JPH064587B2 - 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤 - Google Patents

新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤

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JPH064587B2
JPH064587B2 JP61080293A JP8029386A JPH064587B2 JP H064587 B2 JPH064587 B2 JP H064587B2 JP 61080293 A JP61080293 A JP 61080293A JP 8029386 A JP8029386 A JP 8029386A JP H064587 B2 JPH064587 B2 JP H064587B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、精神の変調特に精神病の治療で顕著な活性を
示す重要な薬理効果があると同時に、望ましくない副作
用の少ない新規なインドール誘導体に関する。
本発明はまた、該インドール誘導体を含有する精神病治
療剤に関する。
本発明の新規なインドール誘導体およびその製薬上受入
れられる酸付加塩は、次の式によって表わされる： 〔式中Ｒはハロゲンで置換されていることがあるフェニ
ルであるかまたはＲは２−チエニル、３−チエニルまた
は２−ピリジル基であり；Ｒ１は水素、ハロゲン、低級
アルキル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはアミノで
あり； 「Ａ」は窒素、炭素またはＣＨであり、そして点線はＡ
が炭素の場合には結合を示し； Ｒ２は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低級
アルケニルであり、１個もしくは２個のヒドロキシ基で
置換されていることがあり、存在するどのヒドロキシ基
も炭素原子を２ないし２４個もった脂肪族カルボン酸基
によってエステル化されていることがあり、あるいはＲ
２は （式中「ｎ」は２〜６の整数であり； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｙは酸素、ＣＨ２またはＮＲ３（但し、Ｒ３は水素であ
る）であり； Ｚは−（ＣＨ２）ｍ−（但し、「ｍ」は２または３であ
る）であるかまたはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−であり； あるいは は−ＣＨ＝Ｎ−または −ＣＨ＝ＣＨ−基を構成しており；そしてＵは窒素また
はＣＨである。） で表される基であるが、 Ｒ１が塩素、水素または低級アルキルであり、Ａが窒素
でありそしてＲ２がメチルまたはシクロヘキシルである
時、Ｒはフェニルであることはできない。〕 過去において、窒素原子がカルボン酸基によって置換さ
れた数種類のインドール誘導体は鎮痛および消炎特性を
有するということが見い出された。最近、窒素原子がフ
ェニル基をもっているインドールも所望の鎮痛または消
炎作用があるかも知れないということがドイツ特許出願
公開第２８１１０３１号明細書で教示されたが、該明細
書に実際に開示された１−フェニル−５−クロロ−３−
メチルピペラジン−インドールまたは１−フェニル−５
−クロロ−３−シクロヘキシルピペラジン−インドール
についてデータが記載されていない。発明者等はこれら
の化合物の中の最初に挙げたもの（Lu23-015）を製造
し、発明者等の実験室で行なった薬理試験でそれには興
味ある効果がないということを見いだした。
ヨーロッパ特許出願第８０４０１００５．６号に、１位
に水素または（炭素原子数が１〜３個の）アルキルをも
った幾つかのテトラヒドロピリジル−インドール誘導体
は神経弛緩剤であるということが記載された。しかし該
明細書に記載された薬理データによれば、弱度ないし中
位の神経弛緩活性を示すに過ぎない。
発明者等はこれらの化合物の中の一つである５−クロロ
−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリド−４−イル）インドール（Lu23-143）
を製造し、それが式Iの化合物に比してほとんど不活性
であるということを見いだした。
ところで驚くべきことに、新規な式Iのインドール誘導
体は薬理試験で、精神病の治療に普通に使用されるよく
知られた神経弛緩剤と比較して、インビボでもインビト
ロでも効能あるドーパミン作働拮抗物質であるというこ
とが見いだされた；そして特に、数日まで非常に長続き
する効果が、多くの式Iの化合物で観察された。更に、
大部分の式Iの化合物は、末梢でも中枢でも強い5-HT拮
抗物質であり、このことは精神の変調または心臓脈管疾
病の治療に重要であると思われる。
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオおよ
び低級アルキルスルホニルという用語は、１ないし４個
の炭素原子をもった基を指定する。そのような基の例
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
低級アルケニルという用語は、２ないし４個の炭素原子
をもったアルケニル基例えばエテニル、１−プロペニ
ル、２−ブテニル等を指定する。
本発明はまた、無毒の酸でつくった式Iの化合物の製薬
上受入れられる塩を包含する。そのような塩は、当該技
術に既に知られている方法によってたやすく製造され
る。
塩基を計算量の有機もしくは無機酸と水混和性溶剤例え
ばアセトンまたはエタノール中で反応させて濃縮および
冷却して塩を単離するかまたは過剰の酸と水不混和性溶
剤例えばエチルエーテルもしくはクロロホルム中で反応
させて所望の塩をじかに分離する。
そのような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息
香酸、アスコルビン酸、エムボン酸、コハク酸、シュウ
酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリ
チル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マン
デル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ス
テアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸およびテオフィリン酢酸並びに８−ハロテオフィ
リン例えば８−ブロモテオフィリンとの塩である。その
ような無機塩の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファ
ミン酸、リン酸および硝酸との塩である。もちろんこれ
らの塩は、適当な塩を複分解させる古典的方法によって
製造することもでき、該方法は当該技術によく知られて
いる。
式Iの化合物並びにその製薬上受入れられる酸付加塩は
経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、シロップ剤または注射用溶液の形で投薬することが
できる。
式Iのインドールの中では、R1が５位の塩素、フッ素、
トリフルオロメチル、メチル、ニトロまたはアミノであ
り、Ｒが４′−または２′−位のフッ素によって置換さ
れたフェニルであり、R2がメチル、ヒドロキシエチルま
たは３−ヒドロキシプロピルでありそしてＡが前記のと
おりであるインドールが、薬理試験で特に好ましい効果
を示した；また、望ましくない副作用がほとんどなかっ
た。
式Iで表されるインドール誘導体またはそれらの製薬上
受け入れられる酸付加塩は (a)次の式 （式中R1およびＲは前記のとおりである） で示されるインドール誘導体と次の式 （式中R2は前記のとおりである） で示される４−ピペリドンとを反応させ、または (b)次の式 （式中R1,RおよびR2は前記のとおりである） で示される化合物を還元し、または (c)次の式 （式中R1,R2およびＡは前記のとおりである） で示される化合物と次の式 Ｒ−hal （式中Ｒは前記のとおりであり「hal」はハロゲンであ
る） で示される化合物とを金属触媒の存在下で反応させ、ま
たは (d)次の式 （式中R1，ＲおよびＡは前記のとおりである） で示される化合物とハロゲン化低級アルキルまたは次の
式 （式中Ｒは水素、メチルまたはエチルである） で示されるエポキシドとを反応させ、または (e)次の式 〔式中R1,RおよびＡは前記のとおりであり、R4は水素、
（炭素原子数が１〜３個の）低級アルキルまたは（炭素
原子数が１〜３個の）低級アルコキシである〕 で示される化合物を還元し、または (f)次の式 （式中R1およびＲは前記のとおりである） で示される化合物を次の式 （式中R2は前記のとおりである） で示されるピペラジンと一緒に加熱し、または (g)次の式 （式中R1,RおよびR2は前記のとおりである） で示される化合物を適当な還元剤で還元し、次に式Iの
インドールを遊離塩基またはその製薬上受入れられる酸
付加塩の形で単離し、基R2がヒドロキシ基を１もしくは
２個含む場合には所望により該ヒドロキシ基を、炭素原
子を２ないし２４個もった脂肪族カルボン酸の反応性誘
導体でアシル化し、生じたエステルを遊離塩基またはそ
の製薬上受入れられる酸付加塩の形で単離することによ
り製造することができる。
方法(a)では、強酸性の条件で加熱して反応を行なう。
エタノール中のトリフルオロ酢酸またはHClが酸触媒と
して好ましい。式IIの出発化合物は、文献に記載された
方法によって、例えばエイチ・シロウエジ（H.Sirowe
j）等がシンセシス（Synthesis）等1972巻、第84頁に記
述した方法によって次の反応式に従って、Ｒで置換され
たイサチンまたはインドールを還元することによって製
造するのが便利である： イサチンおよびインドールはそれぞれフリーデル・クラ
フトの閉環反応によってＮ−オキサリルクロロ−または
Ｎ−（２−クロロアセチル）ジフェニルアミンから標準
条件で製造される。式IIの化合物は、エム・エイ・カン
（M.A.Khan）およびイー・ケイ・ロチヤ（E.K.Rocha）
がケミカル・ファルマソーチカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull.）第２５巻第１１号、第3110〜3114頁（1977
年）に記述した方法によってＮ−無置換インドールをア
リール化して製造することもできる。
式IIの中間生成物を得る他の方法は、下記のようなイン
ドキシル−２−カルボン酸エステルから出発する方法で
ある： 方法(b)では還元を、低い水素圧（３気圧）でカーボン
ブラック上の白金またはパラジウムの存在下に行なうの
が好ましい。
方法(c)では、塩基としてK2CO3をそして触媒として銅を
用いて非プロトン性極性溶剤例えばＮ−メチル−２−ピ
ロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド中で約１
６０〜２１０℃でアリール化を行なうのが好ましい。
方法(e)では還元を、THFもしくはジエチルエーテル中の
LiAlH4でまたはTHF中のジボランで行なうのが好まし
い。
方法(f)は、二工程の方法であり、先ず高い温度（１２
０〜１５０℃）で極性溶剤例えばジグリメ、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドン
中で無機塩例えばLiClまたはMgCl2の存在下に脱カルボ
キシアルキルを行なう。最後に、適当量のピペラジンを
加えて温度を約２００℃に上げ、TLC分析で相当するイ
ンドキシルが消失するまでその温度に保つ、式VIIの化
合物は、ピー．シー．ウナングスト（P.C.Unangst）お
よびエム・イー・カーサース（M.E.Carethers）、ジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）第２１
巻、第709頁（1984年）に報告された方法によって製造
するのが便利である。
方法(g)では、THF中のジボランを還元剤として使用する
のが便利である式VIIIの化合物は、次の反応式に従って
相当するＲで置換されたイサチンから製造される： 以下、幾つかの例を挙げて本発明の方法を更に詳しく説
明するが、本発明はそれらの例だけに制限されると解釈
してはいけない。
例１ （方法ａ） １−（４′−フルオロフェニル）−５−メチル−３−
（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩（Lu20-089）。
１−（４′−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−
インドール（4.5g）および１−メチル−４−ピペリドン
（５g）を２５mlの酢酸に溶解させ、ほぼ沸点に保った
５０mlのトリフルオロ酢酸に滴加した。この混合物を更
に1/2時間穏やかに還流させた。過剰のトリフルオロ酢
酸を蒸発させ、反応混合物を５０mlの６MHClと５０mlの
エーテルに加えた。沈殿した標題化合物を取し、乾燥
させた。収量：3.1g（４３％）。融点２６２〜２６６
℃。
同様に次のテトラヒドロピリジン−４−イルインドール
を製造した： ５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩。（Lu21-018）。融
点２５６℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−インドール、シュウ酸塩。
（Lu21-120）。融点２２８〜２２９℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール。（Lu22-135）。融点１６８
〜１７０℃。
１−（３′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール、マレイン酸塩。（Lu24-00
4）。融点２１６〜２１７℃。
１−（２′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール、マレエート。（Lu24-00
3）。融点２０８℃。
３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）−１−（４′−トリフル
オロメチルフェニル−１Ｈ−インドール、フマル酸塩
（参考例）。（Lu24-012）。融点１７４〜１７５℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−
インドール、塩酸塩。（Lu23-083）。融点２６８〜２７
０℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
（1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ
−インドール、マレイン酸塩。（Lu23-133）。融点２０
４〜２０５℃。
５−クロロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸
塩。（Lu23-146）。融点２８０〜２８２℃。
５−クロロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ
−インドール。（Lu23-147）。融点１０５〜１０７℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール。（Lu23-1
50）。融点１５１〜１５２℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−インドール。（Lu23-155）。融点１２８〜
１３０℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドー
ル。（Lu23-156）。融点１４０〜１４１℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ
−インドール。（Lu23-159）。融点７５〜７７℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、シュウ
酸塩。（Lu23-160）。融点１８０〜１８４℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−（２−プロピル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、フマル酸塩。
（Lu23-167）。融点１９０〜１９５℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インド
ール。（Lu23-171）。融点１５９〜１６１℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−（３−ヒドロキシプロピル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、シュ
ウ酸塩。（Lu23-175）。融点１７３〜１７５℃。
例２ （方法ｂ） １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−
４−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ンドール、シュウ酸塩。（Lu23-131）。
化合物Lu21-120、シュウ酸塩（2.5g）をエタノール200m
l）に溶解させ、PtO2（0.2g）を加える。水素添加を３
時間３気圧で続ける。触媒を別し、エタノールを蒸発
させ、標題化合物をアセトン／エーテルから晶出させ
た。収量：1.2g（４８％）。融点２５１〜２５２℃。
同様に次の化合物も製造した： １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−４−ピペリジル）
−１Ｈ−インドール。（Lu23-086）。融点１７４〜１７
５℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（１−ピ
ロリジン−２−オンイルエチル）−４−ピペリジル）−
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、フマル酸
塩。（Lu23-158）。融点２４０〜２４１℃。
５−クロロ−１−（４′−フロオロフェニル）−３−
（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）−４
−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、マレイン酸塩。
（Lu23-174）。融点１５５〜１６０℃。
例３ （方法ｃ） ３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−５−ニトロ−１−ピリジン−３−イル−１
Ｈ−インドール（参考例）。（Lu24-016）。
３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（4.5g）、
３−ブロモピリジン（6.0g）、（CuBr（4.5g）およびK2
CO3（8.0g）を、かく拌しながら１６０℃で2.5時間加熱
した。冷却後、反応混合物を希薄なNH4OH（500ml）の中
へそそぎ込み、酢酸エチル（２×300ml）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させ
た。アセトンで再結晶することによって標題化合物を得
た。収量：3.4g（５８％）。融点１７５〜１７７℃。
同様に次の化合物も製造した： ３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−５−ニトロ−１−ピリジン−２−イル−１
Ｈ−インドール。（Lu24-015）。融点１３４℃。
３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−５−ニトロ−１−（２−チアゾロ）−１Ｈ
−インドール（参考例）。（Lu24-022）。融点２０４〜
２０６℃。
５−クロロ−３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン−４−イル）−１−（３−チエニル）−１Ｈ
−インドール、マレイン酸塩。（Lu24-001）。融点１６
８〜１７０℃。
３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−５−ニトロ−１−（２−チエニル）−１Ｈ
−インドール、マレイン酸塩。（Lu24-014）。融点２０
６〜２０８℃。
例４ （方法ｃおよびｅ） ５−クロロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール、臭化水素酸塩。（Lu22-11
7）。
HMPA（５０ml）中の５−クロロ−３−（１−カルボエト
キシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−
１Ｈ−インドール（１０ｇ）、１，４−フルオロヨード
ベンゼン（１５ｇ）、CuBr（１０ｇ）およびK2CO3（１
５ｇ）を、かく拌しながら３時間（１８０〜２００℃
に）加熱した。冷却後、反応混合物をH2O（１）とエ
チレンジアミン（１００ml）の中へそそぎ込んだ。エー
テル／酢酸エチル（２：１）で２回抽出することによっ
て粗製生成物を得た。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO
4）、溶剤を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤はジクロロメタン中の３０％のエ
ーテル）によって、純粋な５−クロロ−１−（４′−フ
ルオロフェニル）−３−（１−カルボエトキシ−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド
ールを得た。収量：8.9ｇ（６８％）。融点１２０〜１
２２℃。次に得られたカルボエトキシ化合物（３ｇ）を
乾燥THF（５０ml）に溶解させ、LiAlH4ペレット（２
ｇ）を加えた。混合物を１時間還流させ、冷却させ、H2
O/THFを加えて過剰のLiAlH4を破壊した。沈殿を取
し、THFを蒸発させた。残った油をアセトンに溶解さ
せ、標題化合物を臭化水素酸塩の形で沈殿させた。収
量：2.4ｇ（７５％）。融点285℃。
同様に次の化合物も製造した： ５−クロロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−イソブチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−１Ｈ−インドール、臭化水素酸塩。（Lu22
-134）。融点２８５〜２８６℃。
５−フルオロ−３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−１−（２−チアゾロ）−１
Ｈ−インドール、フマル酸塩（参考例）。（Lu24-01
3）。融点１９０〜１９４℃。
例５ （方法ｄ） ５−フルオロ−２−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イ
ンドール、シュウ酸塩。（Lu21-046）。
例１に記載したようにして製造した５−フルオロ−１−
（４′−フルオロフェニル）−３−（1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２
ｇ）；１−クロロエチル−２−イミダゾリジノン（２
ｇ）、K2CO3（３ｇ）およびKIの小さな結晶を、メチル
イソブチルケトン（５０ml）中で１６時間還流させた。
反応混合物を水の中へそそぎ込み、CH2Cl2（２００ml）
を加えた。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤
を蒸発させた。粗製生成物をアセトンに溶解させ、シュ
ウ酸塩の形で沈殿させた。収量：1.2ｇ（３６％）。融
点１８６〜１８９℃。
同様に次のインドールを製造した： １−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−１−ピペラジノ）
−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、二臭化
水素酸塩。（Lu23-001）。融点２６２〜２６３℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−（１−ピ
ロリジン−２−オンイルエチル）−１−ピペラジノ）−
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール。（Lu22-1
33）。融点２２４〜２２７℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
（１−ピロリジン−２−オンイルエチル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドー
ル、塩酸塩（Lu23-024）。融点２６３〜２６５℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸
塩（Lu23-075）。融点２５９〜２６２℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
（１−（２−オキサゾリジノン−３−イルエチル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イ
ンドール、マレイン酸塩。（Lu23-134）。融点１２８〜
１３０℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−イン
ドール。（Lu23-142）。融点１７７〜１７９℃。
５−クロロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イ
ンドール。（Lu23-148）。融点１３８〜１４０℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル
−１Ｈ−インドール。（Lu23-157）。融点１６４〜１６
５℃。
１−（２′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−イン
ドール、マレイン酸塩。（Lu24-024）。融点２００℃。
例６ （方法ｅ） １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−ピロロ−
２−エチル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、
マレイン酸塩。（Lu23-172）。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−ピロロ−
２−アセト）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
（2.5g）をLiAlH4（１ｇ）と一緒に乾燥THF（５０ml）
中で1.5時間還流させた。冷却後、過剰のLiAlH4を破壊
するためにH2O/THFを加えた。沈殿を別し、THFを蒸発
させた。残った油を２−プロパノールに溶解させ、標題
化合物をマレイン酸塩として沈殿させた。収量：1.3ｇ
（４２％）。融点１９４〜１９５℃。
同様にして次の化合物も製造した： １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−メ
チル−１−イミダゾール−２−エチル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−インドール、二フマル酸塩（参考例）。
（Lu23-173）。融点１８９〜１９１℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（１−イ
ミダゾール−２−エチル）−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
インドール、二マレイン酸塩。（Lu24-002）。融点１６
５〜１６７℃。
例７ （方法ｆ） １−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−メチルピ
ペラジノ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドー
ル、二塩酸塩。（Lu21-123）。
HMPA（１００ml）中の２−カルボキシメチル−１−
（４′−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル
インドリン−３−オン（１５ｇ）およびMgCl2・6H2O（３
０ｇ）を、N2の下で120〜１４０℃で１時間そして最後
に１５０℃で更に1/2時間加熱した。１−メチルピペラ
ジン（２５ml）を加え、混合物をN2の下で２００℃の油
浴温度で１６時間還流させた。混合物を冷却させ、１
のH2Oの中へそそぎ込み、エーテル（３×２００ml）で
抽出した。合わせたエーテル抽出物を0.5MHCl（３×３
００ml）で洗った。酸性のH2O相をアルカリ性にし、エ
ーテル（２×２００ml）で再抽出した。合わせた有機相
を乾燥させ（MgSO4）、エーテルを蒸発させた。残った
油をアセトンに溶解させ、標題化合物を二塩酸塩の形で
沈殿させた。収量：6.7ｇ（３５％）。融点２４５〜２
４７℃。
同様に次の３−ピペラジンインドールを製造した： １−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジノ）−５−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−インドール。（Lu21-152）。融点１６４
℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−ピペラジノ−５
−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール。（Lu21-15
3）。融点１６８〜１７０℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−イソプロ
ピル−ピペラジノ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
インドール、二塩酸塩。（Lu23-016）。融点２７８〜２
８０℃。
５−クロロ−３−（４−メチルピペラジノ）−１−フェ
ニル−１Ｈ−インドール。（Lu23-015）。融点１７４〜
１７５℃。
例８ （方法ｇ） １−（４′−フルオロフェニル）−５−メチル−３−
（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、
臭化水素酸塩。（Lu21-037）。
Mgの切削くず１４ｇへ乾燥THF（５００ml）中の４−ク
ロロ−１−メチルピペリジン（３５ｇ）を加えた。混合
物を１時間還流させ、N2の下で過して乾燥THF（５０
０ml）中１−（４′−フルオロフェニル）−５−メチル
イサチン（６０ｇ）の氷冷溶液の中へ入れた。混合物を
加熱して還流させ、NH4Clの飽和したH2O（１）の中へ
そそぎ込み、エーテル（２×３００ml）で抽出した。合
わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、エーテルを蒸発さ
せると48.5ｇ（５８％）の１−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−（１−メチル
−４−ピペリジル）インドリン−２−オンが得られた。
融点１７７〜１７９℃。
乾燥THF（１００ml）中LiAlH4（１ｇ）の懸濁液へ、上
で製造したインドリン−２−オン2.5ｇを加えた。混合
物を１時間還流させ、H2O/THFを加えて過剰のLiAlH4を
破壊し、液に2MHCl（５００ml）を加え、穏かに加熱
した。H2O相をアルカリ性にし、生成物をエーテル（２
×300ml）で抽出した。合わせたエーテル相を乾燥させ
（MgSO4）、エーテルを蒸発させた。残った油をアセト
ンに溶解させ、１−（４′−フルオロフェニル）−５−
メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリ
ン−２−オンをシュウ酸塩の形で沈殿させた。収量：2.
0ｇ（６６％）。融点２２２℃。
N2の下で０℃に保ったTHF（１００ml）中B2H6の溶液
へ、上記の通り製造したシュウ酸塩11.0ｇを加えた。混
合物を徐々に５０℃に加熱し、２時間５０℃に保った。
最後に氷（１）にそそぎ、エーテル（２×２００ml）
で抽出した。
合わせたエーテル相を乾燥させ（MgSO4）、エーテルを
蒸発させた。残った油を２−プロパノールに溶解させ、
標題化合物を臭化水素酸塩の形で沈殿させた。収量：3.
7ｇ（３６％）。融点２５４〜２５６℃。
例９ ５−アミノ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール、フマール酸塩。（Lu23-14
9）。
９０％エタノール（１５０ml）中の１−（４′−フルオ
ロフェニル）−３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インド
ール（Lu22-135）（１０ｇ）を加熱して還流させ、希塩
酸（２ml）およびFe粉（５ｇ）を0.5時間で加えた。還
流を更に１時間続けた。反応混合物を過し、冷却さ
せ、次に１のNH4OHの中へそそぎ込み、酢酸エチル
（２×４００ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥さ
せ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残った油を、シリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーによって製精した
（２％のトリエチルアミンを含有する酢酸エチル／メタ
ノール１：１で溶離させた）。最後に標題化合物をエタ
ノール／アセトン（１：１）からフマル酸塩の形で沈殿
させた。収量4.2（３４％）。融点１２８〜１３４℃。
例１０ １−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−（２−
（ピロリジン−２−チオン−１−イル）−エチル）−１
−ピペラジノ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イン
ドール（Lu23-018）。
例４で製造したピロリドニルインドール誘導体（Lu22-1
33）（2.8ｇ）およびｐ−メトキシフェニルチオノホス
フィンスルフィドダイマー（2.0ｇ）（ラウエッソン試
薬）をHMPA（2.5ml）中で１１０℃で１時間加熱した。
反応混合物をH2O（５００ml）の中へそそぎ込み、K2CO3
（１０ｇ）を加えた。１０％の酢酸エチルを含有するエ
ーテル（２×２００ml）で生成物を抽出した。合わせた
有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させ、生じた
結晶質の生成物をエタノールで再結晶すると、2.1ｇ
（７３％）の標題化合物が得られた。融点１９９〜２０
１℃。
例１１ ３−（４−（１−アセチルオキシエチル）−１−ピペラ
ジノ）−１−（４′−フルオロフェニル）−５−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−インドール。（Lu23-161）。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジノ）−５−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−インドール（Lu21-152）（５ｇ）をア
セトン（５０ml）中で加熱して還流させた。塩化アセチ
ル（２ml）を徐々に加えた。還流を1.5時間続けた。溶
剤を蒸発させ、残った油をCH2Cl2（２×２００ml）でNH
4OHからpH１０で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ
（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。標題化合物をエーテル
から沈殿させた。収量：3.7ｇ（７２％）。融点１２９
〜１３１℃。
同様に次のエステル化したインドール誘導体を製造し
た： ３−（４−（１−デカノイルオキシエチル）−１−ピペ
ラジノ）−１−（４′−フルオロフェニル）−５−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−インドール。（Lu23-162）。融
点７１〜７３℃。
１−（４′−フルオロフェニル）−３−（４−（１−オ
レイルオキシエチル）−１−ピペラジノ）−５−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−インドール、二塩酸塩。（Lu23-1
63）。融点１５８〜１６２℃。
式Ｉの化合物を、信頼しうる十分に認められている薬理
試験で次の通り試験した： 1.メチルフェニデート拮抗作用 メチルフェニデートによって起こるマウス達のかむこと
を検体が阻止する効果を、ペデルゼンおよびクリステン
ゼン（１９７２）が記載したようにして測定する。
検体を種々の量で腹膜内注射し、検体を終車してから1/
2時間、２時間または２４時間後にメチルフェニデート
を６０mg／kgの量皮下注射する。検体量毎に３×２匹の
マウス（♂、１８〜２５ｇ）を使用する。結果を0/3、1
/3、2/3および3/3なる分数で示す；該分数の０、１、２
および３は、検体を注射されてかまなかった対の数であ
る。
参照文献： ペデルゼン・ブイ（Pedersen V.）およびクリステンゼ
ン・エイ・ブイ（Christensen,A.V,）：アクタ・ファル
マコロジア・エト・トキシコロジア（Acta pharmacol.e
t toxicol.）第３１巻、第４８８〜４９６頁、１９７２
年。
2.カタレプシー アーント（１９８３年）に従ってカタレプシーを評価す
る。垂直な針金の網の目（網の目の径は１２mm）の上に
ラットを載せ、ラットが１５秒以上不動のままであるな
らばラットはカタレプシーであると考えられる。検体を
経口投与してから１時間、１〜６時間および２４時間後
にそれぞれ各用量の群のカタレプシーのラッテの数を数
える。おのおのが少なくとも４匹のラッテから成る少な
くとも３つの用量の群のおのおのにおけるカタレプシー
のラッテの最大数を記録する。これらの数を、対数プロ
ビット分析でED50値の計算に使用する。
参照文献： アーント・ジェイ（Arnt,J.）：ヨーロッピアン・ジャ
ーナル・オブ・ファルマコロジー（European J.Pharmac
ol.）第９０巻、第４７〜５５頁、１９８３年。
3.キパジン阻害 中枢神経系の5-HT2受容体の活性を増加させるキパジン
および多数の他の化合物は頭の特有の速い振り（れん
縮）を起こす。この応答は5-HT2受容体拮抗剤によって
阻止される〔ベツラニ（Vetulani）等１９８０年、アー
ント（Arnt）等１９８４年〕。
キパジン半マレイン酸塩を（１５μmol/kg）皮下注射す
る２時間前に試験化合物または食塩水を皮下注射する。
おのおのが少なくとも４匹のラッテから成る少なくとも
３つの用量の群を使用する。ラッテを１匹ずつ観察おり
（１２×２５cm）に入れ、キパジンを注射してから３０
〜４０分後に頭のれん縮の数を数える。頭のれん縮の阻
止を、対照群の頭のれん縮の数の％で表わす。ED50を対
数プロビット分析で計算する。
参照文献： ベツラニ・ジェイ（Vetulani,J.）ビー・ビー・ベドゥ
アークッイク（B.B.Beduarczyk）、ケイ・ライヘンベル
ク（K.Reichenberg）およびエイ・ロコスト（A.Rokos
t）：ノイロファルマコロジー（Neuropharmacology）第
１９巻、第１５５〜１５８頁、１９８３年。
アーント・ジェイ（Arnt.J.）、ジェイ・ヒッテル（J.H
yttel）およびジェイ・ジェイ・ラルセン（J.-J.Larse
n）：アクタ・ファルマコロジア・エト・トキシコロジ
ア（Acta pharmacol.et toxicol.）第５５巻、第３６３
〜３７２頁、１９８４年。
4.３Ｈ−スピロペリドールの結合 ドーパミン(DA)D-2受容体およびセロトニン２（５−H
T2）受容体への化合物の親和力を試験管内の受容体結合
技術で測定した。ラットの線条体の膜のDA D-2受容体へ
の、また、ラットの皮質の膜の5-HT2受容体への、３Ｈ
−スピロペリドールの結合を、アーント（Arnt）等（１
９８４年）の詳細な記述に従って測定した。
参照文献： アーント・ジェイ（Arnt,J.）ジェイ・ヒッテル（J.Hyt
tel）およびジェイ・ジェイ・ラルセン（J.-J.Larse
n）：アクタ・ファルマコロジア・エト・トキシコロジ
ア（Acta pharmacol.et toxicol.）第５５巻、３６３〜
３７２頁、１９８４年。
Lu21-152およびLu22-135について、マウス達で静脈内の
LD50を測定した結果それぞれ１４７μmol/kgおよび２７
６μmol/kgであったので、既知の神経弛緩剤例えば１２
０μmol/kgから１８０μmol/kgまでの間の値を示すクロ
ルプロマジン、シス（Ｚ）−フルペンチキソールおよび
テフルダジンよりも急性毒性がかなり低いということが
わかった。
式Ｉの化合物およびその無毒の酸付加塩は、人間を含め
た動物例えば犬、ねこ、馬、羊等に経口的にも非経口的
にも投薬することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、シロップ剤の形でまたは通常の注射用無菌溶液の形
で使用することができる。人間に投薬した結果は非常に
満足であった。
最も便利に式Ｉの化合物は単位用量の形例えば錠剤また
はカプセル剤で経口投与され、各用量単位は該化合物の
中の一つの遊離アミンまたは無毒の酸付加塩を、遊離ア
ミンとして計算して約0.10ないし約１００mg、しかし最
も好ましくは約５ないし５０mgの量含有し、一日の総量
は通常約1.0mgから約５００mgまでに及ぶ。もちろん、
特別の場合の正確な個々の用量並びに一日量は、医師の
指導のもとに確立された医学原理によって決定される。
錠剤を製造するときにはたいがい、有効成分を通常の錠
剤補薬例えばコーンスターチ、ジャガイモ殿粉、滑石、
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴ
ム等と混合する。
式Ｉの化合物がエステル、特にデカン酸エステル、パル
ミチン酸エステルまたはベヘン酸エステルのときには調
合物は有利に油性注射液であることができ、そのような
注射液は、相当するエステル化しなかった化合物の場合
と比較してしばしば非常に長引いた効果を示す。
有効成分として１−（４′−フルオロフェニル）−３−
（４−（２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル）−
５−トリフルオロメチルインドール（略してLu21-152と
呼ぶ）を含有する調合物の処方の代表例は次の通りであ
る： (1)遊離塩基として計算して５mgのLu21-152を含有する
錠剤： Lu21-152 ５mg ラクトース １８mg じゃがいも殿粉 ２７mg 蔗糖 ５８mg ソルビトール ３mg 滑石 ５mg ゼラチン ２mg ポビドン １mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg (2)遊離塩基として計算して５０mgのLu21-152を含有す
る錠剤： Lu21-152 ５０mg ラクトース １６mg じゃがいも殿粉 ４５mg 蔗糖 １０６mg ソルビトール ６mg 滑石 ９mg ゼラチン ４mg ポビドン ３mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg (3)１ml当り次のものを含有するシロップ： Lu21-152 １０mg ソルビトール ５００mg トリガカント ７mg グリセリン ５０mg メチルパラベン １mg プロピルパラベン 0.1mg エタノール 0.005mg 水を加え全量 １ml (4)１ml当り次のものを含有する注射液： Lu21-152 ５０mg 酢酸 17.9mg 滅菌水を加えて全量 １ml (5)１ml当り次のものを含有する注射液： Lu21-152 １０mg ソルビトール 41.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム ２２mg 滅菌水を加えて全量 １ml 他のどんな製薬用錠剤化補薬も、有効成分と相容性があ
るならば使用することができ、追加の調合物および投与
形式は神経弛緩薬たとえばクロルペンチキソール、フル
ペンチキソールまたはフルフェナジンのために現在使用
されているものと類似であることができる。
式Ｉの化合物並びにその無毒の酸付加塩と他の有効成
分、特に他の神経弛緩剤、感情調整剤、トランキライザ
ー、鎮病剤等との組合わせも本発明の範囲にはいる。
前記のように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で単離する
場合には、少なくとも通常の治療の用量で無毒で製薬上
受入れられるアニオンを含むように酸を選択するのが好
ましい。この好ましい群の中に含まれている代表的な塩
は、式Ｉのアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢
酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、乳剤塩、クエン酸塩、コハク酸塩または
重コハク酸塩。パモアート（pamoates）およびマレイン
酢塩である。他の酸も適し、所望により使用することが
できる。例えばフマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、
コハク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロ
ピオン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル
酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パルミチ
ン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン
酸、およびスルファミン酸も、酸付加塩形成用の酸とし
て使用することができる。
本発明の化合物を遊離塩基の形で単離したいときには、
従来の方法によって例えば単離させた塩または未単離の
塩を水に溶解させ、適当なアルカリ物質で処理し、遊離
した遊離塩基を適当な有機溶剤で抽出し、抽出物を乾燥
させ、蒸発乾固または分留して遊離の塩基性アミンを単
離することによって、これを行なうことができる。
本発明はまた、人間を含めた生きている動物体に、適当
量の式Ｉの化合物またはその無毒の酸付加塩を投与する
ことによって、精神病を含めた動物のある一定の生理的
心理的異常の現われを軽減し、一時おさえ、緩和または
阻止する方法を包含する。適当量は各単位用量において
体重１kg当り約0.001mgから約１０mgまで、１日当り体
重１kg当り約0.003mgから約７mgまでであろう。
当該技術分野に属する者には明白な変更物および均等物
が明らかであろうから、本発明は示し記載したままの操
作の詳細または示し記載しままの化合物もしくは調合物
だけに限らないと解釈すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０９ 8829−4Ｃ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式 〔式中Ｒはハロゲンで置換されていることがあるフェニ
    ルであるかまたはＲは２−チエニル、３−チエニルまた
    は２−ピリジル基であり；Ｒ１は水素、ハロゲン、低級
    アルキル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはアミノで
    あり； 「Ａ」は窒素、炭素またはＣＨであり、そして点線はＡ
    が炭素の場合には結合を示し； Ｒ２は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低級
    アルケニルであり、１個もしくは２個のヒドロキシ基で
    置換されていることがあり、存在するどのヒドロキシ基
    も炭素原子を２ないし２４個もった脂肪族カルボン酸基
    によってエステル化されていることがあり、あるいはＲ
    ２は （式中「ｎ」は２〜６の整数であり； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｙは酸素、ＣＨ２またはＮＲ３（但し、Ｒ３は水素であ
    る）であり； Ｚは−（ＣＨ２）ｍ−（但し、「ｍ」は２または３であ
    る）であるかまたはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−であり； あるいは は−ＣＨ＝Ｎ−または −ＣＨ＝ＣＨ−基を構成しており；そしてＵは窒素また
    はＣＨである。） で表される基であるが、 Ｒ１が塩素、水素または低級アルキルであり、Ａが窒素
    でありそしてＲ２がメチルまたはシクロヘキシルである
    時、Ｒはフェニルであることはできない。〕 で表されるインドール誘導体；ならびにそれらの製薬上
    受け入れられる酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が５位の塩素、フッ素、トリフルオロ
    メチル、メチル、ニトロまたはアミノであり、Ｒが４′
    位または２′位のフッ素によって置換されたフェニルで
    あり、Ｒ２がメチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−
    ヒドロキシプロピルであり、Ａは特許請求の範囲第１項
    に記載した通りである、特許請求の範囲第１項記載のイ
    ンドール誘導体。
  3. 【請求項３】１−（４′−フルオロフェニル）−３−
    （４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ）−５−
    トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
    （１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
    −４−イル）−１Ｈ−インドール； ５−クロロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
    （１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
    −４−イル）−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
    ンドール； ５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
    （１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール ならびにそれらの製薬上受け入れられる酸付加塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】有効成分として一般式 〔式中Ｒはハロゲンで置換されていることがあるフェニ
    ルであるかまたはＲは２−チエニル、３−チエニルまた
    は２−ピリジル基であり；Ｒ１は水素、ハロゲン、低級
    アルキル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはアミノで
    あり； 「Ａ」は窒素、炭素またはＣＨであり、そして点線はＡ
    が炭素の場合には結合を示し； Ｒ２は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低級
    アルケニルであり、１個もしくは２個のヒドロキシ基で
    置換されていることがあり、存在するどのヒドロキシ基
    も炭素原子を２ないし２４個もった脂肪族カルボン酸基
    によってエステル化されていることがあり、あるいはＲ
    ２は （式中「ｎ」は２〜６の整数であり； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｙは酸素、ＣＨ２またはＮＲ３（但し、Ｒ３は水素であ
    る）であり； Ｚは−（ＣＨ２）ｍ−（但し、「ｍ」は２または３であ
    る）であるかまたはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−であり； あるいは は−ＣＨ＝Ｎ−または −ＣＨ＝ＣＨ−基を構成しており；そしてＵは窒素また
    はＣＨである。） で表される基であるが、 Ｒ１が塩素、水素または低級アルキルであり、Ａが窒素
    でありそしてＲ２がメチルまたはシクロヘキシルである
    時、Ｒはフェニルであることはできない。〕 で表されるインドール誘導体またはそれらの製薬上受け
    入れられる酸付加塩を含有しかつ１種以上の薬用稀釈剤
    もしくは担体を含有する単位用量の形の精神病治療剤。
  5. 【請求項５】有効成分が単位用量あたり0.10mg〜１００
    mgまでの量存在する、特許請求の範囲第５項記載の精神
    病治療剤。
  6. 【請求項６】有効成分を、１−（４′−フルオロフェニ
    ル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ
    ノ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３−
    （１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
    −４−イル）−１Ｈ−インドール； ５−クロロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
    （１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
    −４−イル）−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
    ンドール； ５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−３−
    （１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール およびそれらの製薬上受け入れられる酸付加塩の中から
    選ぶ、特許請求の範囲第５項または第６項記載の精神病
    治療剤。
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