JPH0637490B2 - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体Info
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- JPH0637490B2 JPH0637490B2 JP60252005A JP25200585A JPH0637490B2 JP H0637490 B2 JPH0637490 B2 JP H0637490B2 JP 60252005 A JP60252005 A JP 60252005A JP 25200585 A JP25200585 A JP 25200585A JP H0637490 B2 JPH0637490 B2 JP H0637490B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ，Ｒ1及びＲ2は夫々独立して水素または低級
アルキルを示す）で表わされる新規なキノロンカルボン
酸誘導体、その水和物、その塩、その製法、およびその
抗菌剤としての用途に関する。
アルキルを示す）で表わされる新規なキノロンカルボン
酸誘導体、その水和物、その塩、その製法、およびその
抗菌剤としての用途に関する。
グラム陽性菌に有効なナリジクス酸に始まるキノロンカ
ルボン酸系抗菌剤は近年めざましい発展を続けている。
抗菌力が一段と強化され、グラム陰性菌のみならずグラ
ム陽性菌にまでスペクトルが拡大された。しかし、グラ
ム陽性菌に対する抗菌力は陰性菌のそれに比べかなり劣
る傾向にある。また、グラム陽性菌に対する抗菌力が増
大した薬剤も開発されつつあるが、グラム陰性菌に対し
ては逆に弱くなっているのが現状である。
ルボン酸系抗菌剤は近年めざましい発展を続けている。
抗菌力が一段と強化され、グラム陰性菌のみならずグラ
ム陽性菌にまでスペクトルが拡大された。しかし、グラ
ム陽性菌に対する抗菌力は陰性菌のそれに比べかなり劣
る傾向にある。また、グラム陽性菌に対する抗菌力が増
大した薬剤も開発されつつあるが、グラム陰性菌に対し
ては逆に弱くなっているのが現状である。
本発明者らは鋭意研究の結果、本発明化合物が、これま
でに知られたキノロンカルボン酸系薬剤に比較してグラ
ム陽性および陰性のいずれの菌に対してもかたよりの無
い強力な抗菌活性を示すと言う予期せぬ優れた特性をも
つことを見い出した。しかも動物に於て吸収が良好で組
織への移行性、生体内での安定性や認容性にも極めて優
れていることが発見され、本発明に至ったものである。
でに知られたキノロンカルボン酸系薬剤に比較してグラ
ム陽性および陰性のいずれの菌に対してもかたよりの無
い強力な抗菌活性を示すと言う予期せぬ優れた特性をも
つことを見い出した。しかも動物に於て吸収が良好で組
織への移行性、生体内での安定性や認容性にも極めて優
れていることが発見され、本発明に至ったものである。
次に本発明化合物の製造方法について説明する。
（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲは前記と同じ意味を有し、Ｘ
はハロゲンを示す。） すなわち、式〔II〕で表わされる化合物を式〔III〕で
表わされる化合物と反応させることにより式〔Ｉ〕で表
わされる本発明化合物が合成される。また式〔II〕でＲ
が低級アルキルである化合物の場合は式〔III〕で表わ
される化合物との反応成績体を常法に従って加水分解し
てエステルをカルボン酸に変換して本発明化合物にする
こともできる。
はハロゲンを示す。） すなわち、式〔II〕で表わされる化合物を式〔III〕で
表わされる化合物と反応させることにより式〔Ｉ〕で表
わされる本発明化合物が合成される。また式〔II〕でＲ
が低級アルキルである化合物の場合は式〔III〕で表わ
される化合物との反応成績体を常法に従って加水分解し
てエステルをカルボン酸に変換して本発明化合物にする
こともできる。
式〔II〕で表わされる化合物と式〔III〕で表わされる
化合物の反応は無溶媒下である水、アルコール類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリッ
クアミド、ピリジン、ピコリン等の極性溶媒の存在下で
行なうことができる。反応温度は室温〜200℃、好まし
くは室温〜160℃の範囲で適宜選択される。更に詳しく
は式〔II〕で表わされる化合物と１〜５倍モルの式〔II
I〕で表わされる化合物を２〜10倍容の前記溶媒中で、
室温〜120℃に１〜数時間反応させるのが好適である。
化合物の反応は無溶媒下である水、アルコール類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリッ
クアミド、ピリジン、ピコリン等の極性溶媒の存在下で
行なうことができる。反応温度は室温〜200℃、好まし
くは室温〜160℃の範囲で適宜選択される。更に詳しく
は式〔II〕で表わされる化合物と１〜５倍モルの式〔II
I〕で表わされる化合物を２〜10倍容の前記溶媒中で、
室温〜120℃に１〜数時間反応させるのが好適である。
この際、トリエチルアミン、ジアザビサイクロ塩基類や
炭酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。また式
〔Ｉ〕でＲが低級アルキルである化合物〔IV〕は常法に
従って加水分解しカルボン酸誘導体〔Ｖ〕にすることが
できる。
炭酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。また式
〔Ｉ〕でＲが低級アルキルである化合物〔IV〕は常法に
従って加水分解しカルボン酸誘導体〔Ｖ〕にすることが
できる。
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を有する。Ａは
低級アルキルを示す） かかる加水分解は苛性ソーダーや苛性カリの如きアルカ
リ、塩酸や硫酸の如き酸によって、水、アルコール類あ
るいはそれらの混液中で室温〜溶媒の沸点で容易に実施
することができる。
低級アルキルを示す） かかる加水分解は苛性ソーダーや苛性カリの如きアルカ
リ、塩酸や硫酸の如き酸によって、水、アルコール類あ
るいはそれらの混液中で室温〜溶媒の沸点で容易に実施
することができる。
次に式〔Ｉ〕で表わされる化合物は所望ならば、その塩
に常法に従って変換することができる。塩としては例え
ば塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩、メタンスルホン
酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ
ニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、
銀、白金等の塩が挙げられる。
に常法に従って変換することができる。塩としては例え
ば塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩、メタンスルホン
酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ
ニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、
銀、白金等の塩が挙げられる。
更に本発明化合物が人または動植物へ投与される時は、
従来薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、点
眼剤、座剤等により経口または非経口的に使用される。
従来薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、点
眼剤、座剤等により経口または非経口的に使用される。
次に本発明化合物の製法およびその抗菌特性を実施例を
もって詳細に説明する。
もって詳細に説明する。
実施例１ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・
塩酸塩の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸400mgに無水アセトニトリル４ml、３−メチルアミ
ノメチルピロリジン168mg、ＤＢＵ203mgを加え２時間還
流し一夜室温放置後析出晶を濾取しフリー体484.7mgを
得た。
４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・
塩酸塩の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸400mgに無水アセトニトリル４ml、３−メチルアミ
ノメチルピロリジン168mg、ＤＢＵ203mgを加え２時間還
流し一夜室温放置後析出晶を濾取しフリー体484.7mgを
得た。
これに濃塩酸及びメタノールの混合溶液を加え溶解し濃
縮後残渣をエタノールから再結晶して黄色プリズム晶の
目的物294mgを得た。
縮後残渣をエタノールから再結晶して黄色プリズム晶の
目的物294mgを得た。
融点206〜210℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ19Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・1/
3Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ：52.30 Ｈ：5.24 Ｎ：9.63 実測値 Ｃ：52.05 Ｈ：5.03 Ｎ：9.45 上記実施例において、原料もまた新規であり、以下の方
法により合成できる。
3Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ：52.30 Ｈ：5.24 Ｎ：9.63 実測値 Ｃ：52.05 Ｈ：5.03 Ｎ：9.45 上記実施例において、原料もまた新規であり、以下の方
法により合成できる。
参考例１ Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセタミド
の合成 ３−クロロ−４−フルオロアニリン100ｇ（0.687mol）
に無水酢酸200mlを加えると発熱が起こる。30分間放置
後、反応液を１の水に注ぎ、析出物を濾取してエタノ
ール400mlに溶かし、熱水600mlを加えて時々攪拌しなが
ら放冷し、析出物を濾取して目的物119.4ｇを得た。
の合成 ３−クロロ−４−フルオロアニリン100ｇ（0.687mol）
に無水酢酸200mlを加えると発熱が起こる。30分間放置
後、反応液を１の水に注ぎ、析出物を濾取してエタノ
ール400mlに溶かし、熱水600mlを加えて時々攪拌しなが
ら放冷し、析出物を濾取して目的物119.4ｇを得た。
融点118〜119℃ 参考例２ Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロフェニ
ル）アセタミドの合成 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセタミド
55ｇ（0.293mol）を濃硫酸165mlに溶かし、氷−食塩浴
中で攪拌しながら、濃硝酸（ｄ1.42）154mlを５〜10
℃、１時間が滴下した。同温で１時間攪拌後、反応液を
氷水中に注ぎ、析出物を濾取して十分に水洗し、アセト
ニトリルから再結晶して、黄色針状晶の目的物48.9ｇを
得た。
ル）アセタミドの合成 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセタミド
55ｇ（0.293mol）を濃硫酸165mlに溶かし、氷−食塩浴
中で攪拌しながら、濃硝酸（ｄ1.42）154mlを５〜10
℃、１時間が滴下した。同温で１時間攪拌後、反応液を
氷水中に注ぎ、析出物を濾取して十分に水洗し、アセト
ニトリルから再結晶して、黄色針状晶の目的物48.9ｇを
得た。
融点114〜115℃ 元素分析値（％）：Ｃ8Ｈ6ＣｌＦＮ2Ｏ3 計算値 Ｃ：41.31 Ｈ：2.60 Ｎ：12.04 実測値 Ｃ：41.48 Ｈ：2.52 Ｎ：12.13 参考例３ ３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリンの合成 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロフェニ
ル）アセタミド30ｇ（0.129mol）を濃硫酸50mlおよびエ
タノール200mlの混合溶液に加え、2.5時間還流した。反
応液に氷水300mlを加え、析出晶を濾取、水洗し、乾燥
して黄色針状晶の目的物24.9ｇを得た。
ル）アセタミド30ｇ（0.129mol）を濃硫酸50mlおよびエ
タノール200mlの混合溶液に加え、2.5時間還流した。反
応液に氷水300mlを加え、析出晶を濾取、水洗し、乾燥
して黄色針状晶の目的物24.9ｇを得た。
融点149.5〜150℃ 元素分析値（％）：Ｃ6Ｈ4ＣｌＦＮ2Ｏ2 計算値 Ｃ：37.82 Ｈ：2.11 Ｎ：14.70 実測値 Ｃ：37.85 Ｈ：2.03 Ｎ：14.80 参考例４ ２，３−ジクロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン
の合成 ３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン14.3ｇ
（0.075mol）を酢酸150mlに溶かし、18〜20℃で70分間
塩素ガスを吹き込んだ。反応液を氷水300mlに注ぎ、析
出物を濾取して水洗し、エタノールから再結晶して黄色
針状晶の目的物14.33ｇを得た。
の合成 ３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン14.3ｇ
（0.075mol）を酢酸150mlに溶かし、18〜20℃で70分間
塩素ガスを吹き込んだ。反応液を氷水300mlに注ぎ、析
出物を濾取して水洗し、エタノールから再結晶して黄色
針状晶の目的物14.33ｇを得た。
融点161℃ 元素分析値（％）：Ｃ6Ｈ3Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2 計算値 Ｃ：32.03 Ｈ：1.34 Ｎ：12.45 実測値 Ｃ：32.17 Ｈ：1.26 Ｎ：12.65 参考例５ ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロニトロベンゼン
の合成 無水塩化第二銅13.58ｇ（0.10mol）および亜硝酸ターシ
ャリーブチル12.4ｇ（0.12mol）の無水アセトニトリル1
00ml溶液に、２，３−ジクロロ−４−フルオロ−６−ニ
トロアニリン18.05ｇ（0.08mol）を60〜62℃、30分間で
少量ずつ加えた。60〜65℃で30分間攪拌後、反応液を氷
水−希塩酸（濃塩酸100ml、氷水200ml）に注ぎ、ベンゼ
ン100mlで３回抽出し、有機層を希塩酸および水で順次
洗い、無水芒硝で乾燥して濃縮し、残渣を蒸留して目的
物17.26ｇを得た。
の合成 無水塩化第二銅13.58ｇ（0.10mol）および亜硝酸ターシ
ャリーブチル12.4ｇ（0.12mol）の無水アセトニトリル1
00ml溶液に、２，３−ジクロロ−４−フルオロ−６−ニ
トロアニリン18.05ｇ（0.08mol）を60〜62℃、30分間で
少量ずつ加えた。60〜65℃で30分間攪拌後、反応液を氷
水−希塩酸（濃塩酸100ml、氷水200ml）に注ぎ、ベンゼ
ン100mlで３回抽出し、有機層を希塩酸および水で順次
洗い、無水芒硝で乾燥して濃縮し、残渣を蒸留して目的
物17.26ｇを得た。
沸点137〜142℃／27mmＨｇ ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3）、7.65（ｄ，Ｊ＝7.5Hz） 参考例６ ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン
の合成 フッ化カリウム64.9ｇを含む無水ジメチルスルホキシド
230ml懸濁液に、２，３，４−トリクロロ−５−フルオ
ロニトロベンゼン54.4ｇを140℃で加え、同温で10分間
攪拌した。反応液を氷水700ml中に注ぎ、石油エーテル
で抽出して、有機層を水、炭酸カリウム水溶液および水
で順次洗い、無水芒硝で乾燥後、濃縮して得られた残渣
を蒸留により精製して、目的物9.7ｇを得た。
の合成 フッ化カリウム64.9ｇを含む無水ジメチルスルホキシド
230ml懸濁液に、２，３，４−トリクロロ−５−フルオ
ロニトロベンゼン54.4ｇを140℃で加え、同温で10分間
攪拌した。反応液を氷水700ml中に注ぎ、石油エーテル
で抽出して、有機層を水、炭酸カリウム水溶液および水
で順次洗い、無水芒硝で乾燥後、濃縮して得られた残渣
を蒸留により精製して、目的物9.7ｇを得た。
沸点95〜108℃／30mmＨｇ ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3）、7.94（ｄｄｄ，Ｊ＝6.7,7.
6,9.0Hz） 参考例７ ３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフ
ルオロニトロベンゼンの合成 シクロプロピルアミン2.8ｇおよびトリエチルアミン5.1
ｇを無水トルエン20mlに溶かし、３−クロロ−２，４，
５−トリフルオロニトロベンゼン9.7ｇを含む無水トル
エン30mlの攪拌溶液に、３〜５℃、40分間で滴下した。
同温で３時間攪拌後、反応液を氷水150ml中に注いで、
塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗、無水芒硝で乾燥
して濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（溶媒：ｎ−
ヘキサン−塩化メチレン）により精製して、橙赤色油状
の目的物4.4ｇを得た。
6,9.0Hz） 参考例７ ３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフ
ルオロニトロベンゼンの合成 シクロプロピルアミン2.8ｇおよびトリエチルアミン5.1
ｇを無水トルエン20mlに溶かし、３−クロロ−２，４，
５−トリフルオロニトロベンゼン9.7ｇを含む無水トル
エン30mlの攪拌溶液に、３〜５℃、40分間で滴下した。
同温で３時間攪拌後、反応液を氷水150ml中に注いで、
塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗、無水芒硝で乾燥
して濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（溶媒：ｎ−
ヘキサン−塩化メチレン）により精製して、橙赤色油状
の目的物4.4ｇを得た。
ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3），0.5〜1.0 （４Ｈ，ｍ， 3.0〜3.2（１Ｈ，ｍ， 7.19（１Ｈ，Ｓ，ＮＨ），7.85（１Ｈ，ｄｄ，ｊ＝8.2,
9.9Hz，５−Ｈ） 参考例８ Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロフ
ェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミドの合成 ３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフ
ルオロニトロベンゼン4.4ｇに無水酢酸15mlを加えて、
室温で30分間攪拌した。反応液を氷水100ml中に注ぎ、
炭酸カリウム末を加えて過剰の無水酢酸を分解し、５℃
で12時間放置後、析出物を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して目的物2.7ｇを得た。
9.9Hz，５−Ｈ） 参考例８ Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロフ
ェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミドの合成 ３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフ
ルオロニトロベンゼン4.4ｇに無水酢酸15mlを加えて、
室温で30分間攪拌した。反応液を氷水100ml中に注ぎ、
炭酸カリウム末を加えて過剰の無水酢酸を分解し、５℃
で12時間放置後、析出物を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して目的物2.7ｇを得た。
融点98〜99.5℃ 元素分析値（％）：Ｃ11Ｈ9ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ3 計算値 Ｃ：45.46 Ｈ：3.12 Ｎ：9.64 実測値 Ｃ：45.56 Ｈ：3.00 Ｎ：9.69 参考例９ Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）Ｎ−
シクロプロピルアセタミドの合成 Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロフ
ェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミド2.7ｇをエタ
ノール50mlに溶かし、10％パラジウム炭素0.5ｇを加え
て、常圧水素気流中２〜３℃で40分間攪拌した。反応液
を濾過して濃縮後、結晶性残渣（Ｎ−（６−アミノ−２
−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロ
プロピルアセタミド）を室温で10時間真空乾燥した。こ
れを無水ジメチルホルムアミド15mlに溶かし、亜硝酸タ
ーシャリーブチル1.72ｇの無水ジメチルホルムアミド10
mlに50〜52℃、13分間で滴下した。反応液を同温で５分
間攪拌した後、氷水中に注いでエーテルで抽出し、有機
層を水、希塩酸および水で順次洗って無水芒硝で乾燥
し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（溶媒：
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、石油エーテ
ルから再結晶して目的物0.44ｇを得た。
シクロプロピルアセタミドの合成 Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロフ
ェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミド2.7ｇをエタ
ノール50mlに溶かし、10％パラジウム炭素0.5ｇを加え
て、常圧水素気流中２〜３℃で40分間攪拌した。反応液
を濾過して濃縮後、結晶性残渣（Ｎ−（６−アミノ−２
−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロ
プロピルアセタミド）を室温で10時間真空乾燥した。こ
れを無水ジメチルホルムアミド15mlに溶かし、亜硝酸タ
ーシャリーブチル1.72ｇの無水ジメチルホルムアミド10
mlに50〜52℃、13分間で滴下した。反応液を同温で５分
間攪拌した後、氷水中に注いでエーテルで抽出し、有機
層を水、希塩酸および水で順次洗って無水芒硝で乾燥
し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（溶媒：
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、石油エーテ
ルから再結晶して目的物0.44ｇを得た。
融点60.5〜61.5℃ 元素分析値（％）：Ｃ11Ｈ10ＣｌＦ2ＮＯ 計算値 Ｃ：53.78 Ｈ：4.10 Ｎ：5.70 実測値 Ｃ：53.87 Ｈ：4.02 Ｎ：5.78 参考例10 Ｎ−シクロプロピル−２−クロロ−３，４−ジフルオロ
アニリンの合成 20％の希塩酸７mlにＮ−（２−クロロ−３，４−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミド0.44ｇ
を加え、80〜100℃で６時間攪拌した。反応液を氷水中
に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性として
エーテルで抽出し、有機層を水洗して無水芒硝で乾燥し
た。濃縮後、得られた残渣を分取用シリカゲルカラム薄
層クロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル−エーテ
ル）により単離精製して、橙色油状の目的物100mgを得
た。
アニリンの合成 20％の希塩酸７mlにＮ−（２−クロロ−３，４−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミド0.44ｇ
を加え、80〜100℃で６時間攪拌した。反応液を氷水中
に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性として
エーテルで抽出し、有機層を水洗して無水芒硝で乾燥し
た。濃縮後、得られた残渣を分取用シリカゲルカラム薄
層クロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル−エーテ
ル）により単離精製して、橙色油状の目的物100mgを得
た。
参考例11 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成 Ｎ−シクロプロピル−２−クロロ−３，４−ジフルオロ
アニリン100mgにエトキシメチレンマロン酸ジメチル100
mgを加え、生成するエタノールを除去するため、窒素ガ
スを吹き込みながら、100〜135℃の油浴上で10.5時間攪
拌した。冷後、これにポリリン酸１ｇを加えて、125〜1
35℃の油浴上で３時間攪拌後、反応液を氷水中に注いで
クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウム水溶液
および水で順次洗い、無水芒硝で乾燥して濃縮後、得ら
れた残渣を分取用シリカゲルカラム薄層クロマトグラフ
ィー（溶媒：エーテル）により単離精製して、無色針状
晶の目的物11mgを得た。
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成 Ｎ−シクロプロピル−２−クロロ−３，４−ジフルオロ
アニリン100mgにエトキシメチレンマロン酸ジメチル100
mgを加え、生成するエタノールを除去するため、窒素ガ
スを吹き込みながら、100〜135℃の油浴上で10.5時間攪
拌した。冷後、これにポリリン酸１ｇを加えて、125〜1
35℃の油浴上で３時間攪拌後、反応液を氷水中に注いで
クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウム水溶液
および水で順次洗い、無水芒硝で乾燥して濃縮後、得ら
れた残渣を分取用シリカゲルカラム薄層クロマトグラフ
ィー（溶媒：エーテル）により単離精製して、無色針状
晶の目的物11mgを得た。
融点160〜162.5℃ ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3），1.0〜1.5 （４Ｈ，ｍ， 1.40（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，−ＣH3 ），4.1〜4.4（１
Ｈ，ｍ， 4.38（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−ＣH2 −ＣＨ3），8.22
（１Ｈ，ｄｄ，ｊ＝8.8,9,7Hz，５−Ｈ），8.66（１
Ｈ，ｓ，２−Ｈ） 参考例12 ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロアニリンの合成 鉄粉54.6ｇを水60mlに加えて、50〜60℃で激しく攪拌し
ながら、濃塩酸6.7mlをゆっくりと滴下した。これにエ
タノール150mlを加えた後、２，３，４−トリクロロ−
５−フルオロニトロベンゼン75.1ｇを、60〜70℃で１時
間かけて少量ずつ加えた。80℃で１時間攪拌後、熱時反
応液を濾過し、不溶物を熱エタノール100mlおよびベン
ゼン300mlで順次洗浄した。この濾液および洗液に水を
加えて有機層を分取し、水層をベンゼン200mlで抽出し
た。有機層を合わせ、水洗して無水芒硝で乾燥後濃縮
し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから再結晶して、淡褐
色針状晶の目的物58.6ｇを得た。
Ｈ，ｍ， 4.38（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−ＣH2 −ＣＨ3），8.22
（１Ｈ，ｄｄ，ｊ＝8.8,9,7Hz，５−Ｈ），8.66（１
Ｈ，ｓ，２−Ｈ） 参考例12 ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロアニリンの合成 鉄粉54.6ｇを水60mlに加えて、50〜60℃で激しく攪拌し
ながら、濃塩酸6.7mlをゆっくりと滴下した。これにエ
タノール150mlを加えた後、２，３，４−トリクロロ−
５−フルオロニトロベンゼン75.1ｇを、60〜70℃で１時
間かけて少量ずつ加えた。80℃で１時間攪拌後、熱時反
応液を濾過し、不溶物を熱エタノール100mlおよびベン
ゼン300mlで順次洗浄した。この濾液および洗液に水を
加えて有機層を分取し、水層をベンゼン200mlで抽出し
た。有機層を合わせ、水洗して無水芒硝で乾燥後濃縮
し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから再結晶して、淡褐
色針状晶の目的物58.6ｇを得た。
融点118〜120℃ 参考例13 ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロベンゾニトリル
の合成 ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロアニリン43.8ｇ
を濃塩酸300mlに加え、塩−氷浴中で攪拌しながら、亜
硝酸ナトリウム21.1ｇの50ml水溶液を−２〜０℃、20分
間で滴下した。０℃攪拌30分後、反応液をホウフッ化ナ
トリウム67.2ｇの氷水中に注いで十分に攪拌した。これ
を30分間氷水中で放置し、析出物を濾取して氷水および
エーテルで順次洗浄し、微黄色の結晶を得た。
の合成 ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロアニリン43.8ｇ
を濃塩酸300mlに加え、塩−氷浴中で攪拌しながら、亜
硝酸ナトリウム21.1ｇの50ml水溶液を−２〜０℃、20分
間で滴下した。０℃攪拌30分後、反応液をホウフッ化ナ
トリウム67.2ｇの氷水中に注いで十分に攪拌した。これ
を30分間氷水中で放置し、析出物を濾取して氷水および
エーテルで順次洗浄し、微黄色の結晶を得た。
得られた結晶をシアン化銅36.5ｇ、シアン化カリウム5
3.0ｇおよび炭酸ナトリウム11.1ｇの激しく攪拌した水
溶液300mlに、室温、30分間で少量ずつ加えた。室温で
攪拌30分後、反応液にベンゼン300mlを加え、更に、15
分間攪拌して不溶物を濾去し、ベンゼン150mlで洗浄し
た。20％シアン化カリウム水溶液および水で順次洗い、
無水芒硝で乾燥して濃縮後、得られた残渣をｎ−ヘキサ
ンから再結晶して、淡褐色針状晶の目的物27ｇを得た。
3.0ｇおよび炭酸ナトリウム11.1ｇの激しく攪拌した水
溶液300mlに、室温、30分間で少量ずつ加えた。室温で
攪拌30分後、反応液にベンゼン300mlを加え、更に、15
分間攪拌して不溶物を濾去し、ベンゼン150mlで洗浄し
た。20％シアン化カリウム水溶液および水で順次洗い、
無水芒硝で乾燥して濃縮後、得られた残渣をｎ−ヘキサ
ンから再結晶して、淡褐色針状晶の目的物27ｇを得た。
融点97〜99℃ 参考例14 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル
の合成 130℃で攪拌したフッ化カリウム31.7ｇを含むジメチル
スルホキシド懸濁液100mlに２，３，４−トリクロロ−
５−フルオロベンゾニトリル15ｇを加え、140℃で1.5時
間攪拌した。冷後反応液を300mlの氷水中に注いで、塩
化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水芒硝で乾
燥後、濃縮して淡褐色油状の目的物11.9ｇを得た。ｎ−
ヘキサンから再結晶すると無色柱状晶となる。
の合成 130℃で攪拌したフッ化カリウム31.7ｇを含むジメチル
スルホキシド懸濁液100mlに２，３，４−トリクロロ−
５−フルオロベンゾニトリル15ｇを加え、140℃で1.5時
間攪拌した。冷後反応液を300mlの氷水中に注いで、塩
化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水芒硝で乾
燥後、濃縮して淡褐色油状の目的物11.9ｇを得た。ｎ−
ヘキサンから再結晶すると無色柱状晶となる。
融点51〜52℃ 参考例15 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンズアミドの
合成 ａ）３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾニト
リル11.9ｇを、30％臭化水素−酢酸溶液150mlに溶か
し、80〜90℃で80分間還流後、氷水350mlに注いでエー
テル200mlで２回で抽出し、次いで氷冷した１Ｎ−水酸
化カリウム水溶液で洗浄して水洗した。無水芒硝で乾燥
後、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）で分離し、目的物3.97ｇを得
た。
合成 ａ）３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾニト
リル11.9ｇを、30％臭化水素−酢酸溶液150mlに溶か
し、80〜90℃で80分間還流後、氷水350mlに注いでエー
テル200mlで２回で抽出し、次いで氷冷した１Ｎ−水酸
化カリウム水溶液で洗浄して水洗した。無水芒硝で乾燥
後、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）で分離し、目的物3.97ｇを得
た。
融点110〜113.5℃ 参考例16 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の合成 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンズアミド3.
97ｇに、18Ｎ−硫酸20mlを加え、125〜135℃で９時間攪
拌後、氷水100mlに注いで一晩放置後、析出物を濾取し
た。濾液はエーテル100mlで２回抽出し、無水芒硝で乾
燥後、濃縮して先の析出物と合わせ、塩化メチレン150m
lを加えて不溶物をセライト濾去し、濾液を濃縮して目
的物2.38ｇを得た。
97ｇに、18Ｎ−硫酸20mlを加え、125〜135℃で９時間攪
拌後、氷水100mlに注いで一晩放置後、析出物を濾取し
た。濾液はエーテル100mlで２回抽出し、無水芒硝で乾
燥後、濃縮して先の析出物と合わせ、塩化メチレン150m
lを加えて不溶物をセライト濾去し、濾液を濃縮して目
的物2.38ｇを得た。
融点115〜116.5℃ 元素分析値（％）：Ｃ7Ｈ2ＣｌＦ3Ｏ2 計算値 Ｃ：39.93 Ｈ：0.96 実測値 Ｃ：40.18 Ｈ：0.80 参考例17 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロ
ライドの合成 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸2.38ｇ
に、塩化チオニル10mlを加えて溶かし、2.5時間還流し
た。ウィドマー精留塔を付して過剰の塩化チオニルを濃
縮後、窒素気流中で蒸留して、淡黄色油状の目的物1.99
ｇを得た。
ライドの合成 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸2.38ｇ
に、塩化チオニル10mlを加えて溶かし、2.5時間還流し
た。ウィドマー精留塔を付して過剰の塩化チオニルを濃
縮後、窒素気流中で蒸留して、淡黄色油状の目的物1.99
ｇを得た。
沸点88℃／19mmＨｇ 参考例18 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロ
ン酸ジエチルの合成 削り状のマグネシウム0.22ｇに無水エタノール1.5mlお
よび四塩化炭素0.1mlを加え、反応が始まってから、マ
ロン酸ジエチル1.4ｇ、無水エタノール２mlおよび無水
トルエン６mlの混合物を、47〜60℃、28分間で攪拌下に
滴下した。更に、同温で80分間攪拌後、−８〜−12℃に
冷却して３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イルクロライド1.99ｇの無水トルエン２ml溶液を、13分
間で滴下し、次いで、−10〜５℃で２時間攪拌後、一晩
室温で放置いた。氷水６mlおよび濃硫酸0.4mlの溶液を
加え、内容物を溶かして層を分離し、トルエン６mlで３
回抽出した。トルエン層を水洗して、無水芒硝で乾燥後
濃縮して淡黄色油状の目的物3.05ｇを得た。
ン酸ジエチルの合成 削り状のマグネシウム0.22ｇに無水エタノール1.5mlお
よび四塩化炭素0.1mlを加え、反応が始まってから、マ
ロン酸ジエチル1.4ｇ、無水エタノール２mlおよび無水
トルエン６mlの混合物を、47〜60℃、28分間で攪拌下に
滴下した。更に、同温で80分間攪拌後、−８〜−12℃に
冷却して３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イルクロライド1.99ｇの無水トルエン２ml溶液を、13分
間で滴下し、次いで、−10〜５℃で２時間攪拌後、一晩
室温で放置いた。氷水６mlおよび濃硫酸0.4mlの溶液を
加え、内容物を溶かして層を分離し、トルエン６mlで３
回抽出した。トルエン層を水洗して、無水芒硝で乾燥後
濃縮して淡黄色油状の目的物3.05ｇを得た。
参考例19 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルの合成 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロ
ン酸ジエチル3.05ｇに水４mlを加えて乳化させ、パラト
ルエンスルホン酸４mgを加え、激しく攪拌しながら４時
間還流した。放冷後、塩化メチレン６mlで４回抽出し、
水洗して無水芒硝で乾燥後、濃縮してエーテル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶し、目的物1.22ｇを得た。
エチルの合成 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロ
ン酸ジエチル3.05ｇに水４mlを加えて乳化させ、パラト
ルエンスルホン酸４mgを加え、激しく攪拌しながら４時
間還流した。放冷後、塩化メチレン６mlで４回抽出し、
水洗して無水芒硝で乾燥後、濃縮してエーテル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶し、目的物1.22ｇを得た。
融点80〜83℃ 元素分析値（％）：Ｃ11Ｈ8ＣｌＦ3Ｏ3 計算値 Ｃ：47.08 Ｈ：2.87 実測値 Ｃ：46.96 Ｈ：2.77 参考例20 ２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸ジエチルの合成 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチル1.22ｇ、オルトギ酸エチル0.97ｇ、無水酢酸1.12
ｇの混合物を、118〜143℃で３時間攪拌後、濃縮して淡
黄色油状の目的物1.4ｇを得た。
ル）−３−エトキシアクリル酸ジエチルの合成 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチル1.22ｇ、オルトギ酸エチル0.97ｇ、無水酢酸1.12
ｇの混合物を、118〜143℃で３時間攪拌後、濃縮して淡
黄色油状の目的物1.4ｇを得た。
参考例21 ２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルの合
成 ２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル1.4ｇの無水エタ
ノール３ml溶液に、シクロプロピルアミン0.26ｇの無水
エタノール２ml溶液を、５〜10℃、15分間で滴下した。
滴下後５℃で1.5時間放置した後、室温で１時間攪拌し
た。析出物を濾取し、濾液は濃縮乾固して先の析出物と
合わせ、石油エーテルから再結晶して目的物1.09ｇを得
た。
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルの合
成 ２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル1.4ｇの無水エタ
ノール３ml溶液に、シクロプロピルアミン0.26ｇの無水
エタノール２ml溶液を、５〜10℃、15分間で滴下した。
滴下後５℃で1.5時間放置した後、室温で１時間攪拌し
た。析出物を濾取し、濾液は濃縮乾固して先の析出物と
合わせ、石油エーテルから再結晶して目的物1.09ｇを得
た。
融点84〜85.5℃ 元素分析値（％）：Ｃ15Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3 計算値 Ｃ：51.81 Ｈ：3.77 Ｎ：4.03 実測値 Ｃ：51.76 Ｈ：3.74 Ｎ：4.03 参考例22 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成 ２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル1.09
ｇを５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶かし、フッ化
ナトリウム0.21ｇを加えて、130〜156℃で3.5時間攪拌
した。熱反応混合物を氷水50mlに注ぎ、沈澱物を濾取し
て水洗後、酢酸エチルから再結晶して、目的物0.96ｇを
得た。
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成 ２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル1.09
ｇを５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶かし、フッ化
ナトリウム0.21ｇを加えて、130〜156℃で3.5時間攪拌
した。熱反応混合物を氷水50mlに注ぎ、沈澱物を濾取し
て水洗後、酢酸エチルから再結晶して、目的物0.96ｇを
得た。
融点158〜159℃ 元素分析値（％）：Ｃ15Ｈ12ＣｌＦ2ＮＯ3 計算値 Ｃ：54.98 Ｈ：3.69 Ｎ：4.27 実測値 Ｃ：54.96 Ｈ：3.57 Ｎ：4.25 参考例23 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル0.24ｇ、酢酸２ml、水1.5mlおよび濃硫酸0.2
5mlの混合物を１時間還流した。熱反応液を氷水に注
ぎ、沈澱物を濾取して水洗後、エーテル洗浄して目的物
0.17ｇを得た。
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル0.24ｇ、酢酸２ml、水1.5mlおよび濃硫酸0.2
5mlの混合物を１時間還流した。熱反応液を氷水に注
ぎ、沈澱物を濾取して水洗後、エーテル洗浄して目的物
0.17ｇを得た。
融点194〜195℃ 元素分析値（％）：Ｃ13Ｈ8ＣｌＦ2ＮＯ3 計算値 Ｃ：52.11 Ｈ：2.69 Ｎ：4.67 実測値 Ｃ：52.00 Ｈ：2.53 Ｎ：4.64 実施例２ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−エチルアミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸400mgに無水アセトニトリル４ml、３−エチルアミ
ノメチルピロリジン190mg、ＤＢＵ203mgを加え２時間還
流し一夜室温放置後析出晶を濾取しクロロホルム−メタ
ノールから再結晶して無色プリズム晶の目的物390mgを
得た。
４−ジヒドロ−７−（３−エチルアミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸400mgに無水アセトニトリル４ml、３−エチルアミ
ノメチルピロリジン190mg、ＤＢＵ203mgを加え２時間還
流し一夜室温放置後析出晶を濾取しクロロホルム−メタ
ノールから再結晶して無色プリズム晶の目的物390mgを
得た。
融点250〜252℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏと
して 計算値 Ｃ：57.62 Ｈ：5.80 Ｎ：10.08 実測値 Ｃ：57.48 Ｈ：5.52 Ｎ：10.07 実施例３ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−アミノメチル−１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩
の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸350mgに無水アセトニトリル４ml、３−アミノメチ
ルピロリジン130mg、ＤＢＵ190mgを加え２時間還流し
た。一夜室温放置後析出晶を濾取しクロロホルム−メタ
ノール−ｎ−ヘキサンから再結晶して得られた結晶をシ
リカゲルカラム（溶媒：クロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝20：６：１）により精製してフリー体188m
gを得た。これに濃塩酸及びメタノールの混合溶液を加
え溶かし濃縮し、残渣をエタノール−アセトニトリルお
よびエタノールから順次再結晶を行い、淡黄色プリズム
晶の目的物14mgを得た。
して 計算値 Ｃ：57.62 Ｈ：5.80 Ｎ：10.08 実測値 Ｃ：57.48 Ｈ：5.52 Ｎ：10.07 実施例３ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−アミノメチル−１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩
の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸350mgに無水アセトニトリル４ml、３−アミノメチ
ルピロリジン130mg、ＤＢＵ190mgを加え２時間還流し
た。一夜室温放置後析出晶を濾取しクロロホルム−メタ
ノール−ｎ−ヘキサンから再結晶して得られた結晶をシ
リカゲルカラム（溶媒：クロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝20：６：１）により精製してフリー体188m
gを得た。これに濃塩酸及びメタノールの混合溶液を加
え溶かし濃縮し、残渣をエタノール−アセトニトリルお
よびエタノールから順次再結晶を行い、淡黄色プリズム
晶の目的物14mgを得た。
融点238〜242℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌとし
て 計算値 Ｃ：51.94 Ｈ：4.84 Ｎ：10.09 実測値 Ｃ：51.63 Ｈ：5.01 Ｎ：9.85 実施例４ ８−クロル−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルの合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル500mgに無水アセトニトリル５ml、３−エチ
ルアミノメチルピロリジン216mg、ＤＢＵ233mgを順次加
え、５時間還流した。反応液は減圧濃縮し残渣に氷水20
mlを加えクロロホルム抽出した。クロロホルム層を水洗
後、無水芒硝で乾燥後、濃縮し褐色油状の目的物800mg
を得た。
て 計算値 Ｃ：51.94 Ｈ：4.84 Ｎ：10.09 実測値 Ｃ：51.63 Ｈ：5.01 Ｎ：9.85 実施例４ ８−クロル−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルの合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル500mgに無水アセトニトリル５ml、３−エチ
ルアミノメチルピロリジン216mg、ＤＢＵ233mgを順次加
え、５時間還流した。反応液は減圧濃縮し残渣に氷水20
mlを加えクロロホルム抽出した。クロロホルム層を水洗
後、無水芒硝で乾燥後、濃縮し褐色油状の目的物800mg
を得た。
ＩＲ（cm-1）：3010，1720，1610，1450，1315 ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3）：0.9〜1.3 （４Ｈ，ｍ， 1.12（３Ｈ，ｔ， 1.39（３Ｈ，ｔ，−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ3 ），1.5〜1.9（１
Ｈ，ｍ， 2.0〜2.2（１Ｈ，ｍ， 2.2〜2.55（１Ｈ，ｍ， 2.68（４Ｈ，ｍ， 3.3〜3.7（４Ｈ，ｍ， 4.17（１Ｈ，ｍ， 4.37（２Ｈ，ｑ，−ＣＨ2 ＣＨ3）， 7.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.6Hz，５−Ｈ）， 8.60（１Ｈ，Ｓ，２−Ｈ） 実施例５ ８−クロル−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル800mgに１規定水酸化ナトリウム水溶液８mlを加
え、１時間20分還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラム（溶媒：クロロホルム：メタノール＝
４：１）により精製して黄色粉末結晶を得た。このもの
をアセトニトリルに懸濁して不溶物を濾取し、これをク
ロロホルム：メタノール（１：１）から再結晶して黄白
色プリズム晶の目的物130mgを得た。
Ｈ，ｍ， 2.0〜2.2（１Ｈ，ｍ， 2.2〜2.55（１Ｈ，ｍ， 2.68（４Ｈ，ｍ， 3.3〜3.7（４Ｈ，ｍ， 4.17（１Ｈ，ｍ， 4.37（２Ｈ，ｑ，−ＣＨ2 ＣＨ3）， 7.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.6Hz，５−Ｈ）， 8.60（１Ｈ，Ｓ，２−Ｈ） 実施例５ ８−クロル−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル800mgに１規定水酸化ナトリウム水溶液８mlを加
え、１時間20分還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラム（溶媒：クロロホルム：メタノール＝
４：１）により精製して黄色粉末結晶を得た。このもの
をアセトニトリルに懸濁して不溶物を濾取し、これをク
ロロホルム：メタノール（１：１）から再結晶して黄白
色プリズム晶の目的物130mgを得た。
融点248〜251℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3・1/4Ｈ2Ｏと
して 計算値 Ｃ：58.25 Ｈ：5.74 Ｎ：10.19 実測値 Ｃ：58.46 Ｈ：5.65 Ｎ：10.26 実施例６ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−ジメチルアミノメチル−１−
ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−ジメチルアミノメチルピロリジン330m
g、ＤＢＵ250mg、及び、無水アセトニトリル５mlの混合
物を、攪拌しながら、１時間還流した。室温で一夜放置
後、濃縮し、残渣にエタノールを加えて、析出晶を濾取
し、クロロホルム−メタノールから再結晶して、黄色プ
リズム晶の目的物430mgを得た。
して 計算値 Ｃ：58.25 Ｈ：5.74 Ｎ：10.19 実測値 Ｃ：58.46 Ｈ：5.65 Ｎ：10.26 実施例６ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−ジメチルアミノメチル−１−
ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−ジメチルアミノメチルピロリジン330m
g、ＤＢＵ250mg、及び、無水アセトニトリル５mlの混合
物を、攪拌しながら、１時間還流した。室温で一夜放置
後、濃縮し、残渣にエタノールを加えて、析出晶を濾取
し、クロロホルム−メタノールから再結晶して、黄色プ
リズム晶の目的物430mgを得た。
融点175〜176℃ 元素分析値（％）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3 計算値 Ｃ：58.90 Ｈ：5.68 Ｎ：10.30 実測値 Ｃ：59.02 Ｈ：5.70 Ｎ：10.19 〔発明の効果〕 試験例１ 抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施し
た。その結果を表１，２に示す。
た。その結果を表１，２に示す。
試験例２ マイコプラズマに対する抗菌力 本発明化合物のマイコプラズマに対する抗菌力を表３に
示す。本発明化合物は最も強い活性を示した。
示す。本発明化合物は最も強い活性を示した。
試験例３ マウス実験感染に対する治療効果 １群５匹のＩＣＲマウスを用い、腹腔に黄色ブドウ球
菌、肺炎球菌又は大腸菌のいずれか１種を注入し、その
１時間後に薬物を５用量夫々１回経口投与し、薬物用量
と生存率のカーブから50％の動物が死を免れ治癒する用
量（ＥＤ50）を求め、実験感染症に対する治療効果を検
討した。その結果を表４に示す。本発明化合物はグラム
陽性菌、陰性菌のいずれに対しても強い治療効果を示し
た。
菌、肺炎球菌又は大腸菌のいずれか１種を注入し、その
１時間後に薬物を５用量夫々１回経口投与し、薬物用量
と生存率のカーブから50％の動物が死を免れ治癒する用
量（ＥＤ50）を求め、実験感染症に対する治療効果を検
討した。その結果を表４に示す。本発明化合物はグラム
陽性菌、陰性菌のいずれに対しても強い治療効果を示し
た。
試験例４ 吸収、体内分布および排泄 絶食ラットに本発明化合物およびシプロフロキサシンを
それぞれ10mg／kg経口投与し、経時的に血液、組織、胆
汁、及び尿を採取し、その中の薬物濃度を生物学的測定
法（E.coil NIHJ JC-2を検定菌とするカップ法）により
定量した。その結果を表５，６に示す。
それぞれ10mg／kg経口投与し、経時的に血液、組織、胆
汁、及び尿を採取し、その中の薬物濃度を生物学的測定
法（E.coil NIHJ JC-2を検定菌とするカップ法）により
定量した。その結果を表５，６に示す。
本発明化合物の組織内濃度は対照として使用されたシプ
ロフロキサシン（ＣＰＦＸ）の濃度に比べかなり高いも
のであった。従って本発明化合物の優れた治療効果が裏
付けられる。
ロフロキサシン（ＣＰＦＸ）の濃度に比べかなり高いも
のであった。従って本発明化合物の優れた治療効果が裏
付けられる。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ，Ｒ1及びＲ2は夫々独立して水素または低級
アルキルを示す）で表わされる化合物およびその水和物
並びにその塩。 - 【請求項２】一般式〔II〕 （式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｘはハロゲ
ンを示す）で表わされる化合物と 一般式〔III〕 （式中、Ｒ1およびＲ2は夫々独立して水素または低級ア
ルキルを示す）で表わされる化合物を縮合させることを
特徴とする一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ，Ｒ1およびＲ2は夫々独立して水素または低
級アルキルを示す） で表わされる化合物およびその水和物並びにその塩の製
法。 - 【請求項３】一般式〔IV〕 （式中、Ｒ1及びＲ2は夫々独立して水素または低級アル
キルを、Ａは低級アルキルを示す）で表わされる化合物
を加水分解することを特徴とする一般式〔Ｖ〕 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を有する） で表わされる化合物およびその水和物並びにその塩の製
法。
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|---|---|---|---|
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| JP59-239124 | 1984-11-13 |
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|---|---|
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| JPH0637490B2 true JPH0637490B2 (ja) | 1994-05-18 |
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Family Applications (1)
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| JP60252005A Expired - Fee Related JPH0637490B2 (ja) | 1984-11-13 | 1985-11-12 | キノロンカルボン酸誘導体 |
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| JP (1) | JPH0637490B2 (ja) |
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| PT (1) | PT81476B (ja) |
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| IL77846A (en) * | 1985-03-25 | 1989-08-15 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS62108878A (ja) * | 1985-11-05 | 1987-05-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPS63179856A (ja) * | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
| EP0319906A3 (en) * | 1987-12-11 | 1990-05-02 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them |
| US5233091A (en) * | 1988-06-21 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
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| DE3918544A1 (de) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren |
| ES2018977A6 (es) * | 1989-11-29 | 1991-05-16 | Marga Investigacion | Procedimiento de preparacion de n-ciclopropil-4-fluoroanilinas. |
| FR2673426B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-07-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant. |
| KR950014567B1 (ko) * | 1991-08-01 | 1995-12-08 | 주식회사대웅제약 | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
| CN1065802C (zh) * | 1992-02-08 | 2001-05-16 | 大野家建 | 研磨机及其自动化装置 |
| DK0688772T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| MA24500A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
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| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1985
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