JPH0643307B2 - ジアンヒドロヘキシトールのアシル誘導体 - Google Patents
ジアンヒドロヘキシトールのアシル誘導体Info
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- JPH0643307B2 JPH0643307B2 JP1241658A JP24165889A JPH0643307B2 JP H0643307 B2 JPH0643307 B2 JP H0643307B2 JP 1241658 A JP1241658 A JP 1241658A JP 24165889 A JP24165889 A JP 24165889A JP H0643307 B2 JPH0643307 B2 JP H0643307B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は心臓血管系疾患の処置、特に心筋梗塞の予防お
よび治療に用いる薬剤に関する。
よび治療に用いる薬剤に関する。
（発明の背景） ドイツ特許公開第３，２４８，５４８号（欧州特許出願
第１１４，２７０号）明細書には未梢および中枢血管拡
張薬として、また冠血管治療薬として使用できる１，
４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの新規なアシル
誘導体が示されている。これらの化合物はジヒドロピリ
ジルカルボニル誘導体である。
第１１４，２７０号）明細書には未梢および中枢血管拡
張薬として、また冠血管治療薬として使用できる１，
４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの新規なアシル
誘導体が示されている。これらの化合物はジヒドロピリ
ジルカルボニル誘導体である。
ニトロ誘導体、たとえばイソソルビド(isosorbide)・５
−モノニトレート（５−ＩＳＭ）、イソソルビド・２−
モノニトレート（２−ＩＳＭ）、グリセリン トリニト
レート（ＧＴＮ）、グリセリン・１−モノニトレート
（１−ＧＭＮ）およびグリセリン・２−モノニトレート
（２−ＧＭＮ）は血管拡張用および冠血管治療用薬剤と
して以前から知られている。
−モノニトレート（５−ＩＳＭ）、イソソルビド・２−
モノニトレート（２−ＩＳＭ）、グリセリン トリニト
レート（ＧＴＮ）、グリセリン・１−モノニトレート
（１−ＧＭＮ）およびグリセリン・２−モノニトレート
（２−ＧＭＮ）は血管拡張用および冠血管治療用薬剤と
して以前から知られている。
本発明者らは、特定の上記１，４：３，６−ジアンヒド
ロヘキシトールのアシル誘導体が冠血管治療薬ニトロ誘
導体と組合わせた際に、従来観察されていない、治療上
きわめて重要な望ましい予想外の効果を示し、心筋梗塞
の発生率を著しく低下させることを見出した。
ロヘキシトールのアシル誘導体が冠血管治療薬ニトロ誘
導体と組合わせた際に、従来観察されていない、治療上
きわめて重要な望ましい予想外の効果を示し、心筋梗塞
の発生率を著しく低下させることを見出した。
ドイツ特許公開第３，５２３，５４４号（欧州特許出願
第２０７，３９８号）明細書には、ニフェジピンおよび
イソソルビド・５−ミノニトレート（５−ＩＳＭ）を含
有し、心臓疾患、特に冠状動脈および心筋の疾患の長期
治療に使用できる固体状の併用剤が示されている。そこ
には心筋梗塞発生率の低下については何ら述べられてい
ない。
第２０７，３９８号）明細書には、ニフェジピンおよび
イソソルビド・５−ミノニトレート（５−ＩＳＭ）を含
有し、心臓疾患、特に冠状動脈および心筋の疾患の長期
治療に使用できる固体状の併用剤が示されている。そこ
には心筋梗塞発生率の低下については何ら述べられてい
ない。
ドイツ特許公開第３，５２３，５４０号（欧州特許出願
第２０７，３９７号）明細書には、同様に心臓疾患の抑
制に適した、特定のジヒドロピリジン類と５−ＩＳＭの
併用剤が示されている。そこにはニソルジピンおよびニ
トレンジピンが好ましいジヒドロピリジン類として示さ
れている。これら既知の併用剤は、ニトレート成分に対
する耐性の発現を防止し、かつ望ましくない副作用を低
下させるとされている。心筋梗塞発生率の意図的な低下
は示されていない。
第２０７，３９７号）明細書には、同様に心臓疾患の抑
制に適した、特定のジヒドロピリジン類と５−ＩＳＭの
併用剤が示されている。そこにはニソルジピンおよびニ
トレンジピンが好ましいジヒドロピリジン類として示さ
れている。これら既知の併用剤は、ニトレート成分に対
する耐性の発現を防止し、かつ望ましくない副作用を低
下させるとされている。心筋梗塞発生率の意図的な低下
は示されていない。
本発明による併用剤に用いられるアシル誘導体もジヒド
ロピリジル基を含むが、それらの構造は一方ではニフェ
ジピンと、また他方ではジヒドロピリジン、たとえばニ
ソルジピンおよびニトレンジピンとかなり異なる。
ロピリジル基を含むが、それらの構造は一方ではニフェ
ジピンと、また他方ではジヒドロピリジン、たとえばニ
ソルジピンおよびニトレンジピンとかなり異なる。
（発明の開示） 本発明は、 ａ）一般式Ｉ （式中 Ｒ１は水素原子、２〜５個の炭素原子を含む低級アシル
基、ピリジカルボニル基またはＮＯ２を表わし、そして Ｒ２は一般式II の１，４−ジヒドロピリジルカルボニル基を表わし、こ
こで Ｘは水素原子を表わすか、またはアルコキシ、アルキ
ル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロもし
くはトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる１、２
もしくは３個の等しいかもしくは異なる置換基を表わす
か、またはメチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ３は１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の、
飽和または不飽和炭化水素残基を表わし、該鎖は酸素原
子により中断されていてもよく、および／または該炭化
水素残基はシアノ基により置換されていてもよく、そし
て Ｒ４およびＲ５は等しいかまたは異なり、それぞれ低級
アルキル基である） の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩、および ｂ）イソソルビド・５−モノニトレート（５−ＩＳＭ）
またはイソソルビド・２−モノニトレート（２−ＩＳ
Ｍ）またはグリセリントリニトレート（ＧＴＮ）または
グリセリン・１−モノニトレート（１−ＧＭＮ）または
グリセリン−２−モノニトレート（２−ＧＭＮ）、なら
びに所望により ｃ）慣用される不活性成分およびビヒクルからなる心臓
血管系疾患治療用組成物に関する。
基、ピリジカルボニル基またはＮＯ２を表わし、そして Ｒ２は一般式II の１，４−ジヒドロピリジルカルボニル基を表わし、こ
こで Ｘは水素原子を表わすか、またはアルコキシ、アルキ
ル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロもし
くはトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる１、２
もしくは３個の等しいかもしくは異なる置換基を表わす
か、またはメチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ３は１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の、
飽和または不飽和炭化水素残基を表わし、該鎖は酸素原
子により中断されていてもよく、および／または該炭化
水素残基はシアノ基により置換されていてもよく、そし
て Ｒ４およびＲ５は等しいかまたは異なり、それぞれ低級
アルキル基である） の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩、および ｂ）イソソルビド・５−モノニトレート（５−ＩＳＭ）
またはイソソルビド・２−モノニトレート（２−ＩＳ
Ｍ）またはグリセリントリニトレート（ＧＴＮ）または
グリセリン・１−モノニトレート（１−ＧＭＮ）または
グリセリン−２−モノニトレート（２−ＧＭＮ）、なら
びに所望により ｃ）慣用される不活性成分およびビヒクルからなる心臓
血管系疾患治療用組成物に関する。
本発明は、ａ）一般式Ｉの化合物をｂ）５−ＩＳＭまた
は２−ＩＳＭまたはＧＴＮまたは１−ＧＭＮまたは２−
ＧＭＮと共に、ａ：ｂの重量比８：１〜１：８０、好ま
しくは３：１〜１：８において、ｃ）慣用される不活性
成分およびビヒクルを用いて適切な、好ましくは固体状
の投与剤形に変えることよりなる、これらの薬剤の製法
をも包含する。
は２−ＩＳＭまたはＧＴＮまたは１−ＧＭＮまたは２−
ＧＭＮと共に、ａ：ｂの重量比８：１〜１：８０、好ま
しくは３：１〜１：８において、ｃ）慣用される不活性
成分およびビヒクルを用いて適切な、好ましくは固体状
の投与剤形に変えることよりなる、これらの薬剤の製法
をも包含する。
さらに本発明はａ）一般式Ｉの化合物およびｂ）５−Ｉ
ＳＭまたは２−ＩＳＭまたはＧＴＮまたは１−ＧＭＮま
たは２−ＧＭＮからなる有効物質の併用を心臓血管系疾
患、特に狭心症および心筋梗塞の予防および治療に、な
らびにこの適用のための薬剤の調製に使用することに関
する。
ＳＭまたは２−ＩＳＭまたはＧＴＮまたは１−ＧＭＮま
たは２−ＧＭＮからなる有効物質の併用を心臓血管系疾
患、特に狭心症および心筋梗塞の予防および治療に、な
らびにこの適用のための薬剤の調製に使用することに関
する。
本発明は有効量のａ）一般式Ｉの化合物およびｂ）５−
ＩＳＭまたは２−ＩＳＭまたはＧＴＮまたは１−ＧＭＮ
または２−ＧＭＮを同時に、または順次投与することに
より、動物またはヒトを治療することをも包含する。
ＩＳＭまたは２−ＩＳＭまたはＧＴＮまたは１−ＧＭＮ
または２−ＧＭＮを同時に、または順次投与することに
より、動物またはヒトを治療することをも包含する。
一般式Ｉの化合物の製法は、ドイツ特許公開第３，２４
８，５４８号明細書に記載されている。
８，５４８号明細書に記載されている。
一般式Ｉの化合物において置換基−ＯＲ１および−ＯＲ
２は環系に対しエキソ結合およびエンド結合のいずれで
あってもよい。これは式Ｉに波線（〜）により表現され
ており、従ってイソマンニド(isomannide)（エンド／エ
ンド）、およびイソソルビド（エンド／エキソ）および
イソイダイド(isoidide)（エキソ／エキソ）すべての誘
導体が包含される。
２は環系に対しエキソ結合およびエンド結合のいずれで
あってもよい。これは式Ｉに波線（〜）により表現され
ており、従ってイソマンニド(isomannide)（エンド／エ
ンド）、およびイソソルビド（エンド／エキソ）および
イソイダイド(isoidide)（エキソ／エキソ）すべての誘
導体が包含される。
薬剤学的に受容できる塩類のカチオンにはナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アン
モニウムおよび有機アミンが包含される。
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アン
モニウムおよび有機アミンが包含される。
本発明による薬剤は１回当たり式Ｉの化合物につき１〜
４００mgの用量で１日１回または２回以上投与すること
ができる。しかし用量は個々の症例において疾患の程
度、患者の体重および体質、ならびに他の関連因子の関
数として、主治医により確定されるべきである。５〜４
０mgの一般式Ｉの化合物、および１０〜４０mgの５−Ｉ
ＳＭまたは１０〜４０mgの２−ＩＳＭまたは５〜２０mg
のＧＴＮまたは２０〜１００mgの１−ＧＭＮまたは５０
〜４００mgの２−ＧＭＮを含有する併用剤に特に関心が
もたれる。
４００mgの用量で１日１回または２回以上投与すること
ができる。しかし用量は個々の症例において疾患の程
度、患者の体重および体質、ならびに他の関連因子の関
数として、主治医により確定されるべきである。５〜４
０mgの一般式Ｉの化合物、および１０〜４０mgの５−Ｉ
ＳＭまたは１０〜４０mgの２−ＩＳＭまたは５〜２０mg
のＧＴＮまたは２０〜１００mgの１−ＧＭＮまたは５０
〜４００mgの２−ＧＭＮを含有する併用剤に特に関心が
もたれる。
薬剤とは、有効成分または有効成分の併用物を、適宜、
慣用される不活性成分およびビヒクルと共に、患者に投
与できる形状で含有するものと解すべきである。本発明
において特に好ましいものは、経口投与可能な固体およ
び液体状の薬剤配合物である。
慣用される不活性成分およびビヒクルと共に、患者に投
与できる形状で含有するものと解すべきである。本発明
において特に好ましいものは、経口投与可能な固体およ
び液体状の薬剤配合物である。
本発明による有効物質は単独で投与できるが、一般にそ
れらは適切な薬剤用賦形剤または希釈剤と混合して投与
され、これは投与経路を考慮して選ばれる。有効物質は
好ましくは経口的に、たとえばビヒクル（たとえばデン
プンまたは乳糖）を含有する錠剤の形で、またはカプセ
ル剤の形で、慣用される薬剤学的不活性成分中の液剤も
しくは懸濁剤の形で（さらに矯味矯臭剤または着色剤を
含有しうる）投与される。動物に投与するに際しては、
有効成分を普通は動物の飼料または飲用水に添加する。
れらは適切な薬剤用賦形剤または希釈剤と混合して投与
され、これは投与経路を考慮して選ばれる。有効物質は
好ましくは経口的に、たとえばビヒクル（たとえばデン
プンまたは乳糖）を含有する錠剤の形で、またはカプセ
ル剤の形で、慣用される薬剤学的不活性成分中の液剤も
しくは懸濁剤の形で（さらに矯味矯臭剤または着色剤を
含有しうる）投与される。動物に投与するに際しては、
有効成分を普通は動物の飼料または飲用水に添加する。
本発明による薬剤は多種多様な型の心臓血管系疾患の抑
制にきわめて好適である。個々の成分、すなわち一般式
Ｉの化合物、ならびに５−ＩＳＭ、２−ＩＳＭ、ＧＴ
Ｎ、１−ＧＭＮおよび２−ＧＭＮ双方ともこの領域で有
効なことが知られているのは事実である。しかし有効物
質の新規な併用によって、個々の成分に本来備わってい
なかった新たな型の作用が現われ、目的とする特性が高
められ、望ましくない特性は抑えられ、従って一方では
作用スペクトルが変化し、他方では治療上きわめて重要
な相剰効果が得られるという点で、予想外の進歩が達成
された。
制にきわめて好適である。個々の成分、すなわち一般式
Ｉの化合物、ならびに５−ＩＳＭ、２−ＩＳＭ、ＧＴ
Ｎ、１−ＧＭＮおよび２−ＧＭＮ双方ともこの領域で有
効なことが知られているのは事実である。しかし有効物
質の新規な併用によって、個々の成分に本来備わってい
なかった新たな型の作用が現われ、目的とする特性が高
められ、望ましくない特性は抑えられ、従って一方では
作用スペクトルが変化し、他方では治療上きわめて重要
な相剰効果が得られるという点で、予想外の進歩が達成
された。
特に、意外にも本発明による薬剤を用いると心筋梗塞発
生率を顕著に低下させうることが明らかになった。従っ
てこれらの併用剤は心筋梗塞の予防および治療のための
薬剤として使用しうる。これは狭心症を予防および治療
する新規な用途を開発した。これには１，４−ジヒドロ
ピリジン型のカルシウム拮抗薬はその作用が欠如してい
るため従来用いられていなかった。
生率を顕著に低下させうることが明らかになった。従っ
てこれらの併用剤は心筋梗塞の予防および治療のための
薬剤として使用しうる。これは狭心症を予防および治療
する新規な用途を開発した。これには１，４−ジヒドロ
ピリジン型のカルシウム拮抗薬はその作用が欠如してい
るため従来用いられていなかった。
相剰効果および新規な心筋梗塞防止作用のほか、本発明
における一般式Ｉの化合物は好ましい毒性データによっ
ても区別される。たとえば後記第２表から明らかなよう
に、実施例で用いた化合物Ａはニフェジピンより明らか
に優れている。
における一般式Ｉの化合物は好ましい毒性データによっ
ても区別される。たとえば後記第２表から明らかなよう
に、実施例で用いた化合物Ａはニフェジピンより明らか
に優れている。
顕著に低い毒性および相剰作用のため、本発明による有
効物質併用剤は前記疾患の長期処置にも特に好適であ
る。さらにこれらは心臓に対する前負荷および後負荷を
共に低下させ、これも治療上重要な利点であり、かつ著
しい進歩である。本発明による併用薬剤がもつ他の意外
な、きわめて望ましい特性は、心拍数の増大がほとんど
起こらないことである。これに関しては、たとえばこの
望ましくない副作用が顕著に見られるニフェジピンおよ
びニトレンジピンに対して明らかな優位性がある。さら
に、本発明による併用剤を用いると、個々の物質と比較
して顕著な作用時間持続が達成される。
効物質併用剤は前記疾患の長期処置にも特に好適であ
る。さらにこれらは心臓に対する前負荷および後負荷を
共に低下させ、これも治療上重要な利点であり、かつ著
しい進歩である。本発明による併用薬剤がもつ他の意外
な、きわめて望ましい特性は、心拍数の増大がほとんど
起こらないことである。これに関しては、たとえばこの
望ましくない副作用が顕著に見られるニフェジピンおよ
びニトレンジピンに対して明らかな優位性がある。さら
に、本発明による併用剤を用いると、個々の物質と比較
して顕著な作用時間持続が達成される。
治療効果を証明するために、若干の薬理試験結果を後記
第１表に挙げる。ここでは（−）−５−［１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）−５−ピリジルカルボニル］
イソソルビドを一般式Ｉの化合物の一例として用いた
（化合物Ａと呼ぶ）。
第１表に挙げる。ここでは（−）−５−［１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）−５−ピリジルカルボニル］
イソソルビドを一般式Ｉの化合物の一例として用いた
（化合物Ａと呼ぶ）。
実施例１ 一般式Ｉの化合物１０ｇを５−ＩＳＭ（乳糖中５０％）
１０ｇ、さらに乳糖２０ｇ、およびトウモロコシデンプ
ン２５ｇおよび微晶セルロースと混合し、常法により顆
粒化した。得られた顆粒を圧縮して種々のサイズ、従っ
て種々の有効物質含量の錠剤を製造し、または各種容量
の、従って種々の有効物質含量のゼラチンカプセルの充
填に用いた。
１０ｇ、さらに乳糖２０ｇ、およびトウモロコシデンプ
ン２５ｇおよび微晶セルロースと混合し、常法により顆
粒化した。得られた顆粒を圧縮して種々のサイズ、従っ
て種々の有効物質含量の錠剤を製造し、または各種容量
の、従って種々の有効物質含量のゼラチンカプセルの充
填に用いた。
実施例２ 一般式Ｉの化合物１５ｇを乳糖中の５％ＧＴＮ倍散剤１
００ｇおよびトウモロコシデンプン５０ｇと混合し、当
業者に慣用される方法により顆粒化した。乾燥および篩
別した顆粒をナトリウムステアリルフマレート１０ｇお
よびタルク５０ｇと混合し、圧縮して各種サイズの錠剤
を成形し、または各種サイズのゼラチンカプセルの充填
に用いた。
００ｇおよびトウモロコシデンプン５０ｇと混合し、当
業者に慣用される方法により顆粒化した。乾燥および篩
別した顆粒をナトリウムステアリルフマレート１０ｇお
よびタルク５０ｇと混合し、圧縮して各種サイズの錠剤
を成形し、または各種サイズのゼラチンカプセルの充填
に用いた。
Claims (7)
- 【請求項１】ａ）一般式Ｉ （式中 Ｒ１は水素原子、２〜５個の炭素原子を含む低級アシル
基、ピリジルカルボニル基またはＮＯ２を表わし、そし
て Ｒ２は一般式II の１，４−ジヒドロピリジルカルボニル基を表わし、こ
こで Ｘは水素原子を表わすか、またはアルコキシ、アルキ
ル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロもし
くはトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる１、２
もしくは３個の等しいかもしくは異なる置換基を表わす
か、またはメチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ３は１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の、
飽和または不飽和炭化水素残基を表わし、該鎖は酸素原
子により中断されていてもよく、および／または該炭化
水素残基はシアノ基により置換されていてもよく、そし
て Ｒ４およびＲ５は等しいかまたは異なり、それぞれ低級
アルキル基である） の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩、および ｂ）イソソルビド・５−モノニトレート（５−ＩＳＭ）
またはイソソルビド・２−モノニトレート（２−ＩＳ
Ｍ）またはグリセリントリニトレート（ＧＴＮ）または
グリセリン・１−モノニトレート（１−ＧＭＮ）または
グリセリン−２−モノニトレート（２−ＧＭＮ）、なら
びに所望により ｃ）慣用される不活性成分およびビヒクルからなる心臓
血管系疾患治療用組成物。 - 【請求項２】成分ａ）およびｂ）を８：１〜１：８０、
好ましくは３：１〜１：８の重量比で含有することを特
徴とする、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】経口投与可能な固体または液状の剤形であ
ることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成
物。 - 【請求項４】１用量単位が１〜４００mg、好ましくは５
〜４０mgの成分ａ）を含有することを特徴とする、請求
項３に記載の組成物。 - 【請求項５】１０〜４０mgの５−ＩＳＭまたは１０〜４
０mgの２−ＩＳＭまたは５〜２０mgのＧＴＮまたは２０
〜１００mgの１−ＧＭＮまたは５０〜４００mgの２−Ｇ
ＭＮにつき５〜４０mgの一般式Ｉの化合物を含有するこ
とを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の
組成物。 - 【請求項６】成分ａ）が、Ｒ１が水素原子またはＮＯ２
基を表わす一般式Ｉの化合物であることを特徴とする、
請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項７】成分ａ）が（−）−５−［１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−ピリジルカルボニル］イ
ソソルビドである、請求項１ないし５のいずれかに記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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