JPH0641477B2 - （８ｓ）―８―フルオロエリスロマイシン誘導体およびその製法 - Google Patents
（８ｓ）―８―フルオロエリスロマイシン誘導体およびその製法Info
- Publication number
- JPH0641477B2 JPH0641477B2 JP60045715A JP4571585A JPH0641477B2 JP H0641477 B2 JPH0641477 B2 JP H0641477B2 JP 60045715 A JP60045715 A JP 60045715A JP 4571585 A JP4571585 A JP 4571585A JP H0641477 B2 JPH0641477 B2 JP H0641477B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aliphatic carboxylic
- saturated aliphatic
- acid ester
- carboxylic acid
- fluoroerythromycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として有用な新規な(8S)-8-フルオロエ
リスロマイシン誘導体およびその製法に関する。
リスロマイシン誘導体およびその製法に関する。
(8S)-8-フルオロエリスロマイシンＡ、同Ｂ、同Ｃおよ
び同Ｄとそれらのエステル、塩およびエステルの塩はヨ
ーロッパ特許公開第56291号公報から知られ；該公報に
はアグリコン(8S)-8-フルオロエリスロノリドＡ、同Ｂ
またはモノグリコシド3-0-ミカロシル-(8S)-8-フルオロ
エリスロノリドから出発するミューテーショナル生合成
(mutational biosynthesis)による叙上の化合物の製造
法もまた記載されている。
び同Ｄとそれらのエステル、塩およびエステルの塩はヨ
ーロッパ特許公開第56291号公報から知られ；該公報に
はアグリコン(8S)-8-フルオロエリスロノリドＡ、同Ｂ
またはモノグリコシド3-0-ミカロシル-(8S)-8-フルオロ
エリスロノリドから出発するミューテーショナル生合成
(mutational biosynthesis)による叙上の化合物の製造
法もまた記載されている。
これらの化合物の別の合成方法がヨーロッパ特許公開第
80763号公報に記載されており、この中で対応する8,9-
アンヒドロエリスロマイシン6,9-ヘミケタルまたは8,9-
アンヒドロエリスロマイシン6,9-ヘミケタルN-オキシド
を親電子的フッ素原子を生じうる化合物によってフッ素
化し、つづいてえられた中間体を還元的メチル化または
還元することによる製法が開示されている。
80763号公報に記載されており、この中で対応する8,9-
アンヒドロエリスロマイシン6,9-ヘミケタルまたは8,9-
アンヒドロエリスロマイシン6,9-ヘミケタルN-オキシド
を親電子的フッ素原子を生じうる化合物によってフッ素
化し、つづいてえられた中間体を還元的メチル化または
還元することによる製法が開示されている。
今や(8S)-8-フルオロエリスロマイシン誘導体は、8,9-
アンヒドロエリスロマイシン6,9-ヘミケタルまたはその
N-オキシドを適当な条件下でフッ素化することによって
えられることが見出された。かなりの試験管内抗菌作用
をも有する該新規化合物は、経口で投与されて公知の高
活性(8S)-8-フルオロエリスロマイシンを放出すること
ができる。
アンヒドロエリスロマイシン6,9-ヘミケタルまたはその
N-オキシドを適当な条件下でフッ素化することによって
えられることが見出された。かなりの試験管内抗菌作用
をも有する該新規化合物は、経口で投与されて公知の高
活性(8S)-8-フルオロエリスロマイシンを放出すること
ができる。
本発明はさらに詳しくは、一般式(I)： （式中、Ｒは、C1-10アルキル基をあらわし、Ｒ′は水
素原子またはメチル基、Ｒ″は水素原子または水酸基を
あらわす）で示される新規な(8S)-8-フルオロエリスロ
マイシン6,9-ヘミケタル誘導体に関する。
素原子またはメチル基、Ｒ″は水素原子または水酸基を
あらわす）で示される新規な(8S)-8-フルオロエリスロ
マイシン6,9-ヘミケタル誘導体に関する。
「C1-10アルキル基」は、たとえばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル
基、n-ヘキシル基、3-プロピルブチル基、3-プロピルヘ
プチル基、n-ノニル基のような１ないし10個の炭素原子
を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルラジカルを示
す。ハロゲン原子は広くフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子のいずれをもあらわす。
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル
基、n-ヘキシル基、3-プロピルブチル基、3-プロピルヘ
プチル基、n-ノニル基のような１ないし10個の炭素原子
を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルラジカルを示
す。ハロゲン原子は広くフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子のいずれをもあらわす。
本発明によるより好ましい化合物は、式(I)においてＲ
が叙上に定義したものであり、Ｒ′がメチル基、Ｒ″が
水酸基である化合物である。
が叙上に定義したものであり、Ｒ′がメチル基、Ｒ″が
水酸基である化合物である。
C-9における-OR基の立体化学的配置に関して、波線は置
換基がα−位またはβ−位のいずれで置換していてもよ
いということを示している。固定した配置中にある-OR
基を有する単一の異性体およびそのいかなる混合物もと
もに本発明の範囲内に含まれる。
換基がα−位またはβ−位のいずれで置換していてもよ
いということを示している。固定した配置中にある-OR
基を有する単一の異性体およびそのいかなる混合物もと
もに本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、対応する8,9-アンヒドロエリスロマ
イシン6,9-ヘミケタルまたは一般式(II)： （式中、Ｒ′およびＲ″は前記と同じであり、Ｘは０ま
たは１をあらわす）で示される8,9-アンヒドロエリスロ
マイシン6,9-ヘミケタルN-オキシドから出発して、一般
式ROH（式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物の存
在下、厳密に無水条件下においてフッ化過クロリルと反
応させることによって製造される。それゆえ、フッ素化
反応は、一般式(II)で示される8,9-アンヒドロエリスロ
マイシンと少なくとも等モル量の一般式ROH（Ｒは前記
と同じ）で示される適当に選ばれたアルコールとの溶液
中にフッ化過クロリルを徐々に泡立てて入れることによ
り行われる。可能なばあいはいつでも、反応させるアル
コールを過剰にして反応を行なうのが好ましく、過剰な
アルコールは反応溶媒としても働く。かわりに、どちら
の試剤をも可溶化でき、反応過程を妨害(negatively in
terfere)しない極性中性溶媒を反応溶媒または共溶媒(c
osolvent)として用いることもできる。有用な溶媒とし
て、クロロホルム、塩化メチレンもしくはクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化された脂肪族および芳香族炭化水
素、ピリジン、コリジン、ピコリン、ジオキサンまたは
テトラヒドロフランなどのような溶媒があげられる。反
応は都合よく低温で行なわれ、典型的に-10℃から室温
のあいだの温度で行なわれる。しかしながら、反応温度
は-10℃と+10℃のあいだにたもたれるのが好ましい。
イシン6,9-ヘミケタルまたは一般式(II)： （式中、Ｒ′およびＲ″は前記と同じであり、Ｘは０ま
たは１をあらわす）で示される8,9-アンヒドロエリスロ
マイシン6,9-ヘミケタルN-オキシドから出発して、一般
式ROH（式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物の存
在下、厳密に無水条件下においてフッ化過クロリルと反
応させることによって製造される。それゆえ、フッ素化
反応は、一般式(II)で示される8,9-アンヒドロエリスロ
マイシンと少なくとも等モル量の一般式ROH（Ｒは前記
と同じ）で示される適当に選ばれたアルコールとの溶液
中にフッ化過クロリルを徐々に泡立てて入れることによ
り行われる。可能なばあいはいつでも、反応させるアル
コールを過剰にして反応を行なうのが好ましく、過剰な
アルコールは反応溶媒としても働く。かわりに、どちら
の試剤をも可溶化でき、反応過程を妨害(negatively in
terfere)しない極性中性溶媒を反応溶媒または共溶媒(c
osolvent)として用いることもできる。有用な溶媒とし
て、クロロホルム、塩化メチレンもしくはクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化された脂肪族および芳香族炭化水
素、ピリジン、コリジン、ピコリン、ジオキサンまたは
テトラヒドロフランなどのような溶媒があげられる。反
応は都合よく低温で行なわれ、典型的に-10℃から室温
のあいだの温度で行なわれる。しかしながら、反応温度
は-10℃と+10℃のあいだにたもたれるのが好ましい。
反応の経過は、異なる時間における反応混合物の試料を
集めることによって、HPLCにより容易にモニタリングさ
れる。
集めることによって、HPLCにより容易にモニタリングさ
れる。
出発のエリスロマイシン基質の消失が観察されるとフッ
化過クロリルを泡立てて入れるのをやめ、反応混合物中
に不活性ガス流を通すことによって過剰のフッ化過クロ
リルを除き、従来の方法によって所望の生成物を取り出
し、精製する。
化過クロリルを泡立てて入れるのをやめ、反応混合物中
に不活性ガス流を通すことによって過剰のフッ化過クロ
リルを除き、従来の方法によって所望の生成物を取り出
し、精製する。
とりわけ、たとえば、反応混合物を水で希釈し、強アル
カリの希薄溶液を加えることによってpHをわずかに塩基
性にする。つぎに有機溶媒を蒸発させて除き、水相はた
とえば酢酸エチル、イソプロピルアセトン、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジクロロエタンなどのような適当に
選ばれた極性中性有機溶媒で抽出する。つぎに有機溶液
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して残渣そのままの形
で所望の生成物をうる。
カリの希薄溶液を加えることによってpHをわずかに塩基
性にする。つぎに有機溶媒を蒸発させて除き、水相はた
とえば酢酸エチル、イソプロピルアセトン、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジクロロエタンなどのような適当に
選ばれた極性中性有機溶媒で抽出する。つぎに有機溶液
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して残渣そのままの形
で所望の生成物をうる。
このようにしてえられた残渣の精製は、カラムクロマト
グラフィーおよび／または適当な溶媒から結晶化させる
ことによって都合よく行なわれる。有用な結晶化のため
の溶媒として、たとえばアセトンもしくはエチルアセト
ンなどのような脂肪族ケトン、ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンなどの
ような脂環式脂肪族炭化水素、およびそれらの混合物が
あげられる。
グラフィーおよび／または適当な溶媒から結晶化させる
ことによって都合よく行なわれる。有用な結晶化のため
の溶媒として、たとえばアセトンもしくはエチルアセト
ンなどのような脂肪族ケトン、ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンなどの
ような脂環式脂肪族炭化水素、およびそれらの混合物が
あげられる。
出発物質である8,9-アンヒドロエリスロマイシン6,9-ヘ
ミケタルおよびそれに対応する8,9-アンヒドロエリスロ
マイシン6,9-ヘミケタルN-オキシドは公知の化合物であ
り、文献によって知られる方法（たとえばピー クラー
スら(P.Kurath et.al.)の「エクスペリエンチア(Experi
entia)27巻、1971年、362」参照）によって製造するこ
とができる。本発明によるフッ素化反応をN-オキシド化
合物から出発しておこなうばあいは、たとえばヨーロッ
パ特許公開第80763号公報に記載されているような従来
から行なわれている還元方法によりN-オキシドは反応の
終りに除かれる。本発明による化合物は、フルリスロマ
イシン(flurythromycin)と比較して試験管内でテストし
たばあいには、かなりの抗菌作用を示す。より詳しく
は、本発明による化合物は、黄色ブドウ球菌(S.Aureu
s)、連鎖球菌(Str.faecalis)、肺炎双球菌(Str.pneumon
iae)、ミクロコッカス(Micrococcus luteus)およびジフ
テリア菌(bacterium iphteriae)などを含む主としてグ
ラム陽性菌に対して、フルリスロマイシンと同じスペク
トルの活性を示すが、フルリスロマイシンと比べると活
性の程度がより小さい。
ミケタルおよびそれに対応する8,9-アンヒドロエリスロ
マイシン6,9-ヘミケタルN-オキシドは公知の化合物であ
り、文献によって知られる方法（たとえばピー クラー
スら(P.Kurath et.al.)の「エクスペリエンチア(Experi
entia)27巻、1971年、362」参照）によって製造するこ
とができる。本発明によるフッ素化反応をN-オキシド化
合物から出発しておこなうばあいは、たとえばヨーロッ
パ特許公開第80763号公報に記載されているような従来
から行なわれている還元方法によりN-オキシドは反応の
終りに除かれる。本発明による化合物は、フルリスロマ
イシン(flurythromycin)と比較して試験管内でテストし
たばあいには、かなりの抗菌作用を示す。より詳しく
は、本発明による化合物は、黄色ブドウ球菌(S.Aureu
s)、連鎖球菌(Str.faecalis)、肺炎双球菌(Str.pneumon
iae)、ミクロコッカス(Micrococcus luteus)およびジフ
テリア菌(bacterium iphteriae)などを含む主としてグ
ラム陽性菌に対して、フルリスロマイシンと同じスペク
トルの活性を示すが、フルリスロマイシンと比べると活
性の程度がより小さい。
しかしながら、中性または塩基性のpHにおいて安定な本
発明による化合物は、穏和な酸性条件下（胃液に類似し
た条件下）で容易に分解し、文献においてすでに知られ
ており（ヨーロッパ特許公開第56291号公報参照）治療
のおいてすぐれた重要な抗生物質である(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシンを与える。特に、室温においてHCl
の添加によってpH 2にされた水溶液中で行なわれた実験
は、一般に新規な(8S)-8-フルオロエリスロマイシン誘
導体は最初の10分間に50％以上が対応する(8S)-8-フル
オロエリスロマイシンに変換され、30分以内にはほとん
ど完全に変換されることを示している。さらに詳しく
は、フリスロマイシン6,9(R)-メチルケタル（(I)式にお
いてＲがメチル基、Ｒ′がメチル基、Ｒ″が水酸基）お
よびフルリスロマイシン6,9-エチルケタル（(I)式にお
いてＲがエチル基、Ｒ′がメチル基、Ｒ″が水酸基）に
おける定量的な結果は、それぞれ26分および10分で95％
が変換されることを示している。
発明による化合物は、穏和な酸性条件下（胃液に類似し
た条件下）で容易に分解し、文献においてすでに知られ
ており（ヨーロッパ特許公開第56291号公報参照）治療
のおいてすぐれた重要な抗生物質である(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシンを与える。特に、室温においてHCl
の添加によってpH 2にされた水溶液中で行なわれた実験
は、一般に新規な(8S)-8-フルオロエリスロマイシン誘
導体は最初の10分間に50％以上が対応する(8S)-8-フル
オロエリスロマイシンに変換され、30分以内にはほとん
ど完全に変換されることを示している。さらに詳しく
は、フリスロマイシン6,9(R)-メチルケタル（(I)式にお
いてＲがメチル基、Ｒ′がメチル基、Ｒ″が水酸基）お
よびフルリスロマイシン6,9-エチルケタル（(I)式にお
いてＲがエチル基、Ｒ′がメチル基、Ｒ″が水酸基）に
おける定量的な結果は、それぞれ26分および10分で95％
が変換されることを示している。
穏和な酸性条件下で対応する(8S)-8-フルオロエリスロ
マイシンに変換することが容易であるので、本発明によ
る化合物は対応する8-フルオロエリスロマイシンの製造
における中間体としても、また対応する(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシンと同じ抗菌スペクトルを有し経口投
与に適した抗生物質としても用いることができる。
マイシンに変換することが容易であるので、本発明によ
る化合物は対応する8-フルオロエリスロマイシンの製造
における中間体としても、また対応する(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシンと同じ抗菌スペクトルを有し経口投
与に適した抗生物質としても用いることができる。
抗生物質として用いるばあいは、経口投与に適した薬剤
の調整において本発明による化合物をそのままの形で、
または対応する薬理学的に許容しうるエステル、有機酸
付加塩もしくはエステルの有機酸付加塩の形で用いるこ
とができる。
の調整において本発明による化合物をそのままの形で、
または対応する薬理学的に許容しうるエステル、有機酸
付加塩もしくはエステルの有機酸付加塩の形で用いるこ
とができる。
たとえば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エ
ステル、コハク酸エチルエステル、吉草酸エステル、ス
テアリン酸エステルなどのような一般式(I)で示される
化合物のモノエステルは本発明の範囲に含まれる。これ
らのモノエステルは、文献に記載されたエリスロマイシ
ンエステルの製造に用いられる方法と類似した方法に従
って容易に製造することができ、この方法は、アルカリ
金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸エステルのよ
うな反応中に生成する酸の受容体として働く塩基の少な
くとも１モレキュラーエクイバレント(molecular equiv
alent)の存在下、エステル化反応を妨害しない極性中性
有機溶媒の存在下で一般式(I)で示される(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシン誘導体を、酸ハロゲン化物または適
当に選ばれた酸無水物であるアシル化剤の約１モレキュ
ラーエクイバレントと反応させることからなる。
ステル、コハク酸エチルエステル、吉草酸エステル、ス
テアリン酸エステルなどのような一般式(I)で示される
化合物のモノエステルは本発明の範囲に含まれる。これ
らのモノエステルは、文献に記載されたエリスロマイシ
ンエステルの製造に用いられる方法と類似した方法に従
って容易に製造することができ、この方法は、アルカリ
金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸エステルのよ
うな反応中に生成する酸の受容体として働く塩基の少な
くとも１モレキュラーエクイバレント(molecular equiv
alent)の存在下、エステル化反応を妨害しない極性中性
有機溶媒の存在下で一般式(I)で示される(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシン誘導体を、酸ハロゲン化物または適
当に選ばれた酸無水物であるアシル化剤の約１モレキュ
ラーエクイバレントと反応させることからなる。
新規な(8S)-8-フルオロエリスロマイシン誘導体(I)の1
1,12-カーボネートおよび(8S)-8-フルオロエリスロマイ
シン誘導体モノエステルの11,12-カーボネートもまた本
発明に含まれる。この炭酸エステルは、適当に選ばれた
(8S)-8-フルオロエリスロマイシン誘導体(I)またはその
モノエステルを、アルカリ性反応物質および不活性溶媒
の存在下で過剰の強炭酸エチレンと反応させることによ
って容易にうることができる。一般式(I)で示される化
合物の11,12-炭酸エステルはまた、8,9-アンヒドロエリ
スロマイシン6,9-ヘミケタル11,12カーボネートまたは
そのモノエステルを、一般式ROH（Ｒは前記と同じ）で
示されるアルコールの存在下、厳密な無水条件下でフッ
素化することによってうることができる。
1,12-カーボネートおよび(8S)-8-フルオロエリスロマイ
シン誘導体モノエステルの11,12-カーボネートもまた本
発明に含まれる。この炭酸エステルは、適当に選ばれた
(8S)-8-フルオロエリスロマイシン誘導体(I)またはその
モノエステルを、アルカリ性反応物質および不活性溶媒
の存在下で過剰の強炭酸エチレンと反応させることによ
って容易にうることができる。一般式(I)で示される化
合物の11,12-炭酸エステルはまた、8,9-アンヒドロエリ
スロマイシン6,9-ヘミケタル11,12カーボネートまたは
そのモノエステルを、一般式ROH（Ｒは前記と同じ）で
示されるアルコールの存在下、厳密な無水条件下でフッ
素化することによってうることができる。
一般式(I)で示される新規な抗生物質およびそれに対応
するモノエステルおよび炭酸エステルは、ともに塩を形
成しうる塩基性基の存在によって酸付加塩を生成するこ
とができる。しかしながら、一般式(I)で示される化合
物はそのエステルと同様に酸性条件下では不安定である
ので、ラクトビオン酸塩、グルコヘプトネート(glucohe
ptonate)およびステアリン酸塩などのような弱い有機酸
との酸付加塩のみが製造されうる。これらの酸付加塩
は、エリスロマイシンおよびフルリスロマイシンの酸付
加塩を製造するのに通常用いられる方法に従って製造さ
れる。
するモノエステルおよび炭酸エステルは、ともに塩を形
成しうる塩基性基の存在によって酸付加塩を生成するこ
とができる。しかしながら、一般式(I)で示される化合
物はそのエステルと同様に酸性条件下では不安定である
ので、ラクトビオン酸塩、グルコヘプトネート(glucohe
ptonate)およびステアリン酸塩などのような弱い有機酸
との酸付加塩のみが製造されうる。これらの酸付加塩
は、エリスロマイシンおよびフルリスロマイシンの酸付
加塩を製造するのに通常用いられる方法に従って製造さ
れる。
一般式(I)で示される新規なエリスロマイシン誘導体、
そのエステル、その有機酸付加塩またはそのエステルの
有機酸付加塩を含んだ経口投与のための本発明による治
療剤は、一般式(I)で示される化合物またはそのエステ
ル、その有機酸付加塩もしくはそのエステルの有機酸付
加塩を、薬理学的に許容しうる賦形剤、結合剤、保存剤
またはフレーバリング剤(flavoring agent)などと調合
することによって製造される。本発明による化合物はま
た、他の製剤的に活性な化合物と処方することもでき
る。経口投与のための適当な剤形としてカプセル、錠
剤、そしゃく剤、エリキシル剤およびシロップ剤があ
る。
そのエステル、その有機酸付加塩またはそのエステルの
有機酸付加塩を含んだ経口投与のための本発明による治
療剤は、一般式(I)で示される化合物またはそのエステ
ル、その有機酸付加塩もしくはそのエステルの有機酸付
加塩を、薬理学的に許容しうる賦形剤、結合剤、保存剤
またはフレーバリング剤(flavoring agent)などと調合
することによって製造される。本発明による化合物はま
た、他の製剤的に活性な化合物と処方することもでき
る。経口投与のための適当な剤形としてカプセル、錠
剤、そしゃく剤、エリキシル剤およびシロップ剤があ
る。
これらの剤形は、投与単位あたり本発明による化合物を
20〜600mg含んでいるのが好ましい。
20〜600mg含んでいるのが好ましい。
より詳しくは、錠剤はただ単に剤の容積を増すためのラ
クトース、デンプン、マンニトール、ソルビット、イノ
シトールまたはカオリンなどのような不活性な賦形剤；
剤に粘着性を与えるためのたとえばデンプン、ゼラチ
ン、ラクトール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースな
どのような結合剤；打錠される粉末の流れやすさ(flowa
bility)を高め、したがって打錠の工程を改善するため
のタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン
酸カルシウムのような滑沢剤；投薬後の錠剤の崩壊を容
易にするためのコーンスターチ、バレイショデンプン、
メチルセルロースまたはベントナイトなどのような崩壊
剤；天然または人工の甘味剤、フレーバリング剤および
着色料を含んでいてよい。
クトース、デンプン、マンニトール、ソルビット、イノ
シトールまたはカオリンなどのような不活性な賦形剤；
剤に粘着性を与えるためのたとえばデンプン、ゼラチ
ン、ラクトール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースな
どのような結合剤；打錠される粉末の流れやすさ(flowa
bility)を高め、したがって打錠の工程を改善するため
のタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン
酸カルシウムのような滑沢剤；投薬後の錠剤の崩壊を容
易にするためのコーンスターチ、バレイショデンプン、
メチルセルロースまたはベントナイトなどのような崩壊
剤；天然または人工の甘味剤、フレーバリング剤および
着色料を含んでいてよい。
そしゃく剤は、口中でそしゃくされて崩壊する性質を錠
剤に与えるためのラクトース、マンニトールまたはソル
ビットのような賦形剤を充分な量で含んでいてよい。
剤に与えるためのラクトース、マンニトールまたはソル
ビットのような賦形剤を充分な量で含んでいてよい。
カプセルは、有効成分を単独で、または叙上の不活性な
賦形剤と混ぜ合わされて含んでいてよい。
賦形剤と混ぜ合わされて含んでいてよい。
経口液剤は、懸濁液または溶液の形であってもよいし、
また使用前に水または他の適当な水性賦形剤と混ぜ合わ
せるための乾燥生成物としても用いられる。
また使用前に水または他の適当な水性賦形剤と混ぜ合わ
せるための乾燥生成物としても用いられる。
このような液剤は、たとえばソルビット、メチルセルロ
ース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースの
ような懸濁化剤；安定剤；フレーバリング剤および甘味
料のような従来から用いられている添加剤を含んでいて
もよい。
ース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースの
ような懸濁化剤；安定剤；フレーバリング剤および甘味
料のような従来から用いられている添加剤を含んでいて
もよい。
つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明する
が、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。
が、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。
実施例１ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル（(I)式においてＲが-CH3基、Ｒ′が-CH3基、Ｒ″
が-OH基）の製造］ 8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタル（(I
I)式においてＲ′が-CH3基、Ｒ″が-OH基）1.43ｇ（２
ミリモル）を無水メタノール60ml中に溶解した。つぎ
に、HPLCモニター(HPLC monitoring)が出発化合物の消
滅したことを示すまで、±５℃に冷却された該溶液中に
フッ化過クロリルを徐々に泡立てながら入れた。つぎに
窒素を過剰のフッ化過クロリルを除去するために泡立て
て入れ、水30mlを加え、５％NaOHを加えることによりpH
を８〜９にした。メタノールを真空下、40〜45℃で除去
し、水相を塩化メチレンで抽出した。つぎに有機抽出物
を中性の反応になるまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
真空下で濃縮乾固した。このようにしてえられた生成物
をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エヌ
エル オレイニックら(N.L.Oleinick et al.)の「J.B
iol.Chem.,244巻、727(1969)」参照）によって精製し、
つぎに示すような特徴を有する(8S)-8-フルオロエリス
ロマイシンA6,9(R)-メメチルケタル0.92ｇ（収率60％）
を生成した。
タル（(I)式においてＲが-CH3基、Ｒ′が-CH3基、Ｒ″
が-OH基）の製造］ 8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタル（(I
I)式においてＲ′が-CH3基、Ｒ″が-OH基）1.43ｇ（２
ミリモル）を無水メタノール60ml中に溶解した。つぎ
に、HPLCモニター(HPLC monitoring)が出発化合物の消
滅したことを示すまで、±５℃に冷却された該溶液中に
フッ化過クロリルを徐々に泡立てながら入れた。つぎに
窒素を過剰のフッ化過クロリルを除去するために泡立て
て入れ、水30mlを加え、５％NaOHを加えることによりpH
を８〜９にした。メタノールを真空下、40〜45℃で除去
し、水相を塩化メチレンで抽出した。つぎに有機抽出物
を中性の反応になるまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
真空下で濃縮乾固した。このようにしてえられた生成物
をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エヌ
エル オレイニックら(N.L.Oleinick et al.)の「J.B
iol.Chem.,244巻、727(1969)」参照）によって精製し、
つぎに示すような特徴を有する(8S)-8-フルオロエリス
ロマイシンA6,9(R)-メメチルケタル0.92ｇ（収率60％）
を生成した。
105°〜110℃で非晶融解(amorphous melting)。
▲［α］20 D▼＝−57.5°（Ｃ＝１、メタノール） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3460、1720、1450、1370、1300、127
0、1260、1235、1160 NMRピーク(Py-d5)（δ）：2.20(NMe2)、3.35(C3″-OMe)、
3.65(C9-OMe) 元素分析値：C38H68FNO13として 計算値（％）：C59.59、H 8.95、F 2.48、N 1.83 実測値（％）：C59.64、H 8.90、F 2.38、N 1.77 C-8およびC-9において充分に定義された立体配置を有す
る公知のフルオロエリスロマイシンとえられた化合物と
のあいだの相互関係のNMRによる研究から、C-9における
キラルセンター(chiral center)がＲの絶対配置をもつ
ということが推定された。
0、1260、1235、1160 NMRピーク(Py-d5)（δ）：2.20(NMe2)、3.35(C3″-OMe)、
3.65(C9-OMe) 元素分析値：C38H68FNO13として 計算値（％）：C59.59、H 8.95、F 2.48、N 1.83 実測値（％）：C59.64、H 8.90、F 2.38、N 1.77 C-8およびC-9において充分に定義された立体配置を有す
る公知のフルオロエリスロマイシンとえられた化合物と
のあいだの相互関係のNMRによる研究から、C-9における
キラルセンター(chiral center)がＲの絶対配置をもつ
ということが推定された。
実施例２ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-エチルケ
タル（(I)式においてＲが-CH2 CH3基、Ｒ′が-CH3基、
Ｒ″が-OH基）の製造］ 表題の化合物は、実施例１に記載された方法に従って無
水エタノール中でフッ化過クロリルで8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンA6,9-ヘミケタルをフッ素化することに
よってえられ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して下記の特徴を有する化合物（収率63％）
をえた。
タル（(I)式においてＲが-CH2 CH3基、Ｒ′が-CH3基、
Ｒ″が-OH基）の製造］ 表題の化合物は、実施例１に記載された方法に従って無
水エタノール中でフッ化過クロリルで8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンA6,9-ヘミケタルをフッ素化することに
よってえられ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して下記の特徴を有する化合物（収率63％）
をえた。
100°〜110℃で非晶融解 ▲［α］20 D▼＝−53.8°（Ｃ＝１、メタノール） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3465、1720、1450、1370、1300、127
0、1235、1160 元素分析値：C39H70FNO13として 計算値（％）：C60.06、H 9.05、F 2.44、N 1.72 実測値（％）：C60.79、H 9.02、F 2.42、N 1.72 実施例３ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-ブチルケ
タル（(I)式においてＲが-(CH2)3-CH3基、Ｒ′が-CH
3基、Ｒ″が-OH基）の製造］ 実施例１に記載された方法に従って、無水ブタノール中
でフッ化過クロリルでフッ素化することによって8,9-ア
ンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタルを(8S)-8-フ
ルオロエリスロマイシンA6,9(R)-ブチルケタルに変換し
た。生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、つづいてn-ヘキサンから結晶化す
ると下記の特徴を有する非晶生成物（収率55％）がえら
れた。
0、1235、1160 元素分析値：C39H70FNO13として 計算値（％）：C60.06、H 9.05、F 2.44、N 1.72 実測値（％）：C60.79、H 9.02、F 2.42、N 1.72 実施例３ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-ブチルケ
タル（(I)式においてＲが-(CH2)3-CH3基、Ｒ′が-CH
3基、Ｒ″が-OH基）の製造］ 実施例１に記載された方法に従って、無水ブタノール中
でフッ化過クロリルでフッ素化することによって8,9-ア
ンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタルを(8S)-8-フ
ルオロエリスロマイシンA6,9(R)-ブチルケタルに変換し
た。生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、つづいてn-ヘキサンから結晶化す
ると下記の特徴を有する非晶生成物（収率55％）がえら
れた。
105°〜110℃で非晶融解 ▲［α］20 D▼＝−55.2°（Ｃ＝１、メタノール） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3460、1725、1450、1370、1340、132
0、1160 元素分析値：C41H74FNO13として 計算値（％）：C60.95、H 9.23、F 2.35、N 1.73 実測値（％）：C60.98、H 9.20、F 2.33、N 1.70 実施例４ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9-イソプロピル
ケタル（(I)式においてＲが 基、Ｒ′が-CH3基、Ｒ″が-OH基）の製造］ 実施例１に記載された方法に従って無水イソプロパノー
ル中でフッ化過クロリルでフッ素化することによって、
8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタルを(8
S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-イソプロピル
ケタルに変換した。
0、1160 元素分析値：C41H74FNO13として 計算値（％）：C60.95、H 9.23、F 2.35、N 1.73 実測値（％）：C60.98、H 9.20、F 2.33、N 1.70 実施例４ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9-イソプロピル
ケタル（(I)式においてＲが 基、Ｒ′が-CH3基、Ｒ″が-OH基）の製造］ 実施例１に記載された方法に従って無水イソプロパノー
ル中でフッ化過クロリルでフッ素化することによって、
8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタルを(8
S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-イソプロピル
ケタルに変換した。
生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製すると、下記の特徴を有する非晶生成物
（収率43％）がえられた。
によって精製すると、下記の特徴を有する非晶生成物
（収率43％）がえられた。
95°〜100℃で非晶融解 ▲［α］20 D▼＝−39.2°（Ｃ＝１、メタノール） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3480、1725、1450、1370、1335、132
0、1270、1160 元素分析値：C40H72FNO13として 計算値（％）：C60.51、H 9.14、F 2.39、N 1.70 実測値（％）：C60.65、H 9.21、F 2.33、N 1.69 実施例５ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル２′−プロピオネートの製造］ 無水プロピオン酸1.95ｇ（0.015モル）を、(8S)-8-フル
オロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル7.65ｇ（0.
010モル）を無水アセトン76.5mlに溶かした溶液に加え
た。反応混合物を室温にて６時間攪拌し、氷水中に注入
し、クロロホルムを用いて３つの部分に分けて抽出し
た。これらの有機抽出物を１つにし、Na2SO4で乾燥し、
真空下で濃縮乾固して残渣（10ｇ）をえた。エチルエ
ーテル／n-ヘキサンから結晶化すると、下記のような化
学物理的(Chemico-physical)特徴を有する表題の化合物
5.5ｇがえられた。
0、1270、1160 元素分析値：C40H72FNO13として 計算値（％）：C60.51、H 9.14、F 2.39、N 1.70 実測値（％）：C60.65、H 9.21、F 2.33、N 1.69 実施例５ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル２′−プロピオネートの製造］ 無水プロピオン酸1.95ｇ（0.015モル）を、(8S)-8-フル
オロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル7.65ｇ（0.
010モル）を無水アセトン76.5mlに溶かした溶液に加え
た。反応混合物を室温にて６時間攪拌し、氷水中に注入
し、クロロホルムを用いて３つの部分に分けて抽出し
た。これらの有機抽出物を１つにし、Na2SO4で乾燥し、
真空下で濃縮乾固して残渣（10ｇ）をえた。エチルエ
ーテル／n-ヘキサンから結晶化すると、下記のような化
学物理的(Chemico-physical)特徴を有する表題の化合物
5.5ｇがえられた。
mp：101°〜103℃ ▲［α］20 D▼＝−50.75°（Ｃ＝１、アセトン） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3480、1735、1460、1375、1170 元素分析値：C41H72FNO13として 計算値（％）：C59.91、H 8.83、F 2.31、N 1.70 実測値（％）：C60.07、H 8.79、F 2.37、N 1.65 実施例６ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル２′−プロピオネートチオサクシネート(thisuccin
ate)塩の製造］ チオコハク酸(Thio-succinic acid)３ｇ（0.020モル）
を、実施例５でえられた化合物19.45ｇ（0.020モル）を
アセトン25mlに入れて攪拌した溶液に加えた。反応混合
物を溶液がえられるまで（約30分間）攪拌し、つぎに蒸
留水12.5mlを加えた。生成物が結晶化しはじめるとすぐ
にさらに水125mlを加え、室温で30分間攪拌し、真空下
で濾過した。えられた結晶性生成物を一定の重量になる
まで高真空下、30℃において乾燥した。以下の化学物理
的特徴を有する(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9
(R)-メチルケタル２′−プロピオネートチオサクシネー
ト塩125ｇがえられた。
タル２′−プロピオネートチオサクシネート(thisuccin
ate)塩の製造］ チオコハク酸(Thio-succinic acid)３ｇ（0.020モル）
を、実施例５でえられた化合物19.45ｇ（0.020モル）を
アセトン25mlに入れて攪拌した溶液に加えた。反応混合
物を溶液がえられるまで（約30分間）攪拌し、つぎに蒸
留水12.5mlを加えた。生成物が結晶化しはじめるとすぐ
にさらに水125mlを加え、室温で30分間攪拌し、真空下
で濾過した。えられた結晶性生成物を一定の重量になる
まで高真空下、30℃において乾燥した。以下の化学物理
的特徴を有する(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9
(R)-メチルケタル２′−プロピオネートチオサクシネー
ト塩125ｇがえられた。
mp：160°〜162℃ ▲［α］20 D▼＝−47.8°（C=1、アセトン） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3460、1730、1590、1460、1375、1170 元素分析値：C45H78FNO18Ｓとして 計算値(%)：C55.60、H 8.90、F 1.95、N 1.44、S 3.30 実測値(%)：C55.73、H 8.15、F 1.89、N 1.48、S 3.41 実施例７ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タルステアレート塩の製造］ 無水アセトン100mlにステアリン酸2.85ｇ（0.010モル）
を加えた溶液を、無水アセトン76.5mlに(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル7.65ｇ（0.01
0モル）を加えた溶液に加えた。えられた溶液を室温で
一晩おいた。生成した沈澱を濾過して取り出し、室温で
真空乾燥して下記の化学物理的特徴を有する表題の化合
物8.85ｇをえた。
タルステアレート塩の製造］ 無水アセトン100mlにステアリン酸2.85ｇ（0.010モル）
を加えた溶液を、無水アセトン76.5mlに(8S)-8-フルオ
ロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル7.65ｇ（0.01
0モル）を加えた溶液に加えた。えられた溶液を室温で
一晩おいた。生成した沈澱を濾過して取り出し、室温で
真空乾燥して下記の化学物理的特徴を有する表題の化合
物8.85ｇをえた。
mp：86°〜87℃ ▲［α］20 D▼＝−41.4°（C=1、アセトン） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3460（ブロード）、1725、1560
（プロード）、1460、1375、1165 元素分析値：C56H104FNO15として 計算値(%)：C64.03、H 9.98、F 1.81、N 1.33 実測値(%)：C63.85、H 9.81、F 1.74、N 1.37 実施例８ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル11,12-カーボネートの製造］ 炭酸エチレン7.045ｇ（0.080モル）を無水ベンゼンに溶
かした溶液を、無水ベンゼン20ml中で(8S)-8-フルオロ
エリスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル7.65ｇ（0.010
モル）とK2CO3 3.76ｇとを95℃で攪拌した混合物に60分
かけて徐々に加えた。
（プロード）、1460、1375、1165 元素分析値：C56H104FNO15として 計算値(%)：C64.03、H 9.98、F 1.81、N 1.33 実測値(%)：C63.85、H 9.81、F 1.74、N 1.37 実施例８ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル11,12-カーボネートの製造］ 炭酸エチレン7.045ｇ（0.080モル）を無水ベンゼンに溶
かした溶液を、無水ベンゼン20ml中で(8S)-8-フルオロ
エリスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル7.65ｇ（0.010
モル）とK2CO3 3.76ｇとを95℃で攪拌した混合物に60分
かけて徐々に加えた。
加え終わると反応混合物を15分間還流し、室温に冷却
し、つぎに水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で
乾燥した。
し、つぎに水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で
乾燥した。
こうしてえられた生成物をそのままアセトン／n-ヘキサ
ンから結晶化させてつぎに示すような化学物理的特徴を
有する表題の化合物をえた。
ンから結晶化させてつぎに示すような化学物理的特徴を
有する表題の化合物をえた。
mp：128°〜132℃ ▲［α］20 D▼＝−55°（C=1、メタノール） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3460（ブロード）、1810、1735、1
460、1380、1230、1170 NMR(CDCl3)（δ）：2.43(S,6,NMe2)、 3.26(s,3,3″-OCH3)、 3.40(S,3,9R-OCH3) 元素分析値：C39H66FNO14として 計算値(%)：C59.15、H 8.40、F 2.40、N 1.77 実測値(%)：C59.05、H 8.31、F 2.34、N 1.93 実施例９ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル11,12-カーボネートの製造］ 8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタル11,12
-カーボネート7.4ｇ（0.010モル）から出発したほかは
実施例１に記載された方法に従って表題の化合物2.8ｇ
をえた。
460、1380、1230、1170 NMR(CDCl3)（δ）：2.43(S,6,NMe2)、 3.26(s,3,3″-OCH3)、 3.40(S,3,9R-OCH3) 元素分析値：C39H66FNO14として 計算値(%)：C59.15、H 8.40、F 2.40、N 1.77 実測値(%)：C59.05、H 8.31、F 2.34、N 1.93 実施例９ ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル11,12-カーボネートの製造］ 8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタル11,12
-カーボネート7.4ｇ（0.010モル）から出発したほかは
実施例１に記載された方法に従って表題の化合物2.8ｇ
をえた。
実施例10 ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タル11,12-カーボネート２′−プロピオネートの製造］ 実施例８、９でえられた(8S)-8-フルオロエリスロマイ
シンA6,9(R)-メチルケタル11,12-カーボネート7.920ｇ
（0.010モル）から出発したほかは実施例５に記載され
た一般的な方法に従って表題の化合物がえられ、以下の
化学−物理的特徴を有していた。
タル11,12-カーボネート２′−プロピオネートの製造］ 実施例８、９でえられた(8S)-8-フルオロエリスロマイ
シンA6,9(R)-メチルケタル11,12-カーボネート7.920ｇ
（0.010モル）から出発したほかは実施例５に記載され
た一般的な方法に従って表題の化合物がえられ、以下の
化学−物理的特徴を有していた。
mp：201°〜202℃ ▲［α］20 D▼＝−60.75°（C=1、アセトン） IR吸収帯(KBr)(cm-1)：3480、1810、1740、1460、1390、137
0、1360、1330、1310、1225、1170 元素分析値：C42H70FNO15として 計算値(%)：C59.49、H 8.32、F 2.24、N 1.65 実測値(%)：C59.23、H 8.28、F 2.21、N 1.73 実施例11 ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タルの製造］ 8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタルN-オ
キシド7.3ｇ（0.010モル）を無水エタノール300mlに溶
かし、±５℃に冷却した。つぎにHPLCモニターが出発化
合物の消滅したことを示すまで該溶液中にフッ化過クロ
リルを徐々に泡立てながら入れた。つぎに過剰のフッ化
過クロリルを除去するために反応混合物中に窒素を通し
た。溶液を5%pd/c2.65ｇの存在下で2.5時間、１気圧、2
8℃で水素添加した。触媒を濾過して除去し、メタノー
ルで数回洗浄した。一緒になっている濾液は蒸発させて
残渣7.75ｇをえ、該残渣をそのままアセトン/n-ヘキサ
ンから結晶化させて、実施例１でえられた化合物と同じ
化学物理的性質を有する(8S)-8-フルオロエリスロマイ
シンA6,9(R)-メチルケタル6.2ｇをえた。
0、1360、1330、1310、1225、1170 元素分析値：C42H70FNO15として 計算値(%)：C59.49、H 8.32、F 2.24、N 1.65 実測値(%)：C59.23、H 8.28、F 2.21、N 1.73 実施例11 ［(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケ
タルの製造］ 8,9-アンヒドロエリスロマイシンA6,9-ヘミケタルN-オ
キシド7.3ｇ（0.010モル）を無水エタノール300mlに溶
かし、±５℃に冷却した。つぎにHPLCモニターが出発化
合物の消滅したことを示すまで該溶液中にフッ化過クロ
リルを徐々に泡立てながら入れた。つぎに過剰のフッ化
過クロリルを除去するために反応混合物中に窒素を通し
た。溶液を5%pd/c2.65ｇの存在下で2.5時間、１気圧、2
8℃で水素添加した。触媒を濾過して除去し、メタノー
ルで数回洗浄した。一緒になっている濾液は蒸発させて
残渣7.75ｇをえ、該残渣をそのままアセトン/n-ヘキサ
ンから結晶化させて、実施例１でえられた化合物と同じ
化学物理的性質を有する(8S)-8-フルオロエリスロマイ
シンA6,9(R)-メチルケタル6.2ｇをえた。
実施例12 ［錠剤の調合］ 顆粒(granulate)を、下記に記載した成分から出発して
湿式造粒法によって調合した。
湿式造粒法によって調合した。
(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-メチルケタ
ル 261ｇ コーンスターチ 80ｇ ラクトース 40ｇ つぎに顆粒を乾燥し、タルク16ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム３ｇと混合した。
ル 261ｇ コーンスターチ 80ｇ ラクトース 40ｇ つぎに顆粒を乾燥し、タルク16ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム３ｇと混合した。
つぎに混合物を打錠して単位あたり(8S)-8-フルオロエ
リスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル261mg（フルリス
ロマイシン250mgと等価）を含有し、400mg重量の錠剤10
00錠をえた。
リスロマイシンA6,9(R)-メチルケタル261mg（フルリス
ロマイシン250mgと等価）を含有し、400mg重量の錠剤10
00錠をえた。
実施例13 ［カプセルの調合］ (8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-エチルケタ
ル425ｇおよびステアリン酸マグネシウム12ｇを充分に
混合し、えられた混合物を1000個のハードゼラチンカプ
セル(hard gelatin capsules)に満たして用いた。各カ
プセルには該混合物437mgが含まれており、その中には
(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-エチルケタ
ル425mg（フルリスロマイシン400mgと等価）が含まれて
いた。
ル425ｇおよびステアリン酸マグネシウム12ｇを充分に
混合し、えられた混合物を1000個のハードゼラチンカプ
セル(hard gelatin capsules)に満たして用いた。各カ
プセルには該混合物437mgが含まれており、その中には
(8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-エチルケタ
ル425mg（フルリスロマイシン400mgと等価）が含まれて
いた。
実施例14 ［即座に調合するための懸濁液の調合］ (8S)-8-フルオロエリスロマイシンA6,9(R)-イソプロピ
ルケタル5.4ｇ、フレーバリング剤５ｇ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム0.1ｇ、p-安息香酸メチルエ
ステル0.3ｇおよび粉末化糖を総重量が250ｇになるよう
に250mlの目盛り付きびんに注入した。使用する直前の
びんに水を満たして、１mlあたり(8S)-8-フルオロエリ
スロマイシンA6,9(R)-イソプロピルケタル21.6mg（フル
リスロマイシン20mgと等価）を含む懸濁液250mlをえ
た。
ルケタル5.4ｇ、フレーバリング剤５ｇ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム0.1ｇ、p-安息香酸メチルエ
ステル0.3ｇおよび粉末化糖を総重量が250ｇになるよう
に250mlの目盛り付きびんに注入した。使用する直前の
びんに水を満たして、１mlあたり(8S)-8-フルオロエリ
スロマイシンA6,9(R)-イソプロピルケタル21.6mg（フル
リスロマイシン20mgと等価）を含む懸濁液250mlをえ
た。
Claims (8)
- 【請求項１】一般式(I)： （式中、Ｒは、C1-10アルキル基をあらわし、Ｒ′は水
素原子またはメチル基、Ｒ″は水素原子または水酸基を
あらわす）で示される化合物、その２′−飽和脂肪族カ
ルボン酸エステルおよび／または１１，１２−炭酸エス
テル、その有機酸付加塩またはその２′−飽和脂肪族カ
ルボン酸エステルの有機酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒ′がメチル基であり、Ｒ″が水酸基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物、その２′−飽和
脂肪族カルボン酸エステルおよび／または１１，１２−
炭酸エステル、その有機酸付加塩またはその２′−飽和
脂肪族カルボン酸エステルの有機酸付加塩。 - 【請求項３】Ｃ−９における絶対配置がＲである特許請
求の範囲第１項記載の化合物、その２′−飽和脂肪族カ
ルボン酸エステルおよび／または１１，１２−炭酸エス
テル、その有機酸付加塩またはその２′−飽和脂肪族カ
ルボン酸エステルの有機酸付加塩。 - 【請求項４】（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン
Ａ６，９（Ｒ）−メチルケタルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物、その２′−飽和脂肪族カルボン酸エ
ステルおよび／または１１，１２−炭酸エステル、その
有機酸付加塩またはその２′−飽和脂肪族カルボン酸エ
ステルの有機酸付加塩。 - 【請求項５】（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン
Ａ６，９（Ｒ）−エチルケタルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物、その２′−飽和脂肪族カルボン酸エ
ステルおよび／または１１，１２−炭酸エステル、その
有機酸付加塩またはその２′−飽和脂肪族カルボン酸エ
ステルの有機酸付加塩。 - 【請求項６】（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン
Ａ６，９（Ｒ）−イソプロピルケタルである特許請求の
範囲第１項記載の化合物、その２′−飽和脂肪族カルボ
ン酸エステルおよび／または１１，１２−炭酸エステ
ル、その有機酸付加塩またはその２′−飽和脂肪族カル
ボン酸エステルの有機酸付加塩。 - 【請求項７】（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン
Ａ６，９（Ｒ）−ブチルケタルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物、その２′−飽和脂肪族カルボン酸エ
ステルおよび／または１１，１２−炭酸エステル、その
有機酸付加塩またはその２′−飽和脂肪族カルボン酸エ
ステルの有機酸付加塩。 - 【請求項８】８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，
９−ヘミケタルまたは一般式(II)： （式中、Ｒ′は水素原子またはメチル基、Ｒ″は水素原
子または水酸基をあらわし、ｘは０または１をあらわ
す）で示される８，９−アンヒドロエリスロマイシン
６，９−ヘミケタルＮ−オキシドの溶液を一般式： ＲＯＨ （式中、ＲはC1-10アルキル基をあらわす）で示される
化合物の少なくとも等モル量の存在下、厳密に無水の条
件下においてフッ化過クロリルでフッ素化し、一般式(I
I)においてｘが１のばあいはえられた中間体を還元し、
えられた化合物をその２′−飽和脂肪族カルボン酸エス
テルおよび／または１１，１２−炭酸エステル、その有
機酸付加塩またはその２′−飽和脂肪族カルボン酸エス
テルの有機酸付加塩に任意に変換することからなる一般
式(I)： （式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は前記と同じ）で示される
化合物、その２′−飽和脂肪族カルボン酸エステルおよ
び／または１１，１２−炭酸エステル、その有機酸付加
塩またはその２′−飽和脂肪族カルボン酸エステルの有
機酸付加塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19950/84A IT1196041B (it) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Emichetali di (8s)-8-fluoroeritromicine,il procedimento per la loro preparazione e le formulazioni adatte alla somministrazione orale che contengono i prodotti |
| IT19950A/84 | 1984-03-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208995A JPS60208995A (ja) | 1985-10-21 |
| JPH0641477B2 true JPH0641477B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=11162576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60045715A Expired - Lifetime JPH0641477B2 (ja) | 1984-03-08 | 1985-03-07 | （８ｓ）―８―フルオロエリスロマイシン誘導体およびその製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588712A (ja) |
| EP (1) | EP0158102B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641477B2 (ja) |
| AT (1) | ATE41012T1 (ja) |
| CA (1) | CA1229591A (ja) |
| DE (1) | DE3568440D1 (ja) |
| FI (1) | FI77461C (ja) |
| IT (1) | IT1196041B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876245A (en) * | 1986-12-22 | 1989-10-24 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing macrolide compounds and their use |
| MY103197A (en) * | 1987-02-20 | 1993-05-29 | Kitasato Inst | A growth promoting composition and production thereof |
| US6047808A (en) * | 1996-03-07 | 2000-04-11 | Coinstar, Inc. | Coin sensing apparatus and method |
| US6168001B1 (en) | 1997-06-27 | 2001-01-02 | Coinstar, Inc. | Positive drive coin discrimination apparatus and method |
| US7066335B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-06-27 | Pretech As | Apparatus for receiving and distributing cash |
| US8507000B2 (en) * | 2003-05-06 | 2013-08-13 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation of erythromycin derivatives |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| JP2009518396A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | ファイザー・インク | エリスロマイシン化合物の３’−ジメチルアミノ基を脱メチルする方法 |
| KR101120483B1 (ko) * | 2006-12-05 | 2012-02-29 | 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 | 모틸라이드 다형체 |
| US9036890B2 (en) | 2012-06-05 | 2015-05-19 | Outerwall Inc. | Optical coin discrimination systems and methods for use with consumer-operated kiosks and the like |
| US8967361B2 (en) | 2013-02-27 | 2015-03-03 | Outerwall Inc. | Coin counting and sorting machines |
| US9022841B2 (en) | 2013-05-08 | 2015-05-05 | Outerwall Inc. | Coin counting and/or sorting machines and associated systems and methods |
| US9235945B2 (en) | 2014-02-10 | 2016-01-12 | Outerwall Inc. | Coin input apparatuses and associated methods and systems |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI72346C (fi) * | 1981-01-09 | 1987-05-11 | Pierrel Spa | Saett att framstaella nya halvsyntetiska makrolidantibiotika. |
| IT1195299B (it) * | 1981-11-27 | 1988-10-12 | Pierrel Spa | Procedimento chimico di sintesi per la preparazione di antibiotici macrolidici |
| JPS5896098A (ja) * | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシンａ誘導体 |
-
1984
- 1984-03-08 IT IT19950/84A patent/IT1196041B/it active
-
1985
- 1985-02-28 FI FI850828A patent/FI77461C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 US US06/706,496 patent/US4588712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-01 DE DE8585102321T patent/DE3568440D1/de not_active Expired
- 1985-03-01 EP EP85102321A patent/EP0158102B1/en not_active Expired
- 1985-03-01 AT AT85102321T patent/ATE41012T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-07 JP JP60045715A patent/JPH0641477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 CA CA000476108A patent/CA1229591A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60208995A (ja) | 1985-10-21 |
| EP0158102B1 (en) | 1989-03-01 |
| ATE41012T1 (de) | 1989-03-15 |
| FI850828A0 (fi) | 1985-02-28 |
| DE3568440D1 (en) | 1989-04-06 |
| FI77461B (fi) | 1988-11-30 |
| US4588712A (en) | 1986-05-13 |
| IT1196041B (it) | 1988-11-10 |
| EP0158102A3 (en) | 1986-03-19 |
| CA1229591A (en) | 1987-11-24 |
| IT8419950A0 (it) | 1984-03-08 |
| FI77461C (fi) | 1989-03-10 |
| EP0158102A2 (en) | 1985-10-16 |
| FI850828L (fi) | 1985-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8263753B2 (en) | Macrolide synthesis process and solid-state forms | |
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| AU2007330478B2 (en) | Crystalline forms of ( 3 S ) -3- [N- (N' - (2-tert-butylphenyl) oxamyl) alaninyl] amino-5- (2 ', 3 ', 5 ', 6 ' -tetrafluorophenoxy) -4-oxopentanoic acid | |
| AU2008278969B2 (en) | Macrolide solid-state forms | |
| JPH0641477B2 (ja) | （８ｓ）―８―フルオロエリスロマイシン誘導体およびその製法 | |
| JP2000505469A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| EP2384333B1 (en) | Anti-inflammatory macrolide | |
| JPH08504830A (ja) | スピロスタニルグリコシド結晶質一水塩 | |
| RU2341529C2 (ru) | Гликозидное пролекарство 5-аминосалициловой кислоты | |
| FR2754821A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| AU777920B2 (en) | Beta-D-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| EP0656364B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| WO1992019638A1 (en) | 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACIL DERIVATIVE | |
| US20020049168A1 (en) | Stable antitumor drug | |
| JP4596591B2 (ja) | ８ａ−オキサホモエリスロマイシン誘導体、製造方法、合成中間体および医薬組成物 | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| JP6359409B2 (ja) | トール様受容体４活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 | |
| JP2004502780A (ja) | アデノシン化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2843695B2 (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| EP2376511B1 (fr) | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1993016090A1 (en) | Amphotericin b derivative | |
| JPS6121238B2 (ja) | ||
| JPH0769881A (ja) | 抗ｈｉｖ剤 | |
| JPH0333717B2 (ja) |