JPH0680582A - 脂質代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記の式〔式中、Ｒ₁ は水素原子または低級ア
ルキル基を示し、Ｒ₂ およびＲ ₃ は同一または異なって
水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を示す。〕で
表される化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有
効成分として含有してなる高脂質代謝改善剤。 【化１】 【効果】本化合物は、血中のトリグリセリド、コレステ
ロ−ル、β−リポ蛋白量を低下させるので、心筋梗塞、
狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症などの各種動脈硬化性疾
患、ネフロ−ゼ、高血圧症、糖尿病、肥満、その他の各
種疾患に伴う高脂血症の改善ならびに循環器系各種疾患
の予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な脂質代謝改善剤
に関する。さらに詳しくは、生体内物質であるＳ−
（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオンまたはそ
のエステル、アミド誘導体もしくはこれらの薬理学的に
許容できる塩を含有してなる有用な脂質代謝改善剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症は動脈硬化症の発症原因の一つ
とされており、血中の脂質、殊にコレステロ−ルが動脈
壁に付着、沈着することにより粥状硬化が生起すること
が知られている。さらに近年この方面の研究が進み、血
中脂質のうち特に低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の増加が動
脈硬化の発生に重要な役割を果たしていること、また高
比重リポ蛋白（ＨＤＬ）が血管壁や細胞膜に取り込まれ
たコレステロ−ルの除去、分解を助け、動脈硬化の発生
を予防する抗動脈硬化作用を有する因子であることが明
らかとなってきた。

【０００３】そこで、現在では各種原因に基づく高脂血
症ならびに高脂血症に基づく動脈硬化症等の各種疾患の
治療、予防を目的として、血中コレステロ−ル低下剤、
とりわけ低比重リポ蛋白を低下させ、且つ高比重リポ蛋
白を増加させる薬剤の開発が進められている。

【０００４】しかしながら、充分満足すべき効果を有す
る薬剤は見当たらないのが現状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、本発明者らは、優れた脂質代謝改善作用を有する
化合物を求めて、鋭意検索したところ、生体内化合物で
あるＳ−（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオン
およびそのエステル、アミド誘導体が極めて強力な脂質
代謝改善作用を有することを見出し、これらの新知見に
基づいて本発明を完成するに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ₁ は水素原子または低級アルキ
ル基を示し、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異なって水酸
基、低級アルコキシ基またはアミノ基を示す。〕で表さ
れる化合物またはその薬理学的に許容できる塩（以下
「本化合物」という。）を有効成分として含有すること
を特徴とする脂質代謝改善剤である。

【０００９】本発明の脂質代謝改善剤の有効成分のうち
Ｓ−（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオンは
Ｄ．Ｈ．ＣａｌａｍおよびＳ．Ｇ．Ｗａｌｅｙ（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｊ．８６ ２２６（１９６３））によって牛
水晶体から発見された生体内化合物であるが、本発明者
らは、さきに本化合物に血液凝固阻止作用、血小板凝集
抑制作用、抗炎症・抗アレルギ−作用、抗腫瘍作用およ
び肝障害抑制作用などがあることを見出している（特開
昭６３−８３３７、特開平２−２５５６２４、特開平３
−４８６２６、特開平３−１１２９３３、特開平３−１
１８３３４）。

【００１０】しかしながら、本発明の脂質代謝改善剤に
用いられる化合物が脂質代謝改善作用を有することは未
だ知られていない。

【００１１】式中のＲ₁ は水素原子または低級アルキル
基を示し、アルキル基の炭素数としては１ないし１０が
好ましい。アルキル基における炭素鎖は直鎖でも分岐鎖
でも環状でもよくさらに環状部分を含んでいてもよい。
すなわちアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、１−エチルプロピル基、ｉ−ペンチル基やベ
ンジル基などが挙げられる。

【００１２】式中のＲ₂ およびＲ₃ は同一または異なっ
て水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を示す。Ｒ
₂ およびＲ₃ の低級アルコキシ基の炭素数としては、１
ないし１０が好ましく、炭素鎖は直鎖でも分岐鎖でも環
状でもよくさらに環状部分を含んでいてもよい。具体的
にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネ
オペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−
ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基などが
例示される。

【００１３】本発明の脂質代謝改善剤においては、本化
合物は遊離酸として、あるいは薬理学的に許容できる
塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩として用いることができる。これらの塩
は、本化合物中に存在するカルボキシル基の全部が塩を
形成していてもよく、またその一部が塩を形成している
ものであってもよい。本化合物において塩を形成するカ
ルボキシル基の数は、塩の種類や製造時のｐＨなどによ
って異なる。それらはいずれも本製剤を調製するため便
宜に使用することができる。

【００１４】本発明の脂質代謝改善剤には、目的と必要
に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組
み合わせて含有させることもできる。

【００１５】本発明の脂質代謝改善剤の有効成分として
用いられる本化合物は、公知の方法たとえば次のような
種々の手段によって得ることができる。すなわち、Ｓ−
（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオンは酵母や
牛の水晶体等に存在するので、それらから公知の方法で
抽出、単離精製することにより得ることができる。一
方、合成的手段としては、たとえば、原料化合物として
グルタチオンを使用し、これとマレイン酸との等モル混
合物を水溶液またはアルコ−ル性水溶液中で加温下にま
たは室温下で１〜２日間放置することによりＳ−（α、
β−ジカルボキシエチル）グルタチオンが得られる。同
様にして、マレイン酸モノ（またはジ）エステルまたは
マレイン酸モノ（またはジ）アミドを使用するとそれぞ
れ対応するＳ−（α、β−ジカルボキシエチル）グルタ
チオンエステル、アミド誘導体が得られる。このように
して得られるこれら化合物はいずれも分子中に不斉炭素
原子を有するので、光学異性体が存在するが、いずれの
光学活性を有するものも、またそれらの混合物であって
も、本発明の目的に便宜に使用することができる。

【００１６】本発明の脂質代謝改善剤の活性成分として
使用される本化合物は、生体内物質およびそのエステ
ル、アミド誘導体であるため、後記の実験例４から明ら
かなように極めて毒性が低く、安全性に優れ、各種の投
与形態で種々の脂質代謝改善に有利に使用することがで
きる。

【００１７】本発明の脂質代謝改善剤は、血中のトリグ
リセリド、コレステロ−ル、β−リポ蛋白量を低下させ
るので、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症など
の各種動脈硬化性疾患、ネフロ−ゼ、高血圧症、糖尿
病、肥満、その他の各種疾患に伴う高脂血症の改善なら
びに循環器系各種疾患の予防に有用である。

【００１８】本発明の脂質代謝改善剤は各種原因による
高脂血症ならびに高脂血症に基づく動脈硬化症等の予
防、治療のため、経口的にあるいは非経口的に適宜に使
用される。製剤の形態としてはたとえば錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤等の液剤な
どいずれの形にも公知の方法により適宜調製することが
できる。これらの製剤には通常用いられる結合剤、崩壊
剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、
界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、
安定化剤やｐＨ調整剤等の賦形剤を適宜使用してもよ
い。

【００１９】本発明の目的における本化合物の用量はそ
の化合物の種類、患者の年令、体重、その剤型や適応症
状等によって異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日
１回約１〜１００ｍｇ程度、内服剤の場合は、成人１日
数回、１回量約１０〜１０００ｍｇ程度投与するのがよ
い。

【００２０】本発明の脂質代謝改善剤には本発明の目的
に反しないかぎり、その他の脂質代謝改善剤および／ま
たは別種の薬効を奏する成分を適宜含有させてもよい。

【００２１】

【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明する。

【００２２】〔実験例１〕ラット高トリグリセリド血症に対する本化合物の効果 （実験方法）７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを絶食
させて用いた。ラット高トリグリセリド（ＴＧ）血症の
作成にはイントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）
（大塚製薬）を用いた。群は１群８〜９匹とし、対照
群、試験物質投与群および正常群を設定した。試験物質
投与群には、グルタチオン（以下ＧＳＨと略称す
る。）、Ｓ−（ジエチルα，β−カルボキシエチル）グ
ルタチオン（以下ＤＣＥ−Ｅｔ−ＧＳと略称する。）、
Ｓ−（ジエチルα，β−カルボキシエチル）グルタチオ
ン−イソプロピルエステル（以下ＤＣＥ−Ｅｔ−ＧＳ−
ｉＰｒと略称する。）およびＳ−（α，β−ジカルバモ
イルエチル）グルタチオン（以下ＤＣＥ−ＮＨ₂ −ＧＳ
群と略称する。）をそれぞれ生理食塩液に溶解したもの
を薬物の投与量として２００ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ腹腔内
投与した。対照群には生理食塩液を２ｍｌ／ｋｇ腹腔内
投与した。さらに１群を正常群とした。試験物質投与
０．５時間後にイントラリピッド２ｍｌ／ｋｇを尾静脈
内投与し、注射０．５時間後に採血して血清中のトリグ
リセリド（ＴＧ）量を測定した。 （実験結果）その結果を表１に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】ＤＣＥ−Ｅｔ−ＧＳ、ＤＣＥ−Ｅｔ−ＧＳ
−ｉＰｒおよびＤＣＥ−ＮＨ₂ −ＧＳ投与群に有意なト
リグリセリド（ＴＧ）量低下作用が認められた。

【００２５】〔実験例２〕ラットアルコ−ル性脂肪肝に対する本化合物の効果 （実験方法）７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを絶食
させて用いた。群は１群８〜９匹とし、対照群、試験物
質投与群および正常群を設定した。試験物質投与群に
は、ＧＳＨおよびＤＣＥ−Ｅｔ−ＧＳ−ｉＰｒを蒸留水
に溶解したものをそれぞれ１０００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ
経口投与した。対照群には蒸留水を５ｍｌ／ｋｇ経口投
与した。さらに１群を正常群とした。試験物質投与１時
間後に３８％エチルアルコ−ル溶液１０ｍｌ／ｋｇを経
口投与し、脂肪肝を作成した。エチルアルコ−ル投与６
時間後に肝臓を摘出しアセチルアセトン法にてトリグリ
セリド（ＴＧ）量を測定した。 （実験結果）その結果は表２のとおりである。

【００２６】

【表２】

【００２７】ＤＣＥ−Ｅｔ−ＧＳ−ｉＰｒ投与群に有意
なトリグリセリド（ＴＧ）量低下作用が認められた。

【００２８】〔実験例３〕ラットストレプトゾトシン糖尿病に対する本化合物の効
果 （実験方法）群は１群６〜７匹とし対照群、試験物質投
与群、正常群を設定した。４週齢のＳＤ系雄性ラットに
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）７０ｍｇ／ｋｇを尾静脈
内に注射し、糖尿病を発症させた。これに試験物質とし
てＤＣＥ−ＧＳ、ＤＣＥ−Ｅｔ−ＧＳおよびＤＣＥ−Ｅ
ｔ−ＧＳ−ｉＰｒをそれぞれ生理食塩液に溶かしたもの
を１日１回１００ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ腹腔内投与し、対
照として生理食塩液２ｍｌ／ｋｇを腹腔内投与した。１
群を正常群とした。試験物質投与４週間および８週間目
に尾より採血して総コレステロ−ル量を測定した。さら
に１０週間目に腹部大動脈より採血し、血液生化学的検
査を行った。 （実験結果）その結果を表３および表４に示す。

【００２９】

【表３】

【００３０】

【表４】

【００３１】表３より明らかなように、本化合物は有意
な血中の総コレステロ−ル量低下作用を示した。表４よ
り明らかなように、１０週間後においてトリグリセリド
（ＴＧ）およびβ−リポ蛋白濃度が著しく低下し、症状
の改善が認められた。また、ストレプトゾトシン糖尿病
ラットではリポ蛋白リパ−ゼ活性（ＬＰＬ）の低下によ
り超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の異化遅延が認めら
れ、その異化遅延が肝臓での合成、放出を上回りＶＬＤ
Ｌが増加するが、リポ蛋白分画でみるとＶＬＤＬが低下
しており、ＴＧ−ｒｉｃｈリポ蛋白異常の改善が著明で
あった。

【００３２】〔実験例４〕静脈内投与による急性毒性試験 体重約２０ｇの雄性ｄｄＹ系マウス各群５匹を使用し、
ＤＣＥ−ＧＳの静脈内注射による急性毒性試験を行っ
た。投与量は１００，２００，４００ｍｇ／ｋｇ（公比
２）とした。注射液は１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７
に調整したものを使用した。その結果、７２時間の観察
において死亡例はなくまた異常行動も認められなかっ
た。

【００３３】〔実施例１〕 内服錠 Ｓ−（ジエチルα，β−ジカルボキシエチル）グルタチオン−イソプロピルエ ステル １００ ｍｇ 乳糖 ８０ ｍｇ デンプン １７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ 以上を１錠分として常法により製造する。必要に応じて
糖衣を付してもよい。

【００３４】〔実施例２〕 注射剤 Ｓ−（α，β−ジカルボキシエチル）グルタチオンナトリウム １．５ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ 注射用蒸留水 １００ ｍｌ 以上を混和し無菌濾過する。濾液を無菌的に２ｍｌずつ
ガラスアンプルに充填し、溶閉して注射剤とする。

【００３５】

【発明の効果】本発明の高脂質代謝改善剤は、血中のト
リグリセリド、コレステロ−ル、β−リポ蛋白量を低下
させるので、各種原因に基づく高脂血症ならびに高脂血
症に基づく動脈硬化症等の各種疾患の予防・治療に有利
に使用することができる。さらに具体的には、心筋梗
塞、狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症などの各種動脈硬化
性疾患、ネフロ−ゼ、高血圧症、糖尿病、肥満、その他
の各種疾患に伴う高脂血症の改善ならびに循環器系各種
疾患の予防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梅垣 泰子 兵庫県神戸市西区南別府４丁目366−１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ は水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異なって水酸基、低級アル
   コキシ基またはアミノ基を示す。〕で表される化合物ま
   たはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有
   することを特徴とする脂質代謝改善剤。