JPH0641079A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記化１で表されるピリジン誘導体及びその
酸付加塩。 【化１】 ［式中、Ｗは水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｙ
は低級アルキル基を意味し、Ａr はアリール基又はヘテ
ロアリール基を意味し、Ｒは水素原子又は低級アルキル
基を意味し、Ｒ₁ は水素原子，アルキル基，シクロアル
キル基，ヒドロキシ（低級）アルキル基等を意味し、Ｒ
₂ 及びＲ₃ は同一又は異なって水素原子，ハロゲン原子
等を意味し、Ｒ₇ 及びＲ₈ は同一又は異なって、水素原
子又は低級アルキル基を意味し、ｍは２又は３を意味す
る。］ 【効果】 本発明の化合物は向精神作用を有し、例えば
抗精神病剤、抗不安剤又は脳機能改善剤として用いるこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、向精神作用を有する新
規なピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する
新規医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第4,469,696 号（特開昭第 58-
963 号公報）には数種の２−（１−ピペラジニル）−４
−アリールピリジン誘導体が脂質吸収阻止作用を有する
と開示されている。また、ピリジン環の２位にピペラジ
ニル基、４位にフェニル基を有するピリジン誘導体、２
−［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］
−４−フェニルピリジンが、抗精神病剤又は神経弛緩剤
としての作用を弱いながら有することが報告されている
（米国特許第4,831,034 号及び特開昭 63-48267号公報
参照）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは中枢神経
系に作用する薬物を鋭意研究した結果、顕著な向精神作
用を有し、抗精神病剤又は抗不安剤として、さらに脳機
能改善剤として有用なピリジン誘導体を見出し、本発明
を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段及び効果】本発明は、化２

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｗは水素原子又は低級アルキル基
を意味し、Ｙは低級アルキル基を意味し、Ａr はアリー
ル基又はヘテロアリール基を意味し、Ｒは水素原子又は
低級アルキル基を意味し、Ｒ₁ は水素原子，アルキル
基，シクロアルキル基，ヒドロキシ（低級）アルキル
基，低級アルコキシ（低級）アルキル基，シクロアルキ
ル（低級）アルキル基，置換基を有していてもよいアリ
ール（低級）アルキル基，アシルオキシ（低級）アルキ
ル基，低級アルカノイル（低級）アルキル基，置換基を
有していてもよいアリールカルボニル（低級）アルキル
基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換基を有
していてもよいアリール基，ヘテロアリール基又はアシ
ル基を意味し、Ｒ₂ 及びＲ₃ は同一又は異なって水素原
子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルコキシ
基，ヒドロキシ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，
ニトロ基又はアミノ基を意味し、Ｒ₇ 及びＲ₈ は同一又
は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味し、ｍ
は２又は３を意味する。］で表されるピリジン誘導体及
びその生理的に許容される酸付加塩並びにこれらの化合
物を有効成分とする向精神剤に関する。

【０００７】化２で表される化合物の生理的に許容され
る酸付加塩としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水
素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びマレイン
酸塩，フマル酸塩，シュウ酸塩，クエン酸塩，酒石酸
塩，乳酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機
酸塩が挙げられる。化２の化合物及びこれらの酸付加塩
は水和物の形で存在することもあるので、これらの水和
物も本発明の化合物に包含される。

【０００８】化２で表される化合物が不斉炭素原子を有
する場合には、少なくとも２種の立体異性体が存在しう
る。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体
は本発明の化合物に包含される。

【０００９】本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数１〜６
を意味する。アルキル基，低級アルキル基又は低級アル
キル部分、あるいは低級アルキレン基は、直鎖状でも分
枝鎖状でもよい。「アルキル基」とは炭素原子数１〜１
０のものを意味し、具体例としてはメチル，エチル，ｎ
−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，
sec-ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−
オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等が挙げられる。
「低級アルキレン基」の具体例としては、メチレン，エ
チレン，トリメチレン，プロピレン，テトラメチレン等
が挙げられる。

【００１０】「ハロゲン原子」とは、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素を意味する。「低級アルコキシ基」又は低級
アルコキシ部分の具体例としては、メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，
イソブトキシ等が挙げられる。「シクロアルキル基」又
はシクロアルキル部分とは、炭素原子数３〜８のものを
意味し、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオ
クチル等が挙げられる。

【００１１】「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とは、
ヒドロキシ基によって置換されている低級アルキル基を
意味し、具体例としては２−ヒドロキシエチル，２−ヒ
ドロキシプロピル，３−ヒドロキシプロピル，２，３−
ジヒドロキシプロピル，４−ヒドロキシブチル，２−ヒ
ドロキシブチル等が挙げられる。「低級アルコキシ（低
級）アルキル基」とは、低級アルコキシ基によって置換
されている低級アルキル基を意味し、具体例としては２
−メトキシエチル，２−メトキシプロピル，３−メトキ
シプロピル，２，３−ジメトキシプロピル，４−メトキ
シブチル，２−メトキシブチル等が挙げられる。「シク
ロアルキル（低級）アルキル基」とは、シクロアルキル
基によって置換されている低級アルキル基を意味し、例
えばシクロプロピルメチル，シクロペンチルメチル，２
−シクロヘキシルエチル等が挙げられる。「低級アルカ
ノイル（低級）アルキル基」とは、炭素原子数２〜６の
アルカノイル基によって置換されている低級アルキル基
を意味し、例えばアセチルメチル，２−アセチルエチ
ル，２−プロピオニルエチル等が挙げられる。

【００１２】「低級アルケニル基」とは、二重結合を１
〜２個有する炭素原子数３〜６のものを意味し、例えば
アリル，２−ブテニル等が挙げられる。「低級アルキニ
ル基」とは、三重結合を１個有する炭素原子数３〜６の
ものを意味し、例えばプロパルギル等が挙げられる。

【００１３】「アリール基」又はアリール部分の具体例
としては、フェニル，ナフチル等が挙げられる。「ヘテ
ロアリール基」又はヘテロアリール部分とは、窒素原
子，酸素原子又はイオウ原子を少なくとも１個含む単環
性又は二環性のものを意味し、例えばフリル，チエニ
ル，ピリジル，ピリミジニル，イソキノリル等が挙げら
れる。「置換基を有していてもよいアリール基」又は置
換基を有していてもよいアリール部分とは、アリール部
分が非置換のものあるいは１〜２個のハロゲン原子，低
級アルキル基，ヒドロキシ基，低級アルコキシ基，トリ
フルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基又はアミノ基で
置換されているものを意味し、例えばフェニル，２−，
３−又は４−フルオロフェニル，２−，３−又は４−ク
ロロフェニル，２，３−，２，４−，２，５−，２，６
−又は３，４−ジフルオロフェニル，２−，３−又は４
−メチルフェニル，２−，３−又は４−メトキシフェニ
ル，２−，３−又は４−トリフルオロメチルフェニル等
が挙げられる。

【００１４】「置換基を有していてもよいアリール（低
級）アルキル基」とは、上述の置換基を有していてもよ
いアリール基によって置換されている低級アルキル基を
意味し、例えばベンジル，２−，３−又は４−フルオロ
ベンジル，２−，３−又は４−クロロベンジル，２，３
−，２，４−，２，５−，２，６−又は３，４−ジフル
オロベンジル，２−，３−又は４−メチルベンジル，２
−，３−又は４−メトキシベンジル，２−，３−又は４
−トリフルオロメチルベンジル等が挙げられる。「置換
基を有していてもよいアリールカルボニル（低級）アル
キル基」とは、アリール部分が上述の置換基を有してい
てもよいアリール部分であるアリールカルボニル基で置
換されている低級アルキル基を意味し、例えば２−ベン
ゾイルエチル，３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル等が挙げられる。

【００１５】「アシル基」又はアシル部分とは、低級ア
ルカノイル基，シクロアルカンカルボニル基，ハロゲ
ン，低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されて
いてもよいベンゾイル基又はヘテロアリール部分が上述
のヘテロアリールと同じものであるヘテロアリールカル
ボニル基を意味し、例えば、アセチル，プロピオニル，
シクロヘキサンカルボニル，ベンゾイル，４−フルオロ
ベンゾイル，ニコチノイル，イソニコチノイル，フロイ
ル，テノイル等が挙げられる。「アシルオキシ（低級）
アルキル基」とは、アシル部分が上述のアシル部分であ
るアシルオキシ基で置換されている低級アルキル基を意
味し、具体的には２−アセトキシエチル，２−ベンゾイ
ルオキシエチル等が挙げられる。

【００１６】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００１７】（１）本発明の化２の化合物は、下記化３

【化３】

【００１８】（式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を意味
し、Ｗ，Ｙ，Ａｒ，Ｒ，Ｒ₂ 及びＲ₃は前掲に同じもの
を意味する。）で表される化合物と下記化４

【００１９】

【化４】

【００２０】（式中、Ｒ₁ ，Ｒ₇ ，Ｒ₈ 及びｍは前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物とを反応させ
ることにより製造することができる。

【００２１】化３においてＸで表される脱離原子又は脱
離基とは、反応条件下に化４の化合物のＮＨ部分の水素
原子と共にＨＸの形で脱離し得る原子又は基を意味し、
例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原子、メチ
ルチオ，エチルチオのような低級アルキルチオ基、メタ
ンスルホニルのような低級アルキルスルホニル基、メタ
ンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスル
ホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙
げられる。

【００２２】化３で表される化合物と化４で表される化
合物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中常圧又は加
圧下に行われる。

【００２３】溶媒の具体例としては、トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、ジオキサン，ジグライムのようなエーテ
ル類、エタノール，イソプロピルアルコール，ブタノー
ルのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。本反応は塩基
の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、
炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、
重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムのような重炭酸アル
カリ、トリエチルアミンのような第三アミンが挙げられ
るが、化４で表される化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。なお、化４で表される化合物が水和物の形で存在
する場合には、その形で使用することもできる。反応温
度は通常40 〜200 ℃である。化３の化合物は参考例１
〜８に示した方法あるいはこれに準じた方法により製造
することができる。

【００２４】（２）Ｒ₁ が水素原子である化２の化合物
は、下記化５

【化５】

【００２５】（式中、Ｒ₁₄はフェニル部分が低級アルキ
ル基，低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されて
いてもよいベンジル基あるいはベンジルオキシカルボニ
ル基を意味し、Ｗ，Ｙ，Ａｒ，Ｒ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₇ ，
Ｒ₈ 及びｍは前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物を加水素分解することにより製造することができ
る。

【００２６】化５で表される化合物の加水素分解は、常
法、例えばエタノール等のアルコール類を溶媒として用
い、常温常圧での接触還元を実施することにより行うこ
とができる。化５で表される本発明の化合物は、上記
（１）の製造法により、又は、Ｒ₁₄がベンジルオキシカ
ルボニル基である化５の化合物は、Ｒ₁₄がメチル基又は
置換されていてもよいベンジル基である化２の化合物か
ら常法により得ることができる。

【００２７】（３）Ｒ₁ が水素原子である本発明の化２
の化合物はまた、下記化６

【化６】

【００２８】（式中、Ｒ₁₅はエトキシカルボニル基，１
−クロロエトキシカルボニル基又はアシル基を意味し、
Ｗ，Ｙ，Ａｒ，Ｒ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₇ ，Ｒ₈ 及びｍは前
掲に同じものを意味する。）で表される化合物を加水分
解することによっても製造することができる。

【００２９】化６で表される化合物の加水分解は、常
法、例えば水に混和するエタノール等の適当な溶媒を用
い、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基、又は
塩酸，硫酸等の酸の存在下、通常加熱することにより行
うことができる。化６においてＲ₁₅が１−クロロエトキ
シカルボニル基である化合物は、例えばメタノール中で
加熱することによってもＲ₁ が水素原子である化２の化
合物に導くことができる。化６においてＲ₁₅がエトキシ
カルボニル基又は１−クロロエトキシカルボニル基であ
る化合物は、Ｒ₁₅がメチル基又はフェニル部分が低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置
換されていてもよいベンジル基である化２の化合物と、
対応するクロロギ酸エステル類とを常法に従って反応さ
せることにより得ることができる。化６においてＲ₁₅が
アシル基である化合物は上記（１）の製造法により得る
ことができる。

【００３０】（４）化２においてＲ₁ が水素原子，置換
基を有していてもよいアリール基，ヘテロアリール基及
びアシル基以外の基である本発明の化合物は、下記化７

【化７】

【００３１】（式中、Ｗ，Ｙ，Ａｒ，Ｒ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，
Ｒ₇ ，Ｒ₈ 及びｍは前掲に同じものを意味する。）で表
される化合物と化８

【化８】Ｒ₁₆−Ｚ

【００３２】（式中、Ｚはアルコールの反応性エステル
残基を意味し、Ｒ₁₆は水素原子，置換基を有していても
よいアリール基，ヘテロアリール基及びアシル基以外の
前掲のＲ₁ と同じものを意味する。）で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。

【００３３】上記化８においてＺで表されるアルコール
の反応性エステル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨ
ウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシの
ような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシのような
アリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００３４】化７で表される化合物と化８で表される化
合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行われ、溶媒の
具体例としては、ベンゼン，キシレンのような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジオ
キサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好
ましく、塩基の具体例としては、上記（１）の製造法の
部分で述べた具体例をそのまま挙げることができる。反
応温度は通常 30 〜150 ℃である。

【００３５】化７で表される化合物は上記（１）〜
（３）の製造法により得ることができる。

【００３６】上記各製法により生成する化２で表される
本発明の化合物は常法に従って単離，精製される。

【００３７】化２で表される本発明の化合物は、原料化
合物の選定，反応・処理条件等により遊離塩基もしくは
酸付加塩又は水和物の形で得られる。酸付加塩は常法、
例えば水酸化アルカリのような塩基で処理することによ
り遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は常
法に従って各種酸と処理することにより酸付加塩に導く
ことができる。

【００３８】化２で表される本発明の化合物及びその生
理的に許容される酸付加塩は、探索行動抑制作用、アポ
モルヒネ誘発嘔吐の抑制作用、ドーパミンＤ₂ 又はセロ
トニンＳ₂ 受容体結合作用、脳内のモノアミン代謝物増
加作用を示し、毒性も低いので、抗精神病剤又は抗不安
剤として有用である。さらに、種々の記憶障害モデル実
験においても優れた改善作用を示し、中枢神経系におけ
る各種の機能障害に対する脳機能改善剤として有用であ
る。

【００３９】以下に、本発明の代表的な化合物について
の薬理実験の結果を示し、本発明の化合物の有用性を明
らかにする。

【００４０】実験例 １ 探索行動抑制作用―― 体重20〜25 gの Std-ddY系雄性マウスを各群５匹使用し
た。0.5 ％トラガントに懸濁した試験化合物を経口投与
（10 mg/kg) し、２時間後にマウスを１匹ずつAnimex運
動量測定装置（Farad 社製）上測定ケージ（23×35×30
cm)に入れ、３分間の探索行動量を測定した。試験化合
物投与群の探索行動量（カウント／３分）の平均値を求
め、対照群のそれと比較して、抑制率を算出した。実施
例５の化合物の抑制率は88.5％であった。

【００４１】試験例 ２ アポモルヒネによる嘔吐の抑
制作用―― １群３〜４匹のビーグル犬（8-15 kg)を用い、アポモル
ヒネにより惹起される嘔吐に対する試験化合物の拮抗作
用を検討した。この試験は抗精神病剤の検出法として一
般的に用いられている。試験化合物を経口投与２時間後
に塩酸アポモルヒネ（0.3 mg/kg)を背部皮下に投与し、
その後１時間の嘔吐回数を数えた。試験化合物投与群の
嘔吐回数を対照群のそれと比較して抑制率を算出した。
実施例３の化合物の抑制率は3.0 mg/kg の用量で100 ％
であった。

【００４２】試験例 ３ ドーパミンＤ₂ ，セロトニン
Ｓ₁ ，Ｓ₂ 及びアドレナリンα₁ 受容体結合作用（in v
itroレセプターバインディングアッセイ）―― I. Creese ら［Eur. J. Pharmacol., 46, 377 (1977)参
照］, S. J. Peroutkaら［Mol. Pharmacol., 16, 687
(1979) 参照］, J. E. Leysenら［Mol. Pharmacol., 2
1, 301 (1982) 参照］及び D. C. U'Prichard ら［Mol.
Pharmacol., 13,454 (1977) 参照］の方法に準拠し、
それぞれドーパミンＤ₂ ，セロトニンＳ₁，Ｓ₂ 及びア
ドレナリンα₁ 受容体結合試験を行った。

【００４３】受容体標本としてラット脳より調製した粗
シナプトゾーム膜分画を、また、標識リガンドとして、
［³Ｈ］スピペロン（Ｄ₂), ［³Ｈ］セロトニン（Ｓ₁),
［³Ｈ］ケタンセリン（Ｓ₂)及び［³Ｈ］ＷＢ−4101（α
₁)を用いた。受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含
む緩衝液（最終容量 1 ml)を種々の濃度の試験化合物存
在下で一定時間インキュベーションした後、受容体に結
合した放射性リガンドをセルハーベスター（ブランデル
社製）を用いてフィルター上に分離した。フィルター上
の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測
定して全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識
リガンド［スピペロン（Ｄ₂), セロトニン（Ｓ₁), メチ
セルジド（Ｓ₂)及びプラゾシン (α₁)］過剰存在下での
結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し
引くことにより特異的結合量を求めた。試験化合物が標
識リガンドの特異的結合を50％抑制する濃度（ＩＣ
₅₀値）をプロビット法により算出した。

【００４４】実施例３の化合物のドーパミンＤ₂ ，セロ
トニンＳ₂ 及びアドレナリンα₁ 受容体に対するＩＣ₅₀
値はそれぞれ16, 27, 5.4 nMであった。

【００４５】試験例 ４ 脳内モノアミン代謝物増加
作用―― １群５匹の Std-ddY系雄性マウス（25-30 g)を用い、試
験化合物の脳内モノアミン代謝物増加作用を検討した。
この効果は、主として各々のモノアミンの受容体阻害の
程度を表すものと考えられている。

【００４６】試験化合物の経口投与２時間後に脳を摘出
し、１Ｎギ酸−アセトンでホモゲナイズした後、冷却、
遠沈して上清を得た。これを窒素ガスで蒸発乾固した
後、0.01Ｎ酢酸に溶解し、電気化学検出器付高速液体ク
ロマトグラフィーにて、ドーパミンの代謝物である３，
４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）, ホモバ
ニリン酸（ＨＶＡ）, ノルアドレナリンの代謝物である
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルエチレングリコ
ール（ＭＯＰＥＧ）及びセロトニンの代謝物である５−
ヒドロキシインドール−３−酢酸（５−ＨＩＡＡ）濃度
を測定した。試験化合物による各々のモノアミン代謝物
増加の％（対照＝100)を算出し、表１に示す。

【００４７】

【表１】

【００４８】試験例 ５ 急性毒性―― １群５匹のStd-ddY 系雄性マウス（25-30 g)を用い、0.
5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験化合物 500
mg/kgを経口投与し、投与後７日間にわたり、死亡の有
無を観察した。その結果、実施例３の化合物の投与群で
は７日後も全例生存していた。

【００４９】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい
が経口投与が好ましい。投与量は、化合物の種類，投与
方法，患者の症状・年齢等により異なるが、通常 0.01
〜50 mg/kg/ 日、好ましくは0.01 〜5 mg/kg/日であ
る。本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製
した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤
分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しな
い物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖，ブドウ
糖，マンニトール，ソルビトール，デキストリン，シク
ロデキストリン，デンプン，白糖，メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロ
ース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロ
キシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチ
ン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセル
ロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリド
ン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケイ酸，ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイ
ト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタ
ン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウ
ム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノ
リン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴー
ル，植物油，ロウ，プロピレングリコール，水等が挙げ
られる。

【００５０】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠
剤，顆粒剤，細粒剤は周知の方法でコーティングしても
よい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解さ
せて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブ
ドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を
添加してもよい。これらの製剤はまた、治療上価値ある
他の成分を含有していてもよい。

【００５１】

【実施例】本発明を更に具体的に説明するために、以下
に参考例及び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例
等に限定されるものではない。なお、化合物の同定は元
素分析，マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＵＶスペ
クトル，ＮＭＲスペクトル等により行った。また、以下
の参考例及び実施例において記載の簡略化のために次の
略号を使用することもある。

【００５２】Ｍｅ：メチル基、 Ｅｔ：エチル基、 Ｐｒ：ｎ−プロピル基、 Ａ ：エタノール、 Ｅ ：ジエチルエーテル、 ＨＸ：ヘキサン、 ＩＰ：イソプロピルアルコール、 Ｍ ：メタノール。

【００５３】参考例 １―― ４−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２
（１Ｈ）−ピリジノンの製造：―― ４−フルオロベンゾイルアセトニトリル 22.3 g, ２−
ブタノン 80 ml及び 75 ％ポリリン酸 200 gの混合物を
70 ℃で30分間、120 ℃で1 時間攪拌する。冷後、反応
液を氷水にあけ、ジエチルエーテル 300 ml を加え、攪
拌した後、析出結晶を濾取し、水、次いでメタノールで
洗浄する。メタノールから再結晶して目的物 21.8 g を
得る。融点 290 ℃

【００５４】参考例 ２〜４―― 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して表２に示す化合物を得る。

【００５５】

【表２】

【００５６】参考例 ５―― ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６−
ジメチルピリジンの製造：―― ４−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン21.5 g と二塩化フェニルホスホ
ン酸 78 g の混合物を 170℃で３時間攪拌する。冷後、
反応液をクロロホルムに溶解し、攪拌中の氷水に徐々に
滴下する。炭酸カリウムを徐々に加えて塩基性にした
後、有機層を分取、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出する部分を集め、クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物 18.8 g
を得る。 融点 78〜79℃

【００５７】参考例 ６〜８―― 対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に反応・処
理して表３に示す化合物を得る。

【００５８】

【表３】

【００５９】実施例 １―― ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６−ジメチルピリジンの製造：
―― ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６−
ジメチルピリジン 3.4g，Ｎ−エチルピペラジン 8.2 g
及びヨウ化カリウム 2.4 gの混合物を 170℃で14時間攪
拌する。冷後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出
し、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧で濃縮する。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（20：
１）で溶出する部分を集め、フマル酸のメタノール溶液
でフマル酸塩とした後、メタノール−エタノールから再
結晶して目的物のフマル酸塩 1.5 gを得る。融点 218〜
220 ℃

【００６０】実施例 ２〜６―― 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して表４示す化合物を得る。

【００６１】

【表４】

【００６２】実施例 ７ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−メチル
−４−フェニルピリジンの製造：―― 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理し、エタノールから再結晶して目的物のマレイン酸塩
を得る。融点 168 〜171 ℃（エタノール）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ 31/55 ＡＡＥ ＡＡＭ ＡＢＵ (72)発明者 岡 眞 大阪府茨木市高田町17番26号 (72)発明者 古川 清 滋賀県滋賀郡志賀町小野水明２丁目12番４ 号 (72)発明者 越智 喜昭 兵庫県三田市富士ケ丘４丁目７番地17

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化１で表されるピリジン誘導体又はその
   生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 ［式中、Ｗは水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｙ
   は低級アルキル基を意味し、Ａr はアリール基又はヘテ
   ロアリール基を意味し、Ｒは水素原子又は低級アルキル
   基を意味し、Ｒ₁ は水素原子，アルキル基，シクロアル
   キル基，ヒドロキシ（低級）アルキル基，低級アルコキ
   シ（低級）アルキル基，シクロアルキル（低級）アルキ
   ル基，置換基を有していてもよいアリール（低級）アル
   キル基，アシルオキシ（低級）アルキル基，低級アルカ
   ノイル（低級）アルキル基，置換基を有していてもよい
   アリールカルボニル（低級）アルキル基，低級アルケニ
   ル基，低級アルキニル基，置換基を有していてもよいア
   リール基，ヘテロアリール基又はアシル基を意味し、Ｒ
   ₂ 及びＲ₃ は同一又は異なって水素原子，ハロゲン原
   子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ヒドロキシ
   基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基又はア
   ミノ基を意味し、Ｒ₇ 及びＲ₈ は同一又は異なって、水
   素原子又は低級アルキル基を意味し、ｍは２又は３を意
   味する。］