JPH0641466B2

JPH0641466B2 - ピラゾロトリアジン誘導体およびそれを含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH0641466B2
Application number: JP62277166A
Authority: JP
Inventors: 節郎藤井; 博之川村; 博清川; 敏山田
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1987-10-30
Publication date: 1994-06-01
Anticipated expiration: 2009-06-01
Also published as: KR950001021B1; JPS6479184A; EP0269859B1; CN87107217A; DK539287A; DE3787707T2; EP0269859A2; ES2060591T5; KR880005133A; CN1017708B; DE3787707D1; US4824834A; ES2060591T3; EP0269859B2; DK539287D0; EP0269859A3

Description

【発明の詳細な説明】本発明はピラゾロトリアジン誘導体およびそれを含有す
るキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。

本発明は、下記一般式で表される文献未記載の新規なピ
ラゾロトリアジン誘導体およびその塩を提供するもので
ある。

〔式中、Ｒ^１は次の、またはからなる置換基を有
するフェニル基を示す。

フェニルスルフィニル基および低級アルコキシ基フェニルスルホニル基フェニルスルホニル基および低級アルキル基または低
級アルコキシ基〕上記一般式(1)で表される本発明のピラゾロトリアジン
誘導体およびその塩は、キサンチンオキシダーゼ阻害活
性を有するため、抗痛風剤として有用なキサンチンオキ
シダーゼ阻害剤の有効成分として好適に利用できる。

上記一般式(1)において示される各基をより具体的に説
明すると以下のとおりである。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基があげられ
る。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１
〜６のアルコキシ基があげられる。

本発明のピラゾロトリアジン誘導体の具体例としては、
下記の化合物があげられる。

・４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニル
スルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，
３，５−トリアジン・４−ヒドロキシ−８−（４−フェニルスルホニルフェ
ニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジ
ン・４−ヒドロキシ−８−（３−メチル−４−フェニルス
ルホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，
５−トリアジン・４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニル
スルホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，
３，５−トリアジン本発明の化合物は種々の方法で製造することができ、例
えば下記の反応工程式に示される方法で製造することが
できる。

反応工程式−１（式中、Ｒ^１は前記と同じである。）一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、一般式(2)の
化合物と、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオ
ルトギ酸アルキルとを反応させることにより得られる。
上記反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中でも行うこ
とができるが、オルトギ酸アルキルが溶媒としても機能
するため、溶媒は必ずしも必要ではない。上記反応は、
一般式(2)の化合物に対してオルトギ酸アルキルを１５
倍モル程度用い、通常８０〜１２０℃にて約２〜１５時
間程度反応させることにより終了する。

本発明の化合物は上記反応工程式−１において得ること
ができるが、さらに、本発明の化合物の８位に存在する
フェニル基上に置換基を導入する反応および置換基の相
互変換反応によっても得ることができる。例えば、下記
の変換反応があげられる。

変換反応−１フェニル環上にフェニルチオ基を有する化合物は、過ヨ
ウ素酸塩、過酸化水素等の酸化剤との反応に付すことに
より、上記フェニルチオ基をフェニルスルフィニル基に
変換することができる。上記変換反応は、例えば溶媒と
してメタノール、エタノール等の低級アルコールと水と
の混合溶媒（４０：１）を用い、過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸塩を、前記フェ
ニルチオ基を有する化合物に対して２倍モル量程度用い
て行なわれる。上記反応は、室温下約４０時間程度で有
利に実施できる。また、上記反応は、室温下、１０〜１
８時間程度反応させることにより有利に実施できる。

変換反応−２フェニル環上にフェニルチオ基またはフェニルスルフィ
ニル基を有する化合物は、過酸化水素との反応に付すこ
とによりフェニルチオ基またはフェニルスルフィニル基
をフェニルスルホニル基に変換することができる。この
変換反応は、例えば溶媒として酢酸を用い、フェニル環
上にフェニルチオ基またはフェニルスルフィニル基を有
する化合物に対して過酸化水素を３０倍モル量程度用い
て反応させることにより行なわれる。上記反応は、約７
０〜８０℃付近にて約１時間程度反応を行なうことによ
り有利に実施できる。

反応工程式−２前記反応工程式１において、出発原料である一般式(2)
の化合物は、次の反応により得ることができる。

（式中、Ｒ^１は前記と同じである。）上記反応は、一般式(4)のアセトニトリル誘導体とギ酸
エステルとを反応させ一般式(5)の化合物を得た後、上
記一般式(5)の化合物とセミカルバジドの塩酸塩や硫酸
塩等のセミカルバジド鉱酸塩とを反応させ、一般式(2)
の化合物を製造する反応である。

一般式(4)の化合物とギ酸エステルとの反応に使用され
る溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等を例示することができる。一般式(4)の化合物に
対するギ酸メチル、ギ酸エチル等のギ酸エステルの使用
割合は、少なくとも等モル量であり、好ましくは１．０
５〜１．２５倍モル量用いて反応させるのがよい。本反
応は、通常、氷冷下にて、５分〜２０分程度反応させ、
次に室温下、４〜１２時間程度反応させるのが好まし
い。また、上記反応に際し、反応を十分に進行させる為
にナトリウムメトキシド等のナトリウムアルコキシド
を、上記ギ酸エステルに対して少なくとも等モル量程度
存在させるのが好ましい。反応終了後、水を加え水層を
分取し、塩酸等の鉱酸によりｐＨを３〜４に調整し、一
般式(5)の析出結晶を得る。

次に、得られた一般式(5)の化合物に、氷冷下セミカル
バジド・鉱酸塩を少なくとも等モル量、好ましくは１〜
１．２倍モル量程度滴下し、つづいて、室温下、４〜１
５時間程度反応させ一般式(2)の化合物を得る。上記反
応において使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼ
さない溶媒、例えば、メタノール、エタノール等の低級
アルコール、またはこれら低級アルコールと水との混合
溶媒を例示できる。上記混合溶媒を使用する場合、低級
アルコールと水との混合割合は、１：１〜１０：１程度
の範囲のものを使用できる。

本発明の一般式(1)で表わされる化合物の内、塩基性基
を有する化合物は医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより、また酸性基を有する化合物は医薬的に許容さ
れる塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形
成し得る。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有
機酸を例示でき、該塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸
塩等を例示できる。

また、本発明化合物の塩には、当然に分子内塩も包含さ
れる。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ等を採用でき
る。

本発明の一般式(1)で表される化合物は、当然に光学異
性体を含むものである。これらの異性体は、慣用の分割
法、例えば、光学分割剤を使用する方法などで分離する
ことができる。

本発明化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体として、この分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノ
ール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチル
セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンな
どの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリ
セリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸
収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示で
きる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィル
ムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として、従来公知
のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるの
が好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類などを挙げることができる。なお、この場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応
じて着色材、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を該治療剤に含有せしめてもよい。ペースト、ク
リームおよびゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリ
ン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式(1)で表さ
れる化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範囲
に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とする
のがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合に
は経口投与される。また注射剤の場合には単独であるい
はブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈
内投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度なにより適宜選択されるが、通
常本発明化合物の量は一日当り体重１kg当り１〜１００
mg、好ましくは５〜２０mgとするのがよく、該製剤は、
１日に２〜４回に分けて投与することができる。

＜実施例＞以下、参考例、実施例および薬理試験に基づいて、この
発明を詳細に説明する。なお、ＮＭＲスペクトルの測定
は、特に明示のない限り６０ＭＨｚを用いた。

参考例１３−アミノ−２−カルバモイル−４−フェニルピラゾー
ル氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド（５．５６ｇ）のベ
ンゼン（２００ｍｌ）懸濁液に、ギ酸エチル（８．１４
ｇ）とフェニルアセトニトリル（１１．７ｇ）との混合
物を滴下し、３０分後、氷浴を除去した。３時間後、氷
水を加えて水層を分離し、更に有機層を０．５Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ×３）で洗浄し、水層及
び洗液を合わせて、濃塩酸を用いてｐＨ３〜４とした。

氷冷下で２０分間撹拌し、析出晶を濾取し、水洗し、α
−ホルミルフェニルアセトニトリルを得た。これをその
まま次の反応に用いる。得られたα−ホルミルフェニル
アセトニトリルをメタノール−水（１：１〜１０：１、
２００ｍｌ）溶液とし氷冷撹拌下、セミカルバジド塩酸
塩（９．９５ｇ）を加えた。氷浴を除去し、１２時間
後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した。
２０分間撹拌した後、析出晶を濾取し、水洗、乾燥する
ことにより、３−アミノ−２−カルバモイル−４−フェ
ニルピラゾール（１６．８２ｇ）を得た。これは精製せ
ずに用いた。

参考例２４−ヒドロキシ−８−フェニル−ピラゾロ［１，５−
ａ］−１，３，５−トリアジン３−アミノ−２−カルバモイル−４−フェニルピラゾー
ル（４．８ｇ）とオルトギ酸エチル（３０ｍｌ）との混
合物を、１００〜１１０℃にて１３時間加熱撹拌し、メ
タノールまたは酢酸エチルを加えて析出晶を濾取し、メ
タノールまたは酢酸エチルにて洗浄、乾燥し、標記化合
物（２．０８ｇ）を得た。

ｍｐ：２９２〜２９９℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９
６〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．５２（ｍ，
３Ｈ）参考例３４−ヒドロキシ−８−（４−メチルチオフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン参考例２と同様にして適当な出発原料を用いて、標記化
合物を得た。

ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９
７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）参考例４４−ヒドロキシ−８−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン４−ヒドロキシ−８−（４−メチルチオフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（２５８
ｍｇ）とメタ過ヨウ素酸ナトリウム（４３０ｍｇ）のメ
タノール（２０ｍｌ）懸濁液中に水（０．５ｍｌ）を加
え、室温で４０時間撹拌した。不溶物を濾取し、水洗、
乾燥して標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。

ｍｐ：２８５〜２８６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）参考例５４−ヒドロキシ−８−（４−メタンスルホニルフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン４−ヒドロキシ−８−（４−メチルチオフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（２６０
ｍｇ）の酢酸（５ｍｌ）懸濁液中に、３５％過酸化水素
水（３ｍｌ）を加え、７０〜８０℃で加熱撹拌した。１
時間後、水を加え、不溶物を濾取し、水洗、乾燥して標
記化合物（２５０ｍｇ）を得た。

ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）参考例６４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−ト
リアジン参考例２と同様にして適当な出発原料を用いて、標記化
合物を得た。

ｍｐ：２４７〜２４８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７
４（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，
Ｊ＝７．９１および１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜
７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈ
ｚ，１Ｈ）実施例１４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン・一水和物参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記
化合物を得た。

ｍｐ：１７３〜１７５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４
５〜７．９５（ｍ，８Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）なお、上記の一水和物を、８０℃にて１２時間減圧乾燥
することにより無水物を得た。

ｍｐ：２５８〜２６６℃（分解）実施例２４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン・一水和物４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−ト
リアジン（１１．２１ｇ）の酢酸（３８４ｍｌ）懸濁液
に、３０％過酸化水素水溶液（１０．２４ｍｌ）を約
３．５時間かけて加えた。室温にて２８時間撹拌した
後、反応混合物に水（４００ｍｌ）を加え、析出物を濾
取し、水洗、乾燥して、目的物（１１．３１ｇ）を得
た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４
５〜７．９５（ｍ，８Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）なお、上記で得られた一水和物を、８０℃にて、１２時
間減圧乾燥することにより無水物を得た。

ｍｐ：２５８〜２６６℃（分解）参考例５と同様にして、適当な出発原料を用いて、実施
例３〜５の化合物を得た。

実施例３４−ヒドロキシ−８−（４−フェニルスルホニルフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２
Ｈ）、７．９２〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜
７．７１（ｍ，３Ｈ）実施例４４−ヒドロキシ−８−（３−メチル−４−フェニルスル
ホニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５
−トリアジンｍｐ：２９７〜２９８℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１
７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂ
ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．６
０〜７．７３（ｍ，３Ｈ）実施例５４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，
５−トリアジンｍｐ：２８６〜２８７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０
４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．９
６（ｍ，７Ｈ）実施例６４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン・二水和物４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン・一水和物（８０ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（６００ｍｌ）に溶解し、不溶物を
濾去した後、濾液に水（３ｌ）を加え、生成した析出物
を濾取した。これをアセトン（１．６ｌ）に加え、２時
間加熱環流した後、冷却し析出物を濾取した。次いでク
ロロホルム−メタノール（１：１）混合溶液（８０ｍ
ｌ）に加え、３時間加熱環流した後、冷却し析出物を濾
取した。さらに５０％エタノール（１．５ｌ）に加え、
３時間加熱環流した後、冷却し析出物を濾取し、減圧乾
燥（８０℃、１０時間）することにより目的物（６０．
５ｇ）を得た。

ｍｐ：２２６〜２３５℃ ＮＭＲ^＊（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４
６〜７．９４（ｍ，８Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）＊：測定は９０ＭＨｚにて行った。

元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・２Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ：53.72、Ｈ：4.51、Ｎ：13.92 実測値；Ｃ：54.10、Ｈ：4.70、Ｎ：13.96 以上の結果から、得られた化合物は二水和物であること
が確認される。

実施例７４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン・1/2水和物４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン・二水和物（３ｇ）をエタノール
（７０ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱環流した後、冷却し
析出物を濾取した。得られた析出物を、再度、エタノー
ル（７０ｍｌ）に懸濁させ、３時間加熱環流した後、冷
却し析出物を濾取し、減圧乾燥（１１０℃、２０時間）
することにより目的物（２．８ｇ）を得た。

ｍｐ：２４５〜２４６℃（分解）ＮＭＲ^＊（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９
０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．７１（ｍ，６
Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）＊：測定は２７０ＭＨｚにて行った。

元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・1/2Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ：57.59、Ｈ：4.03、Ｎ：14.93 実測値；Ｃ：57.46、Ｈ：4.06、Ｎ：14.81 以上の結果から、得られた化合物は1/2水和物であるこ
とが確認される。

実施例８４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，
３，５−トリアジン・二水和物（１５ｇ）を酢酸エチル
（４５０ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱環流した後、冷却
し析出物を濾取した。得られた析出物を、再度、酢酸エ
チル（４５０ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱環流した後、
冷却し析出物を濾取し、減圧乾燥（１２０℃、５０時
間）することにより目的物（１３．７ｇ）を得た。

ＮＭＲ^＊（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９
０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．７０（ｍ，６
Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）＊：測定は２７０ＭＨｚにて行った。

元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ_４Ｏ_３Ｓとして計算値；Ｃ：59.01、Ｈ：3.85、Ｎ：15.29 実測値；Ｃ：59.07、Ｈ：3.85、Ｎ：15.09 以上の結果から、得られた化合物は無水物であることが
確認される。

次に参考製剤例を示す。

参考製剤例４−ヒドロキシ−８−［４− （４−メチルフェニルチオ）− フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］− −１，３，５−トリアジン 100 ｇアビセル（商標名、旭化成（株）製） 40 ｇコーンスターチ 30 ｇステアリン酸マグネシウム２ｇＴＣ−５（商品名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 ｇポリエチレングリコール−6000 ３ｇヒマシ油 40 ｇエタノール 40 ｇ４−ヒドロキシ−８−［４−（４−メチルフェニルチ
オ）−フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５
−トリアジン、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍの
キネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレ
ングリコール−6000、ヒマシ油およびエタノールからな
るフィルムコーティング剤被膜を行い、上記組成のフィ
ルムコーティング錠を製造する。

以下に薬理試験方法およびその結果を示す。

薬理試験−１（ｉｎｖｉｔｒｏ測定法）１）キサンチンオキシダーゼ液の調整ＩＣＲマウス屠殺後、小腸を摘出し、冷生理食塩水で洗
浄した後、４倍量の冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
中でホムジナイズ後、105000×ｇ、６０分間遠心した。
その上清画分をＰＢＳ中で一晩透析した。得られた透析
液は、使用されるまで−２０℃に保存した。

２）試験化合物の調製試験化合物に、２００μｌのＤＭＳＯと１００μｌの２
Ｎ−ＮａＯＨを加えて溶解し、ＰＢＳを加え、１０^-3Ｍ
水溶液（２５ｍｌ）を作成した。また、ＰＢＳで希釈を
行ない、１０^-4、１０^-5、１０^-6、１０^-7、１０^-8、１
０^-9、１０^-10及び１０^-11Ｍ水溶液を作成した。

３）測定方法下記の組成を有する溶液を３７℃で５分間反応させ、１
００℃、１分の条件下において酵素を失活させ、次に、
下記の条件下において液体高速クロマトグラフィ−（Ｈ
ＰＬＣ）により測定した。

溶液の組成キサンチンオキシターゼ液（上記の保存液をＰＢＳにて４倍希釈）２００μｌキサンチン（１ｍＭ）１００μｌ試験化合物２００μｌＰＢＳ５００μｌＨＰＬＣの条件カラム：Cosmosil packed column φ４．６×１５０ｍｍ５Ｃ₁₈−３００溶出液：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）流速：１．０ｍｌ／分検出器：ＵＶ２９２ｎｍサンプルサイズ：２０μｌ保持時間：尿酸２．４分４）阻害率は下記の式により求めた。

２）で調製した試験化合物の各々について阻害率（％）
を求め、その値からキサンチンオキシターゼ（Ｘ．
Ｏ．）阻害ＩＣ₅₀値を算出した。その結果を第１表に示
す。

薬理試験−２（経口投与測定法）１）動物および投与、血清の採取自由摂餌、摂水された体重３０ｇ前後の正常ＩＣＲ雄性
マウスに、0.5％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した試験化合物
（投与量５ｍｇ／ｋｇ）を胃ゾンデを用いて強制経口投
与した。１群を６匹とし、投与後、４時間後にエーテル
麻酔下において、後大静脈より血液を約０．６ｍｌ採取
した。常法により血清を分離した。

２）血清中尿酸値測定血清２００μｌに１０％過塩素酸１００μｌを添加し、
遠心後、その上清１００μｌに０．２ＭＮａ_２ＨＰＯ_４
２００μｌを添加後、その２０μｌをＨＰＬＣで分析し
尿酸を測定した。ＨＰＬＣ条件は、以下の通りである。

カラム：Cosmosil packed column φ４．６×１５０ｍｍ５Ｃ₁₈−３００溶出液：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）流速：１．０ｍｌ／分検出器：ＵＶ２９２ｎｍサンプルサイズ：２０μｌ保持時間：尿酸２．４分３）尿酸低下率は下記の式により求めた。

得られた結果を第２表に示す。

第２表

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭59−205381（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，22（３），601−34，1985

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、Ｒ^１は次の、またはからなる置換基を有
するフェニル基を示す。フェニルスルフィニル基および低級アルコキシ基フェニルスルホニル基フェニルスルホニル基および低級アルキル基または低
級アルコキシ基〕で表されるピラゾロトリアジン誘導体およびその塩。
【請求項２】４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４
−フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジンである特許請求の範囲第
１項記載のピラゾロトリアジン誘導体。
【請求項３】４−ヒドロキシ−８−（４−フェニルスル
ホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジン、４−ヒドロキシ−８−（３−メチル−４−フェニルスル
ホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジン、または４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，
５−トリアジンである特許請求の範囲第１項記載のピラ
ゾロトリアジン誘導体。
【請求項４】一般式〔式中、Ｒ^１は次の、またはからなる置換基を有
するフェニル基を示す。フェニルスルフィニル基および低級アルコキシ基フェニルスルホニル基フェニルスルホニル基および低級アルキル基または低
級アルコキシ基〕で表されるピラゾロトリアジン誘導体またはその塩を有
効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
【請求項５】前記ピラゾロトリアジン誘導体が４−ヒド
ロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルスルフィニ
ルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−ト
リアジンである特許請求の範囲第４項記載のキサンチン
オキシダーゼ阻害剤。
【請求項６】前記ピラゾロトリアジン誘導体が４−ヒド
ロキシ−８−（４−フェニルスルホニルフェニル）ピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン、４−ヒドロキシ−８−（３−メチル−４−フェニルスル
ホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジン、または４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，
５−トリアジンである特許請求の範囲第４項記載のキサ
ンチンオキシダーゼ阻害剤。