１９０Ｌ）を加え（約
ｐＨ２）同様に分液操作を行い、水層を分取する。一
方、分液した有機層に５％塩酸水（１９０Ｌ）を加え
（約ｐＨ２）同様に分液操作を行い水層を分取する。分
取した水層を合わせ０〜５℃に冷却し、ここへ１５％水
酸化ナトリウム溶液（２０８Ｌ）を加え、１５〜３０℃
下３０分撹拌した後、トルエン（３７８Ｌ）を加え１５
〜３０℃下３０分撹拌した後分液操作を行い水層を除
き、残った有機層へ水（１９０Ｌ）を加え同様に分液操
作を行い水層を除く。有機層を減圧濃縮し残渣を１５〜
３０℃に冷却した後メタノ−ル（２６６Ｌ）を加え溶解
させ、ここへ活性炭（０．５３ｋｇ）を加え１５〜３０
℃下３０分撹拌する。活性炭を濾去し、濾液を減圧濃縮
することにより油状物として２−ベンジルオキシ−４−
ヒドロキシメチルピリジンの粗生成物５７．７８ｋｇ
（含量５０．２１ｋｇ，２３３．３ｍｏｌ、収率９３
％）を得る。

【００３６】実施例５． ４−ヒドロキシメチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
（化合物Ｎｏ５０） １００ｍｌの２頚フラスコ（水素ガス導入管、温度計）
に実施例３で得られた粗２−ベンジルオキシ−４−ヒド
ロキシメチルピリジン（５．８８ｇ・・・含量４．９１
ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、メタノ−ル（４５．６ｍ
ｌ）、及び５０％湿１０％パラジウム−炭素（０．２５
ｇ）を加えて撹拌し、次にフラスコを窒素置換する。こ
こへ水素ガスを吹き込み１５〜３０℃下１．５時間反応
させる。フラスコを窒素置換し、水（４５．６ｍｌ）を
加え撹拌する。次いで反応液から１０％パラジウム−炭
素を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣にメタノ−ル
（１１．４ｍｌ）を加え撹拌し、反応液を７０〜８５℃
で加熱還流させ結晶を溶解させる。溶液を５０〜６０℃
に冷却し結晶の析出を確認した後、トルエン（４５．６
ｍｌ）を加えそのまま撹拌冷却する。析出した結晶を濾
取し、白色結晶として４−ヒドロキシメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン（２．６１ｇ，２０．８６ｍｍｏｌ、収
率９２％）を得る。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ） δ；４．５０５（ｓ，２Ｈ），６．３６５（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．５６５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，
１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ^-1；３３００，２９００，２８
００，１６８０，１６３０，１０６０，７８０

【００３８】実施例６． ２−ベンジルオキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）ピリジンの製造（化合物Ｎｏ３６） ３０ｍｌ２頸フラスコをアルゴン置換し、そこへ実施例
３で得られた粗２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメ
チルピリジン（１．１５ｇ・・・含量１．００ｇ，４．
６４６ｍｍｏｌ）、無水ジメチルホルムアミド（１ｍ
ｌ）、無水塩化メチレン（３ｍｌ）を仕込み氷水で冷却
する。次に、イミダゾ−ル（０．６３２ｇ，９．２９ｍ
ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液、４−ジメ
チルアミノピリジン（５７ｍｇ，０．４６５ｍｍｏ
ｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１９
ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（４ｍｌ）
溶液を順次加え室温下一晩撹拌する。反応液に氷水（１
０ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）を順次加え洗浄
し有機層を分液した後、この有機層に水（１０ｍｌ）を
加え水洗し有機層を分液する（この操作を更に１回行
う、ト−タル水洗２回）。更に飽和食塩水（１０ｍｌ）
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過後この有機
層を減圧濃縮し、油状物として２−ベンジルオキシ−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン
の粗生成物１．９９ｇ（含量 １．３９３ｇ，４．２２
７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得る。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δ；０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９
Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），
６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８２５（ｄ，１Ｈ），７．
２９−７．５０（ｍ，５Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ） ＩＲ （ｎｅａｔ） ｃｍ^-1；１６１０，１５６０，１
４２０，１１００，８４０

【００４０】実施例７． ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２
（１Ｈ）−ピリドンの製造（化合物Ｎｏ５６） ３０ｍｌの２頸フラスコを窒素置換し実施例６で得られ
た粗２−ベンジルオキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）ピリジン（１．４９ｇ・・・含量
１．０４３ｇ，３．１６５ｍｍｏｌ）、メタノ−ル
（６．５７ｍｌ）、及び５０％湿１０％パラジウム−炭
素（５２ｍｇ）を加えて撹拌する。次にフラスコを水素
置換し１５〜３０℃下１．５時間反応させる。フラスコ
を窒素置換し反応液から１０％パラジウム−炭素を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残渣にイソプロピルエ−テル
（６．０５ｍｌ）を加え撹拌し、反応液を７５〜８５℃
で加熱還流させ結晶を溶解させそのまま室温まで撹拌冷
却する。析出した結晶を濾取し、白色結晶として４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２（１
Ｈ）−ピリドン（０．５７８ｇ，２．４１５ｍｍｏｌ、
収率７６％）を得る。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δ；０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９
Ｈ），１．８７５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２
Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１
Ｈ），７．３２５（ｄ，１Ｈ） ＩＲ （ｎｅａｔ） ｃｍ^-1；１６５０，１６２０，１
０８０，８４０，７７０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 犬伏 敦郎 東京都板橋区高島平３−10−22−502 (72)発明者 荒木 純子 埼玉県蕨市塚越６−９−14−203

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔１〕 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はベンジル型保護基を示す。Ｒ² は水素原
   子または水酸基の保護基を示す。］で表わされるピリジ
   ン誘導体から加水素化分解を行い、一般式〔２〕 【化２】 ［式中、Ｒ² は水素原子または水酸基の保護基を示
   す。］で表わされる２−ピリドン誘導体を得ることを特
   徴とする製造法。
2. 【請求項２】一般式〔１〕 【化３】 ［式中、Ｒ¹ はベンジル型保護基を示す。Ｒ² は水素原
   子または水酸基の保護基を示す。］で表わされるピリジ
   ン誘導体