JPH0640918A - 動脈硬化性疾患治療剤 - Google Patents
動脈硬化性疾患治療剤Info
- Publication number
- JPH0640918A JPH0640918A JP19533592A JP19533592A JPH0640918A JP H0640918 A JPH0640918 A JP H0640918A JP 19533592 A JP19533592 A JP 19533592A JP 19533592 A JP19533592 A JP 19533592A JP H0640918 A JPH0640918 A JP H0640918A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cholesterol
- hdl
- arteriosclerosis
- arteriosclerotic diseases
- therapeutic agent
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な動脈硬化性疾患治療剤（高脂血症だけ
でなく、高血圧症にも罹っている人に特に有用な動脈硬
化性疾患治療剤）を提供することを目的とする。 【構成】 下記式［Ｉ］で表わされる１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする動
脈硬化性疾患治療剤。 【化１】
でなく、高血圧症にも罹っている人に特に有用な動脈硬
化性疾患治療剤）を提供することを目的とする。 【構成】 下記式［Ｉ］で表わされる１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする動
脈硬化性疾患治療剤。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、動脈硬化症の治療や予
防に利用される動脈硬化性疾患治療剤に関する。
防に利用される動脈硬化性疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化性疾患は、その死亡率の高さか
ら臨床的に最も注目されている疾患の一つである。その
疾患には、周知のように、血清中の脂質分、特に血漿コ
レステロールが関与している。つまり、それら成分の動
脈壁への蓄積量が増加すると、動脈硬化を引き起こす可
能性が高まる。したがって、血清中の脂質分（特に、コ
ステロール）が高い高脂血症患者は、高脂状態から回避
することが望まれ、そのため、幾つかの動脈硬化性疾患
治療剤が開発されている。
ら臨床的に最も注目されている疾患の一つである。その
疾患には、周知のように、血清中の脂質分、特に血漿コ
レステロールが関与している。つまり、それら成分の動
脈壁への蓄積量が増加すると、動脈硬化を引き起こす可
能性が高まる。したがって、血清中の脂質分（特に、コ
ステロール）が高い高脂血症患者は、高脂状態から回避
することが望まれ、そのため、幾つかの動脈硬化性疾患
治療剤が開発されている。
【０００３】例えばコレステロール合成酵素であるヒド
ロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素を阻
害し血中コレステロールを低下させる薬剤（例えばコン
パクチンなど）、多くの作用機序で抗コレステロール作
用を示す、プロブコール等を挙げることができる。
ロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素を阻
害し血中コレステロールを低下させる薬剤（例えばコン
パクチンなど）、多くの作用機序で抗コレステロール作
用を示す、プロブコール等を挙げることができる。
【０００４】一方、カルシウム拮抗薬として知られてい
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体の脂質代謝に対する
影響も調べられている（例えば、「診療と新薬」第２７
巻、第７号 １（1135）（1990年）参照）。
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体の脂質代謝に対する
影響も調べられている（例えば、「診療と新薬」第２７
巻、第７号 １（1135）（1990年）参照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、それら
の動脈硬化性疾患治療剤は、治療作用の機序や強度、副
作用、製造や入手の容易さ等、様々な要因を検討する
と、なんらかの面で欠点を持っている。その欠点を解消
する新薬の開発が目標とされ、現在、各種動脈硬化性疾
患治療剤の開発が望まれている。また、従来の１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は高血圧症の治療に用いること
ができるものの、動脈硬化性疾患には使用できるもので
はなかった。
の動脈硬化性疾患治療剤は、治療作用の機序や強度、副
作用、製造や入手の容易さ等、様々な要因を検討する
と、なんらかの面で欠点を持っている。その欠点を解消
する新薬の開発が目標とされ、現在、各種動脈硬化性疾
患治療剤の開発が望まれている。また、従来の１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は高血圧症の治療に用いること
ができるものの、動脈硬化性疾患には使用できるもので
はなかった。
【０００６】動脈硬化性疾患治療においては、特に血漿
コレステロール中の高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステ
ロールが、組織からコレステロールを除去して肝に輸送
する作用を有することから、ＨＤＬコレステロールを高
める薬剤が臨床的に有意である。アポ蛋白の中でもアポ
蛋白Ａ−Ｉは、ＨＤＬの主要な構成蛋白であり、またコ
レステロールのエステル化酵素であるレシチンコレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）の活性化
因子として機能している。そこでアポ蛋白Ａ−Ｉの増加
とＬＣＡＴの活性化をもたらす薬剤も動脈硬化症の治療
に有用と言うことができる。
コレステロール中の高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステ
ロールが、組織からコレステロールを除去して肝に輸送
する作用を有することから、ＨＤＬコレステロールを高
める薬剤が臨床的に有意である。アポ蛋白の中でもアポ
蛋白Ａ−Ｉは、ＨＤＬの主要な構成蛋白であり、またコ
レステロールのエステル化酵素であるレシチンコレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）の活性化
因子として機能している。そこでアポ蛋白Ａ−Ｉの増加
とＬＣＡＴの活性化をもたらす薬剤も動脈硬化症の治療
に有用と言うことができる。
【０００７】したがって、上記のような作用を発揮する
治療剤の開発が特に望まれている。
治療剤の開発が特に望まれている。
【０００８】動脈硬化症患者には、他の病気、例えば高
血圧症を合せ持っている者など、様々な人がいる。この
ような様々な人に、よりふさわしい動脈硬化性疾患治療
剤を投与するためにも、従来とは違った化合物の動脈硬
化症の治療薬の開発が望まれている。
血圧症を合せ持っている者など、様々な人がいる。この
ような様々な人に、よりふさわしい動脈硬化性疾患治療
剤を投与するためにも、従来とは違った化合物の動脈硬
化症の治療薬の開発が望まれている。
【０００９】更に、正常人もそのコレステロールなどの
脂質分が増加しないように予防する必要があるので、そ
の予防薬も要請されている。
脂質分が増加しないように予防する必要があるので、そ
の予防薬も要請されている。
【００１０】本発明は、以上のような要請に答える新し
い動脈硬化性疾患治療剤を提供することにある。
い動脈硬化性疾患治療剤を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段及び作用】上記の目的は、
以下の発明によって達成できる。即ち、本発明は、下記
式［Ｉ］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩を有効成分とする動脈硬化性疾患治
療剤である。
以下の発明によって達成できる。即ち、本発明は、下記
式［Ｉ］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩を有効成分とする動脈硬化性疾患治
療剤である。
【００１２】
【化２】
【００１３】本発明の前記化合物［Ｉ］を投与すると、
一般に、血清中の総コレステロール、トリグリセリド量
に大きな変化を見られないが、血清中のＨＤＬ（高比重
リポ蛋白）コレステロールの量が増加する。ＨＤＬコレ
ステロールは、末梢からコレステロールを肝臓に運搬す
るコレステロール逆転送系の主要なリポ蛋白であること
から、これが増加することは、コレステロールの動脈壁
への沈着を予防することとなる。本発明による動脈硬化
症の改善には、いろいろな要因が影響していると思われ
るが、ＨＤＬコレステロールの増加が主に寄与している
と考えられる。
一般に、血清中の総コレステロール、トリグリセリド量
に大きな変化を見られないが、血清中のＨＤＬ（高比重
リポ蛋白）コレステロールの量が増加する。ＨＤＬコレ
ステロールは、末梢からコレステロールを肝臓に運搬す
るコレステロール逆転送系の主要なリポ蛋白であること
から、これが増加することは、コレステロールの動脈壁
への沈着を予防することとなる。本発明による動脈硬化
症の改善には、いろいろな要因が影響していると思われ
るが、ＨＤＬコレステロールの増加が主に寄与している
と考えられる。
【００１４】本発明の前記化合物［Ｉ］は、２−メトキ
シエチル （Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−
イル （±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−カルボ
キシレートであり、たとえば特公平３−１４３０７号に
記載の方法により製造することができる。
シエチル （Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−
イル （±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−カルボ
キシレートであり、たとえば特公平３−１４３０７号に
記載の方法により製造することができる。
【００１５】本発明の化合物の投与量は、１日当り有効
成分１〜２００mgの用量の範囲で投与することができ
る。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者が認め
る他の因子によって変化させることができる。
成分１〜２００mgの用量の範囲で投与することができ
る。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者が認め
る他の因子によって変化させることができる。
【００１６】本発明の化合物の投与形態の任意である
が、有効成分に加えて、医療上許容し得るベヒクル、担
体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤
等と共に一般的に認められた製薬実施に要求される単位
用量形態で混和することができる。これらの組成物又は
製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量
が得られるように適宜決められる。
が、有効成分に加えて、医療上許容し得るベヒクル、担
体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤
等と共に一般的に認められた製薬実施に要求される単位
用量形態で混和することができる。これらの組成物又は
製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量
が得られるように適宜決められる。
【００１７】本発明の治療剤の投与経路は、特に限定さ
れないが、好ましくは経口投与又は吸入投与される。ま
た皮下、筋肉又は静脈内投与することも可能である。
れないが、好ましくは経口投与又は吸入投与される。ま
た皮下、筋肉又は静脈内投与することも可能である。
【００１８】本発明の治療剤の形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液等が挙げられ
る。
剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液等が挙げられ
る。
【００１９】
【発明の効果】本発明の治療剤は、以下の実施例からも
明らかなように、高脂血症、ひいては動脈硬化性疾患に
対して有効に働く。本発明の動脈硬化性疾患治療剤は、
高血圧症に対しても有効であるため、特に、動脈硬化症
ばかりでなく高血圧症にも罹っている者に対して特に有
効である。
明らかなように、高脂血症、ひいては動脈硬化性疾患に
対して有効に働く。本発明の動脈硬化性疾患治療剤は、
高血圧症に対しても有効であるため、特に、動脈硬化症
ばかりでなく高血圧症にも罹っている者に対して特に有
効である。
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例によって、より具体的
に説明する。
に説明する。
【００２１】ＷＨＯ基準の第Ｉ期、第ＩＩ期の本態性高
血圧症患者３５例に前記化合物［Ｉ］を１日１回、５〜
２０ｍｇ、１２週間投与した。
血圧症患者３５例に前記化合物［Ｉ］を１日１回、５〜
２０ｍｇ、１２週間投与した。
【００２２】前記化合物［Ｉ］の血清脂質に対する作用
を検討するために、投与開始時及び投与終了時の空腹時
に採血を行い、次の成分の量を測定した。
を検討するために、投与開始時及び投与終了時の空腹時
に採血を行い、次の成分の量を測定した。
【００２３】 ・総コレステロール ・トリグリセライド ・リ
ン脂質 ・遊離脂肪酸 ・ＬＣＡＴ（レシチン−コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ） ・リポ蛋白分画（リポ蛋白コレステロール分画、リポ蛋
白トリグリセリド、リポ蛋白リン脂質分画） ・ＨＤＬ2 −コレステロール ・ＨＤＬ3 −コレ
ステロール ・アポ蛋白（Ａ−Ｉ，Ａ−ＩＩ，Ｂ，Ｃ−ＩＩ，Ｃ−Ｉ
ＩＩ，Ｅ） なお、化合物［Ｉ］は本願出願人の特公平第３-14307号
に開示してあるように、降（血）圧効果を有している
が、その降圧効果は、投与開始時と投与終了時との血圧
値を比較し、降圧薬の臨床評価ガイドライン（金子好宏
他：降圧薬の臨床評価方法に関するガイドライン，医薬
品研究，20， 902-919，1989）に従って評価した。ま
た、安全性の評価も所定の臨床検査値の変動及び副作用
の発現の有無を指標とし、前述のガイドラインにしたが
って、評価した．統計学的検討はWilcoxon singed rank
test により行った。
ン脂質 ・遊離脂肪酸 ・ＬＣＡＴ（レシチン−コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ） ・リポ蛋白分画（リポ蛋白コレステロール分画、リポ蛋
白トリグリセリド、リポ蛋白リン脂質分画） ・ＨＤＬ2 −コレステロール ・ＨＤＬ3 −コレ
ステロール ・アポ蛋白（Ａ−Ｉ，Ａ−ＩＩ，Ｂ，Ｃ−ＩＩ，Ｃ−Ｉ
ＩＩ，Ｅ） なお、化合物［Ｉ］は本願出願人の特公平第３-14307号
に開示してあるように、降（血）圧効果を有している
が、その降圧効果は、投与開始時と投与終了時との血圧
値を比較し、降圧薬の臨床評価ガイドライン（金子好宏
他：降圧薬の臨床評価方法に関するガイドライン，医薬
品研究，20， 902-919，1989）に従って評価した。ま
た、安全性の評価も所定の臨床検査値の変動及び副作用
の発現の有無を指標とし、前述のガイドラインにしたが
って、評価した．統計学的検討はWilcoxon singed rank
test により行った。
【００２４】結果を表１，表２と図１、２とに示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】考 察 前記化合物［Ｉ］の投与によって血清中の総コレステロ
ール、トリグリセライド量は、大きな変化を示していな
いが、遊離脂肪酸は低下傾向を示した。リン脂質は増加
した。リポ蛋白分画に関しては、ＨＤＬ−リン脂質の増
加が認められ、また、ＨＤＬ−コレステロールの増加傾
向も認められた。ＨＤＬ−コレステロールの亜分画に注
目すると、ＨＤＬ2 −コレステロールの増加傾向が認め
られた。ＬＣＡＴ活性も増加した。アポ蛋白分画につい
ては、Ａ−Ｉ及びＡ−ＩＩの増加が認められた。
ール、トリグリセライド量は、大きな変化を示していな
いが、遊離脂肪酸は低下傾向を示した。リン脂質は増加
した。リポ蛋白分画に関しては、ＨＤＬ−リン脂質の増
加が認められ、また、ＨＤＬ−コレステロールの増加傾
向も認められた。ＨＤＬ−コレステロールの亜分画に注
目すると、ＨＤＬ2 −コレステロールの増加傾向が認め
られた。ＬＣＡＴ活性も増加した。アポ蛋白分画につい
ては、Ａ−Ｉ及びＡ−ＩＩの増加が認められた。
【００２８】なお、ＨＤＬは、肝、小腸を初め、カイロ
ミクロン、ＶＬＤＬの代謝の過程でも作られ、ＬＣＡＴ
の働きにより、コレステロールエステルを取り込みなが
ら、幼若なＨＤＬよりＨＤＬ3 ，ＨＤＬ2 へと成熟する
ものである。また、アポ蛋白Ａ−Ｉ，Ａ−ＩＩは、ＨＤ
Ｌを構成する主要なアポ蛋白であり、Ａ−ＩはＬＣＡＴ
活性化作用をもつ。
ミクロン、ＶＬＤＬの代謝の過程でも作られ、ＬＣＡＴ
の働きにより、コレステロールエステルを取り込みなが
ら、幼若なＨＤＬよりＨＤＬ3 ，ＨＤＬ2 へと成熟する
ものである。また、アポ蛋白Ａ−Ｉ，Ａ−ＩＩは、ＨＤ
Ｌを構成する主要なアポ蛋白であり、Ａ−ＩはＬＣＡＴ
活性化作用をもつ。
【００２９】前記のように、ＨＤＬ−コレステロール
は、リポ蛋白代謝の中で、末梢組織からコレステロール
を肝臓に運搬するコレステロール逆転送系の主要なリポ
蛋白であり、その作用から血清中の脂質代謝の改善に寄
与するものである。したがって、前記化合物［Ｉ］の投
与で認められたＨＤＬを中心とした結果によれば、前記
化合物［Ｉ］は脂質代謝に対して好ましい方向に作用
し、高脂血症剤として機能する。そして、動脈硬化に抑
制的に働くと考えられる。
は、リポ蛋白代謝の中で、末梢組織からコレステロール
を肝臓に運搬するコレステロール逆転送系の主要なリポ
蛋白であり、その作用から血清中の脂質代謝の改善に寄
与するものである。したがって、前記化合物［Ｉ］の投
与で認められたＨＤＬを中心とした結果によれば、前記
化合物［Ｉ］は脂質代謝に対して好ましい方向に作用
し、高脂血症剤として機能する。そして、動脈硬化に抑
制的に働くと考えられる。
【００３０】なお、降圧効果は、９３．５％と優れてい
た。
た。
【００３１】副作用は、３例（８．６％）に認められた
ものの、いずれも（抗高血圧薬等として利用される）カ
ルシウム拮抗薬投与によって認められるのと同様の症状
（ふらふら感、発疹、皮膚掻痒、冷感）であり、臨床検
査の成績も含めて、臨床上特に問題となるものはない。
ものの、いずれも（抗高血圧薬等として利用される）カ
ルシウム拮抗薬投与によって認められるのと同様の症状
（ふらふら感、発疹、皮膚掻痒、冷感）であり、臨床検
査の成績も含めて、臨床上特に問題となるものはない。
【００３２】以上のように、軽・中等度の本態性高血圧
症患者に対して、１日１回５〜２０mg投与で、優れた降
圧効果と高い安全性とが認められた上に、血清脂質に対
しては他のカルシウム拮抗薬では見られない脂質代謝に
対する作用、つまり抗高脂血症作用が認められ、抗動脈
硬化作用が臨床上観察された。
症患者に対して、１日１回５〜２０mg投与で、優れた降
圧効果と高い安全性とが認められた上に、血清脂質に対
しては他のカルシウム拮抗薬では見られない脂質代謝に
対する作用、つまり抗高脂血症作用が認められ、抗動脈
硬化作用が臨床上観察された。
【図１】実施例の結果（化合物［Ｉ］投与前後での脂質
分の増減）を示す図。
分の増減）を示す図。
【図２】実施例の結果（化合物［Ｉ］投与前後での脂質
分の増減）を示す図。
分の増減）を示す図。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩を有効成分とする動脈硬化性疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19533592A JPH0640918A (ja) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | 動脈硬化性疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19533592A JPH0640918A (ja) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | 動脈硬化性疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640918A true JPH0640918A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=16339466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19533592A Pending JPH0640918A (ja) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | 動脈硬化性疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0640918A (ja) |
-
1992
- 1992-07-22 JP JP19533592A patent/JPH0640918A/ja active Pending
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