JPH0333717B2 - - Google Patents
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- JPH0333717B2 JPH0333717B2 JP58112697A JP11269783A JPH0333717B2 JP H0333717 B2 JPH0333717 B2 JP H0333717B2 JP 58112697 A JP58112697 A JP 58112697A JP 11269783 A JP11269783 A JP 11269783A JP H0333717 B2 JPH0333717 B2 JP H0333717B2
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- Japan
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は優れた筋弛緩、脊髄反射抑制、抗痙攣
作用等を有し、腰背痛、椎間板ヘルニア、変形性
脊椎症等の運動器疾患に伴う筋痙縮の治療剤とし
て有用な新規な３−アミノ−２−メチル置換プロ
ピオフエノン誘導体（）、及びその薬理学的に
許容しうる酸付加塩に関するものである。 従来の技術 従来、筋弛緩作用を有するプロピオフエノン誘
導体としては、次式（）で示される２，4′−ジ
メチル−３−ピペリジノプロピオンフエノン・塩
酸塩（特公昭40−20390号、特開昭52−95674号、
以下、トルペリゾンと略する）及び次式（）で
示される4′−エチル−２−メチル−３−ピペリジ
ノプロピオフエノン・塩酸塩（特開昭50−89374
号、特開昭52−85175号、以下、エペリゾンと略
する）等が開示されており、これらは現在筋弛緩
剤として市販され臨床に供されている。 また、本発明に関する３−アミノ−２−メチル
置換プロピオフエノン誘導体（）の類似化合物
として、次式（）で示される4′−フルオロ−２
−メチル−３−ピペリジノプロピオフエノン（フ
ランス特許第1301863号）が知られているが、本
明細書中にはその薬理作用について具体的記載は
なく、医薬品の製造原料として有用との記載のみ
が認められる。 発明が解決しようとする課題 前記式（）及び（）で示されるトリペリゾ
ン及びエペリゾンは筋弛緩剤として市販されてい
るが、これらは作用の強さ及び毒性等において十
分満足のゆくものではない。 本発明者らは、この様な状況のもとで、より有
用な筋弛緩剤について鋭意研究した結果、前記式
（）で示される新規な３−アミノ−２−メチル
置換プロピオフエノン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる酸付加塩が、優れた筋弛緩、脊髄反
射抑制、抗痙攣作用と高い安全性を有することを
見い出し、本発明を完成するに至つた。 課題を解決するための手段 本発明の前記式（）で示される化合物は、所
望に応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換
することも、又は生成した酸付加塩から、塩基を
遊離させることもできる。 本発明の前記式（）で示される化合物の薬理
学的に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、
塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
燐酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、
フマル酸、クエン酸、シユウ酸、酒石酸等の有機
酸塩等が挙げられる。 本発明の前記式（）で示される新規な３−ア
ミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体
は、次式（） で示される3′−フルオロプロピオフエノンに、溶
媒中ホルムアルデヒド類及び、次式（） で示されるピペリジンもしくはその塩類を、それ
自体公知の方法（マンニツヒ反応）で反応させる
ことにより製造することができる。 使用されるホルムアルデヒド類としては、ホル
ムアルデヒド、又はその線状もしくは環状重合体
であるパラホルムアルデヒド、トリオキサン等が
挙げられる。 又、ピペリジンは、通常、塩酸、臭化水素酸、
硝酸等の鉱酸塩として使用するが、遊離のピペリ
ジンを使用するときは、反応系が充分酸性となる
に足る鉱酸を加えて行うことにより実施できる。 反応当量比は適宜選択しうるが、特に反応後の
処理において残留するピペリジンを消失させる必
要から、前記式（）で示されるピペリジン１当
量に対して、前記式（）で示される3′−フルオ
ロプロピオフエノンの少なくとも１当量以上、好
ましくは1.1当量と、ホルムアルデヒド類の少な
くとも１当量以上、好ましくは1.5当量とを反応
せしめることである。 反応に際して用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール系溶媒、ニトロメタン、ニト
ロエタン等のニトロアルカン系溶媒、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等の低級脂
肪酸低級アルキルエステル系溶媒を挙げることが
でき、特に低級脂肪酸低級アルキルエステル系溶
媒を使用することが好ましい。 反応は室温から加熱還流下において行われ、特
に好ましくは使用する溶媒の還流温度下において
行うことである。 尚、本発明の方法において出発原料となつた前
記式（）で示される3′−フルオロプロピオフエ
ノンは公知の物質であり、たとえば、西ドイツ特
許公開第2059618号に記載された方法に従つて、
製造することができる。 この様にして製造される前記式（）で示され
る化合物は、常法により、カプセル剤、錠剤、細
粒剤、顆粒剤、シロツプ剤、散剤等の経口投与
剤、あるいは、注射剤等の製剤として臨床に供さ
れる。投与量は治療すべき症状及び投与方法によ
り左右されるが、成人に経口投与する場合で、通
常１日10〜1500mg、好ましくは１日50〜300mgで
ある。 経口投与のカプセル剤及び錠剤は、一定量投与
形態であり、賦形剤としては例えば、乳糖、デン
プン、セルロース、リン酸カルシウム、マンニト
ール等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、カ
ルボキシメチルセルロース及びそのナトリウムあ
るいはカルシウム塩等が、結合剤としては例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム等が、滑沢剤としては例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、無水ケイ酸
等が挙げられる。又、植物油あるいは中性油等に
懸濁して、軟カプセル剤にすることもできる。錠
剤には剤皮を施すことができ、さらに必要に応じ
て、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えることがで
きる。 注射剤は、用時溶解注射剤、溶液注射剤、懸濁
注射剤等の一定投与量のアンプル又はバイアルと
して用いることができる。この剤形には例えば、
注射用蒸留水、植物油、ブドウ糖、マンニトー
ル、塩化ナトリウム等が用いられる。 坐剤、軟膏剤、パップ剤も同じく常法により調
合され、投与することができる。 作 用 以下、本発明化合物の優れた薬理作用を試験例
１及び２に示した。 尚、被験薬としては、以下の化合物を用いた。 ◎本発明化合物：3′−フルオロ−２−メチル−３
−ピペリジノプロピオフエノン・塩酸塩 ◎公知化合物：4′−フルオロ−２−メチル−３−
ピペリジノプロピオフエノン・塩酸塩（式） 試験例 １ オキソトレモリン誘発振戦抑制作用 〔試験方法〕 生後５週齢のddy系雄性マウスを、一群５匹と
して実験に供した。被験薬100mg／Kgを経口投与
し、15分後にオキソトレモリン１mg／Kgを腹腔内
投与して、15分及び30分後に生ずる振戦の程度
を、鈴木らの方法（日本薬理学雑誌、83，127
（1983））に従い、下記評点で評価し、評点２以下
の場合を有効（抑制）として、その抑制率（有効
動物数／試験動物数）を求めた。 〈評点〉０＝振戦は全くない。 １＝触れるとわずかに振戦する。 ２＝わずかに振戦する。 ３＝中程度に振戦する。 ４＝強度に振戦する。 結果を表１に示した。
作用等を有し、腰背痛、椎間板ヘルニア、変形性
脊椎症等の運動器疾患に伴う筋痙縮の治療剤とし
て有用な新規な３−アミノ−２−メチル置換プロ
ピオフエノン誘導体（）、及びその薬理学的に
許容しうる酸付加塩に関するものである。 従来の技術 従来、筋弛緩作用を有するプロピオフエノン誘
導体としては、次式（）で示される２，4′−ジ
メチル−３−ピペリジノプロピオンフエノン・塩
酸塩（特公昭40−20390号、特開昭52−95674号、
以下、トルペリゾンと略する）及び次式（）で
示される4′−エチル−２−メチル−３−ピペリジ
ノプロピオフエノン・塩酸塩（特開昭50−89374
号、特開昭52−85175号、以下、エペリゾンと略
する）等が開示されており、これらは現在筋弛緩
剤として市販され臨床に供されている。 また、本発明に関する３−アミノ−２−メチル
置換プロピオフエノン誘導体（）の類似化合物
として、次式（）で示される4′−フルオロ−２
−メチル−３−ピペリジノプロピオフエノン（フ
ランス特許第1301863号）が知られているが、本
明細書中にはその薬理作用について具体的記載は
なく、医薬品の製造原料として有用との記載のみ
が認められる。 発明が解決しようとする課題 前記式（）及び（）で示されるトリペリゾ
ン及びエペリゾンは筋弛緩剤として市販されてい
るが、これらは作用の強さ及び毒性等において十
分満足のゆくものではない。 本発明者らは、この様な状況のもとで、より有
用な筋弛緩剤について鋭意研究した結果、前記式
（）で示される新規な３−アミノ−２−メチル
置換プロピオフエノン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる酸付加塩が、優れた筋弛緩、脊髄反
射抑制、抗痙攣作用と高い安全性を有することを
見い出し、本発明を完成するに至つた。 課題を解決するための手段 本発明の前記式（）で示される化合物は、所
望に応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換
することも、又は生成した酸付加塩から、塩基を
遊離させることもできる。 本発明の前記式（）で示される化合物の薬理
学的に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、
塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
燐酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、
フマル酸、クエン酸、シユウ酸、酒石酸等の有機
酸塩等が挙げられる。 本発明の前記式（）で示される新規な３−ア
ミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体
は、次式（） で示される3′−フルオロプロピオフエノンに、溶
媒中ホルムアルデヒド類及び、次式（） で示されるピペリジンもしくはその塩類を、それ
自体公知の方法（マンニツヒ反応）で反応させる
ことにより製造することができる。 使用されるホルムアルデヒド類としては、ホル
ムアルデヒド、又はその線状もしくは環状重合体
であるパラホルムアルデヒド、トリオキサン等が
挙げられる。 又、ピペリジンは、通常、塩酸、臭化水素酸、
硝酸等の鉱酸塩として使用するが、遊離のピペリ
ジンを使用するときは、反応系が充分酸性となる
に足る鉱酸を加えて行うことにより実施できる。 反応当量比は適宜選択しうるが、特に反応後の
処理において残留するピペリジンを消失させる必
要から、前記式（）で示されるピペリジン１当
量に対して、前記式（）で示される3′−フルオ
ロプロピオフエノンの少なくとも１当量以上、好
ましくは1.1当量と、ホルムアルデヒド類の少な
くとも１当量以上、好ましくは1.5当量とを反応
せしめることである。 反応に際して用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール系溶媒、ニトロメタン、ニト
ロエタン等のニトロアルカン系溶媒、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等の低級脂
肪酸低級アルキルエステル系溶媒を挙げることが
でき、特に低級脂肪酸低級アルキルエステル系溶
媒を使用することが好ましい。 反応は室温から加熱還流下において行われ、特
に好ましくは使用する溶媒の還流温度下において
行うことである。 尚、本発明の方法において出発原料となつた前
記式（）で示される3′−フルオロプロピオフエ
ノンは公知の物質であり、たとえば、西ドイツ特
許公開第2059618号に記載された方法に従つて、
製造することができる。 この様にして製造される前記式（）で示され
る化合物は、常法により、カプセル剤、錠剤、細
粒剤、顆粒剤、シロツプ剤、散剤等の経口投与
剤、あるいは、注射剤等の製剤として臨床に供さ
れる。投与量は治療すべき症状及び投与方法によ
り左右されるが、成人に経口投与する場合で、通
常１日10〜1500mg、好ましくは１日50〜300mgで
ある。 経口投与のカプセル剤及び錠剤は、一定量投与
形態であり、賦形剤としては例えば、乳糖、デン
プン、セルロース、リン酸カルシウム、マンニト
ール等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、カ
ルボキシメチルセルロース及びそのナトリウムあ
るいはカルシウム塩等が、結合剤としては例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム等が、滑沢剤としては例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、無水ケイ酸
等が挙げられる。又、植物油あるいは中性油等に
懸濁して、軟カプセル剤にすることもできる。錠
剤には剤皮を施すことができ、さらに必要に応じ
て、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えることがで
きる。 注射剤は、用時溶解注射剤、溶液注射剤、懸濁
注射剤等の一定投与量のアンプル又はバイアルと
して用いることができる。この剤形には例えば、
注射用蒸留水、植物油、ブドウ糖、マンニトー
ル、塩化ナトリウム等が用いられる。 坐剤、軟膏剤、パップ剤も同じく常法により調
合され、投与することができる。 作 用 以下、本発明化合物の優れた薬理作用を試験例
１及び２に示した。 尚、被験薬としては、以下の化合物を用いた。 ◎本発明化合物：3′−フルオロ−２−メチル−３
−ピペリジノプロピオフエノン・塩酸塩 ◎公知化合物：4′−フルオロ−２−メチル−３−
ピペリジノプロピオフエノン・塩酸塩（式） 試験例 １ オキソトレモリン誘発振戦抑制作用 〔試験方法〕 生後５週齢のddy系雄性マウスを、一群５匹と
して実験に供した。被験薬100mg／Kgを経口投与
し、15分後にオキソトレモリン１mg／Kgを腹腔内
投与して、15分及び30分後に生ずる振戦の程度
を、鈴木らの方法（日本薬理学雑誌、83，127
（1983））に従い、下記評点で評価し、評点２以下
の場合を有効（抑制）として、その抑制率（有効
動物数／試験動物数）を求めた。 〈評点〉０＝振戦は全くない。 １＝触れるとわずかに振戦する。 ２＝わずかに振戦する。 ３＝中程度に振戦する。 ４＝強度に振戦する。 結果を表１に示した。
生後５週齢のddy系雄性マウスを、一群５匹と
して実験に供した。１分間に13回転する回転棒に
マウスを乗せ、あらかじめ60秒以上乗つていられ
るマウスを選択して用いた。 被験薬100mg／Kgを経口投与し、投与後５分、
及び15分後にマウスを回転棒に乗せ、60秒以内に
落下する場合を有効として、その有効率（有効動
物数／試験動物数）を求めた。 結果を表２に示した。
して実験に供した。１分間に13回転する回転棒に
マウスを乗せ、あらかじめ60秒以上乗つていられ
るマウスを選択して用いた。 被験薬100mg／Kgを経口投与し、投与後５分、
及び15分後にマウスを回転棒に乗せ、60秒以内に
落下する場合を有効として、その有効率（有効動
物数／試験動物数）を求めた。 結果を表２に示した。
【表】
本発明化合物は、優れた筋弛緩作用を示した
が、公知化合物はほとんど効力を示さなかつた。 実施例 以下、本発明を実施例によつて説明する。 実施例 １ 3′−フルオロ−２−メチル−３−ピペリジノ
プロピオフエノン 3′−フルオロプロピオフエノン9.00ｇの酢酸エ
チルエステル30ml溶液に、ピペリジン4.00ｇ及び
パラホルムアルデヒド2.20ｇを加える。次いで、
撹拌下、塩化水素ガスを導入し酸性となし、５時
間加熱還流する。反応後、水を加えて振とうし、
水層を分取する。水層は炭酸カリウムにてアルカ
リ性となし、エーテル抽出する。エーテル層は水
洗、脱水。溶媒を留去し、得られた残渣をエーテ
ルに溶解後、40％エタノール性塩酸を加える。析
出結晶を濾取し、表記化合物の塩酸塩7.97ｇを得
る。エタノール及びエーテルの混液から再結晶し
て、融点173〜174゜の無色板状晶を得る。 IRスペクトル ν（KBr）cm-1：1680（Ｃ＝
０） 元素分析値 C15H20FNO・HCl 理論値 Ｃ，63.04；Ｈ，7.41；Ｎ，4.90 実測値 Ｃ，63.12；Ｈ，7.51；Ｎ，5.00 発明の効果 この様にして製造される前記式（）で示され
る新規な３−アミノ−２−メチル置換プロピオフ
エノン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸
付加塩は、優れた筋弛緩、脊髄反射抑制、抗痙攣
作用等を有しており、腰背痛、椎間板ヘルニア、
変形性脊椎症等の運動器疾患に伴う筋痙縮の治療
剤として極めて有用である。
が、公知化合物はほとんど効力を示さなかつた。 実施例 以下、本発明を実施例によつて説明する。 実施例 １ 3′−フルオロ−２−メチル−３−ピペリジノ
プロピオフエノン 3′−フルオロプロピオフエノン9.00ｇの酢酸エ
チルエステル30ml溶液に、ピペリジン4.00ｇ及び
パラホルムアルデヒド2.20ｇを加える。次いで、
撹拌下、塩化水素ガスを導入し酸性となし、５時
間加熱還流する。反応後、水を加えて振とうし、
水層を分取する。水層は炭酸カリウムにてアルカ
リ性となし、エーテル抽出する。エーテル層は水
洗、脱水。溶媒を留去し、得られた残渣をエーテ
ルに溶解後、40％エタノール性塩酸を加える。析
出結晶を濾取し、表記化合物の塩酸塩7.97ｇを得
る。エタノール及びエーテルの混液から再結晶し
て、融点173〜174゜の無色板状晶を得る。 IRスペクトル ν（KBr）cm-1：1680（Ｃ＝
０） 元素分析値 C15H20FNO・HCl 理論値 Ｃ，63.04；Ｈ，7.41；Ｎ，4.90 実測値 Ｃ，63.12；Ｈ，7.51；Ｎ，5.00 発明の効果 この様にして製造される前記式（）で示され
る新規な３−アミノ−２−メチル置換プロピオフ
エノン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸
付加塩は、優れた筋弛緩、脊髄反射抑制、抗痙攣
作用等を有しており、腰背痛、椎間板ヘルニア、
変形性脊椎症等の運動器疾患に伴う筋痙縮の治療
剤として極めて有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される３−アミノ−２−メチル置換プロピオ
フエノン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58112697A JPS606675A (ja) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | ３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58112697A JPS606675A (ja) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | ３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS606675A JPS606675A (ja) | 1985-01-14 |
| JPH0333717B2 true JPH0333717B2 (ja) | 1991-05-20 |
Family
ID=14593223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58112697A Granted JPS606675A (ja) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | ３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS606675A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1301863A (fr) * | 1961-06-29 | 1962-08-24 | Science Union & Cie | Aminocétones substituées et leurs procédés de préparation |
-
1983
- 1983-06-24 JP JP58112697A patent/JPS606675A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS606675A (ja) | 1985-01-14 |
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